FI90239B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90239B FI90239B FI893883A FI893883A FI90239B FI 90239 B FI90239 B FI 90239B FI 893883 A FI893883 A FI 893883A FI 893883 A FI893883 A FI 893883A FI 90239 B FI90239 B FI 90239B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- mmol
- oxo
- fluoro
- quinoline
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- FPEAARFNXIWCTP-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=N1 FPEAARFNXIWCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical compound C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(C(Cl)=O)C=C1F WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHJRWNMTTJCQGO-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 DHJRWNMTTJCQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical class C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003920 1,2,4-triazines Chemical class 0.000 description 1
- HLDSXRABZRDPBF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,4-dihydropyridin-3-one Chemical compound C1C(=O)CC=CN1CC1=CC=CC=C1 HLDSXRABZRDPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCKIWOWTUGIPW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,4,4a,5-tetrahydro-2h-1,8-naphthyridine Chemical compound C1CCC2CC=CN=C2N1CC1=CC=CC=C1 PMCKIWOWTUGIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZBBXVLXVOZFRH-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyridin-4-one Chemical compound C1=CC(=O)C=CN1CC1=CC=CC=C1 BZBBXVLXVOZFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFMLBSNHNWJAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1Cl CGFMLBSNHNWJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGWOEOXQHIMZEQ-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(2-phenylquinolin-3-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound OC1=NC2=CC=CC=C2N1C(CC1)CCN1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 CGWOEOXQHIMZEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGVFPLTIBCTRU-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1 ZBGVFPLTIBCTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCWKPZDWFXAFG-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 RWCWKPZDWFXAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNHZZMWSTZJCW-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 UZNHZZMWSTZJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJLZNXCWLEREY-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 URJLZNXCWLEREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100440696 Caenorhabditis elegans cor-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
1 90239
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaf-tyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihappojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää l-substituoitu-6- fluori-7-tetrahydronaftyridiini-l,4-dihydrokinol-4-oni-karboksyylihappoja tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai emässuolojen valmistamiseksi.
Useat US-patenttijulkaisut esittävät 1-substituoi-10 tu-6-fluori-(tai 6,8-difluori)-7-heterosykli-l,4-dihyd- rokinol-4-onikarboksyylihappoja, joilla on antibakteeris-ta vaikutusta. US-patenttijulkaisussa 4 146 719 7-substi-tuentti on syklinen amiini, kuten piperatsinyyli tai pyr-rolidinyyli, US-patenttijulkaisussa 4 530 930 7-substi-15 tuentti on 1-imidatsolyyli, US-patenttijulkaisussa 4 636 506 7-substituentti on 6-kinolyyli ja US-patenttijulkaisussa 4 382 892 7-substituentti on syklinen amiini, kuten pyrrolidiini tai piperidiini.
Tyydyttynyt bisyklinen substituutio 7-asemaan on 20 esitetty japanilaisessa patenttijulkaisussa 59 204 194, joka esittää 7-diatsabisykloalkaanisubstituution.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat bisyklillä 7-substituoituja, ja toinen bisyklisen ryhmän renkaista on tyydyttynyt, kun taas toinen on tyydyttymä-25 tön.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappoja, joilla on kaava o 30 F COr1 XX jr R2^
Y
35 2 90239 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-tai emässuoloja, jolloin Y on C1.3-alkyyli, halogeeni-C1.3-alkyyli, jolloin halogeeni on fluori tai kloori, syklopropyyli, metyyli-5 amino tai p-fluorifenyyli, R1 on hydroksi tai OM, jossa M on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, R2 on 10 CO- 00' - 15
uU ·“ UU
20 ja R3 on vety, fluori tai kloori.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-25 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 0 30 UI) : R 5 35 3 90239 jossa R1, Y ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja L on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan R2H mukaisen tetrahydronaftyridiinijohdannaisen kanssa, jossa R2 on edellä määritelty.
5 Poistuva ryhmä L voi olla paitsi halogeeni myös alkyylisulfonyyli, jossa on yhdestä kolmeen hiiliatomia. Sopivia poistuvia ryhmiä ovat esimerkiksi fluori, kloori, metyylisulfonyyli tai etyylisulfonyyli.
Edellä esitetty reaktio kaavan II mukaisen yhdis-10 teen ja kaavan R2H mukaisen amiinin välillä voidaan suorittaa liuottimen kanssa tai ilman liuotinta, edullisesti korotetussa lämpötilassa, riittävä aika, niin että reaktio on oleellisesti valmis. Käteviä liuottimia ovat liuottimet, jotka ovat inerttejä reaktio-olosuhteissa, 15 kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyridii-ni, pikoliini ja vesi. Voidaan käyttää myös liuottimien seoksia. Reaktiolämpötilat ovat käytännöllisesti välillä noin 20 - 150 °C.
