KR0140158B1 - 퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법

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KR0140158B1
KR0140158B1 KR1019940700120A KR19940700120A KR0140158B1 KR 0140158 B1 KR0140158 B1 KR 0140158B1 KR 1019940700120 A KR1019940700120 A KR 1019940700120A KR 19940700120 A KR19940700120 A KR 19940700120A KR 0140158 B1 KR0140158 B1 KR 0140158B1
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hydrogen atom
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KR1019940700120A
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기요시게 오찌
히로히또 시미즈
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나까야마 오사무
쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

일반식(1)
(식 중, R1은 저급 알킬기 또는 시클로저급 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알콕시기를 나타내고, R3은 구핵치환반응에 관여할 수가 있는 임의의 기능성잔기를 나타낸다)로 표시되는 6-플루오로퀴놀론 카르복실산 유도체와,
일반식(2)
(식 중, X는 -CH2-, -NR4-, -O-를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 수소원자, 포화 이항환상(異項環上)의 임의의 탄소원자에 결합하는 아미노기 또는 저급 알킬아미노기 또는 화학적 수단에 의해 용이하게 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로 변환 가능한 기를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다)로 표시되는 치환 포화이항환 아민류에,
일반식(3)
B(OR5)3(3)
(식 중, R5는 저급 알킬기, 아릴기, 치환 아릴기 또는 치환 아르알킬기를 나타낸다)로 표시되는 알킬 붕산 에스테르류를 가하고, 무용매 또는 용매 존재하 가열 축합하는 것을 특징으로 하는
일반식(4)
(식 중, R1, R2는 일반식(1)으로 표시하는 R1, R2와 동일한 의미를 나타내고, X, Y, n은 일반식(2)으로 표시하는 X, Y, n과 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 6-플루오로-7-치환 퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조방법.

Description

퀴놀론카르복실산 유도체의 제조방법
[기술분야]
본 발명은 하기의 일반식(4)로 표시되는 퀴놀론 카르복실산 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
(식 중, R1은 저급 알킬기 또는 시클로저급알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알콕시기를 나타내고, X는 -CH2-, -NR4-, -O-를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고 Y는 수소원자, 포화 이항환상(異項環上)의 임의의 탄소원자에 결합하는 아미노기 또는 저급 알킬아미노기 또는 화학적 수단에 의해 용이하게 아미노기 또는 저급알킬아미노기로 변환 가능한 기를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다.)
[배경기술]
일반식(4)으로 표시되는 6-플루오로-7-치환퀴놀론 카르복실산유도체는 항균제로서 사용되는 의약품원체 및 그의 합성 중간체로서 유용한 화합물이다.
일반적으로 이 화합물의 제조방법으로서는 벤젠고리에 먼저 소망의 위치에 특정 치환기를 도입한 후 퀴놀론골격을 형성하는 방법 또는 소망의 위치에 특정의 전구체로되는 치환기를 먼저 도입하여둔 후 퀴놀론 고리를 형성하고 이어서 전구체로 되는 치환기를 특정의 치환기로 변환시키는 방법이 있다.
전자의 경우, 소망의 위치에 특정의 치환기를 도입하는 것을 선택성이 적고 공업적인 제법으로 하는데는 난점이 많았었다. 후자의 경우 퀴놀론 고리를 폐환함으로써 위치 선택성 및 치환 할때의 반응성이 증가하기 때문에 비교적 특정의 치환기를 특정의 위치에 도입하기 쉽다.
그러나 다음에 표시한 일반식(1)으로부터 일반식(4)에의 축합 반응에 있어서, 특정의 치환기를 도입하는 7-알킬아미노화에 관해서는 하기에 기술하는 바와 같이 공업적 제법으로서는 곤란한 경우가 많았었다.
(식 중, R1은 저급 알킬기 또는 시클로 저급 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고, R3은 구핵 치환 반응에 관여할 수가 있는 임의의 기능성잔기를 나타내고, X는 -CH2-, -NR4-, -O-를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 수소원자, 포화 이항환상의 임의의 탄소원자에 결합하는 아미노기 또는 저급 알킬아미노기 또는 화학적 수단에 의해 용이하게 아미노기 또는 저급 알킬 아미노기로 변환가능한 기를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다.)
