JP3256325B2 - キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
キノロンカルボン酸誘導体の製造方法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は抗菌剤として有用な式
（ＩＩ）
（ＩＩ）
【化８】 で表されるキノロンカルボン酸誘導体を製造する方法お
よびその合成中間体に関する。
よびその合成中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】式（ＩＩ）で表されるキノロンカルボン
酸誘導体は公知化合物であり、その合成は、例えば特開
平３−９５１７７号公報に記載されているように、１−
シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を原料
として行われていた。
酸誘導体は公知化合物であり、その合成は、例えば特開
平３−９５１７７号公報に記載されているように、１−
シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸を原料
として行われていた。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】式（ＩＩ）で表される
化合物を製造する方法として、１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸を原料とした場合、キノ
ロン環の８位をメトキシ化する際に、反応時間、用いる
試薬の量および収率の点で若干の問題点を有しており、
工業的な製法としては好ましい製法ではなかった。
化合物を製造する方法として、１−シクロプロピル−
６，７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソキノリン−３−カルボン酸を原料とした場合、キノ
ロン環の８位をメトキシ化する際に、反応時間、用いる
試薬の量および収率の点で若干の問題点を有しており、
工業的な製法としては好ましい製法ではなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、これらの
課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、原料または合成中
間体として一般式（ＶＩ）
課題に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、原料または合成中
間体として一般式（ＶＩ）
【化９】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ1 とＲ2 が
窒素原子と一緒になって５〜６員環の環状アミンを形成
する。Ｒ3 はハロゲン原子または３−メチルアミノピペ
リジン−１−イル基を、Ｒ4 はハロゲン原子またはメト
キシ基を示す）で表されるキノロンカルボン酸誘導体を
用いることにより、上述した課題を解決して、結果とし
て式（ＩＩ）で表されるキノロンカルボン酸誘導体を工
業的に有利に製造できることを見出し、本発明に至っ
た。
子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ1 とＲ2 が
窒素原子と一緒になって５〜６員環の環状アミンを形成
する。Ｒ3 はハロゲン原子または３−メチルアミノピペ
リジン−１−イル基を、Ｒ4 はハロゲン原子またはメト
キシ基を示す）で表されるキノロンカルボン酸誘導体を
用いることにより、上述した課題を解決して、結果とし
て式（ＩＩ）で表されるキノロンカルボン酸誘導体を工
業的に有利に製造できることを見出し、本発明に至っ
た。
【０００５】すなわち、本発明は一般式（Ｉ）
【化２８】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ1 とＲ2 が
窒素原子と一緒になって５〜６員環の環状アミンを形成
する）で表されるキノロンカルボン酸誘導体を製造する
方法であって、一般式（ＩＩＩ）
子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ1 とＲ2 が
窒素原子と一緒になって５〜６員環の環状アミンを形成
する）で表されるキノロンカルボン酸誘導体を製造する
方法であって、一般式（ＩＩＩ）
【化２９】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は同一または異なって、ハロゲ
ン原子を、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同一の意味を示す）
で表される化合物に、３−メチルアミノピペリジンまた
はその塩酸塩を反応させ得られる一般式（ＩＶ）
ン原子を、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同一の意味を示す）
で表される化合物に、３−メチルアミノピペリジンまた
はその塩酸塩を反応させ得られる一般式（ＩＶ）
【化３０】 （式中、Ｘ2 、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同一の意味を示
す）で表される化合物に、一般式（Ｖ）
す）で表される化合物に、一般式（Ｖ）
【化３１】 （式中、Ｘ3 はアルカリ金属を示す）で表される化合物
を反応させることを特徴とする製造方法、および式（Ｉ
Ｉ）
を反応させることを特徴とする製造方法、および式（Ｉ
Ｉ）
【化３２】 で表されるキノロンカルボン酸誘導体を製造する方法で
あって、一般式（ＩＩＩ）
あって、一般式（ＩＩＩ）
【化３３】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は同一または異なって、ハロゲ
ン原子を、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素
原子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ1とＲ2
が窒素原子と一緒になって５〜６員環の環状アミンを形
成する）で表される化合物に、３−メチルアミノピペリ
ジンまたはその塩酸塩を反応させ得られる一般式（Ｉ
Ｖ）
ン原子を、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素
原子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ1とＲ2