20 Reaktio voidaan suorittaa hapon vastaanottajan, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vetykarbonaatin, tai tertiaarisen amiinin, kuten tri-etyyliamiinin, 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eenin, py-ridiinin tai pikoliinin läsnä ollessa.
25 Erityisiä edullisia keksinnön mukaisesti valmis tettuja yhdisteitä ovat l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihappo, 30 l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihappo, 6-fluori-l-metyyliamino-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-35 syylihappo, 4 90239 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso- 7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karboksyylihappo ja 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-7-5 [6-( 5, 6, 7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-kar- boksyylihappo tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- tai emässuola.
Termi "halogeeni" aina patenttivaatimuksissa ja selityksessä käytettynä tarkoittaa fluoria, klooria, bro-10 mia tai jodia. Alkyyliryhmät käsittävät sekä suorat että haarautuneet hiiliketjut.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytetyt kaavan II ja R2H mukaiset yhdisteet ovat alalla tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla mene-15 telmillä tunnetuista lähtöaineista, kuten alla selitetään.
5.6.7.8- tetrahydronaftyridiinit 5.6.7.8- tetrahydro-l,6-naftyridiinit, joilla on kaava 20
O
25 voidaan valmistaa antamalla 4-aminopyridiinin ja glyserolin reagoida nitrobentseenin ja savuavan rikkihapon seoksessa menetelmän Paudlerin ja Kressin, J. Chem. Comm. 3 (1967), mukaan. Muodostunut 1,6-naftyridiini muodostaa reaktiossa bentsyylibromidin kanssa 6-asemaan kvaternaa-30 risen suolan, joka natriumboorihydridillä pelkistettäessä muodostaa N-bentsyylitetrahydronaftyridiiniä. Tämä välituote debentsyloitaessa vedyn ja palladioidun hiilikata-lysaattorin avulla johtaa kaavan 1. mukaiseen yhdisteeseen.
35 5 90239 5.6.7.8- tetrahydro-l,7-naftyridiinit 5.6.7.8- tetrahydro-l,7-naftyridiinit, joilla on kaava
-N
(s' ^nh 5 (2) voidaan valmistaa analogisesti sellaisen kaavan 1 mukaisen yhdisteen kanssa antamalla 2-hydroksi-3-aminopyridii-10 nin ja glyserolin reagoida nitrobentseenin ja savuavan rikkihapon seoksessa, poistamalla 8-hydroksi konversiolla 8-halogeenijohdannaiseksi, minkä jälkeen seuraa pelkistäminen ja suojauksen poisto.
5.6.7.8- tetrahydro-2,6-naftyridiinit 15 5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naftyridiinit, joilla on kaava n<\ I. J (3) 20 voidaan valmistaa kaaviossa A esitetyllä reaktiosarjalla. Tämän menetelmän mukaan N-bentsyyli-3-pyridonin annetaan reagoida pyrrolidiinin kanssa kaavan III mukaisen enamii-25 nin muodostamiseksi, jolle suoritetaan sykloadditio sopivan X substituoidun 1,2,4-triatsiinin kanssa, jota seuraa typen ja pyrrolidiinin eliminaatio, jolloin saadaan kaavan IV mukainen fuusioitunut pyridiini, Boger et ai., J. Org. Chem. 46 (1981) 2179. Bentsyyliryhmä poistetaan 30 vedyllä ja palladioidulla hiilellä.
5.6.7.8- tetrahydro-2,7-naftyridiinit 5.6.7.8- tetrahydro-2,7-naftyridiinit, joilla on kaava 35 (4) 6 90239 voidaan valmistaa kaavion A menetelmän mukaan käyttämällä N-bentsyyli-4-pyridonia N-bentsyyli-3-pyridonin sijasta.