종래, 본 반응은 일반식(1)으로 표시되는 화합물과 일반식(2)으로 표시되는 화합물을 용액중 가열하거나 (특개소 62-252772호 공보, 특개소 64-16746호 공보) 또는 7 위치의 구핵치환 반응을 용이하게 하기 위하여 일반식(1) 중의 3 위치 카르복실기를 붕불화수소산 에스테르로 변환시킨 후, 일반식(2)으로 표시되는 화합물을 가한 후 용액중에서 가열하여 (특개소 63-316757호 공보) 목적 화합물을 얻고 있었다.
[발명의 개시]
그러나 전자의 방법에서는 일반식(2)으로 표시하는 아민류의 종류에 따라 구핵성(求核性)이 상이하기 때문에 반응성이 저하하거나 또 반응에 의해 생성하는 산의 수용체로서 첨가하는 염기의 효과도 크게 영향받지 않고, 대체로 저수율이며 결과로서 제조비용면에서 공업적 스케일 상승의 저해요인으로 되고 있었다.
3 위치 카르복실기를 붕불화 수소산 에스테르로 변환하는 방법은 비교적 고수율로 목적물을 얻는 것이 가능하지만 사용하는 트리플루오로 보란에 의해 생기는 불화수소산 또는 트리플루오로 보란 자체의 인체에의 유해성, 기계설비의 부식성, 반응 처리후의 폐기물 등이 공업적 제법의 저해요인으로 되고 있었다. 반응 공정으로서도 에스테르화, 탈에스테르화 등에 의해 조작이 번잡한 결점도 갖고 있었다.
본 발명자들은 이것들의 결점을 개선하고자 우수한 공업적 제법에 관하여 예의 검토를 한 결과 일반식(1)으로 표시되는 퀴놀론 골격의 7 위치 구핵치환(求核置換) 반응의 효율적인 촉매를 발견하기에 이르러 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 일반식(1)
(식 중, R1은 저급 알킬기 또는 시클로저급 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알콕시기를 나타내고, R3은 구핵치환반응에 관여할 수가 있는 임의의 기능성잔기를 나타낸다)로 표시되는 6-플루오로퀴놀론 카르복실산 유도체와,
일반식(2)
(식 중, X는 -CH2-, -NR4-, -O-를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 수소원자, 포화 이항환상(異項環上)의 임의의 탄소원자에 결합하는 아미노기 또는 저급 알킬아미노기 또는 화학적 수단에 의해 용이하게 아미노기 또는 저급 알킬 아미노기로 변환 가능한 기를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다)로 표시되는 치환 포화이항환 아민류에,
일반식(3)
B(OR5)3(3)
(식 중, R5는 저급 알킬기, 아릴기, 치환 아릴기 또는 치환 아르알킬기를 나타낸다)로 표시되는 알킬 붕산 에스테르류를 가하고, 무용매 또는 용매 존재하 가열 축합하는 것을 특징으로 하는 일반식(4)
(식 중, R1, R2는 일반식(1)으로 표시하는 R1, R2와 동일한 의미를 나타내고, X, Y, n은 일반식(2)으로 표시하는 X, Y, n과 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 6-플루오로-7-치환 퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조방법이다.
원료 물질인 일반식(1)으로 표시되는 화합물은 일반식(5)으로 표시되는 메타플루오로 벤조산류로부터 유도된다.
(식 중, R2및 R3은 상기와 같은 의미를 가지며, Z는 할로겐원자, RSO2-기(R은 저급알킬기, 아릴기 또는 치환아릴기를 나타낸다) 또는 수산기 또는 그의 에스테르류를 나타낸다).
즉, Z은 일반식(5)을 원료로 사용하여 일반식(1)으로 표시되는 퀴놀론 환에 축합하는 반응에 있어서, 카르복실산과 일반식(5)의 구조의 치환기 Z로부터의 C-N 결합을 형성하여 퀴놀론환을 구축할 수 있는 잔기를 나타내고, 구체적으로는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포닐기, 벤젠술포닐기, p-톨루엔술포닐, 수산기 혹은 그의 메틸에스테르, 에틸에스테르 등을 나타낸다.
(식 중, R1, R2, R3및 Z는 상기와 같은 의미를 갖는다)
일반식(1)의 치환기 R3과 일반식(2)으로 표시되는 지방족아민류의 구핵치환 반응을 실시할때, 일반식(2)으로 표시하는 아민류는 포화지방족 이항환을 나타내고, 예컨대 n=1로서, X=CH2의 경우 치환 및 비치환 피페리딘류, X=0의 경우 치환 및 비치환 모르폴린류, X=NR4의 경우 치환 및 비치환 피페라진류를 의미한다.
이때, R3은 구핵 치환 반응에 관여할 수가 있는 임의의 기능성 잔기를 나타내지만 그와 같은 기능성 잔기의 구체예로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드, 메탄술포닐기, 벤젤술포닐기, p-톨루엔술포닐기 등을 들 수가 있다.
그리고, 일반식(4)으로 표시되는 6-플루오로-7-치환퀴놀론 카르복실산의 에스테르를 제조하는 경우는 일반식(5)의 화합물 대신에 예컨대 일반식(5´)으로 표시되는 트리플루오로 벤조산 클로리드로부터 유도되는 일반식(1´)으로 표시되는 디플루오로 퀴놀론 카르복실산 에스테르체(DFQ-에스테르체)를 원료 물질로서 사용하면 좋다.
(식 중, R은 알킬기, 아릴기, 치환아릴기, 아르알킬기 또는 치환 아르알킬기를 나타낸다)
이항환에의 Y의 결합위치에 관해서는 X=CH2, O, NR4의 경우 모두 그의 2 위치 또는 3 위치에 탄소공유 결합으로서 결합하고 있다. 이때 Y는 수소원자, 아미노기 또는 저급 알킬아미노를 나타낸다.
Y는 또 수소원자, 아미노기 및 저급 알킬아미노기 이외에 통상의 화학적 수단에 의해 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로 변환 가능한 잔기, 즉, 니트로기, 아실아미노기, 카르보벤질옥시 카르보닐 아미노기 등도 포함된다. 니트로기는 환원, 아실아미노기는 가수분해, 카르보벤질옥시카르보닐 아미노기는 환원 또는 가수분해에 의해, 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로 용이하게 변환할 수 있다. Y는 본 발명에 의해 7 위치 구핵치환 반응 실시시에 전구체로서 하여두고, 일반식(4)으로 변환시킨 후, 환원 또는 가수분해에 의해 아미노기 또는 저급 알킬기로 하여도 좋다. 그리고 본 발명에 있어서의 「저급알킬기」란 직쇄 또는 분지쇄이며 탄소수 1∼5개의 것을 의미하고, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, n-펜틸기 등을 나타낸다.
본 발명에서 사용하는 알킬 붕산 에스테르는 일반식(3)으로 표시된다.
B(OR5)3(3)
식 중, R5는 저급 알킬기, 아릴기, 치환 아릴기, 아르알킬기 또는 치환 아르알킬기를 나타낸다. 구체적으로는 R5는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 페닐기, o-트릴기, 벤질기, o-메틸페네틸기 등의 기를 나타낸다.
일반식(3)으로 표시하는 화합물은 시판품으로 구입하는 외에 본 반응의 계내에서 일반식(3)으로서 분리하는 일이 없이 붕산과 알콜류로부터 제조하여도 좋고 사용형태에 있어서 특별히 제한은 없다.
본 발명에서 사용하는 반응용매는 특별히 제한은 없으나 무용매로 실시하는 외에 원료물질, 아민류, 알킬붕산 에스테르를 가열시 용해하여 지적 반응 온도까지 상승시키는 것도 가능하며, 또 루이스산 촉매로서의 활성을 저하시키지 않는 것이 바람직하다. 바람직하기는 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴 등의 저급 지방족 니트릴류를 사용할때 반응이 원활하게 진행한다. 알킬붕산 에스테르의 첨가량은 일반식(1)으로 표시하는 화합물의 0.5∼2 몰의 사이에서 사용하고, 바람직하기는 등몰 사용한다.
반응 온도는 원료물질, 아민류, 알킬 붕산 에스테르의 종류에 의해 각각 최적조건을 선택하여 실시할 수 있으나, 바람직하기는 첨가하는 용매 및 알킬 붕산 에스테르의 비점을 고려하여 가열하에서 통상실시한다. 특히 바람직하기는 100℃ 근처에서 수시간 실시한다.
반응 혼합물은 농축하고나서 물 또는 유기용매를 첨가한 후, pH 조정함으로써 목적으로 하는 일반식(4)으로 표시되는 7-치환 퀴놀론 카르복실산 유도체가 고수율로 얻어진다.
본 발명의 방법에 의해, 종래수율이 낮고 안전성의 면에서 문제점이 많았던 이 화합물이 공업적 대량스케일로 안전하고 또한 고수율로 실시가능케 되었다.
[실시예]
이하에 본 발명 방법의 실시예를 들겠으나, 본 발명은 이것들의 실시예에 의해서 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린 카르복실산의 합성
1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.48g(5 밀리몰), 무수 피페라진 0.86g(10 밀리몰), 트리메톡시보란 1.04g(10 밀리몰), 아세토니트릴 7.5ml의 혼합물을 4 시간 가열환류 시켰다. 반응액을 실온까지 냉각후, 물 20ml을 가하고, 6N-HCl로 pH=8로 조정하고, 석출한 결정을 여취, 건조시켜 목적물 1.46g을 얻었다.
융점 174.0∼177.0℃
NMR 스펙트럼(DMSO) : 8.795(s, 1H), 7.731 (d, J=12.5Hz, 1H), 4.05∼4.15(m, 1H), 3.771(s, 3H), 2.8∼3.0(m, 4H), 1.0∼1.2(m, 4H).
실시예 2
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-3-퀴놀린카르복실산의 합성
1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.48g(5 밀리몰), 피페리딘 0.85g(10 밀리몰), 트리메톡시보란 1.04g(10 밀리몰), 아세토니트릴 7.5ml의 혼합물을 4 시간 가열환류 시켰다. 반응액을 실온까지 냉각후, 물 20ml을 가하고 석출한 결정을 여취, 건조시켜 목적물을 1.44g을 얻었다.
융점 219.5∼220.5℃
NMR 스펙트럼(CDCl3) : 14.961(s, 1H), 8.690(s, 1H), 7.772(d, J=10.89Hz, 1H), 4.0∼4.2(m, 1H), 3.760(s, 3H), 2.5∼2.7(m, 4H), 1.6∼1.8(m, 6H), 1.0∼1.2(m, 4H).
실시예 3
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-모르폴리노-3-퀴놀린카르복실산의 합성
1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 1.48g(5 밀리몰), 피페리딘 0.85g(10 밀리몰), 트리메톡시보란 1.04g(10 밀리몰), 아세토니트릴 7.5ml의 혼합물을 4 시간 가열환류 시켰다. 반응액을 실온까지 냉각후, 물 20ml을 가하고 6N-HCl로 pH=8로 조정하고, 석출한 결정을 여취, 건조시켜 목적물을 1.30g을 얻었다.
융점 210.0℃(분해)
NMR 스펙트럼(CDCl3) : 14.885(s, 1H), 8.706(s, 1H), 7.753(d, J=12.54Hz, 1H), 4.0∼4.2(m, 1H), 3.806(s, 3H), 3.3∼3.4(m, 4H), 2.5∼2.6(m, 4H), 1.0∼1.2(m, 4H).
실시예 4
1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-3-퀴놀린카르복실산의 합성
1-에틸-6, 7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.83g(10 밀리몰), 무수 피페라진 1.72g(20 밀리몰), 트리메톡시보란 1.04g(10 밀리몰), 아세토니트릴 15ml의 혼합물을 4.5 시간 가열환류 시켰다. 반응액을 실온까지 냉각후, 물 30ml을 가하고 석출한 결정을 여취, 건조시켜 목적물을 2.00g을 얻었다.
융점 169.0℃
NMR 스펙트럼(DMSO) : 8.885(s, 1H), 7.818(d, J=11.54Hz, 1H), 4.686(q, J=6.6Hz, 2H), 3.2∼3.4(m, 4H), 2.8∼3.0(m, 4H), 1.315(t, J=6.52Hz, 3H).
실시예 5
1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-(1-피페리디닐)-3-퀴놀린 카르복실산의 합성
1-에틸-6, 7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.83g(10 밀리몰), 피페라진 1.70g(20 밀리몰), 트리메톡시보란 1.04g(10 밀리몰), 아세토니트릴 15ml의 혼합물을 4.5 시간 가열환류 시켰다. 반응액을 실온까지 냉각후, 물 30ml을 가하고, 6N-HCl로 pH=8로 조정하고, 석출한 결정을 여취, 건조시켜 목적물 2.20g을 얻었다.
융점 177.0∼179.0℃
NMR 스펙트럼(CDCl3) : 14.963(s, 1H), 8.548(s, 1H), 7.834(d, J=12.2Hz, 1H), 4.531(q, J=7.26Hz, 2H), 3.2∼3.4(m, 4H), 1.6∼1.8(m, 6H), 1.371(t, J=6.93Hz, 3H).
실시예 6
(iPrO)3B을 사용한 1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-퀴놀린 카르복실산의 합성
1-시클로로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.95g(10 밀리몰), 3-메틸아미노피페리딘·2HCl 3.75g(20 밀리몰), (iPrO)3B 3.75g(20 밀리몰), 트리에틸아민 4.4g(43 밀리몰), 아세토니트릴 20ml의 혼합물을 6시간 가열환류 시켰다. 반응액을 실온까지 냉각후, 물 20ml을 가하고 석출한 결정을 여취, 건조시켜 목적물을 1.80(46.3%)을 얻었다.
실시예 7
(PhO)3B을 사용한 1-시클로프로필-6-플루오로-1, 4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-퀴놀린카르복실산의 합성
1-시클로로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 2.95g(10 밀리몰), 3-메틸아미노피페리딘·2HCl 3.75g(20 밀리몰), (PhO)3B 5.80g(20 밀리몰), 트리에틸아민 4.4g(43 밀리몰), 아세토니트릴 20ml의 혼합물을 6시간 가열 환류 시켰다. 반응액을 실온까지 냉각후, 6N-HCl로 용액을 산성으로 하고, 아세트산 에틸 10ml로 2회 추출하였다. 수층을 25%-NaOH로 pH=8∼9로 조정하고, 석출한 결정을 여취, 건조시켜 목적물을 1.90g(48.8%)을 얻었다.
실시예 8
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-피롤리디노-3-퀴놀린카르복실산의 합성
1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.95g(10 밀리몰), 피롤리딘 1.42g(20 밀리몰), 트리메톡시보란 1.04g(10 밀리몰), 아세토니트릴 20ml의 혼합물을 3.5 시간 가열환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각후, 아세토니트릴을 감압 증류제거하여 에탄올 15ml을 가하였다. 석출한 결정을 여취, 건조시켜 목적물을 3.05g(88.2%)을 얻었다.
융점 257.0∼258.0℃
NMR 스펙트럼(CDCl3) : 15.095(s, 1H), 8.768(s, 1H), 7.790(d, J=13.86Hz, 1H), 4.0∼4.1(m, 1H), 3.538(s, 3H), 3.5∼3.7(m, 4H), 1.8∼2.0(m, 4H), 1.0∼1.2(m, 4H).
실시예 9
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-[3-(N-아세틸-N-메틸아미노) 피롤리디노] 피롤리디노-3-퀴놀린 카르복실산의 합성
1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 2.95g(10 밀리몰), 3-(N-아세틸-N-메틸아미노) 피롤리딘 2.84g(20 밀리몰), 트리메톡시보란 1.04g(10 밀리몰), 아세토니트릴 20ml의 혼합물을 3.5 시간 가열환류시켰다. 반응액을 실온까지 냉각후, 아세토니트릴을 감압 증류제거하여 에탄올 15ml을 가하였다. 석출한 결정을 여취, 건조시켜 목적물을 3.50g(83.9%) 얻었다.
융점 206.0∼207.0℃
NMR 스펙트럼(CDCl3) : 14.394(s, 1H), 8.786(s, 1H), 7.801(d, J=13.53Hz, 1H), 5.3∼5.4(m, 1H), 3.5∼4.0(m, 5H), 3.032(s, 1H), 2.160(s, 3H), 2.0∼2.3(m, 3H), 0.9∼1.3(m, 4H).
[참고예]
참고예 1
DFQ-벤질 에스테르의 합성
DMF(디메틸포름아미드 : 25ml)에 NaH(2.6g, 0.065몰)을 현탁용해하고, 10분정도 교반하였다. 이속에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(Ⅰ)(14g, 0.047몰)의 DMF(100ml) 용액을 서서히 적가하였다. 모두 가하여 종료한 후, 실온에서 10분 정도 교반하고, 다시 PhCH2Cl(벤질클로리드 : 6.0ml, 0.052몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 유욕(油浴)상에서 100℃에서 6시간 가열하였다. 가열종료후, 반응 혼합물을 서서히 물(500ml)에 부어서 결정이 석출하였다. 석출 결정을 3회 수세후, MeOH로 세척하고, 1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 벤질(Ⅱ)(13.6g, 수율 74%)을 얻었다.
4.08(3H, s, -OCH3)
5.39(2H, s, -CH2Ph)
7.31∼7.52(5H, m, -Ph)
8.02∼8.08(1H, dd, C5-H)
8.61(1H, s, C2-H)
참고예 2
1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-7-(3-메틸아미노피페리딘-1-일)-3-퀴놀린 카르복실산 벤질의 합성
참고예 1에서 얻어진 DFQ 벤질 에스테르(Ⅱ)(1.0g, 0.026몰)을 아세토니트릴(5ml)에 현탁하고, 유욕상에서 40∼50℃로 가열함으로써 균일하게 용해시켰다. 이 속에 트리메톡시 보란(0.54g, 0.052몰)을 적가하여 10분 정도 교반후, 아세토니트릴(5ml)에 현탁시킨 3-메틸아미노 피페리딘(1.19g, 0.010몰)을 첨가하고, 유욕상에서 5시간 가열환류 시켰다. 전체를 물에 붓고, 아세트산 에틸로 추출하여 아세트산 에틸층을 포화식염수로 세정하였다. 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH-CHCl3)로 분리정제하여 목적물(Ⅲ)(0.10g, 수율 8%)을 얻었다.
[산업상의 이용성]
종래 방법에 의해 6-플루오로-7-치환-3-퀴놀론카르복실산을 제조한바, 저수율 때문에 원가가 높거나, 비교적 고수율의 방법의 경우에는 인체나 기기설비에 있어서 유해하며 환경 오염을 가져오는 불화수소산 트리플루오로보란을 생성시키거나, 여하간에 공업적 제법으로서는 부적절하였다.
촉매로서 알킬 붕산 에스테르류를 사용하여, 6-플루오로-7-치환-3-퀴놀론 카르복실산을 제조하는 본 발명 방법에 의해서 종래 방법의 결점이 해결되고, 비교적 고수율로 유해물질을 생성하는 일도 없고, 원가면에서도 우수한 6-플루오로-7-치환-3-퀴놀론카르복실산의 제조방법이 확립되었다. 본 발명 방법은 공업적 제법으로서 극히 유용한 방법이다.

Claims (1)

  1. 일반식(1)
    (식 중, R1은 저급 알킬기 또는 시클로저급 알킬기를 나타내고, R2는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알콕시기를 나타내고, R3은 구핵(求核) 치환반응에 관여할 수가 있는 임의의 기능성잔기를 나타낸다)로 표시되는 6-플루오로퀴놀론 카르복실산 유도체와,
    일반식(2)
    (식 중, X는 -CH2-, -NR4-, -O-를 나타내고, R4는 수소원자 또는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 수소원자, 포화 이항환상(異項環上)의 임의의 탄소원자에 결합하는 아미노기 또는 저급 알킬아미노기 또는 화학적 수단에 의해 용이하게 아미노기 또는 저급 알킬아미노기로 변환 가능한 기를 나타내고, n은 0 또는 1을 나타낸다)로 표시되는 치환 포화이항환 아민류에,
    일반식(3)
    B(OR5)3(3)
    (식 중, R5는 저급 알킬기, 아릴기, 치환 아릴기 또는 치환 아르알킬기를 나타낸다)로 표시되는 알킬 붕산 에스테르류를 가하고, 무용매 또는 용매 존재하 가열 축합하는 것을 특징으로 하는
    일반식(4)
    (식 중, R1, R2는 일반식(1)으로 표시하는 R1, R2와 동일한 의미를 나타내고, X, Y, n은 일반식(2)으로 표시하는 X, Y, n과 동일한 의미를 나타낸다)로 표시되는 6-플루오로-7-치환 퀴놀론 카르복실산 유도체의 제조방법.
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