が窒素原子と一緒になって５〜６員環の環状アミンを形
成する）で表される化合物に、３−メチルアミノピペリ
ジンまたはその塩酸塩を反応させ得られる一般式（Ｉ
Ｖ）
【化３４】 （式中、Ｘ2 、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同一の意味を示
す）で表される化合物に、一般式（Ｖ）
す）で表される化合物に、一般式（Ｖ）
【化３５】 （式中、Ｘ3 はアルカリ金属を示す）で表される化合物
を反応させ一般式（Ｉ）
を反応させ一般式（Ｉ）
【化３６】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同一の意味を示す）で
表される化合物を得、さらに一般式（Ｉ）で表される化
合物を加水分解することを特徴とする製造方法、ならび
にこれらの製造方法に用いられる一般式（ＶＩ）で表さ
れる新規な合成中間体に関する。
表される化合物を得、さらに一般式（Ｉ）で表される化
合物を加水分解することを特徴とする製造方法、ならび
にこれらの製造方法に用いられる一般式（ＶＩ）で表さ
れる新規な合成中間体に関する。
【０００６】本発明の製造方法により原料化合物の１つ
として用いられる一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は
新規化合物であり、例えば以下に式示する方法により製
造することができる。
として用いられる一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は
新規化合物であり、例えば以下に式示する方法により製
造することができる。
【０００７】
【化１６】 （式中、Ｘ1 ，Ｘ2 ，Ｒ1 およびＲ2 は前記と同一の意
味を示す） また一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下に式示
する方法によっても、製造することができる。
味を示す） また一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、以下に式示
する方法によっても、製造することができる。
【０００８】
【化１７】 （式中、Ｘはハロゲン原子を、Ｘ1 ，Ｘ2 ，Ｒ1 および
Ｒ2 は前記と同一の意味を示す） 一般式（ＩＩＩ）で表さる化合物から、一般式（ＩＶ）
で表される化合物を得る工程は、一般式（ＩＩＩ）で表
される化合物に塩基の存在下、３−メチルアミノピペリ
ジンまたはその塩酸塩を反応させることにより行われ
る。反応は例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、１，３
−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭ１）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピペリ
ドン、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）等の非
プロトン性溶媒中で行われ、用いられる塩基としては、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミ
ンや、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が
あげられる。反応温度は５０〜１５０℃の範囲、好まし
くは１００℃前後で、反応時間は１〜１０時間、好まし
くは約６時間で行われる。
Ｒ2 は前記と同一の意味を示す） 一般式（ＩＩＩ）で表さる化合物から、一般式（ＩＶ）
で表される化合物を得る工程は、一般式（ＩＩＩ）で表
される化合物に塩基の存在下、３−メチルアミノピペリ
ジンまたはその塩酸塩を反応させることにより行われ
る。反応は例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（Ｄ
ＭＦ）、ジメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）、１，３
−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭ１）、Ｎ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピペリ
ドン、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）等の非
プロトン性溶媒中で行われ、用いられる塩基としては、
トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の三級アミ
ンや、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基が
あげられる。反応温度は５０〜１５０℃の範囲、好まし
くは１００℃前後で、反応時間は１〜１０時間、好まし
くは約６時間で行われる。
【０００９】一般式（ＩＶ）で表される化合物から、一
般式（Ｉ）で表される化合物を得る反応は、一般式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物に、一般式（Ｖ）で表される化合
物、例えばＮａＯＭｅを溶媒中反応させることにより行
われる。ここで用いられる溶媒は前記と同様な非プロト
ン性溶媒が用いられる。反応温度は５０〜１２０℃、好
ましくは８０〜９０℃で行われ、反応時間は０．５〜３
時間で行われる。またこの工程で反応させる一般式
（Ｖ）で表される化合物の使用量は、１〜２当量が適当
である。
般式（Ｉ）で表される化合物を得る反応は、一般式（Ｉ
Ｖ）で表される化合物に、一般式（Ｖ）で表される化合
物、例えばＮａＯＭｅを溶媒中反応させることにより行
われる。ここで用いられる溶媒は前記と同様な非プロト
ン性溶媒が用いられる。反応温度は５０〜１２０℃、好
ましくは８０〜９０℃で行われ、反応時間は０．５〜３
時間で行われる。またこの工程で反応させる一般式
（Ｖ）で表される化合物の使用量は、１〜２当量が適当
である。
【００１０】一般式（Ｉ）で表される化合物から、式
（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程は常法の加水
分解で行われる。
（ＩＩ）で表される化合物を製造する工程は常法の加水
分解で行われる。
【００１１】本発明の製造方法において用いられる一般
式（Ｉ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）で表され
