KR930004652B1 - 퀴놀론 카복실산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀론 카복실산의 제조방법
본 발명은 의약, 특히 항균제 제조용 중간체로서 유용한 신규한 다음 일반식(Ⅰ)의 퀴놀론 카복실산 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 수소원자 또는 저급알킬 그룹이며, X는 할로겐원자이다.
8 위치에 브롬원자를 갖는 본 발명의 화합물은 선행기술에서 발견할 수 없다.
본 발명자들은 항균성 퀴놀론 카복실산 유도체의 8 위치에 브롬원자를 도입시킴으로써 이들 유도체의 활성을 증진시킬 수 있다는 것을 발견하였다.
이와 같이, 8-브로모-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-7-치환된 아미노-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산 유도체가 유용한 항균제임이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 항균제 제조용 중간체로서 사용된다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같이 제조한다.
일반식(Ⅱ)의 화합물을 실온 내지 200℃, 바람직하게는 100 내지 150℃에서 아세트산 무수물(기타 시약의 총용적의 1 내지 20배의 용적) 중에서 수시간 동안 동몰량 또는 과량의 오르토포름산 에스테르와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00002
상기식에서, R1및 R2는 각각 저급 알킬 그룹이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐원자이다.
일반식(Ⅲ)의 화합물을 에탄올과 같은 용매중에서 사이클로프로필아민(동몰량 또는 과량)으로 처리하여 일반식(Ⅳ)의 화합물로 전환시킨다.
Figure kpo00003
상기식에서 R1, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅳ)의 화합물을 디옥산, 알코올, 디메틸 포름아미드, 디메틸 설폭사이드 및 설폴란과 같은 용매중에서 0 내지 200℃, 바람직하게는 50 내지 150℃에서 1시간 또는 수시간 동안 불화나트륨, 불화칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 적절한 염기로 처리하여 일반식(Ⅰ′)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00004
상기식에서 R1 및 X는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅰ′)의 화합물을 통상적인 산 또는 알칼리 가수분해에 의해 가수분해시켜 일반식(Ⅰ″)의 화합물을 제조한다.
Figure kpo00005
상기식에서, X는 상기 정의한 바와 같다.
일반식(Ⅱ)의 출발화합물은 또한 신규한 화합물이며, 예를 들면, 3-클로로-4-플루오로아닐린으로부터 다음과 같은 반응도식 및 실시예에 설명된 여러 단계를 거쳐 수득된다.
Figure kpo00006
다음 실시예는 본 발명을 추가로 설명하려는 것이며 본 발명을 이로써 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
N-(3-클로로-4-플루오로페닐)아세트아미드
3-클로로-4-플루오로아닐린(100g)에 아세트산 무수물(200㎖)을 서서히 가한다. 30분 동안 정치한 후 반응 혼합물을 물(1ℓ) 중에 붓는다. 생성되는 침전물을 여과시켜 회수하고 수성 에탄올로부터 재결정화하여 표제화합물(119.4g)(융점 : 118 내지 119℃)을 수득한다.
[실시예 2]
N-(3-클로로-4-플루오로-6-니트로페닐)아세트아미드
농황산(165㎖)중에 N-(3-클로로-4-플루오로-페닐)아세트아미드(55g)을 용해시킨 용액에 5 내지 10℃에서 1시간 동안 얼음-염 욕중에서 교반시키면서 농질산(밀도 1.42, 154㎖)을 적가한다. 동일한 온도에서 1시간 동안 교반시킨 후 반응 혼합물을 빙수에 붓는다. 생성되는 침전물을 여과시켜 회수하고 물로 충분히 세척하고 아세토니트릴로부터 재결정화하여 표제화합물(48.9g)(융점 : 114 내지 115℃)을 황색 침상물로서 수득한다.
[실시예 3]
3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린
농염산(50㎖) 및 에탄올(200㎖)중에 N-(3-클로로-4-플루오로-6-니트로페닐)아세트아미드(30g)를 용해시킨 용액을 2.5시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물에 빙수(300㎖)를 가하고 생성되는 침전물을 여과시켜 회수하고 물로 세척하여 건조시켜 표제화합물(24.9g)(융점 : 149.5 내지 150℃)을 황색 침상물로서 수득한다.
