NO163568B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater. Download PDF

Info

Publication number
NO163568B
NO163568B NO854522A NO854522A NO163568B NO 163568 B NO163568 B NO 163568B NO 854522 A NO854522 A NO 854522A NO 854522 A NO854522 A NO 854522A NO 163568 B NO163568 B NO 163568B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mixture
give
water
chloro
title compound
Prior art date
Application number
NO854522A
Other languages
English (en)
Other versions
NO854522L (no
NO163568C (no
Inventor
Tsutomu Irikura
Seigo Suzue
Keiji Hirai
Takayoshi Ishizaki
Original Assignee
Kyorin Seiyaku Kk
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kyorin Seiyaku Kk filed Critical Kyorin Seiyaku Kk
Publication of NO854522L publication Critical patent/NO854522L/no
Publication of NO163568B publication Critical patent/NO163568B/no
Publication of NO163568C publication Critical patent/NO163568C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Description

Denne oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av visse nye nyttige kinolonkarboksylsyrederivater som har antibakteriell virkning.
Denne oppfinnelse frembringer forbindelser med formel (I),
hvori jO- og R<2> hver uavhengig er hydrogen eller en lavere alkylgruppe og Y er hydrogen eller halogen, og de farma-søytisk akseptable syreaddisjonssalter derav.
Siden nalidiksinsyren, hvilken har vært anvendt ved behandling av urinveisinfeksjoner med gram-negative bakterier ble innført i 1963, har det vært arbeidet intenst på den videre utvikling av kinolonkarboksylsyreanaloger.
Slik ble det nylig funnet en bemerkelsesverdig antibakteriell virkning mot ikke bare gram-negative men også gram-positive bakterier i noen forbindelser (f.eks. norfloksasin). Dog er deres aktivitet mot gram-positive bakterier meget mindre enn mot gram-negative bakterier.
Helt nylig har det derfor vært utviklet medikamenter som har relativt sterk virkning mot gram-positive bakterier, men som har vist seg å være i besittelse av svakere aktivitet mot gram-negative bakterier enn de tidligere kjente forbindelser (f.eks. norfloksasin, ciprofloksasin og produktet i eksmepel 11 i norsk patentsøknad nr. 83.3206, 1-etyl-7-(3-etylaminometyl-l-pyrrolidinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre).
Som et resultat av forskningen er det nå overraskende funnet at nye derivater av kinolonkarboksylsyren representert ved formel (I) har sterk virkning mot gram-positive bakterier uten avtagning i virkning mot gram-negative bakterier sammenlignet med de kjente analoger og er derfor overlegen til kommersielle prepareringer og medikamenter i in vitro og in vivo antibakteriell virkning mot både gram-negative og gram-positive bakterier.
Særlig 8-klor- og 8-bromforbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse er verdifulle i human og veterinær medisin p.g.a. deres større aktivitet og bredere spektrum mot både aerobe og anaerobe bakterier.
Mens forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse har en sterk virkning mot bakterier, er deres toksisitet mot pattedyrceller meget svak.
De foreliggende forbindelser absorberes godt og distribue-res i vevet når de administreres oralt til dyr.
De foreliggende forbindelser er derfor aktive ved lave doser mot både gram-positive og gram-negative bakterier og utgjør derfor verdifulle midler ved behandlingen av smitt-somme sykdommer i mennesker, dyr eller planter.
Forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (II)
hvori X er et halogenatom, og Y er de samme som definert ovenfor, med en forbindelse med formel (III),
hvori R<1->og R<2> er som definert ovenfor. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved å oppvarme de to reaktanter i et løsnings-middel såsom vann, alkoholer, acetonitril, dimetyl formamid (DMF), dimetylsulfoksyd (DMSO), heksametylfosfortriamid, pyridin, pikolin og lignende, eller i fravær av løsnings-middelet med hvis nødvendig en syreakseptor såsom en uorganisk eller organisk akseptor, f.eks. et alkalime-tallkarbonat såsom kaliumkarbonat eller et tertiæramin, såsom trietylamin, diazabicyklobase ved romtemperatur til 200°C, fortrinnsvis ved romtemperatur opptil 160°C, mer foretrukket ved romtemperatur opptil 120"C i 1 til flere timer. Det er fordelaktig å anvende et svakt overskudd (1 til 5 mol) av den sekundære amin med formel (III) pr. mol av forbindelsen med formel (II) og at det anvendes et løs-ningsmiddel slik at blandingen forblir homogen etter opp-løsning av forbindelsen med formel (II) (2 til 10-ganger volum pr. volumet av forbindelsen med formel (III)).
Hydrolysen utføres ved å behandle den lavere alkylesteren av en forbindelse med formel (I) med en alkalimetallhydrok-sydoppløsning såsom natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller en mineralsyre såsom saltsyre, svovelsyre i vann, vandig alkohol eller et egnet løsningsmiddel.
Videre kan forbindelsene med formel (I) omdannes hvis ønsket til de farmasøytisk akseptable salter ved behandling med syre eller alkali. Syren kan være en organisk eller uorganisk syre såsom f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosfor-syre, metansulfonsyre, eddiksyre, oksalsyre eller melke-syre. Alkalisaltene kan f.eks. være natrium, kalium, magnesium, kalsium, aluminium, cerium, krom, kobolt, kobber, jern, sink, platina og sølvsalter.
De følgende eksempler skal ytterligere illustrere oppfinn-elsen.
Eksempel 1. Sluttprodukt
7-(3-aminometyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrehydroklorid
En blanding av etyl l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinolinkarboksylat (0,3 g), 1,8-diazabicyklo (5,4,0)-7-undecen (DBU, 0,15 g) og 3-aminometylpyrrolidin (0,14 g) i acetonitril (5 ml) ble kokt under tilbakeløp med røring i 3,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt på isvann (50 ml) og ekstrahert tre ganger med kloroform (50 ml). Ekstraktene ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet for å frembringe som rest, etyl 7-(3-aminometyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor4-okso-3-kinolinkarboksylat.
Til denne rest ble det tilsatt lN-natriumhydroksydoppløs-ning (6 ml) og blandingen ble rørt ved 100°C i en time. Etter avkjøling ble blandingen nøytralisert ved tilsetning av eddiksyre og fordampet. Rensing av resten ved silikagel-kolonnekromatografi (CHCI3 : MeOH : kon.NH4OH=10 : 3 : 3) ga tittelforbindelsen (54 mg) som blekgule krystaller, smp. 248-250°C, etter rekrystallisering fra aceton-HCl (1 %).
Analyse (%) for C18H19F2N303.HC1.1/3 H20; Beregnet (funnet): C, 53,27 (53,40); H, 5,13 (4,98); N, 10,35 (0,35).
Eksempel 2. Sluttprodukt
l-cyklopropyl-7-(3-etylaminometyl-l-pyrrolidinyl)-6,8-di-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrehydroklorid
En blanding av etyl l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-di-hydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat (0,3 g), DBU (0,15 g) og 3-etylaminometylpyrrolidin (0,13 g) i acetonitril (5 ml) ble tilbakeløpskokt under røring i 3,5 timer. Etter avkjøl-ing ble reaksjonsblandingen helt i isvann (25 ml) og ekstrahert med kloroform (50 ml). Ekstraktet ble vasket med
vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert.
Til resten, etylcyklopropyl-7-(3-etylaminometyl-l-pyrroli-dinyl)-6,8-di f luor-4-okso-3-kinolinkarboksylat, ble tilsatt lN-natriumhydroksydoppløsning (6 ml) og blandingen ble rørt ved 70 til 80'C i en time. Etter avkjøling ble blandingen nøytralisert ved tilsetning av eddiksyre og konsentrert. Resten, etter rensing ved kiselgel kolonnekromatografi (CHC13 : MeOH : kon.NH4OH=lO : 10 : 3), ble oppløst i metanol inneholdende saltsyre. Oppløsningen ble konsentrert til tørrhet og det faste stoff ble rekrystallisert fra metanol til å gi tittelforbindelsen (0,11 g), smp. 258-260°C.