る化合物はいずれも新規化合物であり、一般式（ＶＩ）
で表される化合物として本発明の一部を構成する。
式（Ｉ）、一般式（ＩＩＩ）、一般式（ＩＶ）で表され
る化合物はいずれも新規化合物であり、一般式（ＶＩ）
で表される化合物として本発明の一部を構成する。
【００１２】
【実施例】以下に実施例をあげて、本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるわけで
はない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるわけで
はない。
【００１３】
【実施例１】１−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ア
ミドの合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸８
５．０ｇ、トリエチルアミン３６．４ｇを、クロロホル
ム５００ｍｌに溶解し、０〜５℃に冷却した。そこへク
ロロ炭酸エチル３６．０ｇを滴下し、そのまま１５分攪
拌した。その溶液に２８％アンモニア水５５．０ｇを入
れ、１時間攪拌後、析出した結晶を濾取・乾燥し、目的
化合物６３．５ｇを得た。
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ア
ミドの合成 １−シクロプロピル−６，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸８
５．０ｇ、トリエチルアミン３６．４ｇを、クロロホル
ム５００ｍｌに溶解し、０〜５℃に冷却した。そこへク
ロロ炭酸エチル３６．０ｇを滴下し、そのまま１５分攪
拌した。その溶液に２８％アンモニア水５５．０ｇを入
れ、１時間攪拌後、析出した結晶を濾取・乾燥し、目的
化合物６３．５ｇを得た。
【００１４】融点：２３２．５〜２３３．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ９．３６６（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．８８５（ｓ，１
Ｈ）、８．１２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ，８．
２５Ｈｚ，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０１（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ）、１．０
５−１．２０（ｍ，４Ｈ）
Ｈ）、８．１２２（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．１４Ｈｚ，８．
２５Ｈｚ，２．３１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０１（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ）、１．０
５−１．２０（ｍ，４Ｈ）
【００１５】
【実施例２】１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸アミドの合成 実施例１で得られた１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸アミド８．５ｇ、３−メチルアミノピ
ペリジン・２塩酸塩８．４ｇ、トリエチルアミン１２．
１ｇを、ＤＭＩ５０ｍｌに加え、１００℃で４時間加熱
攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水１００ｍｌを加
え、析出した結晶を濾取・乾燥し、目的化合物７．８ｇ
を得た。
ヒドロ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸アミドの合成 実施例１で得られた１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸アミド８．５ｇ、３−メチルアミノピ
ペリジン・２塩酸塩８．４ｇ、トリエチルアミン１２．
１ｇを、ＤＭＩ５０ｍｌに加え、１００℃で４時間加熱
攪拌した。反応液を室温まで冷却し、水１００ｍｌを加
え、析出した結晶を濾取・乾燥し、目的化合物７．８ｇ
を得た。
【００１６】融点：２２３．０〜２２５．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ９．５２３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．８０５（ｓ，１
Ｈ）、７．８８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１２．０
５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．
８５−４．００（ｍ，１Ｈ）、２．７０−３．６０
（ｍ，５Ｈ）、２．５１７（ｓ，１Ｈ）、１．４０−
２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．１０−１．３５（ｍ，４
Ｈ）
Ｈ）、７．８８６（ｄｄ，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１２．０
５Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．
８５−４．００（ｍ，１Ｈ）、２．７０−３．６０
（ｍ，５Ｈ）、２．５１７（ｓ，１Ｈ）、１．４０−
２．１０（ｍ，４Ｈ）、１．１０−１．３５（ｍ，４
Ｈ）
【００１７】
【実施例３】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アミドの合成 実施例２で得られた１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノピ
ペリジノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アミ
ド３．８ｇ、２８％−ＮａＯＭｅ２．９ｇを、ＤＭＩ２
０ｍｌに加え、８０−９０℃で１時間加熱攪拌した。反
応液を室温まで冷却し、水３０ｍｌを加え、析出した結
晶を濾取・乾燥し、目的化合物２．５ｇを得た。