C6H4ClFN2O2에 대한 원소 분석(％)
이론치 : C ; 37.82, H ; 2.11, N ; 14.70
실측치 : C ; 37.85, H ; 2.03, N ; 14.80
[실시예 4]
2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린
아세트산(1.5ℓ)중에 3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린(200.3g)을 용해시킨 용액에 50℃에서 80분간에 걸쳐 교반시키면서 브롬(339g)을 가하고 추가로 2시간 동안 교반시킨다. 반응혼합물을 빙수(3ℓ)에 붓고 생성되는 침전물을 여과시켜 회수하고 물로 세척하여 농염산(300㎖) 및 에탄올(1.2ℓ)의 혼합물에 가한다. 혼합물을 8.5시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후 침전을 여과하여 회수하고 물로 세척하여 건조시킨다. 이렇게 수득한 표제화합물은 황색 침상물로서 235.6g(융점 : 146 내지 147℃)이 수득된다.
[실시예 5]
3-브로모-2,4-디클로로-5-플루오로니트로벤젠
무수 아세토니트릴(1.5ℓ)중 무수 염화제2구리(147g) 및 2-브로모-3-클로로-4-플루오로-6-니트로아닐린(235.6g)의 혼합물에 60℃에서 70분 동안 3급-부틸 니트라이트(135.2g)를 가한다. 반응 혼합물을 빙냉된 묽은 염산(1.5ℓ)에 붓고 벤젠으로 추출한다. 유기층을 빙냉된 묽은 염산 및 염화나트륨으로 포화된 물로 연속 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 농축시킨다. 생성되는 잔사를 증류시켜 정제하면 비점 78 내지 117℃/2㎜Hg의 표제화합물(218.8g)이 수득된다. 오일을 메탄올로부터 결정화하면 융점 65.5 내지 67.5℃의 황색 각주(prism)가 수득된다.
[실시예 6]
3-브로모-2,4-디클로로-5-플루오로아닐린
물(140㎖)중 철분말(135.4g)의 현탁액에 50 내지 60℃에서 격렬히 교반시키면서 농염산(18㎖)을 서서히 가한다. 에탄올(350㎖)을 혼합한 후 3-브로모-2,4-디클로로-5-플루오로니트로벤젠(218.8g)을 52 내지 76℃에서 1시간 동안 현탁액에 조금씩 가한다. 동일한 온도에서 75분 동안 교반시킨 후 뜨거운 반응 혼합물을 벤젠(500㎖)을 가한 후 여과하고 불용성 성분을 연속적으로 뜨거운 에탄올(100㎖) 및 벤젠(200㎖)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합한다. 유기층을 염화나트륨으로 포화된 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시킨다. 생성되는 잔사를 에탄올-물로부터 재결정화하여 표제화합물(141.6g, 융점 : 126 내지 129.5℃)을 연갈색 침상물로서 수득한다.
[실시예 7]
3-브로모-2,4-디클로로-5-플루오로벤조니트릴
농염산(900㎖)중의 3-브로모-2,4-디클로로-5-플루오로아닐린(141.6g)의 현탁액에 물(120㎖)중에 아질산나트륨(56.6g)을 용해시킨 용액을 -2 내지 0℃에서 40분 동안 격렬히 교반시키면서 가한다. 30분 동안 교반시킨 후 혼합물을 나트륨 테트라플루오로보레이트(180g)를 함유하는 빙수(700㎖)중에 붓고 20분 동안 격렬히 교반시킨 후 빙욕중에서 15분 동안 정치해둔다. 생성되는 침전물을 여과시켜 회수하고 냉수로 세척한다. 이와 같이 수득한 습윤된 조 테트라플루오로보레이트의 중량은 270.8g이다. 붕산염을 물(800㎖)중에 시안화 제1구리(98g), 시안화칼륨(142.4g) 및 탄산나트륨(29g)을 용해시킨 용액에 9 내지 10℃에서 45분 동안 격렬히 교반시키면서 조금씩 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 후 현탁액에 벤젠(700㎖) 및 시안화칼륨(71g)을 가한 후 혼합물을 30분 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과시켜 회수하고 벤젠(300㎖×2)으로 세척한다. 여액 및 세척액을 혼합하여 염화나트륨으로 포화된 물로 5회 세척하고 무수황산나트륨 상에 건조시킨 후 농축시킨다. 생성되는 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 융점 110.5 내지 112.5℃의 표제화합물(75.5g)을 적갈색 각주로서 수득한다.