Kaavio A 5 N-bentsyyli ! ^'^'V^^'N-bentsyyli U—->
III
Il I i| N-bentsyyli 15
IV
20
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät emässuolat muodostetaan metallien tai amii-25 nien kanssa. Esimerkkejä sopivista kationeina käytetyistä metalleista ovat alkalimetallit, kuten natrium tai kalium, ja maa-alkalimetallit, kuten magnesium ja kalsium. Sopivia amiineja ovat esimerkiksi N,N-dibentsyyliety-leenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, 30 etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan tavanomaisella tavalla käsittelemällä vapaan emäksen I liuosta tai suspensiota noin yhdellä kemiallisella ekvivalentilla 35 farmaseuttisesti hyväksyttävää orgaanista tai epäorgaa- 7 90239 nista happoa. Sopivia happoja ovat vetykioridi-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyy-li-, omena-, maito-, p-tolueenisulfoni-, glukoni-, fumaa-ri-, meripihka-, askorbiini-, maleiini- ja metaanisulfo-* 5 nihappo. Happoadditiosuolat saattavat olla edullisia joh tuen tietyistä fysikaalisista ominaisuuksista kuten liukoisuus poolisiin liuottimiin, erityisesti veteen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoi-tumattomassa tai solvatoituneessa muodossa mukaan lukien 10 hydratoituneet muodot. Solvataatiotila ei vaikuta kaavan I mukaisten yhdisteiden antibakteerisiin ominaisuuksiin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- ja emässuolat ovat hyödyllisiä laajaspektristen bakteeri-infektioiden hoi-15 dossa. Yhdisteet voidaan antaa yksin, mutta yleensä ne annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan ottaen huomioon aiottu antotie ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi, ne voidaan antaa oraalisesti tai tabletteina, jotka sisältävät sellaisia 20 täyteaineita, kuten tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleina joko yksin tai seoksena täyteaineiden kanssa tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Eläinten ollessa kyseessä ne sisällytetään edullisesti eläimen rehuun tai juomaveteen pitoisuuksina 25 5-5 000 ppm, edullisesti 25 - 500 ppm. Ne voidaan inji- soida parenteraalisesti, esimerkiksi lihakseen, laskimonsisäisesti tai ihon alle. Parenteraalista annostelua varten ne on parasta käyttää steriileinä vesiliuoksina, jotka voivat sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi 30 riittävästi suolaa tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi. Eläinten ollessa kyseessä yhdisteet voidaan antaa lihakseen tai nahan alle annostasoina noin 0,1 - 50 mg/kg/päivä, edullisesti 0,2 - 10 mg/kg/päivä annettuna yhtenä päivittäisenä annoksena tai korkeintaan kolmena 35 jaettuna annoksena.
β 90239
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan annostella ihmisille bakteerisairauksien hoitamiseksi joko oraalista tai parenteraalista tietä, ja niitä voidaan annostella oraalisesti annostasoina noin 0,1 - 50 mg/kg/-5 päivä, edullisesti 0,5-5 mg/kg/päivä annettuna yhtenä annoksena tai korkeintaan 3 jaettuna annoksena. Lihakseen tai laskimonsisäisesti suoritettua annostelua varten an-nostasot ovat noin 0,1 - 20 mg/kg/päivä, edullisesti 0,5 - 5 mg/kg/päivä. Samalla kun annostelu lihakseen voi olla 10 yksi annos tai korkeintaan kolme jaettua annosta, laski-monsisäinen annostelu voi käsittää jatkuvan tiputuksen. Variaatioita esiintyy välttämättä riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta ja valitusta yksittäisestä antotiestä, kuten amrnattimiehille on tunnettua.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden antibakteerinen vaikutus osoitetaan testaamalla Steersin replikaattori-tekniikalla, joka on standardi in vitro bakteerien testausmenetelmä, joka ovat esittäneet Steers, E. et ai.. Antibiotics and Chemotherapy 9 (1959) 307.
20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista. Lämpötilat ovat celsiusasteina.
Esimerkki 1 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-25 (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)jkinoliini- 3-karboksyy1ihappo
Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii-niä (600 mg, 4,48 mmol) ja l-etyyli-6,7-difluori-1,4-di-hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (506 mg, 2 30 mmol) pyridiinissä (5 ml), kuumennettiin 95 °C:seen kolmeksi tunniksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin; saostumaa pestiin pienellä määrällä kylmää kloroformia, sitten pestiin runsaasti etyylieetterillä. Kuivauksen jälkeen otsikon tuote saatiin kiinteänä aineena, 35 sp. 235 - 236 °C (333 mg, 0,9 mmol, saanto 45 %).
9 90239
Esimerkki 2 l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini- 3-karboksyylihappo 5 Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii- niä (2,5 g, 18,6 mmol) ja l-syklopropyyli-6,7-difluori- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (2,5 g, 9.4 mmol) pyridiinissä (25 ml), kuumennettiin 85 °C:seen kolmeksi tunniksi. Reaktioseos suodatettiin, ja saostuma 10 pestiin kloroformilla. Uudelleenkiteyttäminen dimetyyli-formamidista antoi otsikon tuotteen kiinteänä aineena, sp. 273 - 274 °C (1,9 g, 5,0 mmol, saanto 53 %).