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アミドの合成 実施例２で得られた１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノピ
ペリジノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アミ
ド３．８ｇ、２８％−ＮａＯＭｅ２．９ｇを、ＤＭＩ２
０ｍｌに加え、８０−９０℃で１時間加熱攪拌した。反
応液を室温まで冷却し、水３０ｍｌを加え、析出した結
晶を濾取・乾燥し、目的化合物２．５ｇを得た。
【００１８】融点：２０８．０〜２０９．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ９．５９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．８３６（ｓ，１
Ｈ）、７．８６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、
５．７５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．９０−４．００
（ｍ，１Ｈ）、３．７４０（ｓ，１Ｈ）、２．６０−
３．７０（ｍ，５Ｈ）、２．４８７（ｓ，３Ｈ）、１．
２０−２．２０（ｍ，４Ｈ）、０．８５−１．２０
（ｍ，４Ｈ）
Ｈ）、７．８６２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、
５．７５３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、３．９０−４．００
（ｍ，１Ｈ）、３．７４０（ｓ，１Ｈ）、２．６０−
３．７０（ｍ，５Ｈ）、２．４８７（ｓ，３Ｈ）、１．
２０−２．２０（ｍ，４Ｈ）、０．８５−１．２０
（ｍ，４Ｈ）
【００１９】
【実施例４】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 実施例３で得られた１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル
アミノピペリジノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸アミド０．３ｇ、濃硫酸０．３ｍｌを水０．６ｍｌ
に加え、６時間加熱還流した。反応液を冷却後、２５％
水酸化ナトリウム水にてｐＨを７〜８に調整し、析出し
た結晶を濾取・乾燥し、目的化合物０．２ｇを得た。
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸の合成 実施例３で得られた１−シクロプロピル−６−フルオロ
−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−７−（３−メチル
アミノピペリジノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボ
ン酸アミド０．３ｇ、濃硫酸０．３ｍｌを水０．６ｍｌ
に加え、６時間加熱還流した。反応液を冷却後、２５％
水酸化ナトリウム水にてｐＨを７〜８に調整し、析出し
た結晶を濾取・乾燥し、目的化合物０．２ｇを得た。
【００２０】融点：１２２．０〜１２４．０℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ） ８．８１７（ｓ，１Ｈ）、７．８７５（ｄ，Ｊ＝１１．
０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）、
３．７５０（ｓ，３Ｈ）、２．７０−３．７０（ｍ，５
Ｈ）、２．４９１（ｓ，３Ｈ）、１．３０−２．１０
（ｍ，４Ｈ）、０．９０−１．３０（ｍ，４Ｈ）
０８Ｈｚ，１Ｈ）、４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ）、
３．７５０（ｓ，３Ｈ）、２．７０−３．７０（ｍ，５
Ｈ）、２．４９１（ｓ，３Ｈ）、１．３０−２．１０
（ｍ，４Ｈ）、０．９０−１．３０（ｍ，４Ｈ）
【００２１】
【実施例５】１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸ジメチルアミドの合成 実施例１で得られた１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸ジメチルアミド７．０ｇ、３−メチル
アミノピペリジン・２塩酸塩８．０ｇ、トリエチルアミ
ン１１．６ｇを、ＤＭＳＯ８０ｍｌに加え、１００℃で
６時間加熱攪拌した。反応液よりＤＭＳＯを減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０
％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 ）にて分離精製し、目的化合物
５．９ｇを得た。
ヒドロ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）−４−オ
キソ−３−キノリンカルボン酸ジメチルアミドの合成 実施例１で得られた１−シクロプロピル−６，７，８−
トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−３−キ
ノリンカルボン酸ジメチルアミド７．０ｇ、３−メチル
アミノピペリジン・２塩酸塩８．０ｇ、トリエチルアミ
ン１１．６ｇを、ＤＭＳＯ８０ｍｌに加え、１００℃で
６時間加熱攪拌した。反応液よりＤＭＳＯを減圧留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０
％ＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ3 ）にて分離精製し、目的化合物
５．９ｇを得た。
【００２２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3 −ＤＭＳＯ−ｄ6
） ９．６０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０４７（ｓ，１
Ｈ）、７．８３５（ｄ，Ｊ＝０．０４４Ｈｚ，１Ｈ）、
２．５８８−３．８７７（ｍ，２Ｈ）、３．０９１
（ｓ，３Ｈ）、２．９８８（ｓ，３Ｈ）、２．６８７
（ｓ，３Ｈ）、１．６４５−２．２７７（ｍ，５Ｈ）、
１．１２１−１．４３９（ｍ，５Ｈ）
） ９．６０１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．０４７（ｓ，１