Analyse (%) for C2OH23F2N3O3.HC1; Kalk. (Funnet): C, 56,14 (55,75); H, 5,65 (5,57); N, 9,82 (9,81).
Eksempel 3. Sluttprodukt.
7-(3-aminometyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av l-cyklopropyl-6,7,8-triflor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (1,2 g), DBU (0,15 g) og 3-aminometylpyrrolidin (0,45 g) i vannfritt acetonitril (10 ml) ble rørt under tilbakeløp i 1,5 time og så ved romtemperatur i 9,5 timer. Det dannede presipitat ble filtrert og omkrysallisert fra diklormetan-metanol (1:1). Tittelforbindelsen (0,88 g), smp. 235-236"C, ble erholdt som farveløse prismer.
Analyse (%) for C18H19F2N303; Beregnet (Funnet): C, 59,50 (59,45); H, 5,27 (5,17); N, 11,56 (11,53).
Eksempel 4. Sluttprodukt
l-cyklopropyl-7-(3-etylaminometyl-l-pyrrolidinyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre hydro-klorid.
En blanding av l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (1,2 g), DBU (0,65 g) og 3-etylaminometylpyrrolidin (0,57 g) i vannfritt acetonitril (10 ml) ble rørt under tilbakeløp i 1,5 timer og så ved romtemperatur i 9,5 timer. Det dannede presipitatet ble filtrert og oppløst i metanol inneholdende saltsyre. Opp-løsningen ble konsentrert og resten ble omkrystallisert fra vann-etanol til å gi titelforbindelsen (0,7 g) som blekgule prismer, smp. 256-258,5°C.
Analyse (%) for C2OH23F2N3O3.HC1; Kalkulert (Funnet): C, 56,14 (56,04); H, 5,65 (5,64); N, 9,82 (9,74).
Eksempel 5. Sluttprodukt
7-(3-aminometyl-l-pyrrolidinyl)-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-d ihydro-4-okso-3-kinolinkarboksy1syre
En blanding av 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,5 g) og 3-aminometylpyrrolidin (0,55 g) i -pikolin (18 ml) be tilbakeløpskokt i 3 timér-under røring. Etter avkjøling ble det tilsatt til blandingen konsentrert vandig ammoniakk. Den resulterende blanding ble konsentrert til å gi resten, til hvilket acetonitril (50 ml) ble tilsatt. Presipitatet ble filtrert, vasket suksessivt med etanol-eter (1:1) og eter og omkrys--tallisert fra metanol til å gi tittelforbindelsen (0,12 g) som blek gule prismer, smp. 241-246°.
Analyse (%) for C18H20FN33; Beregnet (Funnet): C, 62,60 (62,30); H, 5,84 (5,71); N, 12,17 (12,11).
Eksempel 6. Sluttprodukt
l-cyklopropyl-7-(3-etylaminometyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrehydroklorid En blanding av 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-
okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,6 g) og 3-etylaminometylpyrrolidin (0,81 g) i -pikolin (15 ml) ble tilbakeløpskokt i 2 timer under røring. Etter avkjøling, konsentrert vandig ammoniakk (20 ml) ble tilsatt til reaksjonsblandingen. Blandingen ble konsentrert og resten ble oppløst i en blanding av konsentrert saltsyre og metanol. Fjerning av løs-ningsmiddelet ga et fast stoff som ble omkrystallisert fra vann-metanol-etylacetat (1:1:1) til å gi tittelforbindelsen (125 mg) som farveløse prismer, smp. 282-285°C (spaltning).
Analyse,(%) for C2OH24FN3O3.HC1, Beregnet (Funnet): C, 58,10 (58,18); H, 6,19 (6,38); N, 10,16 (10,20).
Eksempel 7. Sluttprodukt
l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-metylaminometyl-1-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolin-karboksylsyrehydroklorid
En blanding av l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,6 g), 3-metylaminometyl-pyrrolidin (0,28 g) og DBU (0,33 g) i acetonitril (5 ml) ble rørt under tilbakeløp i en time og så ved romtemperatur i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som beskrevet i eksempel 5. Tittelforbindelsen ble erholdt som blekgule prismer (0,46 g), smp. 269-273°C (spaltning) etter omkrystallisering fra metanol.
Analyse (%) for C19H2IF2N3O3.HC1, Beregnet (Funnet): C, 55,14 (54,91); H, 5,36 (5,31); N, 10,15 (10,10).
Eksempel 8. Sluttprodukt
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-metylaminometyl-l-pyrrolidinyl) -4-okso-3-kinolinkarboksylsyrehydroklorid
En blanding av 7-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksysyre (0,6 g) og 3-metylaminometyl-pyrrolidin (0,75 g) i -pikolin (4-ml) ble rørt under til-bakeløp i 50 minutter og så ved romtemperatur i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet på samme måte som vist i eksempel 7. Tittelforbindelsen ble erholdt som blekgule prismer (290 mg), smp. 265°C (spaltning) etter omkrystallisering fra vann.
Analyse (%) for C10H22FN3O3.HC1.1/5 H20, Beregnet (Funnet): C, 57,13 (57,04); H, 5,90 (5,83); N, 10,52 (10,36).
Eksempel 9. Sluttprodukt
l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-n-propyl-aminometyl-l-pyrrolidinyl)-3-kinolin-karboksylsyrehydroklo-rid
En oppløsning av etyl l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-di-hydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat (0,3 g) og 3-n-propylami-no-metylpyrrolidin (0,55 g) i DMF (10 ml) ble rørt ved 80-90°C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt på isvann, alkalisert ved tilsetning av vandig kaliumkarbonat-oppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Så, resten, etyl l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-okso-7-(3-n-propylaminometyl-l-pyrrolidinyl)-3-kinolin-karboksylat i vandig IN natriumhydroksydoppløsning (10 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i en time og så nøytralisert ved å tilsette eddiksyre til å gi et krystallinsk presipitat som ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra etanol-vann-acetonitril. Produktet ble oppløst i metanol inneholdende saltsyre og oppløsningen ble konsentrert. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra metanol til å gi tittelforbindelsen (47 mg) som fine brune krystaller, smp. 270-278°C (spaltning).
Analyse (%) for C21H25F2N303.HC1.4/5 H20, Beregnet (Funnet): C, 55,28 (55,13); H, 6,10 (5,76); N, 9,21 (9,13).
Eksempel 10. Sluttprodukt
l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-isopropylamino-metyl-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrehydro-klorid
En blanding av etyl l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-di-hydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat (0,15 g) og 3-isopropyl-aminometylpyrrolidin (0,27 g) i DMF (109 ml) ble rørt ved 80-90° i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med isvann, alkalisert ved å tilsette vandig kaliumkar-bonatoppløsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformekstraktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest, etyl l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-isopropylaminometyl-lpyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylat i vandig lN-natriumhydroksyd-oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløp i en time. Blandingen ble nøytralisert ved å tilsette eddiksyre og konsentrert. Resten ble renset ved kiselgel kolonnekromatografi (CHC13 : MeOH : kon.NH40H=10 : 10 : 3). Produktet ble oppløst i metanol inneholdende hydrokloridsyre. Fjerning av oppløsningsmiddelet ga tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra metanol til å gi fine brune krystaller (15 mg), smp. 265-271°C (spaltning).
Analyse (%) for C2lh25F2N303.HCl-1/2 H20, Beregnet (Funnet): C, 55,94 (56,04); H, 6,04 (5,85); N, 9,32 (9,31).
Eksempel 11. Sluttprodukt
8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-metylaminome-tyl-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre hydro-klorid.
En blanding av 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,4 g), 3-metylaminomet-ylpyrrolidin (0,17 g) og DBU (0,2 g) i acetonitril (4 ml) ble tilbakeløpskokt i 2 timer og fikk stå over natten i løpet av hviken tid en krystall ble separert. Krystallen, fri form av tittelforbindelsen, ble oppsamlet ved filtrering og veide 0,5 g. Produktet ble oppløst i en blanding av konsentrert hydrokloridsyre og metanol. Fjerning av oppløs-ningsmiddelet ga tittelforbindelsen som ble omkrystallisert fra etanol til å gi gule prismer (0,3 g), smp. 206-210°C (spaltning).
Analyse (%) for C19H21C1FN303.HC1.1/3 H20, Beregnet (Funnet): C, 52,30 (52,05) ; H, 5,24 (5,0°3); N, 9,63 (9,45).
I dette eksempelet er utgangsmaterialet også nytt og det syntetiseres ved følgende fremgangsmåte.
Referanseeksempel 1.
N- (3-klor-4-fluorfenyl)acetamid
Til 3-klor-4-fluranilin (100 g) ble langsomt tilsatt eddik-anhydrid (200 ml). Etter at den hadde fått stå i 30 minutter ble reaksjonsblandingen het i vann (1 liter). Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering og om-krystalliserte fra vandig etanol til å gi tittelforbindelsen (119,4 g) , smp. 118-119°C.
Referanseeksempel 2.
N-(3-klor-4-fluor-6-ni trofenyl)-acetamid
Til en oppløsning av N-(3-klor-4-fluorfenyl)acetamid (55 g) i konsentrert svovelsyre (165 ml) ble tilsatt dråpevis konsentrert nitrinsyre (d 1,42, 154 ml) ved 5-10°C i løpet av en time med røring i et issaltbad. Etter røring i en time ved den samme temperatur, ble reaksjonsblandingen helt i isvann. Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering, tilstrekkelig vasket med vann og omkrystallisert fra acetonitril til å gi tittelforbindelsen (48,9 g) som gule nåler, smp. 114-115°C.
Analyse (%) for C0H,ClFNo0o, Beregnet (Funnet): C,
OD / O
41,31 (41,48); H, 2,60 (2,52); N, 12,04 (12,13).
Referanseeksempel 3.
3-klor-4-fluor-6-nitroanilin
En oppløsning av N-(3-klor-4-fluor-6-nitrofenyl)acetamid (30 g) i konsentrert saltsyre (50 ml) og etanol (200 ml) ble tilbakeløpskokt i 2,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt isvann (300 ml) og det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tørket til å gi tittelforbindelsen (24,9 g) som gule nåler, smp. 149,5-150°C.
Analyse (%) for CgH4ClFN202, Beregnet (Funnet): C,
37,82 (37,85); H, 2,11 (2,03); N, 14,70 (14,80).
Referanseeksempel 4.
2,3-diklor-4-fluor-6-nitroanilin
Til en oppløsning av 3-klor-4-fluor-6-nitroanilin (14,3 g) i eddiksyre (150 ml) ble boblet kloringass ved 18-20°C i løpet av 70 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann (300 ml) og det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etanol til å gi tittelforbindelsen (14,33 g) som gule nåler, smp. 161°C.
Analyse (%) for Cgb^C^FN^C^, Beregnet (Funnet) :
C, 32,03 (32,17); H, 1,34 (1,26); N, 12,45 (12,65).
Referanseeksempel 5.
2,3, 4-triklor-5-fluoronitrobenzen
Til en blanding av vannfritt kupronklorid (13,58 g) og tert-butylnitrit (12,4 g) i vannfritt acetonitril (100 ml) ble tilsatt porsjonsvis 2,3-diklor-4-fluor-6-nitroanilin (18,05 g) ved 60-62°C i løpet av 30 minutter. Etter rør-ing i 30 minutter ved 60-65°C ble reaksjonsblandingen helt i' avkjølt 10% fortynnet saltsyre (300 ml) og ekstrahert med benzen. Det organiske sjikt ble suksessivt vasket med fortynnet saltsyre og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved destillering til å gi tittelforbindelsen (17,26
g), kp. 137-142°C/27 mmHg.
NMR (gi CDC13), 7,65 (d, J=7,5 Hz)
Referanseeksempel 6.
3-klor-2,4,5-trifluornitrobenzen
Til en suspensjon av kaliumfluorid (64,9 g) i vannfritt dimetylsulfoksyd ( 230 ml) ble tilsatt 2 , 3 , 4-triklor-5-fluor-nitrobenzen (54,4 g) ved 140°C og rørt ved den samme temperatur i 10 minutter. Reaksjonsblandingne ble helt i isvann (700 ml) og ekstrahert med petroleumerer. Det organiske sjikt ble suksessivt vasket med vann, vandig kalium-karbonatoppløsnin og så vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble destillert til å gi tittelforbindelsen (9,7 g), kp. 95-108°C/ 30mmHg.
NMR (£ i CDC13), 7,94 (ddd, J=6,7, 7,6, 9,0 Hz)
Referanseeksempel 7.
3-klor-2-cyklopropylamino-4,5-difluoronitrobenzen
En oppløsning av cyklopropylamin (2,8 g) og trietylamin (5,1 g) i vannfritt toluen (20 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av 3-klor-2,4,5-trifluornitrobenzen (9,7 g) i vannfritt toluen (30 ml) ved 3-5°C i løpet av 40 minutter med røring. Etter røring i 3 timer ved den samme temperatur-ble reaksjonsblandingen helt i isvann (150 ml) og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved kiselgelkromatografi ved å bruke n-heksan-diklormetan som et elueringsmiddel til å gi tittelforbindelsen (4,4 g) som en rød olje.
Referanseeksempel 8.
N-(2-klor-3,4-difluor-6-nitrofenyl)-N-cyklopropylacetamid
Til 3-klor-2-cyklopropylamino-4,5-difluornitrobenzen (4,4
g) ble tilsatt eddiksyreanhydrid (15 ml) med en porsjon og blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur, og så
helt i isvann (100 ml). Overskudd eddiksyreanhydrid ble avspaltet ved kaliumkarbonatpulver, og så fikk blandingen stå over natten ved 5°C.
Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering og omrkystallisert fra etylacetat-n-heksan til å gi tittelforbindlesen (2,7 g), smp. 98-99,5°C.
Analyse {%) for C11HgClF2N203, Beregnet (Funnet):
C, 45,46 (45,56); H, 3,12 (3,00); N, 9,64 (9,69).
Referanseeksempel 9.
N-(2-klor-3,4-difluorfenyl)-N-cyklopropylacetamid
En blanding av N-(2-klor-3,4-difluor-6-nitrofenyl)-N-cyklo-propylacetamid (2,7 g) og 10% palladium-kull (0,5 g) i etanol (50 ml) ble hydrogenert i 40 minutter ved 2-3°C under atmosfæretrykk i et isbad. Katalysatoren ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert. Så ble den resulterende krystallinske resten tørket i vakuum ved romtempertur i 10 timer. En oppløsning av resten i vannfritt dimetylformamid (15 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av tert-butylnitrit (1,72 g) i vannfritt dimetylformamid (10 ml) ved 50-52°C i løpet av 13 minutte.r Reaksjonsblandingen ble rørt ved den samme temperatur i 5 minutter, så helt i isvann og ekstrahert med eter. Det organiske sjikt ble suksessivt vasket med vann, fortynnet saltsyre og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved kiselgelkromatografi ved å bruke n-heksan-etylacetat som et elueringsmiddel og omkrystallisert fra petroleumeter til å gi tittelforbindelsen
(0,44 g), smp. 60,5-61,5°C.
Analyse (%) for C1;LH10C1F2NO, Beregnet (Funnet): C,
53,78 (53,87); H, 4,10 (4,02); N, 5,70 (5,78).
Referanseeksempel 10.
N-cyklopropyl-2-klor-3,4-difluoranilin
En oppløsning av N-(2-klor-3,4-difluorfenyl)-N-cyklopropyl-acetamid (0,44 g) i 20% fortynnet saltsyre (7 ml) ble oppvarmet ved 80-100°C i 6 timer med røring,<1> og så avkjølt. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann, alkalisert med vandig natriumhydroksyd og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved kiselgelkromatografi ved å bruke petroleumeter som et elueringsmiddel til å gi tittelforbindelsen (100 mg) som en orange
olje.
Referanseeksempel 11.
Etyl 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat
En blanding av N-cyklopropyl-2~klor-3,4-difluranilin (100 mg) og dietyletoksymetylenmalonat (100 mg) ble rørt i 10,5 timer ved 100-135°C med fjerning av generert etanol ved flytende nitrogengass, og så avkjølt. Polyfosforsyre (1 g) ble blandet med dette, og blandingen ble rørt i 3 timer ved 125-135°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isvann, ekstrahert med kloroform. Det organiske sjikt ble suksessivt vasket med vandig kaliumkarbonat og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble renset med kiselgel tynnsjiktskromatografi ved å bruke eter som et elueringsmiddel til å gi tittelforbindelsen (11 mg) som farveløse nåler, smp. 160-162,5°C. -CH2-CH3), 8,22 (1H, dd, J=8,8, 9,7 Hz, 5-H), 8,66 (1H,
s, 2-H)
Referanseeksempel 12.
2,3, 4-triklor-5-fluoranilin
Til en oppløsning av jernpulver (54,6 g) i vann (60 ml) med kraftig røring ved 50-60°C, ble sakte tilsatt konsentrert saltsyre (6,7 ml). Etter etanol (150 ml) ble blandet, ble 2,3,4-triklor-5-fluornitrobenzen (75,1 g) tilsatt porsjonsvis til suspensjonen ved 60-70°C i løpet av en time.
Etter røring i en time ved 80°C, ble den varme reaksjonsblanding filtrert og det uløselige materialet ble suksessivt vasket med varm etanol (100 ml) og benzen (300 ml). Filtratet og vaskingene ble kombinert og blandet med isvann. Det resulterende organiske sjikt ble oppsamlet og vannsjiktet ble ekstrahert med benzen (200 ml). De organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra n-heksan til å gi tittelforbindelsen (58,6 g) som lysbrune nåler, smp. 118-120°C.
Referanseeksempel 13.
2,3,4-triklor--5-f luorbenzonitril
Til en suspensjon av 2,3,4-triklor-5-fluoranilin (43,8 g) i konsentrert saltsyre (300 ml) med kraftig røring ble tilsatt natriumnitrit (21,1 g) i vann (50 ml) ved -2 0°C i 20 minutter. Etter røring i 30 minutter ble blandingen helt i isvann (300 ml) inneholdende natriumtetrafluorborat (67,2
g), rørt kraftig og fikk så stå i 30 minutter i et isbad. Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering og
suksessivt vasket med avkjølt vann og eter. Dette svakt gule presipitat ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 30 minutter til en oppløsning av kuproncyanid (36,5 g), kal-
iumcyanid (53,0 g) og natriumkarbonat (11,1 g) i vann (300 ml) med kraftig røring ved romtemperatur. Etter at blandingen ble rørt i 30 minutter, ble benzen (300 ml) tilsatt til suspensjonen og så ble blandingen rørt i 15 minutter. Det uløselige materialet ble oppsamlet ved filtrering, og vasket med benzen (150 ml). Filtratet og vaskingene ble kombinert og suksessivt vasket med 20% vandig kaliumcyanid og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra n-heksan til å gi tittelforbindlesen (27 g) som lysbrune nåler, smp. 97-99°C.
Referanseeksmepel 14.
3-klor-2,4,5-trifluorbenzonitril
Til en oppløsning av kaliumfluorid (31,7 g) i dimetylsulfoksyd (100 ml) med røring ved 130°C ble tilsatt 2,3,4--triklor-5-fluorbenzonitril (15 g) og så ble blandingen rørt i 1,5 timer ved 140°C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isvann (300 ml) og ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tør-ket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi tittelforbindelsen (11,9 g) som blekbrun olje.
Referanseeksempel 15.
3-klor-2,4,5-trifluorbenzamid
En oppløsning av 3-klor-2,4,5-trifluorbenzonitril (11,9 g) i 30% hydrogen bromid-eddiksyre (150 ml) ble tilbakeløps-kokt i 80 minutter, helt i isvann (350 ml) og ekstrahert med eter. Etersjiktet ble suksessivt vasket med lN-kalium-hydroksydoppløsning og vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble renset ved kiselgelkromatografi ved eluering med n-heksan-etylacetat til å gi tittelforbindelsen (3,97 g), smp. 110-113,5°C.
Referanseeksempel 16.
3-klor-2,4,5-trifluorbenzosyre
En blanding av 3-klor-2,4,5-triflurbenzamid (3,97 g) og 18N-svovelsyre (20 ml) ble rørt ved 125-135°C i 9 timer,
og så helt i isvann (100 ml). Etter at den fikk stå over natten ble det resulterende presipitat oppsamlet ved filtrering. Modervæsken ble ekstrahert med eter og etersjiktet ble tørket over vannfritt natriumsulfat, så konsentrert og blandet til presipitatet. En oppløsning av presipitatet
ovenfor og resten i diklormetan (150 ml) ble filtrert gjennom celitt og filtratet ble konsentrert til å gi tittelfor-bindesen 82,38 g), smp. 115-116,5°C.
Analyse (%) for C7H2C1F302, Beregnet (Funnet): C,
39,93 (40,18); H, 0,96 (0,80).
Referanseeksempel 17.
3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylklorid
En oppløsning av 3-klor-2,4,5-trifluorbenzosyre (2,38 g) i tionylklorid (10 ml) ble tilbakeløpskokt i 2,5 timer, og så konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved destillering i nitrogenatmosfære til å gi tittelforbindelsen (1,99 g), kp. 88°C/19 mmHg.
Referanseeksempel 18.
Dietyl 3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylmalonat
Magnesium (0,22 g) og karbontetraklorid (0,1 ml) ble tilsatt til absolutt etanol (1,5 ml). Til røringen ble suspensjonen tilsatt dråpevis en oppløsning av dietylmalonat (1,4 g) og absolutt etanol (2 ml) i toluen (6 ml) i løpet av 28 minutter ved 47-60°C. Blandingen ble rørt i 80 minutter, og så avkjølt i et acetontørt isbad. En oppløs-ning av 3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylklorid (1,99 g) i vannfritt toluen (2 ml ) ble tilsatt dråpevis til den resulterende oppløsning ved - 12^- 8°C i løpet av 13 minutter. Blandingen ble rørt.i 2 timer ved -10^-5°C
fikk stå over nattten ved romtemperatur og så blandet med isvann (6 ml) inneholdende konsentrert svovelsyre (0,4 ml). Det resulterende organiske sjikt ble oppsamlet og vannsjiktet ble ektrahert med toluen. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert ti å gi tittelforbindelsen (3,05
g) som en blek gul olje.
Referanseeksempel 19.
Etyl 3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat
Til en emulsjon av dietyl 3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylmalo-nat (3,05 g) i vann (4 ml) ble tilsatt p-toluensulfonsyre (4 mg) og tilbakeløpskokt i 4 timer med kraftig røring. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen ekstrahert med diklormetan. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tør-ket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra eter-n-heksan til å gi tittelforbindelsen (1,22 g), smp. 80-83°C.
Analyse (%) for C-^HgClF^^ Beregnet (Funnet): C,
47,08 (46,96) ; H, 2,87 (2,77) .
Referanseeksempel 20.
Etyl 2-(3-klor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-etoksyakrylat
En blanding etyl 3-klor-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (1,22
g), etylortoformat (0,97 g) og eddiksyreanhydrid (1,12 g) ble rørt ved 118-143°C i 3 timer og så konsentrert til å
gi tittelforbindelsen (1,4 g) som gul olje.
Referanseeksempel 21.
Etyl 2-(3-klor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylat
Til en oppløsning av etyl
2- (3-klor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-etoksyakrylat (1,4 g) i absolutt etanol (3 ml) ble tilsatt en oppløsning av cyklopropylamin (0,26 g) i absolutt etanol (2 ml) ved 5-10°C i løpet av 15 minutter. Blandingen fikk stå ved 5°C i 1,5 timer og så rørt ved romtemperatur i en time. Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering. Filtratet ble konsentrert, blandet med presipitatet og så omkrystallisert fra petroluemeter til å gi tittelforbind-eisen (1,09 g), smp. 84-85,5°C.
Analyse {%) for C^H^dF^MC^, Beregnet (Funnet):
C, 51,81 (51,76); H, 3,77 (3,74); N, 4,03 (4,03).
Referanseeksempel 22.
Etyl 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3- kinoiinkarboksylat
Til en oppløsning av etyl
2-(3-klor-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylat (1,09 g) i vannfritt dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt natriumfluorid (0,21 g). Blandingen ble rørt ved 130-156°C i 3,5 timer, og så helt i isvann (50 ml) og det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra etylacetat til å gi tittelforbindelsen (0,96 g), smp. 158-159°C.
Analyse {%) for C15H12C1F2N03, Beregnet (Funnet):
C, 54,98 (54,96); H, 3,69 (3,57); N, 4,27 (4,25).
Referanseeksempel 23.
8-klor-l-cyklopropyl-6,7-diflur-1,4-dihydro-4-okso-3-kino-linkarboksylsyre
En blanding av etyl 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat (0,24 g), eddiksyre (2 ml), vann (1,5 ml) og konsentert svovelsyre (0,25 ml) ble tilbakeløpskokt i en time, og så helt i isvann. Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering og suksessivt vasket med vann og eter til å gi tittelforbindelsen (0.17 g), smp. 194-195°C.
Analyse (%) for C^3HgClF2N03, Beregnet (Funnet): C, 52,11 (52,00); H, 2,69 (2,53); N, 4,67 (4,64).
Eksempel 12. Sluttprodukt
8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-etylamino-metyl-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarbokylsyre
En blanding av 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,4 g), 3-etylaminometylpyrrolidin (0,19 g) og DBU (0,2 g) i acetonitril (4 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer og fikk så stå over natten i løpet av hvilken tid en krystall separertes. Krystallen, tittelforbindelsen, ble filtrert og omkrystallisert fra kloroform-metanol og ga farveløse prismer (0,39
g), smp. 250-252°C (spaltning).
Analyse (%) for C2OH23C1FN303.1/2 H20, Beregnet (Funnet): C,
57,62 (57,48); H, 5,80 (5,52); N, 10,08 (10,07).
Eksempel 13. Sluttprodukt
8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-aminometyl-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyrehydroklorid
En blanding av 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (0,35 g), 3-aminometylpyrrolidin (0,13 g), og DBU (0,19 g) i acetonitril (4 ml) ble tilbakeløpskokt i 2 timer og fikk så stå over natten. Et separert fast stoff ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra kloroform-metanol-n-heksan og ga det krystallinske produkt som ble ytterligere renset ved kiselgel kolonnekromatografi ved å bruke kloroform-metanol-konsentrert vandig ammoniakk (20 : 6 : 1) som elueringsmiddel til å erholde den frie form (188 mg) av tittelforbindelsen. Forbindelsen ble oppløst i en blanding av metanol og konsentrert til tørrhet. Resten ble suksessivt omkrystallisert fra etanol-acetonitril og etanol til å gi tittelforbindelsen (14 mg) som blek gule prismer, smp. 238-247°C (spaltning).
Analyse (%) for C18Hi9ClFN303.HC1, Beregnet (Funnet): C, 51,94 (51,63); H, 4,84 (5,01); N, 10,09 (9,85).
Eksempel 14. Sluttprodukt
7-(3-aminometyl-l-pyrrolidinyl)-8-brom-l-cyklo-propyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre
En blanding av 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (200 mg), 3-aminometyl-pyrrol.idin (60 mg) og DBu (90 mg) i acetonitril (3 ml) ble rørt i en time under tilbakeløp og så ytterligere i 4 timer ved romtemperatur. Krystallene som ble separert ble oppsamlet og omkrystallisert fra diklormetan til å gi tittelforbindelsen (40 mg) som blek gule prismer, smp. 222-230°
(spaltning).
Analyse (%) for C18H19BrFN303.H20, Beregnet (Funnet): C, 48,80 (48,80); H, 4,79 (4,74); N, 9,50 (9,45).
I dette eksempelet er utgangsmaterialet også nytt og det syntetiseres ved den følgende fremgangsmåte.
Referanseeksempel 24.
2- brom-3-klor-4-fluor-6-nitroanilin
Til en oppløsning av 3-klor-4-fluor-6-nitroanilin (200,3 g) i eddiksyre (1,5 liter) ble tilsatt bromin (339 g) i løpet av en periode på 80 minutter ved 50'C under røring og rørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i isvann (3 liter) og det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og tilsatt til en blanding av konsentrert saltsyre (300 ml) og etanol (1,2 liter). Blandingen ble tilbakeløpskokt i 8,5 timer. Etter avkjøling ble presipitatet oppsamlet ved filtrering og vasket med vann og tørket. Tittelforbindelsen således erholdt veide 235,6 g som gule nåler, smp. 146-147°C.
Referanseeksempel 25.
3- brom-2,4-diklor-5-fluornitrobenzen
Til en blanding av vannfritt kupronklorid (147 g) og 2-brom-3-klor-4-fluor-6-nitroanilin (235,6 g) i vannfritt acetonitril (1,5 liter) ble tilsatt tert-butylnitrit (135,2 g) ved 60°C i løpet av 70 minutter. Reaksjonsblandingen ble helt i isavkjølt fortynnet saltsyre (1,5 liter) og ekstrahert med benzen. Det organiske sjikt ble suksessivt vasket med isavkjølt fortynnet saltsyre og vann mettet med natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved destillering til å gi tittelforbindelsen (218,8 g) , kp. 78-117''C/2 mmHg. Oljen ble krystallisert fra metanol til gi gule prismer, smp. 65,5-67,5-C.
Referanseeksempel 26.
3-brom-2,4-diklor-5-fluoranilin
Til en suspensjon av jernpulver (13 5,4 g) i vann (14 0 ml) med kraftig røring ved 50-60°C ble langsomt tilsatt konsentrert saltsyre (18 ml). Etter etanol (350 ml) ble blandet, ble 3-brom-2,4-diklor-5-fluornitrobenzen (218,8 g) tilsatt porsjonsvis til suspensjonen ved 52-76"C i løpet av en time. Etter røring i 75 minutter ved den samme temperatur ble den varme reaksjonsblanding filtrert etter tilsetning av benzen (500 ml) og det uløselige materialet ble suksessivt vasket med varm etanol (100 ml) og benzen (200 ml). Filtratet og vaskingene ble kombinert. De organiske sj ikt ble vasket' med vann mettet med natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etanol-vann til å gi tittelforbindelsen (141,6 g) som lysbrune nåler, smp. 126-129,5°C.
Referanseeksempel 27.
3-brom-2,4-diklor-5-fluorbenzonitril
Til en suspensjon av 3-brom-2,4-diklor-5-fluoranilin (141,6
g) i konsentrert saltsyre (900 ml) med kraftig røring ble tilsatt natriumnitrit (56,6 g) i vann (120 ml) ved -2 0°C i
40 minutter. Etter røring i 30 minutter ble blandingen helt i isvann (700 ml) inneholdende natriumtetrafluorborat (180
g), rørt kraftig i 20 minutter og fikk så stå i 15 minutter i et isbad. Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved
filtrering og vaskéb med avkjølt vann. Det våte rå tetra-fluorborat således erholdt veide 270,8 g. Boratet ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 45 minutter til en oppløsning av kobbercyanid (98 g), kaliumcyanid (142,4 g) og natriumkarbonat (29 g) i vann (800 ml) med kraftig røring ved 9-10°C. Etter at blandingen var rørt i 2 timer ved romtemperatur, ble benzen (700 ml) og kaliumcyanid (71 g) tilsatt til suspensjonen og så ble blandingen rørt i 30 minutter. Det uløselige materialet ble oppsamlet ved filtrering, og vasket med benzen (300 ml x 2).
Filtratet og vaskingene ble kombinert og vasket fem ganger med vann mettet med natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og så konsentrert. Den resulterende rest ble omkrystallisert fra etanol til å gi tittelforbindelsen (75,5 g) som rødbrune prismer, smp. 110,5-112,5'C.
Referanseeksempel 28.
3-brom-2,4,5-trifluorbenzonitril
Til en oppløsning av kaliumfluorid (123 g) i dimetylsulfoksyd (400 ml) med røring ved 133"C ble tilsatt 3-brom-2,4-diklor-5-fluorbenzonitril (68,4 g) og så ble blandingen rørt i 5 timer og 20 minutter ved 130"C. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isvann (1 liter) og ekstrahert med benzen. Det organiske sjikt ble vasket med vann mettet med natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og destillert til å gi tittelforbidelsen (15,7 g) som farveløs olje, kp. 82,5°C/13 mmHg - 80,0°C/1 mmHg.
Referanseeksempel 29.
3-brom-2,4,5-trifluorbenzosyre
En blanding av 3-brom-2,4,5-trifluorbenzonitril (13,9 g) i konsentrert svovelsyre (8 ml) ble oppvarmet i 20 minutter på et oljebad (100°C), helt i isvann (350 ml). Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Filtratet og vaskingene ble ekstrahert 3 ganger med diklormetan. Diklormetansjiktet ble vasket med vann mettet med natriumklorid, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi resten. Den kombinerte bladning av presipitatet erholdt tidligere og resten ble renset ved kiselgelkromatografi ved eluering med diklormetan diklormetan : metanol (10 : 1) til å gi 3-brom-2,4,5-trifluorbenzamid (8,7 g).
En blanding av 3-brom-2,4,5-trifluorbenzamid (8,7 g) og 18N-svovelsyre (50 ml) ble rørt ved 100"C i 4 timer, og så helt i isvann (200 ml). Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan til å gi tittelforbindelsen (6,9 g), smp. 125-127,,C.
Referanseeksempel' 30.
3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylklorid
En oppløsning av 3-brom-2,4,5-trifluorbenzosyre (2,5 g) i tionylklorid (10 ml) ble tilbakeløpskokt i 2,5 timer, og så konsentrert. Den resulterende rest ble renset ved destillering gjennom Widmer fraksjoneringskolonne til å gi tittelforbindelsen (2,3 g), kp. 98-l02°C/18 mmHg.
Referanseeksempel 31.
Dietyl 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylmalonat
Magnesium (0,22 g) og karbontetraklorid (0,1 ml) ble tilsatt til absolutt etanol (1,5 ml). Til den rørte suspensjon ble tilsatt dråpevis en oppløsning av dietylmalonat (1,4 g) og absolutt etanol (2 ml) i toluen (6 ml) i løpet av 25 minutter ved 50-60°. Blandingen ble rørt i 40 minutter og så avkjølt. En oppløsning av 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl-klorid (2,27 g) i vannfritt toluen (3 ml) ble tilsatt dråpevis til oppløsninen ved -8 -4,5°C i løpet av 28 minutter. Blandingen ble rørt i 2 timer og så blandet med isavkjølt fortynnet svovelsyre. Det resulterende organiske sjikt ble oppsamlet og det vandige sjikt ble ekstrahert med toluen (6 ml x 4). Det kombinerte organiske sjikt ble vasket méd vann, tørket over vannfritt natirumsulfat og så konsentrert til å gi tittelforbindelsen (3,25 g) som en blek gul olje.
Referanseeksempel 32.
Etyl 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat
Til en emulsjon av dietyl 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl-mal-
onat (3,25 g) i vann (4 ml) ble tilsatt p-toluensulfonsyre (4 mg) og tilbakeløpskokt i 3 timer med kraftig røring.
Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen ekstrahert med diklormetan (8 ml x 4). Det organiske sjikt ble vasket med vann mettet med natriumklorid, tørket over vannfritt nat-riumsulf at og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan til å gi tittelforbindelsen (1,51 g),
smp. 85-88°C.
Referanseeksempel 33.
Etyl 2-(3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-etoksyakrylat
En blanding av etyl 3-brom-2,4,5-trifluorbenzoylacetat (1,5
g), etylortoformat (1,0 g) og eddiksyreanhydrid (1,2 g) ble rørt ved 130"C i 4,5 timer og så konsentrert til å gi
tittelforbindelsen (1,75 g) som en gul olje.
Referanseeksempel 34.
Etyl 2-(3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyklopropylamino-akrylat.
Til en oppløsning av etyl 2-(3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-etoksyakrylat (1,75 g) i absolutt etanol (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av cyklopropylamin (0,32 g) i absolutt etanol (2 ml) under isavkjøling i løpet av 30 minutter. Blandingen ble rørt ved 5-20°C i 2,5 timer og konsentrert. Resten ble omkrystallisert fra petroleumeter til å gi tittelforbindelsen (1,36 g), smp. 74-76°C.
Referanseeksempel 35.
Etyl 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat
Til en oppløsning av etyl 2-(3-brom-2,4,5-trifluorbenzoyl)-3-cyklopropylaminoakrylat (1,35 g) i vannfritt dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt natriumfluorid (0,23 g). Blandingen ble rørt ved 97-108*C i 7,5 timer, og så helt i isvann (50 ml) og det resuterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering, vasket med vann og omkrystallisert fra diklormetan-n-heksan til å gi tittelforbindelsen (1,05 g), smp. 163,5-168°C som farveløse prismer.
Referanseeksempel 36.
8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro—4-okso-3-kino-linkarboksylsyre
En blanding av etyl 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat (1,0 g), eddiksyre (4 ml), vann (3 ml) og konsentrert svovelsyre (0,5 ml) ble oppvarmet i et oljebad (90-100°C) i en time under røring, så i en time ved romtemperatur og helt i isvann (20 ml). Det resulterende presipitat ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann til å gi tittelforbindelsen (0,82 g), smp. 224-225,5°.
Eksempel 15. Sluttprodukt
8-brom-l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(3-metylamino-metyl-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (200 mg), 3-metylaminome-tylpyrrolidin (90 mg) og DBU (100 mg) i acetonitril (3 ml) ble rørt i en time under tilbakeløp og så i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Krystallene som separertes bel oppsamlet og omkrystallisert fra kloroform-metanol-ammoniak til å gi tittelforbindelsen (160 mg) som blek gule prismer, smp. 242,5-246° (spaltning).
Analyse (%) for C19H2lBrFN303, Beregnet (Funnet): C, 52,07 (52,28); H, 4,83 (4,85); N, 9,59 (9,61).
Eksempel 16. Sluttprodukt
8-brom-l-cyklopropyl-7-(3-etylaminometyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av 8-brom-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (280 mg), 3-etylamino-metyl-pyrrolidin (90 mg) og DBU (90 mg) i acetonitril (3
ml) ble rørt i en time under tilbakeløp og så i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Krystallene som separertes ble oppsamlet og omkrystallisert fra kloroform-metanol-ammoniakk til å gi tittelforbindelsen (150 mg) som farveløse prismer, smp. 258-260°C (spaltning).
Analyse (%) for C20H23BrFN3O3, Beregnet (Funnet): C, 53,11 (53,54); H, 5,12 (5,11); N, 9,29 (9,43).
Eksempel 17. Sluttprodukt
8-klor-l-cyklopropyl-l-(3-etylaminometyl-l-pyrrolidinyl)6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av etyl 8-klor-l-cyklopropyl-7-(3-etylamino-metyl-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylat (800 mg) og IN natriumhydroksyd (8 ml) ble til-bakeløpskokt i 1 1/3 timer og konsentrert. Resten ble renset ved kiselgelkolonnekromatografi (CHCI3 : MeOH = 4:1) til å gi gult krystallinsk pulver. Pulveret ble suspendert i acetonitril, så oppsamlet ved filtrering og omkrystallisert fra kloroform-metanol til å gi tittelforbindelsen (130 mg) som gule prismer, smp. 248-251°C (spaltning).
Analyse (%) for C2OH23C1FN303.1/4 H20, Beregnet (Funnet): C, 58,25 (58,46); H, 5,74 (5,65); N, 10,19 (10,26).
Eksempel 18. Sluttprodukt
8-klor-l-cyklopropyl-6-fluor-l,4-dihydro-7-(3-dimetylamino-
metyl-l-pyrrolidinyl)-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre
En blanding av 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihyd-ro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (500 mg), 3-dimetyl-aminometylpyrrolidin (330 mg), DBU (250 mg) og acetonitril (5 ml) ble tilbakeløpskokt i en time under røring, fikk så stå over natten og ble konsentrert. Til den resulterende rest ble tilsatt metanol og blandingen ble filtrert til å samle opp det krystallinske produkt som ble omkrystallisert fra kloroformmetanol til å gi tittelforbindelsen (430 mg) som gule prismer, smp. 175-176"C.
Analyse (%) for C2OH23CIFN3O3, Beregnet (Funnet): C, 58,90 (59.02) , H, 5,68 (5,70); N, 10,30 (10,19).
Eksempel 19. Sluttprodukt
l-cyklopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(3-dimetylamino-metyl-l-pyrrolidinyl) -4-okso-3-kinolinkarbokylsyre
En blanding av l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro4-okso-3-kinolinkarboksylsyre (500 mg), 3-dimetylaminome-tylpyrrolidin (340 mg), DBU (270 mg) og acetonitril (5 ml) 34 ble tilbakeløpskokt i en time under røring, fikk stå over natten og filtrertes til å samle opp det krystallinske produkt som ble vasket med acetonitril og eter suksessivt til å gi tittelforbindelsen (420 mg) som blek gule nåler, smp. 178-181°C.
Analyse (%) for C2OH23F2N3O3, Beregnet (Funnet): C, 61,37 (61.03) ; H, 5,92 (5,95); N, 10,74 (10,76).
Utgangsstoff I.
l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-l,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksy1syre
En blanding av etyl l-cyklopropyl-6,7,8-trifluor-1,4-di-hydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat (3,0 g), eddiksyre (20 ml), svovelsyre (2,5 ml) og vann (15 ml) ble tilbakeløps-kokt under røring i en time. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i isvann. Presipitatet ble filtrert, vasket tilstrekkelig med vann og tørket i vakuum til å gi tittelforbindelsen (2,59 g) som farveløse nåler, smp. 231-232'C.
Analyse (%) for Ci3H8F3N03; Beregnet (Funnet): C, 55,13 (55,11); H, 2,85 (2,61); N, 4,95 (4,79).
Mellomprodukt
Etyl 8-klor-l-cyklopropyl-7-(3-etylaminometyl-l-pyrroli-dinyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat.
En blanding av etyl 8-klor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylat (500 mg), acetonitril (5 ml), 3-etylaminometylpyrrolidin (296 mg) og DBU (233 mg) ble tilbakeløpskokt i 5 timer og så konsentrert til å gi resten, til hvilken isvann (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til å gi tittelforbindelsen (800 mg) som brun olje.
IR fcm"l): 3010. 1720. 1610. 1450. 1315. NMR ( S i CDCloV.
Forsøk-1 In vitro antibakteriell virkning
Den in vitro antibakterielle virkning mot gram-positive og gram-negative bakterier har vært undersøkt.
Den minimale hemmende konsentrasjon (MIC) ble bestemt i henhold til fremgangsmåten som anbefales av Japan Society of Chemotherapy.
Resultatet av forsøket er vist i Tabell 1 og 2.
Disse forsøk viser at 8-klor eller 8-bromforbindelsene beskrevet i eksemplene 11 til og med 18 har antibakterielle egenskaper som er ytterligere utpreget enn de til deres 8-hydrogen eller 8-fluorhomologer, som vist i Tabell 1 og 2, mot aerobe gram-positive bakterier og anaerobe bakterier.
Forsøk-2 In vivo antibakteriell virkning mot systemiske
infeksjoner i mus (ICR-S)
Infeksjonene ble frembragt ved intraperitoneal injeksjon av en suspensjon av den korresponderende bakteriekultur til bakterien som ble undersøkt. Produktene ble administrert oralt 1 time etter infeksjonen. Den 50% effektive dose (ED^q) som beskytter 50% av dyrene mot død forårsaket av infeksjonen ble bestemt på grunnlag av forholdet mellom dose og antall overlevende.
Effektiviteten av forbindelsene i henhold til denne oppfinnelse er vist i tabell 3 sammen med den til den kjente forbindelse.
De foreliggende forbindelser er mest effektive mot gram-positive bakterielle infeksjoner og blant disse hadde de i henhold til eksempel 2, 13, 17 og 21 også større virkning mot gram-negative bakterielle infeksjoner enn referensforbindelsen.
Tabell 3-1 In vivo antibakteriell virkning mot systemiske infeksjoner i mus (ICR-S)
Forsøk-3 In vitro antibakteriell aktivitet mot Mycoplasma
Den antimikrobiske virkning av foreliggende forbindelser har vært undersøkt in vitro på M. pneumoniae Mac. Tabell 4 viser de minimale hemmende konsentrasjoner (MIC) til de foreliggende forbindelsene sammen med de til referensfor-bindelsene. De foreliggende forbindelser er de mest aktive.
Forsøk-4 Absorpsjon, fordeling og utskillelse
Blodet, organene, gallen og urinen til de fastende rotter som hadde mottatt dosen på 10 mg/kg av testforbindelsen ved oral administrering ble samlet over et tidsrom og propor-sjonen av den aktive forbindelse ble bestemt bakteriologisk ved koppmetoden som anvender E. coli NIHJ JC-2. Resultatene er vist i tabell 5 og 6. Alle disse resultater gjør det mulig å garantere en større terapeutisk virkning for de foreliggende forbindelser enn for referensforbindelsen p.g.a. den høyere konsentrasjon av de aktive forbindelser sammenlignet med referensforbindelsen.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk
    aktiv forbindelse med formel (I)
    hvori R<1> og R<2> hver uavhengig er hydrogen eller en lavere
    alkylgruppe og Y er hydrogen eller halogen og
    farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert veda) å kondensere en forbindelse med formel (II);
    hvori X er halogen, og Y er hydrogen eller halogen, med et
    sekundært amin med formel (III) ;
    hvori R<1> og R<2> hver uavhengig er hydrogen eller lavere
    alkyl eller b) å hydrolysere en forbindelse med formel (IV),
    hvori R<1> og R<2> hver uavhengig er et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, Y er et hydrogenatom eller et halgenatom og A er en lavere alkylgruppe, og deretter eventuelt omdanne en forbindelse med formel I til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisj ons-salt.
NO854522A 1984-11-13 1985-11-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater. NO163568C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59239124 1984-11-13

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO854522L NO854522L (no) 1986-05-14
NO163568B true NO163568B (no) 1990-03-12
NO163568C NO163568C (no) 1990-06-20

Family

ID=17040142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854522A NO163568C (no) 1984-11-13 1985-11-12 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0183129B1 (no)
JP (1) JPH0637490B2 (no)
KR (2) KR930004652B1 (no)
CN (1) CN1011587B (no)
AT (1) ATE45354T1 (no)
AU (1) AU591640B2 (no)
CA (2) CA1282412C (no)
DE (1) DE3572170D1 (no)
DK (1) DK173185B1 (no)
ES (2) ES8704929A1 (no)
FI (1) FI83219C (no)
GR (1) GR852758B (no)
HU (1) HU198471B (no)
IE (1) IE58356B1 (no)
IN (2) IN162769B (no)
MX (1) MX162894B (no)
NO (1) NO163568C (no)
NZ (1) NZ214156A (no)
PH (1) PH21007A (no)
PT (1) PT81476B (no)
ZA (1) ZA858699B (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
JPS62108878A (ja) * 1985-11-05 1987-05-20 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US4692454A (en) * 1986-02-03 1987-09-08 Warner-Lambert Company Opthalmic use of quinolone antibiotics
DE3705621C2 (de) * 1986-02-25 1997-01-09 Otsuka Pharma Co Ltd Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate
JPS63179856A (ja) * 1987-01-21 1988-07-23 Kyorin Pharmaceut Co Ltd キノロンカルボン酸誘導体の製造方法並びにその中間体
EP0319906A3 (en) * 1987-12-11 1990-05-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinoline derivatives, processes for preparation thereof and antibacterial agent containing them
US5233091A (en) * 1988-06-21 1993-08-03 Pfizer Inc. 6-fluoro-1,4-dihydroquinol-4-one-3-carboxylic acid derivatives and intermediates therefor
US4885386A (en) * 1988-10-28 1989-12-05 Warner-Lambert Company Process for the synthesis of 3-chloro-2,4,5-trifluorobenzoic acid
DE3918544A1 (de) * 1989-06-07 1990-12-13 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 7-(3-amino- sowie 3-amino-methyl-1-pyrrolidinyl)-3-chinolon- carbonsaeuren sowie -naphthyridoncarbonsaeuren
ES2018977A6 (es) * 1989-11-29 1991-05-16 Marga Investigacion Procedimiento de preparacion de n-ciclopropil-4-fluoroanilinas.
FR2673426B1 (fr) * 1991-03-01 1993-07-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones, leur procede de preparation et les compositions en refermant.
KR950014567B1 (ko) * 1991-08-01 1995-12-08 주식회사대웅제약 신규한 퀴놀론 카르복실산 유도체
CN1065802C (zh) * 1992-02-08 2001-05-16 大野家建 研磨机及其自动化装置
DK0688772T3 (da) * 1994-06-16 1999-11-01 Lg Chemical Ltd Quinolincarboxylsyrederivater med 7-(4-aminomethyl-3-oxim)-pyrrolidinsubstituenter og fremgangsmåde til deres fremstilling
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3033157A1 (de) * 1980-09-03 1982-04-01 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-4-oxo-1,4-dihydro-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3318145A1 (de) * 1983-05-18 1984-11-22 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
DE3420743A1 (de) * 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-amino-1-cyclopropyl-6,8-dihalogen-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel

Also Published As

Publication number Publication date
FI83219B (fi) 1991-02-28
KR930004652B1 (ko) 1993-06-02
FI854445A0 (fi) 1985-11-12
ES548800A0 (es) 1987-04-16
NZ214156A (en) 1988-06-30
PH21007A (en) 1987-06-23
ES8802148A1 (es) 1988-04-01
DK519985A (da) 1986-07-01
ES557306A0 (es) 1988-04-01
ES8704929A1 (es) 1987-04-16
MX162894B (es) 1991-07-08
JPS61267573A (ja) 1986-11-27
CN1011587B (zh) 1991-02-13
CA1290338C (en) 1991-10-08
IE58356B1 (en) 1993-09-08
DE3572170D1 (de) 1989-09-14
ATE45354T1 (de) 1989-08-15
GR852758B (no) 1986-02-25
KR860004025A (ko) 1986-06-16
ZA858699B (en) 1986-07-30
PT81476A (en) 1985-12-01
CA1282412C (en) 1991-04-02
FI854445A (fi) 1986-05-14
PT81476B (pt) 1987-11-11
CN85109026A (zh) 1986-07-30
FI83219C (fi) 1991-06-10
IN162769B (no) 1988-07-09
HUT40101A (en) 1986-11-28
HU198471B (en) 1989-10-30
KR920006236B1 (ko) 1992-08-01
AU591640B2 (en) 1989-12-14
EP0183129A1 (en) 1986-06-04
AU4946185A (en) 1986-05-22
IE852790L (en) 1986-05-13
DK173185B1 (da) 2000-03-06
NO854522L (no) 1986-05-14
KR860004049A (ko) 1986-06-16
DK519985D0 (da) 1985-11-12
NO163568C (no) 1990-06-20
IN164295B (no) 1989-02-11
JPH0637490B2 (ja) 1994-05-18
EP0183129B1 (en) 1989-08-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO163568B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonkarboksylsyrederivater.
EP0230295B1 (en) 8-alkoxyquinolonecarboxylic acid and salts thereof excellent in the selective toxicity and process of preparing the same
KR870001016B1 (ko) 6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-치환 피페라지닐퀴놀린-3-카르복실산 유도체의 제조방법
KR930005002B1 (ko) 피리돈카복실산 유도체의 제조방법
NO175939B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktiv N1-(1,2-cis-2-halogencyklopropyl)-substituerte pyridonkarboksylsyrederivater, eller et farmasöytisk akseptabelt salt derav, eventuelt i en stereoisomerisk form
AU3048389A (en) Antibacterial agents
HU199821B (en) Process for production of derivatives of in 8 position substituated quinoline carbonic acid and medical compositions containing them
EP0520240A1 (de) 7-Isoindolinyl-chinolon- und naphthyridoncarbonsäure-Derivate
FI90239B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi
KR930011036B1 (ko) 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법
NO852076L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av kinolinkarboksylsyrederivater.
Jung et al. Synthesis of 4‐hydroxyquinolin‐2 (1H)‐one analogues and 2‐substituted quinolone derivatives
NO853129L (no) Fremgangsm¨te ved fremstilling av kinolinkarboksylsyre-der ivater.
EP0216245B1 (en) Quinolonecarboxylic acid derivatives and process for their preparation
US5585491A (en) Antibacterial agents
IE911227A1 (en) Quinolinecarboxylic acid antibacterial agents
AU2019260015A1 (en) Process for the hydrolysis of quinolone carboxylic esters
JPS6272686A (ja) キノリン誘導体
JPH0680640A (ja) 選択毒性に優れた８−アルコキシキノロンカルボン酸およびその塩並びにその製造方法
JPH08253480A (ja) １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体
CZ97496A3 (en) Process for preparing 1-cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dihydro-7-£(1s, 4s)|-5-methyl-2,5-diazabicyclo £2.2.1|hept-2-yl|-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid and salts thereof