Esimerkki 3 6-fluori-l,4-dihydro-l-metyyli-4-okso-7-[6-15 (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini- 3-karboksyylihappo
Liuos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri-diiniä (295 mg, 1,75 mmol), 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (239 mg, 1 20 mmol) ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä (533 mg, 3.5 mmol) pyridiinissä (5 ml), kuumennettiin 80 °C:seen yhdeksi tunniksi; sitten reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Saostumaa pestiin kloroformilla ja eetterillä, se kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin kerran iso- 25 propyylialkoholista ja kerran dimetyylisulfoksidista, jolloin saatiin otsikon tuote, sp. 305 °C (75 mg, 0,21 mmol, saanto 21 %).
Esimerkki 4 6-fluori-l,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-7-[6-30 (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini- 3-karboksyylihappo
Liuos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri-diiniä (268 mg, 2 mmol) ja 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (254 mg, 35 1 mmol) pyridiinissä (3 ml), kuumennettiin 80 °C:seen 18 10 90239 tunniksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin; saostuma pestiin hyvin kloroformilla ja eetterillä, sitten se uudelleenkiteytettiin dimetyylisulfoksidista, jolloin saatiin otsikon tuote, sp. 275 °C (280 mg, 0,76 5 mmol, saanto 76 %).
Esimerkki 5 6- fluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso- 7- [6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kino-1iini-3-karboksyy1ihappo 10 Liuos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri- diiniä (268 mg, 2 mmol) ja 6,7-difluori-l-(4-fluorifenyy-li)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (319 mg, 1 mmol) pyridiinissä (3 ml), kuumennettiin 80 °C:seen neljäksi tunniksi ja 60 °C:seen 16 tunniksi. Reaktioseos 15 suodatettiin, ja saostumaa pestiin kloroformilla. Suodos-ta laimennettiin vielä kloroformilla ja pestiin vedellä, sitten 1 N vetykloridihapolla; yhdistettyjä vesipitoisia pesuliuoksia käsiteltiin natriumvetykarbonaatilla ja ta-kaisinuutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset ker-20 rokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin va-kuumissa, jolloin saatiin likaisen valkoinen kiinteä aine. Tämä aine yhdistettiin saostuman kanssa ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon tuote, sp. 254 - 255 °C (110 mg, 0,25 mmol, saanto 25 %). 25 Esimerkki 6 l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[β-ί 5, 6, 7, 8-tetrahydro-l, 6-naftyridiini ) ]kinoliini- 3-karboksyy1ihappo
Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii-30 niä (300 mg, 2,24 mmol) ja l-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (300 mg, 1,25 mmol) pyridiinissä (5 ml), kuumennettiin 80 °C;seen 90 tunniksi. Reaktioseosta laimennettiin kloroformilla (100 ml) ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros väkevöi-35 tiin vakuumissa, ja kiinteää jäännöstä hierrettiin etyy- 11 90239 lieetterin kanssa; saatu jäännös liuotettiin kloroformiin (100 ml), ja sitä uutettiin 1 N vetykloridihapolla. Sitten vesikerros säädettiin pH-arvoon 7 kylläisellä nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella; saatu saostuma kerät-• 5 tiin suodattamalla. Uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaa tista antoi otsikon tuotteen, sp. 224 - 225 eC (65 mg, 0,17 mmol, saanto 14 %).
Esimerkki 7 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-7-10 [6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinolii- ni-3-karboksyylihappo
Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii-niä (300 mg, 2,24 mmol) ja 6,7-difluori-l-(2-fluorietyyli ) -1 , 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (325 15 mg, 1,2 mmol) pyridiinissä (3 ml), kuumennettiin 90 °C:seen 18 tunniksi. Reaktioseos suodatettiin, ja saostumaa hierrettiin kahdesti refluksoituvan etyyliasetaatin kanssa, sitten refluksoituvan isopropyylialkoholin kanssa. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin dimetyyli-20 formamidista, jolloin saatiin otsikon tuote kiinteänä aineena, sp. 261 - 262 °C (50 mg, 0,13 mmol, saanto 11 %).
Lähtöaineiden valmistaminen
Esimerkki A
1. 6,7-difluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-25 oksokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 6,7-difluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihapon etyyliesteri (10,0 g, 39,5 mmol), l-bromi-2-fluorietaani (25,1 g, 197,5 mmol) ja kaliumkarbonaatti (10,9 g, 79 mmol) yhdistettiin dimetyyliformamidissa 30 (200 ml) ja kuumennettiin 90 “Crseen 20 tunniksi. Reak tioseos kaadettiin kylmään veteen (1,5 1), ja runsas saostuma suodatettiin. Saostuma pestiin kylmällä vedellä ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon tuote vaalean ruskeina neuloina, sp. 178 -35 180 °C (8,22 g, 2,75 mmol, saanto 70 %).
i2 90239 2. 6,7-difluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4- oksokinoliini-3-karboksyylihappo 6.7- difluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri (7,74 g, 5 25,9 mmol) sekoitettiin 1 N vetykloridihapon vesiliuoksen (300 ml) kanssa, ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin, ja saostumaa pestiin vedellä ja kuivattiin vakuu-missa, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisena kiinteänä 10 aineena, sp. 249 - 251 °C (6,07 g, 22,4 mmol, saanto 86 %).