[실시예 8]
3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조니트릴
디메틸설폭사이드(400㎖)중에 불화칼륨(123g)을 용해시킨 용액에 133℃에서 교반시키면서 3-브로모-2,4-디클로로-5-플루오로벤조니트릴(68.4g)을 가한 후 혼합물을 130℃에서 5시간 20분 동안 교반한다. 냉각시킨 후 반응혼합물을 빙수(1ℓ)중에 붓고 벤젠으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨으로 포화시킨 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켜 증류시키면 비점 82.5℃/13㎜Hg 내지 80.0℃/1㎜Hg인 표제화합물(15.7g)을 무색오일로서 수득한다.
[실시예 9]
3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조산
농황산(8㎖) 중 3-브로모-2,4,5-트리-플루오로벤조니트릴(13.9g)의 혼합물을 20분 동안 오일욕(100℃)상에서 가열하고 빙수(350㎖)중에 붓는다. 생성되는 침전물을 여과시켜 회수하고 물로 세척한다. 여액 및 세척액을 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 디클로로메탄층을 염화나트륨으로 포화시킨 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시키면 잔사가 수득된다. 미리 수득된 침전물과 잔사를 합한 혼합물을 디클로로메탄 대 메탄올(10 : 1)로 용출시켜 실리카겔 크로마토그라피시켜 정제하면 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤즈아미드(8.7g)가 수득된다.
3-브로로-2,4,5-트리플루오로벤즈아미드(8.7g)와 18N-황산(50㎖)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반시킨 후 빙수(200㎖)중에 붓는다. 생성되는 침전물을 여과시켜 회수하고 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화하면 융점 125 내지 127℃의 표제화합물(6.9g)이 수득된다.
[실시예 10]
3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드
티오닐 클로라이드(10㎖)중에 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조산(2.5g)을 용해시킨 용액을 2.5시간 동안 환류시킨 후 농축시킨다. 생성되는 잔사를 위드머(Widmer) 분별 칼럼을 통해 증류시켜 정제하면 비점 98 내지 102℃/18㎜Hg의 표제화합물(2.3g)이 수득된다.
[실시예 11]
디에틸 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일 말로네이트
마그네슘 부스러기(0.22g) 및 사염화탄소(0.1㎖)를 무수 메탄올(1.5㎖)에 가한다. 교반된 현탁액에 50 내지 60℃에서 25분 동안 톨루엔(6㎖)중에 디에틸 말로네이트(1.4g) 및 무수 에탄올(2㎖)을 용해시킨 용액을 적가한다. 혼합물을 40분 동안 교반시킨 후 냉각시킨다. 무수 톨루엔(3㎖)중에 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일 클로라이드(2.27g)를 용해시킨 용액을 -8 내지 -4.5℃에서 28분 동안 상기 용액에 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 얼음 냉각된 묽은 황산과 혼합한다. 생성되는 유기층을 회수하고 수층을 톨루엔(6㎖×4)으로 추출한다. 합한 유기층을 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 농축시켜 표제화합물(3.25g)을 연황색 오일로서 수득한다.
[실시예 12]
에틸 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일 아세테이트
물(4㎖) 중 디에틸 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일 말로네이트(3.25g)의 유제에 p-톨루엔설폰산(4mg)을 가하고 3시간 동안 격렬히 교반시키면서 환류시킨다. 냉각시킨 후 반응 혼합물을 디클로로메탄(8㎖×4)으로 추출한다. 유기층을 염화나트륨으로 포화시킨 물로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화하면 융점 85 내지 88℃의 표제화합물(1.51g)이 수득된다.