Ｈ）、７．８３５（ｄ，Ｊ＝０．０４４Ｈｚ，１Ｈ）、
２．５８８−３．８７７（ｍ，２Ｈ）、３．０９１
（ｓ，３Ｈ）、２．９８８（ｓ，３Ｈ）、２．６８７
（ｓ，３Ｈ）、１．６４５−２．２７７（ｍ，５Ｈ）、
１．１２１−１．４３９（ｍ，５Ｈ）
【００２３】
【実施例６】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ジメチルアミド
の合成 実施例５で得られた１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノピ
ペリジノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ジメ
チルアミド２．０ｇを実施例３と同様な方法で反応さ
せ、目的化合物１．０ｇを得た。
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ジメチルアミド
の合成 実施例５で得られた１−シクロプロピル−６，８−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−７−（３−メチルアミノピ
ペリジノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸ジメ
チルアミド２．０ｇを実施例３と同様な方法で反応さ
せ、目的化合物１．０ｇを得た。
【００２４】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＨＣｌ3 −ＤＭＳＯ−ｄ6
） ８．０７２（ｓ，１Ｈ）、７．７５８（ｄ，Ｊ＝１２．
２１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ）、
３．７７０（ｓ，３Ｈ）、３．００−３．５０（ｍ，５
Ｈ）、３．０９０（ｓ，３Ｈ）、３．００７（ｓ，３
Ｈ）、２．６５２（ｓ，３Ｈ）、１．６０−２．４０
（ｍ，４Ｈ）、０．９０−１．２０（ｍ，４Ｈ）
） ８．０７２（ｓ，１Ｈ）、７．７５８（ｄ，Ｊ＝１２．
２１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ，１Ｈ）、
３．７７０（ｓ，３Ｈ）、３．００−３．５０（ｍ，５
Ｈ）、３．０９０（ｓ，３Ｈ）、３．００７（ｓ，３
Ｈ）、２．６５２（ｓ，３Ｈ）、１．６０−２．４０
（ｍ，４Ｈ）、０．９０−１．２０（ｍ，４Ｈ）
【００２５】
【実施例７】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キロリンカル
ボン酸アミドの合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キロリンカル
ボン酸１４．２ｇ、トリエチルアミン５．６ｇをクロロ
ホルム１００ｍｌに溶解し、０〜５℃に冷却した。そこ
へクロロ炭酸エチル６．０ｇを滴下し、そのまま１５分
攪拌した。その溶液に２８％アンモニア水６．０ｇを入
れ、１時間攪拌後析出した結晶を濾取・乾燥し、目的化
合物１２．６ｇを得た。
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キロリンカル
ボン酸アミドの合成 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ−３−キロリンカル
ボン酸１４．２ｇ、トリエチルアミン５．６ｇをクロロ
ホルム１００ｍｌに溶解し、０〜５℃に冷却した。そこ
へクロロ炭酸エチル６．０ｇを滴下し、そのまま１５分
攪拌した。その溶液に２８％アンモニア水６．０ｇを入
れ、１時間攪拌後析出した結晶を濾取・乾燥し、目的化
合物１２．６ｇを得た。
【００２６】融点：２４９．０〜２５０．５℃1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） ９．４５８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、８．８９０（ｓ，１
Ｈ）、８．０３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２３Ｈｚ，８．５
８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．
１１２（ｓ，３Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ，１
Ｈ）、１．００−１．３０（ｍ，４Ｈ）
Ｈ）、８．０３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．２３Ｈｚ，８．５
８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４４（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、４．
１１２（ｓ，３Ｈ）、４．００−４．２０（ｍ，１
Ｈ）、１．００−１．３０（ｍ，４Ｈ）
【００２７】
【実施例８】１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アミドの合成 実施例７で得られた１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
−３−キロリンカルボン酸アミド２．９４ｇ、３−メチ
ルアミノピペリジン２．３ｇを、ＤＭＩ１０ｍｌに加
え、１００℃で３時間半加熱攪拌した。反応液を冷却
後、水２０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取・乾燥し、
目的化合物０．５ｇを得た。
−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジノ）
−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸アミドの合成 実施例７で得られた１−シクロプロピル−６，７−ジフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソ
−３−キロリンカルボン酸アミド２．９４ｇ、３−メチ
ルアミノピペリジン２．３ｇを、ＤＭＩ１０ｍｌに加
え、１００℃で３時間半加熱攪拌した。反応液を冷却
後、水２０ｍｌを加え、析出した結晶を濾取・乾燥し、
目的化合物０．５ｇを得た。
【００２８】融点およびＮＭＲ値は実施例３のものと一
致した。
致した。
【００２９】
【発明の効果】本発明方法によれば、式（ＩＩ）で表さ
れる１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジ
ノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を工業的に
有利に製造することができる。
れる１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メトキシ−７−（３−メチルアミノピペリジ
ノ）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸を工業的に
有利に製造することができる。
フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−95177（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−62875（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−319463（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 401/04 C07D 215/56 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１８】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ1 とＲ2 が
窒素原子と一緒になって５〜６員環の環状アミンを形成
する）で表されるキノロンカルボン酸誘導体を製造する
方法であって、一般式（ＩＩＩ） 【化１９】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は同一または異なって、ハロゲ
ン原子を、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同一の意味を示す）
で表される化合物に、３−メチルアミノピペリジンまた
はその塩酸塩を反応させ得られる一般式（ＩＶ） 【化２０】 （式中、Ｘ2 、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同一の意味を示
す）で表される化合物に、一般式（Ｖ） 【化２１】 （式中、Ｘ3 はアルカリ金属を示す）で表される化合物
を反応させることを特徴とする製造方法。 - 【請求項２】 一般式（ＶＩ） 【化２２】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素原
子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ1 とＲ2 が
窒素原子と一緒になって５〜６員環の環状アミンを形成
する。Ｒ3 はハロゲン原子または３−メチルアミノピペ
リジン−１−イル基を、Ｒ4 はハロゲン原子またはメト
キシ基を示す）で表されるキノロンカルボン酸誘導体。 - 【請求項３】 式（ＩＩ） 【化２３】 で表されるキノロンカルボン酸誘導体を製造する方法で
あって、 一般式（ＩＩＩ） 【化２４】 （式中、Ｘ1 およびＸ2 は同一または異なって、ハロゲ
ン原子を、Ｒ1 およびＲ2 は同一または異なって、水素
原子または低級アルキル基を示し、あるいはＲ1とＲ2
が窒素原子と一緒になって５〜６員環の環状アミンを形
成する）で表される化合物に、３−メチルアミノピペリ
ジンまたはその塩酸塩を反応させ得られる一般式（Ｉ
Ｖ） 【化２５】 （式中、Ｘ2 、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同一の意味を示
す）で表される化合物に、一般式（Ｖ） 【化２６】 （式中、Ｘ3 はアルカリ金属を示す）で表される化合物
を反応させ一般式（Ｉ） 【化２７】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は前記と同一の意味を示す）で
表される化合物を得、さらに一般式（Ｉ）で表される化
合物を加水分解することを特徴とする製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP09270293A JP3256325B2 (ja) | 1992-04-28 | 1993-04-20 | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15401692 | 1992-04-28 | ||
| JP4-154016 | 1992-04-28 | ||
| JP09270293A JP3256325B2 (ja) | 1992-04-28 | 1993-04-20 | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH069619A JPH069619A (ja) | 1994-01-18 |
| JP3256325B2 true JP3256325B2 (ja) | 2002-02-12 |
Family
ID=26434082
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP09270293A Expired - Fee Related JP3256325B2 (ja) | 1992-04-28 | 1993-04-20 | キノロンカルボン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3256325B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996001260A1 (fr) * | 1994-07-01 | 1996-01-18 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'acide pyridone-carboxylique, l'un de ses esters, l'un de ses sels, et produit intermediaire pour la synthese de ces composes |
-
1993
- 1993-04-20 JP JP09270293A patent/JP3256325B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH069619A (ja) | 1994-01-18 |
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