1H-NMR (DMS0-d6): 9,05 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,75 (m, 1H).
Esimerkki B
15 1. 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokino- liini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 6.7- difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihapon etyyliesteri (10,0 g, 39,5 mmol), metyylijodi-di (56 g, 395 mmol) ja kaliumkarbonaatti (10,9 g, 79 20 mmol) yhdistettiin dimetyyliformamidissa (200 ml) ja kuumennettiin 90 °C:seen 20 tunniksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin kylmään veteen (1,5 1). Saostuma suodatettiin ja pestiin kylmällä vedellä ja uudelleenkitey-tettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon tuote 25 valkoisina neuloina, sp. 210 - 212 °C (6,60 g, 24,7 mmol, saanto 63 %).
2. 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokino- liini-3-karboksyylihappo 6.7- difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokinolii-30 ni-3-karboksyylihapon etyyliesteri (7,74 g, 27,1 mmol) sekoitettiin 1 N vetykloridihapon (300 ml) kanssa, ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja saostuma pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuote valkoi-35 sena kiinteänä aineena, sp. 284 - 287 °C (5,78 g, 24,2 mmol, saanto 89 %).
13 90 239 1H-NMR (CF3COOD): 9,42 (s, 1H), 8,5 (ilmeinen t, J = 7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8, 13 Hz, 1H), 4,5 (s, 3H).
Esimerkki C
1. 2-kloori-4,5-difluoribentsoyylikloridi * 5 2-kloori-4,5-difluoribentsoehappo (19,2 g, 0,1 mol) sekoitettiin tionyylikloridin (50 ml) kanssa, ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin me-tyleenikloridiin. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja rae-10 nettely toistettiin kerran metyleenikloridilla ja kerran bentseenillä. Aine (19 g, 0,09 mol, saanto 90 %) käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
2. 2-kloori-4,5-difluori-a-oksobentseenipropioni- hapon etyyliesteri 15 Malonihapon monoetyyliesteriä (26 g, 199 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (500 ml), ja se jäähdytettiin -70 °C:seen. n-butyylilitiumin (112,5 ml 1,6 M liuosta heksaaneissa, 180 mmol) lisäyksen jälkeen reak-tioseoksen annettiin lämmitä -10 °C:seen, ja lisättiin 20 vielä n-butyylilitiumia (112,5 ml kuten yllä). Saatu maitomaisen valkoinen seos jäähdytettiin -70 °C:seen, ja sitä käsiteltiin 2-kloori-4,5-difluoribensoyylikloridilla (19 g, 90 mmol) tetrahydrofuraanissa (200 ml). Sen jälkeen, kun reaktioseos oli lämmitetty huoneen lämpötilaan, 25 sen annettiin sekoittua vielä kaksi tuntia, sitten se kaadettiin 2 N vetykloridihappoon (750 ml). Vesiseosta uutettiin etyylieetterillä, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin otsikon tuote vaalean kullanruskeana öljynä (20,6 g, 78,6 mmol, 30 saanto 87 %), joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
3. 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-etoksi- 2-propeenihapon etyyliesteri 2-kloori-4,5-difluori-a-okso-bentseenipropioniha-pon etyyliesteri (20 g, 76 mmol), trietyyliortoformiaatti 35 (17,0 g, 115 mmol) ja etikkahappoanhydridi (19,5 g.
i4 90239 191 mmol) yhdistettiin, ja niitä kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kolme tuntia. Liuotinylimäärä poistettiin va-kuumissa, jolloin saatiin otsikon mukainen raakatuote, joka käytettiin ilman puhdistusta.
5 4. 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-(4-fluo- rianilino)-2-propeenihapon etyyliesteri 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-etoksi-2-propeenihapon etyyliesteri (aine edellisestä valmistuksesta) sekoitettiin isopropyylialkoholin (250 ml) kanssa 10 ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin 4-fluorianiliinia (9,33 g, 84,0 mmol), ja reaktioseoksen annettiin lämmitä huoneen lämpötilaan ja sekoittua 18 tuntia. Saostuma suodatettiin, ja sitä pestiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon tuote (11,0 g, 28,7 mmol). Lisää tuotetta 15 (10,2 g, 26,6 mmol, kahden vaiheen kokonaissaanto 73 %) saatiin suodoksesta, joka väkevöitiin vakuumissa ja jolle suoritettiin pylväskromatografointi (eluoiden kloroformilla), jolloin saatiin ainetta, jota puhdistettiin edelleen uudelleenkiteyttämällä eetteri/heksaanit-seoksesta. 20 1H-NMR (CDC13): 12,7 ja 11,3 (leveä d, 1H), 8,6 ja 8,5 (d, 1H), 7,2 (m, 6H), 4,0 (m, 2H), 1,1 ja 0,9 (t, 3H).