[실시예 13]
에틸 2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일)-3-에톡시 아크릴레이트
에틸 3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일 아세테이트(1.5g), 에틸 오르토포르메이트(1.0g)와 아세트산 무수물(1.2g)의 혼합물을 130℃에서 4.5시간 동안 교반시킨 후 농축시켜 표제화합물(1.75g)을 황색 오일로서 수득한다.
[실시예 14]
메틸 2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일)-3-사이클로프로필아미노 아크릴레이트
무수 에탄올(5㎖)중에 에틸 2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일)-3-에톡시 아크릴레이트(1.75g)를 용해시킨 용액에 무수 에탄올(2㎖)중에 사이클로프로필아민(0.32g)을 용해시킨 용액을 30분 동안 빙냉하에 가한다. 혼합물을 5 내지 20℃에서 2.5시간 동안 교반시키고 농축시킨다. 잔사를 석유 에테르로부터 재결정화하면 융점 74 내지 76℃의 표제화합물(1.36g)이 수득된다.
[실시예 15]
에틸 8-브로모-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실레이트
무수 디메틸포름아미드(5㎖)중에 에틸 2-(3-브로모-2,4,5-트리플루오로벤조일)-3-사이클로프로필 아미노 아크릴레이트(1.35g)를 용해시킨 용액에 불화나트륨(0.23g)을 가한다. 이 혼합물을 97 내지 108℃에서 7.5시간 동안 교반시킨 후 빙수(50㎖)중에 붓고 생성되는 침전물을 여과시켜 회수하고 물로 세척하여 디클로로메탄-n-헥산으로부터 재결정화하여 융점 163.5 내지 168℃인 표제화합물(1.05g)을 무색 각주로서 수득한다.
NMR(CDCl3중 δ), 1.0-1.4(4H, m,
Figure kpo00007
), 1.40(3H, t, J=7.3Hz, -CH2CH3), 4.1-4.3(1H, m,
Figure kpo00008
), 4.39(2H, q, J=7.2Hz, -CH2CH3), 8.26(1H, dd, J=9.7, 8.4Hz, 5-H), 8.68(1H, s, 2-H).
IR(KBr, ㎝-1, 1730(COO), 1600(CO), 1450, 1310, 1270, 1230, 1200, 1170, 1070, 1030, 860, 800.
[실시예 16]
8-브로모-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실산
에틸 8-브로모-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-3-퀴놀린 카복실레이트(1.0g), 아세트산(4㎖), 물(3㎖)과 농황산(0.5㎖)의 혼합물을 1시간 동안 교반시키면서 오일욕(90 내지 100℃)상에서 가열한 후 실온에서 1시간 동안 방치하고 빙수(20㎖)중에 붓는다. 생성되는 침전물을 여과하여 회수하고 물로 세척하면 융점 224 내지 225.5℃의 표제화합물(0.82g)이 수득된다.
NMR(CDCl3중 δ), 1.0-1.5(4H, m,
Figure kpo00009
), 4.3-4.5(1H, m,
Figure kpo00010
), 8.30(1H, dd, J=9.2, 8.4Hz, 5-H), 8.96(1H, s, 2-H), 13.97(1H, s-br, -COOH).
IR(KBr, ㎝-1), 2700(COOH), 1720(COO), 1610(CO), 1560, 1450, 1320, 1310, 1260, 1090, 1070, 1040, 1020, 880, 870, 850, 830, 810, 800, 730.

Claims (2)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 트리알킬 오르토포르메이트와 축합시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 생성시키고, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 사이클로프로필아민과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 생성시키고, 일반식(Ⅳ)의 화합물을 폐환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서, R은 수소원자 또는 저급 알킬 그룹이며, R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬 그룹이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 할로겐원자이다.
  2. 일반식(Ⅰ′)의 화합물을 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ″)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서 R1은 저급 알킬 그룹이고, X는 할로겐원자이다.
KR1019850008459A 1984-11-13 1985-11-13 퀴놀론 카복실산의 제조방법 KR930004652B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

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JP59-239124 1984-11-13
JP59239124 1984-11-13
JP60-243553 1985-10-30

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