5. 6,7-difluori-1-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro- 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 25 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-(4-fluori- anilino)-2-propeenihapon etyyliesteri (11,0 g, 28,7 mmol) liuotettiin dimetoksietaaniin (200 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Natriumhydridiä (1,65 g 50-% suspensiota mineraaliöljyssä, 34,5 mmol) lisättiin annoksittain, ja 30 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia.
Sitten reaktioseos kaadettiin veteen (2 1), ja otsikon tuote kerättiin suodattamalla (8,96 g, 25,8 mmol, saanto 90 %).
1H-NMR (DMS0-d6): 8,5 (s, 1H), 8,1 (dd, J = 6, 7 35 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,2 (q, J = 5 Hz, 2H), 1,3 (t, J = 5 Hz, 3H).
is 90239 6. 6,7-difluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro- 4-oksokinoli ini-3-karboksyy1ihappo 6,7-difluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-ok-sokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri (14,5 g, * 5 42 mmol) sekoitettiin etikkahapon (300 ml) kanssa, sitä käsiteltiin 1 N vetykloridihapolla (100 ml) ja se kuumennettiin 100 °C:seen neljäksi tunniksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja saostumaa pestiin vedellä ja etyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon tuote kiin-10 teänä aineena, sp. 252 - 256 °C (11,5 g, 36,0 mmol, saanto 86 %).
1H-NMR (DMS0-d6): 8,8 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 6, 7 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,2 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H).
15 Esimerkki D
1. 1,6-naftyridiini
Glyserolia (138,15 g, 1,5 mol) lisättiin pisaroittaan jääkylmään seokseen, jossa oli "sulfo-mixiä" (nitro-bentseenin ja savuavan rikkihapon seos, ks. Utermohlen, 20 W.P., J. Org. Chem. 8 (1943) 544). 4-aminopyridiinin (56,46 g, 0,6 mol) lisäystä seurasi nopea veden lisäys pisaroittaan (225 ml), joka sai aikaan lämpötilan nousun 80 °C:seen; reaktioseoksen annettiin sekoittua, kunnes se tuli homogeeniseksi, ja seuraavaksi se kuumennettiin 25 135 °C:seen 48 tunniksi. Sitten sen annettiin jäähtyä, se kaadettiin 1 l:aan jäävettä, ja pH säädettiin arvoon 13 lisäämällä natriumhydroksidipellettejä. Saatu paksu saostuma poistettiin suodattamalla, ja suodosta uutettiin me-tyleenikloridilla (2 x 2 1). Yhdistetyt orgaaniset uut-30 teet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti (98:2 metyleenikloridi:metanoli). Otsikon tuote saatiin kullanruskeana öljynä, joka kiteytyi seisoessaan (13,7 g, 0,11 mol, saanto 18 %).
35 ie 90239 2. 6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini 1,6-naftyridiini (13,7 g, 105 mmol) ja bentsyyli-bromidi (36,05 g, 210 mmol) yhdistettiin asetonitriilissä (200 ml), ja niitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen niin 5 kauan, että 1,6-naftyridiiniä ei enää havaittu ohutker-roskromatografiällä. Liuottimen vakuumissa poistamisen jälkeen jäännöstä pestiin useita kertoja eetterillä ja se liuotettiin metanoliin (700 ml). Lisättiin vettä (250 ml), ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen; natriumboro-10 hydridin (20,8 g, 550 mmol) annoksittainen lisääminen sai aikaan kiivasta kaasun vapautumista ja lievän nousun lämpötilassa. Reaktioseoksen annettiin lämmitä huoneenlämpö-tilaan ja sekoittua 18 tuntia. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännöksen annettiin jakautua veden (750 15 ml) ja metyleenikloridin (300 ml) välillä. Vesikerrosta uutettiin vielä metyleenikloridilla (2 x 300 ml), ja yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin kerran vedellä ja kerran kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Liuottimen poisto antoi tumman kullanruskean vaahdon, joka pu-20 hdistettiin pylväskromatografisesti (99:1 metyleeniklo-ridi:metanoli), jolloin saatiin otsikon tuote (12,1 g, 54 mmol, saanto 51 %).
3. 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini 6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini 25 (5,0 g, 22,3 mmol) liuotettiin etikkahappoon (150 ml), ja sitä käsiteltiin 10 % palladioidulla hiilellä (2,5 g). Reaktioseos alistettiin 373,87 kPa:n (40 psig) vetykehäl-le 55 °C:ssa Parrin hydrauslaitteessa 18 tunniksi; sitten seos suodatettiin Super-Celin läpi. Suodos haihdutettiin 30 kullanruskeaksi öljyksi, joka liuotettiin 6 N matriumhyd-roksidiliuokseen ja jota uutettiin tolueenilla (2 x 50 ml) ja metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-tiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuote vaalean 35 kullanruskeana öljynä (2,8 g, 21 mmol, saanto 94 %).
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetra-hydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-* 5 3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava 0 F JL COR1 10 «3 * jossa Y on C^-alkyyli, halogeeni-C^-alkyyli, jolloin 15 halogeeni on fluori tai kloori, syklopropyyli, metyyliamino tai p-fluorifenyyli, R1 on hydroksi tai OM, jossa M on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, R2 on 20 ΠΓΓ f'X'')' : 00“ - 00' 30 ja R3 on vety, fluori tai kloori, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-tai emässuolojen valmistamiseksi, 35 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava ie 902 59 o (JI) XxT
5 L R3 jossa R1, Y ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja L on sopiva 10 poistuva ryhmä, kuten halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan R2H mukaisen tetrahydronaftyridiinijohdannaisen kanssa, jossa R2 on edellä määritelty.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetra- 15 hydro-1,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- tai emässuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-syk- 20 lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tet- rahydro-1,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-tai emässuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-fluori-1-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- tai emässuolan valmistamiseksi, tunnettu 30 siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-fluori-1-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happo-35 additio- tai emässuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita. i9 90 239
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI925208A FI925208A0 (fi) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliskt substituerade kinolinkarboxylsyror |
| FI925209A FI925209A7 (fi) | 1987-12-18 | 1992-11-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliskt substituerade foereningar |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8703412 | 1987-12-18 | ||
| PCT/US1987/003412 WO1989005643A1 (en) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893883A0 FI893883A0 (fi) | 1989-08-17 |
| FI893883A7 FI893883A7 (fi) | 1989-08-17 |
| FI90239B true FI90239B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90239C FI90239C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=22202722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893883A FI90239C (fi) | 1987-12-18 | 1989-08-17 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5037834A (fi) |
| EP (1) | EP0321191B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0725757B2 (fi) |
| KR (1) | KR900008568B1 (fi) |
| AT (1) | ATE113599T1 (fi) |
| AU (1) | AU600188B2 (fi) |
| DE (1) | DE3852010T2 (fi) |
| DK (1) | DK699788A (fi) |
| ES (1) | ES2061695T3 (fi) |
| FI (1) | FI90239C (fi) |
| IE (1) | IE65732B1 (fi) |
| IL (1) | IL88664A (fi) |
| MY (1) | MY104072A (fi) |
| NO (1) | NO178149C (fi) |
| NZ (1) | NZ227357A (fi) |
| PT (1) | PT89222B (fi) |
| WO (1) | WO1989005643A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA889395B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0251308B1 (de) * | 1986-07-04 | 1990-11-22 | Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. | 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3853654T2 (de) * | 1987-08-14 | 1996-01-18 | Asahi Glass Co Ltd | Fluorierte Benzoylverbindungen. |
| US5093515A (en) * | 1987-08-14 | 1992-03-03 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated benzoyl compounds |
| US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
| KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| KR910009333B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| DE19652239A1 (de) * | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| US6608081B2 (en) | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6855385B2 (en) * | 2000-05-31 | 2005-02-15 | Ttm Advanced Circuits, Inc. | PCB support plate for PCB via fill |
| US6951863B2 (en) * | 2001-02-07 | 2005-10-04 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pyridoarylphenly oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| BR0314759A (pt) * | 2002-09-26 | 2005-07-26 | Pfizer | Derivados de pirazol |
| CL2004000553A1 (es) * | 2003-03-20 | 2005-02-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende. |
| GB0610804D0 (en) * | 2006-05-31 | 2006-07-12 | Portela & Ca Sa | New crystal forms |
| US7985753B2 (en) * | 2006-08-04 | 2011-07-26 | Merz Pharma Gmbh & Co. Kgaa | Substituted pyrazolo[1,5-A]pyrimidines as metabotropic glutamate receptor modulators |
| EP2231648A1 (en) * | 2007-12-05 | 2010-09-29 | BIAL - Portela & Ca., S.A. | New salts and crystal forms |
| MY165004A (en) * | 2011-08-31 | 2018-02-28 | Otsuka Pharma Co Ltd | Quinolone compound |
| US11357759B2 (en) | 2017-10-29 | 2022-06-14 | China Medical University | Composition including ADAM9 inhibitor and the use thereof |
| WO2022171139A1 (zh) * | 2021-02-10 | 2022-08-18 | 北京国鸿生物医药科技有限公司 | 一种巨环化合物、药物组合物以及其用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS59128383A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-24 | Kanebo Ltd | 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 |
| JPS59204194A (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−ジアザビシクロアルカン置換−６，８−ジフオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4636506A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Pfizer, Inc. | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| DE3519286A1 (de) * | 1985-05-30 | 1986-12-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer |
-
1987
- 1987-12-18 WO PCT/US1987/003412 patent/WO1989005643A1/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-12-12 IL IL88664A patent/IL88664A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 EP EP88311797A patent/EP0321191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 DE DE3852010T patent/DE3852010T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 MY MYPI88001451A patent/MY104072A/en unknown
- 1988-12-14 ES ES88311797T patent/ES2061695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 AT AT88311797T patent/ATE113599T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-15 PT PT89222A patent/PT89222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-15 ZA ZA889395A patent/ZA889395B/xx unknown
- 1988-12-16 DK DK699788A patent/DK699788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 JP JP31934188A patent/JPH0725757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 IE IE376388A patent/IE65732B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 NZ NZ227357A patent/NZ227357A/en unknown
- 1988-12-16 AU AU26987/88A patent/AU600188B2/en not_active Ceased
- 1988-12-17 KR KR1019880016841A patent/KR900008568B1/ko not_active Expired
-
1989
- 1989-08-01 US US07/435,496 patent/US5037834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 NO NO893305A patent/NO178149C/no unknown
- 1989-08-17 FI FI893883A patent/FI90239C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890009925A (ko) | 1989-08-04 |
| FI893883A0 (fi) | 1989-08-17 |
| IL88664A0 (en) | 1989-07-31 |
| ZA889395B (en) | 1990-08-29 |
| IE883763L (en) | 1989-06-18 |
| DE3852010D1 (de) | 1994-12-08 |
| MY104072A (en) | 1993-11-30 |
| FI893883A7 (fi) | 1989-08-17 |
| NO893305L (no) | 1989-10-17 |
| NO178149B (no) | 1995-10-23 |
| EP0321191B1 (en) | 1994-11-02 |
| AU600188B2 (en) | 1990-08-02 |
| DK699788D0 (da) | 1988-12-16 |
| JPH0725757B2 (ja) | 1995-03-22 |
| ES2061695T3 (es) | 1994-12-16 |
| DK699788A (da) | 1989-08-11 |
| US5037834A (en) | 1991-08-06 |
| EP0321191A3 (en) | 1991-02-27 |
| ATE113599T1 (de) | 1994-11-15 |
| IE65732B1 (en) | 1995-11-15 |
| AU2698788A (en) | 1989-06-22 |
| PT89222A (pt) | 1989-12-29 |
| NZ227357A (en) | 1991-04-26 |
| WO1989005643A1 (en) | 1989-06-29 |
| PT89222B (pt) | 1994-11-30 |
| JPH01211587A (ja) | 1989-08-24 |
| DE3852010T2 (de) | 1995-03-09 |
| NO893305D0 (no) | 1989-08-17 |
| KR900008568B1 (ko) | 1990-11-24 |
| FI90239C (fi) | 1994-01-10 |
| EP0321191A2 (en) | 1989-06-21 |
| NO178149C (no) | 1996-01-31 |
| IL88664A (en) | 1993-08-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90239C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| KR0130931B1 (ko) | 항균제 | |
| KR900003494B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| JPH05239051A (ja) | ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| JPH05271229A (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| CZ667886A3 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained | |
| KR0148277B1 (ko) | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 | |
| JPH06247962A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| EP0787720B1 (en) | Pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient | |
| US4954507A (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| AU593961B2 (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| AU648212B2 (en) | Azetidine compounds | |
| US5498615A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| JPH08225567A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| US5585491A (en) | Antibacterial agents | |
| US5631266A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| KR920008165B1 (ko) | 항균 작용을 갖는 2,5-디히드로-1h-피롤로[3.4.c]피리딘 유도체와 그의 제조방법 | |
| KR100330141B1 (ko) | 6-플루오로-2-할로겐퀴놀린의 제조방법 | |
| KR930006164B1 (ko) | 신규한 퀴놀론화합물과 그 제조방법 | |
| KR930006162B1 (ko) | 신규한 퀴놀론 화합물 | |
| KR920008164B1 (ko) | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |