FI90239B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90239B FI90239B FI893883A FI893883A FI90239B FI 90239 B FI90239 B FI 90239B FI 893883 A FI893883 A FI 893883A FI 893883 A FI893883 A FI 893883A FI 90239 B FI90239 B FI 90239B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dihydro
- mmol
- fluoro
- tetrahydro
- naphthyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
Description
1 90239
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaf-tyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihappojen valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää l-substituoitu-6- fluori-7-tetrahydronaftyridiini-l,4-dihydrokinol-4-oni-karboksyylihappoja tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio- tai emässuolojen valmistamiseksi.
Useat US-patenttijulkaisut esittävät 1-substituoi-10 tu-6-fluori-(tai 6,8-difluori)-7-heterosykli-l,4-dihyd- rokinol-4-onikarboksyylihappoja, joilla on antibakteeris-ta vaikutusta. US-patenttijulkaisussa 4 146 719 7-substi-tuentti on syklinen amiini, kuten piperatsinyyli tai pyr-rolidinyyli, US-patenttijulkaisussa 4 530 930 7-substi-15 tuentti on 1-imidatsolyyli, US-patenttijulkaisussa 4 636 506 7-substituentti on 6-kinolyyli ja US-patenttijulkaisussa 4 382 892 7-substituentti on syklinen amiini, kuten pyrrolidiini tai piperidiini.
Tyydyttynyt bisyklinen substituutio 7-asemaan on 20 esitetty japanilaisessa patenttijulkaisussa 59 204 194, joka esittää 7-diatsabisykloalkaanisubstituution.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat bisyklillä 7-substituoituja, ja toinen bisyklisen ryhmän renkaista on tyydyttynyt, kun taas toinen on tyydyttymä-25 tön.
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 1,4-dihydrokinol-4-oni-3-karboksyylihappoja, joilla on kaava o 30 F COr1 XX jr R2^
Y
35 2 90239 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditio-tai emässuoloja, jolloin Y on C1.3-alkyyli, halogeeni-C1.3-alkyyli, jolloin halogeeni on fluori tai kloori, syklopropyyli, metyyli-5 amino tai p-fluorifenyyli, R1 on hydroksi tai OM, jossa M on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, R2 on 10 CO- 00' - 15
uU ·“ UU
20 ja R3 on vety, fluori tai kloori.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan I mukais-25 ten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että yhdiste, jolla on kaava 0 30 UI) : R 5 35 3 90239 jossa R1, Y ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja L on sopiva poistuva ryhmä, kuten halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan R2H mukaisen tetrahydronaftyridiinijohdannaisen kanssa, jossa R2 on edellä määritelty.
5 Poistuva ryhmä L voi olla paitsi halogeeni myös alkyylisulfonyyli, jossa on yhdestä kolmeen hiiliatomia. Sopivia poistuvia ryhmiä ovat esimerkiksi fluori, kloori, metyylisulfonyyli tai etyylisulfonyyli.
Edellä esitetty reaktio kaavan II mukaisen yhdis-10 teen ja kaavan R2H mukaisen amiinin välillä voidaan suorittaa liuottimen kanssa tai ilman liuotinta, edullisesti korotetussa lämpötilassa, riittävä aika, niin että reaktio on oleellisesti valmis. Käteviä liuottimia ovat liuottimet, jotka ovat inerttejä reaktio-olosuhteissa, 15 kuten asetonitriili, tetrahydrofuraani, etanoli, kloroformi, dimetyylisulfoksidi, dimetyyliformamidi, pyridii-ni, pikoliini ja vesi. Voidaan käyttää myös liuottimien seoksia. Reaktiolämpötilat ovat käytännöllisesti välillä noin 20 - 150 °C.
20 Reaktio voidaan suorittaa hapon vastaanottajan, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin tai -vetykarbonaatin, tai tertiaarisen amiinin, kuten tri-etyyliamiinin, 1,8-diatsabisyklo[5,4,0]undek-7-eenin, py-ridiinin tai pikoliinin läsnä ollessa.
25 Erityisiä edullisia keksinnön mukaisesti valmis tettuja yhdisteitä ovat l-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihappo, 30 l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihappo, 6-fluori-l-metyyliamino-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-35 syylihappo, 4 90239 6-fluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso- 7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karboksyylihappo ja 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-7-5 [6-( 5, 6, 7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-kar- boksyylihappo tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditio- tai emässuola.
Termi "halogeeni" aina patenttivaatimuksissa ja selityksessä käytettynä tarkoittaa fluoria, klooria, bro-10 mia tai jodia. Alkyyliryhmät käsittävät sekä suorat että haarautuneet hiiliketjut.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytetyt kaavan II ja R2H mukaiset yhdisteet ovat alalla tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tavanomaisilla mene-15 telmillä tunnetuista lähtöaineista, kuten alla selitetään.
5.6.7.8- tetrahydronaftyridiinit 5.6.7.8- tetrahydro-l,6-naftyridiinit, joilla on kaava 20
O
25 voidaan valmistaa antamalla 4-aminopyridiinin ja glyserolin reagoida nitrobentseenin ja savuavan rikkihapon seoksessa menetelmän Paudlerin ja Kressin, J. Chem. Comm. 3 (1967), mukaan. Muodostunut 1,6-naftyridiini muodostaa reaktiossa bentsyylibromidin kanssa 6-asemaan kvaternaa-30 risen suolan, joka natriumboorihydridillä pelkistettäessä muodostaa N-bentsyylitetrahydronaftyridiiniä. Tämä välituote debentsyloitaessa vedyn ja palladioidun hiilikata-lysaattorin avulla johtaa kaavan 1. mukaiseen yhdisteeseen.
35 5 90239 5.6.7.8- tetrahydro-l,7-naftyridiinit 5.6.7.8- tetrahydro-l,7-naftyridiinit, joilla on kaava
-N
(s' ^nh 5 (2) voidaan valmistaa analogisesti sellaisen kaavan 1 mukaisen yhdisteen kanssa antamalla 2-hydroksi-3-aminopyridii-10 nin ja glyserolin reagoida nitrobentseenin ja savuavan rikkihapon seoksessa, poistamalla 8-hydroksi konversiolla 8-halogeenijohdannaiseksi, minkä jälkeen seuraa pelkistäminen ja suojauksen poisto.
5.6.7.8- tetrahydro-2,6-naftyridiinit 15 5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naftyridiinit, joilla on kaava n<\ I. J (3) 20 voidaan valmistaa kaaviossa A esitetyllä reaktiosarjalla. Tämän menetelmän mukaan N-bentsyyli-3-pyridonin annetaan reagoida pyrrolidiinin kanssa kaavan III mukaisen enamii-25 nin muodostamiseksi, jolle suoritetaan sykloadditio sopivan X substituoidun 1,2,4-triatsiinin kanssa, jota seuraa typen ja pyrrolidiinin eliminaatio, jolloin saadaan kaavan IV mukainen fuusioitunut pyridiini, Boger et ai., J. Org. Chem. 46 (1981) 2179. Bentsyyliryhmä poistetaan 30 vedyllä ja palladioidulla hiilellä.
5.6.7.8- tetrahydro-2,7-naftyridiinit 5.6.7.8- tetrahydro-2,7-naftyridiinit, joilla on kaava 35 (4) 6 90239 voidaan valmistaa kaavion A menetelmän mukaan käyttämällä N-bentsyyli-4-pyridonia N-bentsyyli-3-pyridonin sijasta.
Kaavio A 5 N-bentsyyli ! ^'^'V^^'N-bentsyyli U—->
III
Il I i| N-bentsyyli 15
IV
20
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät emässuolat muodostetaan metallien tai amii-25 nien kanssa. Esimerkkejä sopivista kationeina käytetyistä metalleista ovat alkalimetallit, kuten natrium tai kalium, ja maa-alkalimetallit, kuten magnesium ja kalsium. Sopivia amiineja ovat esimerkiksi N,N-dibentsyyliety-leenidiamiini, klooriprokaiini, koliini, dietanoliamiini, 30 etyleenidiamiini, N-metyyliglukamiini ja prokaiini.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat valmistetaan tavanomaisella tavalla käsittelemällä vapaan emäksen I liuosta tai suspensiota noin yhdellä kemiallisella ekvivalentilla 35 farmaseuttisesti hyväksyttävää orgaanista tai epäorgaa- 7 90239 nista happoa. Sopivia happoja ovat vetykioridi-, rikki-, fosfori-, etikka-, sitruuna-, oksaali-, maloni-, salisyy-li-, omena-, maito-, p-tolueenisulfoni-, glukoni-, fumaa-ri-, meripihka-, askorbiini-, maleiini- ja metaanisulfo-* 5 nihappo. Happoadditiosuolat saattavat olla edullisia joh tuen tietyistä fysikaalisista ominaisuuksista kuten liukoisuus poolisiin liuottimiin, erityisesti veteen.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla solvatoi-tumattomassa tai solvatoituneessa muodossa mukaan lukien 10 hydratoituneet muodot. Solvataatiotila ei vaikuta kaavan I mukaisten yhdisteiden antibakteerisiin ominaisuuksiin.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditio- ja emässuolat ovat hyödyllisiä laajaspektristen bakteeri-infektioiden hoi-15 dossa. Yhdisteet voidaan antaa yksin, mutta yleensä ne annetaan seoksena farmaseuttisen kantajan kanssa, joka valitaan ottaen huomioon aiottu antotie ja tavanomainen farmaseuttinen käytäntö. Esimerkiksi, ne voidaan antaa oraalisesti tai tabletteina, jotka sisältävät sellaisia 20 täyteaineita, kuten tärkkelys tai laktoosi, tai kapseleina joko yksin tai seoksena täyteaineiden kanssa tai eliksiireinä tai suspensioina, jotka sisältävät maku- tai väriaineita. Eläinten ollessa kyseessä ne sisällytetään edullisesti eläimen rehuun tai juomaveteen pitoisuuksina 25 5-5 000 ppm, edullisesti 25 - 500 ppm. Ne voidaan inji- soida parenteraalisesti, esimerkiksi lihakseen, laskimonsisäisesti tai ihon alle. Parenteraalista annostelua varten ne on parasta käyttää steriileinä vesiliuoksina, jotka voivat sisältää muita liuenneita aineita, esimerkiksi 30 riittävästi suolaa tai glukoosia liuoksen tekemiseksi isotoniseksi. Eläinten ollessa kyseessä yhdisteet voidaan antaa lihakseen tai nahan alle annostasoina noin 0,1 - 50 mg/kg/päivä, edullisesti 0,2 - 10 mg/kg/päivä annettuna yhtenä päivittäisenä annoksena tai korkeintaan kolmena 35 jaettuna annoksena.
β 90239
Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan annostella ihmisille bakteerisairauksien hoitamiseksi joko oraalista tai parenteraalista tietä, ja niitä voidaan annostella oraalisesti annostasoina noin 0,1 - 50 mg/kg/-5 päivä, edullisesti 0,5-5 mg/kg/päivä annettuna yhtenä annoksena tai korkeintaan 3 jaettuna annoksena. Lihakseen tai laskimonsisäisesti suoritettua annostelua varten an-nostasot ovat noin 0,1 - 20 mg/kg/päivä, edullisesti 0,5 - 5 mg/kg/päivä. Samalla kun annostelu lihakseen voi olla 10 yksi annos tai korkeintaan kolme jaettua annosta, laski-monsisäinen annostelu voi käsittää jatkuvan tiputuksen. Variaatioita esiintyy välttämättä riippuen hoidettavan kohteen painosta ja tilasta ja valitusta yksittäisestä antotiestä, kuten amrnattimiehille on tunnettua.
15 Kaavan I mukaisten yhdisteiden antibakteerinen vaikutus osoitetaan testaamalla Steersin replikaattori-tekniikalla, joka on standardi in vitro bakteerien testausmenetelmä, joka ovat esittäneet Steers, E. et ai.. Antibiotics and Chemotherapy 9 (1959) 307.
20 Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaista menetelmää kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista. Lämpötilat ovat celsiusasteina.
Esimerkki 1 1-etyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-25 (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)jkinoliini- 3-karboksyy1ihappo
Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii-niä (600 mg, 4,48 mmol) ja l-etyyli-6,7-difluori-1,4-di-hydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (506 mg, 2 30 mmol) pyridiinissä (5 ml), kuumennettiin 95 °C:seen kolmeksi tunniksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin; saostumaa pestiin pienellä määrällä kylmää kloroformia, sitten pestiin runsaasti etyylieetterillä. Kuivauksen jälkeen otsikon tuote saatiin kiinteänä aineena, 35 sp. 235 - 236 °C (333 mg, 0,9 mmol, saanto 45 %).
9 90239
Esimerkki 2 l-syklopropyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini- 3-karboksyylihappo 5 Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii- niä (2,5 g, 18,6 mmol) ja l-syklopropyyli-6,7-difluori- 1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (2,5 g, 9.4 mmol) pyridiinissä (25 ml), kuumennettiin 85 °C:seen kolmeksi tunniksi. Reaktioseos suodatettiin, ja saostuma 10 pestiin kloroformilla. Uudelleenkiteyttäminen dimetyyli-formamidista antoi otsikon tuotteen kiinteänä aineena, sp. 273 - 274 °C (1,9 g, 5,0 mmol, saanto 53 %).
Esimerkki 3 6-fluori-l,4-dihydro-l-metyyli-4-okso-7-[6-15 (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini- 3-karboksyylihappo
Liuos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri-diiniä (295 mg, 1,75 mmol), 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (239 mg, 1 20 mmol) ja 1,8-diatsabisyklo[5.4.0]undek-7-eeniä (533 mg, 3.5 mmol) pyridiinissä (5 ml), kuumennettiin 80 °C:seen yhdeksi tunniksi; sitten reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin. Saostumaa pestiin kloroformilla ja eetterillä, se kuivattiin ja uudelleenkiteytettiin kerran iso- 25 propyylialkoholista ja kerran dimetyylisulfoksidista, jolloin saatiin otsikon tuote, sp. 305 °C (75 mg, 0,21 mmol, saanto 21 %).
Esimerkki 4 6-fluori-l,4-dihydro-l-metyyliamino-4-okso-7-[6-30 (5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini- 3-karboksyylihappo
Liuos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri-diiniä (268 mg, 2 mmol) ja 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyliamino-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (254 mg, 35 1 mmol) pyridiinissä (3 ml), kuumennettiin 80 °C:seen 18 10 90239 tunniksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin; saostuma pestiin hyvin kloroformilla ja eetterillä, sitten se uudelleenkiteytettiin dimetyylisulfoksidista, jolloin saatiin otsikon tuote, sp. 275 °C (280 mg, 0,76 5 mmol, saanto 76 %).
Esimerkki 5 6- fluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-okso- 7- [6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kino-1iini-3-karboksyy1ihappo 10 Liuos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyri- diiniä (268 mg, 2 mmol) ja 6,7-difluori-l-(4-fluorifenyy-li)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (319 mg, 1 mmol) pyridiinissä (3 ml), kuumennettiin 80 °C:seen neljäksi tunniksi ja 60 °C:seen 16 tunniksi. Reaktioseos 15 suodatettiin, ja saostumaa pestiin kloroformilla. Suodos-ta laimennettiin vielä kloroformilla ja pestiin vedellä, sitten 1 N vetykloridihapolla; yhdistettyjä vesipitoisia pesuliuoksia käsiteltiin natriumvetykarbonaatilla ja ta-kaisinuutettiin kloroformilla. Yhdistetyt orgaaniset ker-20 rokset kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin va-kuumissa, jolloin saatiin likaisen valkoinen kiinteä aine. Tämä aine yhdistettiin saostuman kanssa ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon tuote, sp. 254 - 255 °C (110 mg, 0,25 mmol, saanto 25 %). 25 Esimerkki 6 l-etyyli-6,8-difluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[β-ί 5, 6, 7, 8-tetrahydro-l, 6-naftyridiini ) ]kinoliini- 3-karboksyy1ihappo
Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii-30 niä (300 mg, 2,24 mmol) ja l-etyyli-6,7,8-trifluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (300 mg, 1,25 mmol) pyridiinissä (5 ml), kuumennettiin 80 °C;seen 90 tunniksi. Reaktioseosta laimennettiin kloroformilla (100 ml) ja pestiin vedellä. Orgaaninen kerros väkevöi-35 tiin vakuumissa, ja kiinteää jäännöstä hierrettiin etyy- 11 90239 lieetterin kanssa; saatu jäännös liuotettiin kloroformiin (100 ml), ja sitä uutettiin 1 N vetykloridihapolla. Sitten vesikerros säädettiin pH-arvoon 7 kylläisellä nat-riumvetykarbonaatin vesiliuoksella; saatu saostuma kerät-• 5 tiin suodattamalla. Uudelleenkiteyttäminen etyyliasetaa tista antoi otsikon tuotteen, sp. 224 - 225 eC (65 mg, 0,17 mmol, saanto 14 %).
Esimerkki 7 6-fluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-okso-7-10 [6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinolii- ni-3-karboksyylihappo
Seos, jossa oli 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridii-niä (300 mg, 2,24 mmol) ja 6,7-difluori-l-(2-fluorietyyli ) -1 , 4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappoa (325 15 mg, 1,2 mmol) pyridiinissä (3 ml), kuumennettiin 90 °C:seen 18 tunniksi. Reaktioseos suodatettiin, ja saostumaa hierrettiin kahdesti refluksoituvan etyyliasetaatin kanssa, sitten refluksoituvan isopropyylialkoholin kanssa. Saatu kiinteä aine uudelleenkiteytettiin dimetyyli-20 formamidista, jolloin saatiin otsikon tuote kiinteänä aineena, sp. 261 - 262 °C (50 mg, 0,13 mmol, saanto 11 %).
Lähtöaineiden valmistaminen
Esimerkki A
1. 6,7-difluori-l-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-25 oksokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 6,7-difluori-l,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihapon etyyliesteri (10,0 g, 39,5 mmol), l-bromi-2-fluorietaani (25,1 g, 197,5 mmol) ja kaliumkarbonaatti (10,9 g, 79 mmol) yhdistettiin dimetyyliformamidissa 30 (200 ml) ja kuumennettiin 90 “Crseen 20 tunniksi. Reak tioseos kaadettiin kylmään veteen (1,5 1), ja runsas saostuma suodatettiin. Saostuma pestiin kylmällä vedellä ja uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon tuote vaalean ruskeina neuloina, sp. 178 -35 180 °C (8,22 g, 2,75 mmol, saanto 70 %).
i2 90239 2. 6,7-difluori-1-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4- oksokinoliini-3-karboksyylihappo 6.7- difluori-l-(2-fluorietyyli)-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri (7,74 g, 5 25,9 mmol) sekoitettiin 1 N vetykloridihapon vesiliuoksen (300 ml) kanssa, ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin, ja saostumaa pestiin vedellä ja kuivattiin vakuu-missa, jolloin saatiin otsikon tuote valkoisena kiinteänä 10 aineena, sp. 249 - 251 °C (6,07 g, 22,4 mmol, saanto 86 %).
1H-NMR (DMS0-d6): 9,05 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,75 (m, 1H).
Esimerkki B
15 1. 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokino- liini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 6.7- difluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karbok-syylihapon etyyliesteri (10,0 g, 39,5 mmol), metyylijodi-di (56 g, 395 mmol) ja kaliumkarbonaatti (10,9 g, 79 20 mmol) yhdistettiin dimetyyliformamidissa (200 ml) ja kuumennettiin 90 °C:seen 20 tunniksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin kylmään veteen (1,5 1). Saostuma suodatettiin ja pestiin kylmällä vedellä ja uudelleenkitey-tettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin otsikon tuote 25 valkoisina neuloina, sp. 210 - 212 °C (6,60 g, 24,7 mmol, saanto 63 %).
2. 6,7-difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokino- liini-3-karboksyylihappo 6.7- difluori-1,4-dihydro-l-metyyli-4-oksokinolii-30 ni-3-karboksyylihapon etyyliesteri (7,74 g, 27,1 mmol) sekoitettiin 1 N vetykloridihapon (300 ml) kanssa, ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin, ja saostuma pestiin vedellä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuote valkoi-35 sena kiinteänä aineena, sp. 284 - 287 °C (5,78 g, 24,2 mmol, saanto 89 %).
13 90 239 1H-NMR (CF3COOD): 9,42 (s, 1H), 8,5 (ilmeinen t, J = 7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8, 13 Hz, 1H), 4,5 (s, 3H).
Esimerkki C
1. 2-kloori-4,5-difluoribentsoyylikloridi * 5 2-kloori-4,5-difluoribentsoehappo (19,2 g, 0,1 mol) sekoitettiin tionyylikloridin (50 ml) kanssa, ja sitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia. Reak-tioseos haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin me-tyleenikloridiin. Liuotin poistettiin vakuumissa, ja rae-10 nettely toistettiin kerran metyleenikloridilla ja kerran bentseenillä. Aine (19 g, 0,09 mol, saanto 90 %) käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
2. 2-kloori-4,5-difluori-a-oksobentseenipropioni- hapon etyyliesteri 15 Malonihapon monoetyyliesteriä (26 g, 199 mmol) liuotettiin tetrahydrofuraaniin (500 ml), ja se jäähdytettiin -70 °C:seen. n-butyylilitiumin (112,5 ml 1,6 M liuosta heksaaneissa, 180 mmol) lisäyksen jälkeen reak-tioseoksen annettiin lämmitä -10 °C:seen, ja lisättiin 20 vielä n-butyylilitiumia (112,5 ml kuten yllä). Saatu maitomaisen valkoinen seos jäähdytettiin -70 °C:seen, ja sitä käsiteltiin 2-kloori-4,5-difluoribensoyylikloridilla (19 g, 90 mmol) tetrahydrofuraanissa (200 ml). Sen jälkeen, kun reaktioseos oli lämmitetty huoneen lämpötilaan, 25 sen annettiin sekoittua vielä kaksi tuntia, sitten se kaadettiin 2 N vetykloridihappoon (750 ml). Vesiseosta uutettiin etyylieetterillä, ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin otsikon tuote vaalean kullanruskeana öljynä (20,6 g, 78,6 mmol, 30 saanto 87 %), joka käytettiin ilman lisäpuhdistusta.
3. 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-etoksi- 2-propeenihapon etyyliesteri 2-kloori-4,5-difluori-a-okso-bentseenipropioniha-pon etyyliesteri (20 g, 76 mmol), trietyyliortoformiaatti 35 (17,0 g, 115 mmol) ja etikkahappoanhydridi (19,5 g.
i4 90239 191 mmol) yhdistettiin, ja niitä kuumennettiin palautus-jäähdyttäen kolme tuntia. Liuotinylimäärä poistettiin va-kuumissa, jolloin saatiin otsikon mukainen raakatuote, joka käytettiin ilman puhdistusta.
5 4. 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-(4-fluo- rianilino)-2-propeenihapon etyyliesteri 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-etoksi-2-propeenihapon etyyliesteri (aine edellisestä valmistuksesta) sekoitettiin isopropyylialkoholin (250 ml) kanssa 10 ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Lisättiin 4-fluorianiliinia (9,33 g, 84,0 mmol), ja reaktioseoksen annettiin lämmitä huoneen lämpötilaan ja sekoittua 18 tuntia. Saostuma suodatettiin, ja sitä pestiin isopropyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon tuote (11,0 g, 28,7 mmol). Lisää tuotetta 15 (10,2 g, 26,6 mmol, kahden vaiheen kokonaissaanto 73 %) saatiin suodoksesta, joka väkevöitiin vakuumissa ja jolle suoritettiin pylväskromatografointi (eluoiden kloroformilla), jolloin saatiin ainetta, jota puhdistettiin edelleen uudelleenkiteyttämällä eetteri/heksaanit-seoksesta. 20 1H-NMR (CDC13): 12,7 ja 11,3 (leveä d, 1H), 8,6 ja 8,5 (d, 1H), 7,2 (m, 6H), 4,0 (m, 2H), 1,1 ja 0,9 (t, 3H).
5. 6,7-difluori-1-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro- 4-oksokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri 25 2-(2-kloori-4,5-difluoribentsoyyli)-3-(4-fluori- anilino)-2-propeenihapon etyyliesteri (11,0 g, 28,7 mmol) liuotettiin dimetoksietaaniin (200 ml) ja jäähdytettiin 0 °C:seen. Natriumhydridiä (1,65 g 50-% suspensiota mineraaliöljyssä, 34,5 mmol) lisättiin annoksittain, ja 30 seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen kolme tuntia.
Sitten reaktioseos kaadettiin veteen (2 1), ja otsikon tuote kerättiin suodattamalla (8,96 g, 25,8 mmol, saanto 90 %).
1H-NMR (DMS0-d6): 8,5 (s, 1H), 8,1 (dd, J = 6, 7 35 Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,2 (q, J = 5 Hz, 2H), 1,3 (t, J = 5 Hz, 3H).
is 90239 6. 6,7-difluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro- 4-oksokinoli ini-3-karboksyy1ihappo 6,7-difluori-l-(4-fluorifenyyli)-1,4-dihydro-4-ok-sokinoliini-3-karboksyylihapon etyyliesteri (14,5 g, * 5 42 mmol) sekoitettiin etikkahapon (300 ml) kanssa, sitä käsiteltiin 1 N vetykloridihapolla (100 ml) ja se kuumennettiin 100 °C:seen neljäksi tunniksi. Reaktioseos jäähdytettiin ja suodatettiin, ja saostumaa pestiin vedellä ja etyylieetterillä, jolloin saatiin otsikon tuote kiin-10 teänä aineena, sp. 252 - 256 °C (11,5 g, 36,0 mmol, saanto 86 %).
1H-NMR (DMS0-d6): 8,8 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 6, 7 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,2 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H).
15 Esimerkki D
1. 1,6-naftyridiini
Glyserolia (138,15 g, 1,5 mol) lisättiin pisaroittaan jääkylmään seokseen, jossa oli "sulfo-mixiä" (nitro-bentseenin ja savuavan rikkihapon seos, ks. Utermohlen, 20 W.P., J. Org. Chem. 8 (1943) 544). 4-aminopyridiinin (56,46 g, 0,6 mol) lisäystä seurasi nopea veden lisäys pisaroittaan (225 ml), joka sai aikaan lämpötilan nousun 80 °C:seen; reaktioseoksen annettiin sekoittua, kunnes se tuli homogeeniseksi, ja seuraavaksi se kuumennettiin 25 135 °C:seen 48 tunniksi. Sitten sen annettiin jäähtyä, se kaadettiin 1 l:aan jäävettä, ja pH säädettiin arvoon 13 lisäämällä natriumhydroksidipellettejä. Saatu paksu saostuma poistettiin suodattamalla, ja suodosta uutettiin me-tyleenikloridilla (2 x 2 1). Yhdistetyt orgaaniset uut-30 teet kuivattiin natriumsulfaatilla, suodatettiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin raakatuote, joka puhdistettiin pylväskromatografisesti (98:2 metyleenikloridi:metanoli). Otsikon tuote saatiin kullanruskeana öljynä, joka kiteytyi seisoessaan (13,7 g, 0,11 mol, saanto 18 %).
35 ie 90239 2. 6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini 1,6-naftyridiini (13,7 g, 105 mmol) ja bentsyyli-bromidi (36,05 g, 210 mmol) yhdistettiin asetonitriilissä (200 ml), ja niitä kuumennettiin palautusjäähdyttäen niin 5 kauan, että 1,6-naftyridiiniä ei enää havaittu ohutker-roskromatografiällä. Liuottimen vakuumissa poistamisen jälkeen jäännöstä pestiin useita kertoja eetterillä ja se liuotettiin metanoliin (700 ml). Lisättiin vettä (250 ml), ja liuos jäähdytettiin 0 °C:seen; natriumboro-10 hydridin (20,8 g, 550 mmol) annoksittainen lisääminen sai aikaan kiivasta kaasun vapautumista ja lievän nousun lämpötilassa. Reaktioseoksen annettiin lämmitä huoneenlämpö-tilaan ja sekoittua 18 tuntia. Sitten liuotin poistettiin vakuumissa, ja jäännöksen annettiin jakautua veden (750 15 ml) ja metyleenikloridin (300 ml) välillä. Vesikerrosta uutettiin vielä metyleenikloridilla (2 x 300 ml), ja yhdistettyjä orgaanisia uutteita pestiin kerran vedellä ja kerran kylläisellä natriumkloridin vesiliuoksella. Liuottimen poisto antoi tumman kullanruskean vaahdon, joka pu-20 hdistettiin pylväskromatografisesti (99:1 metyleeniklo-ridi:metanoli), jolloin saatiin otsikon tuote (12,1 g, 54 mmol, saanto 51 %).
3. 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini 6-bentsyyli-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini 25 (5,0 g, 22,3 mmol) liuotettiin etikkahappoon (150 ml), ja sitä käsiteltiin 10 % palladioidulla hiilellä (2,5 g). Reaktioseos alistettiin 373,87 kPa:n (40 psig) vetykehäl-le 55 °C:ssa Parrin hydrauslaitteessa 18 tunniksi; sitten seos suodatettiin Super-Celin läpi. Suodos haihdutettiin 30 kullanruskeaksi öljyksi, joka liuotettiin 6 N matriumhyd-roksidiliuokseen ja jota uutettiin tolueenilla (2 x 50 ml) ja metyleenikloridilla (2 x 50 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöi-tiin vakuumissa, jolloin saatiin otsikon tuote vaalean 35 kullanruskeana öljynä (2,8 g, 21 mmol, saanto 94 %).
Claims (5)
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetra-hydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-* 5 3-karboksyylihappojen valmistamiseksi, joilla on kaava 0 F JL COR1 10 «3 * jossa Y on C^-alkyyli, halogeeni-C^-alkyyli, jolloin 15 halogeeni on fluori tai kloori, syklopropyyli, metyyliamino tai p-fluorifenyyli, R1 on hydroksi tai OM, jossa M on farmaseuttisesti hyväksyttävä kationi, R2 on 20 ΠΓΓ f'X'')' : 00“ - 00' 30 ja R3 on vety, fluori tai kloori, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditio-tai emässuolojen valmistamiseksi, 35 tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava ie 902 59 o (JI) XxT
5 L R3 jossa R1, Y ja R3 ovat edellä määriteltyjä ja L on sopiva 10 poistuva ryhmä, kuten halogeeni, saatetaan reagoimaan kaavan R2H mukaisen tetrahydronaftyridiinijohdannaisen kanssa, jossa R2 on edellä määritelty.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä l-etyyli-6-fluori-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetra- 15 hydro-1,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- tai emässuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-syk- 20 lopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tet- rahydro-1,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karboksyylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio-tai emässuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-fluori-1-(4-fluorifenyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- tai emässuolan valmistamiseksi, tunnettu 30 siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 6-fluori-1-(2-fluorietyyli)-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiini)]kinoliini-3-karbok-syylihapon tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happo-35 additio- tai emässuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että käytetään sopivia lähtöaineita. i9 90 239
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI925208A FI925208A0 (fi) | 1987-12-18 | 1992-11-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliskt substituerade kinolinkarboxylsyror |
| FI925209A FI925209A0 (fi) | 1987-12-18 | 1992-11-17 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva heterocykliskt substituerade foereningar |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/003412 WO1989005643A1 (en) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| US8703412 | 1987-12-18 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI893883A FI893883A (fi) | 1989-08-17 |
| FI893883A0 FI893883A0 (fi) | 1989-08-17 |
| FI90239B true FI90239B (fi) | 1993-09-30 |
| FI90239C FI90239C (fi) | 1994-01-10 |
Family
ID=22202722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI893883A FI90239C (fi) | 1987-12-18 | 1989-08-17 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5037834A (fi) |
| EP (1) | EP0321191B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0725757B2 (fi) |
| KR (1) | KR900008568B1 (fi) |
| AT (1) | ATE113599T1 (fi) |
| AU (1) | AU600188B2 (fi) |
| DE (1) | DE3852010T2 (fi) |
| DK (1) | DK699788A (fi) |
| ES (1) | ES2061695T3 (fi) |
| FI (1) | FI90239C (fi) |
| IE (1) | IE65732B1 (fi) |
| IL (1) | IL88664A (fi) |
| MY (1) | MY104072A (fi) |
| NO (1) | NO178149C (fi) |
| NZ (1) | NZ227357A (fi) |
| PT (1) | PT89222B (fi) |
| WO (1) | WO1989005643A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA889395B (fi) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0251308B1 (de) * | 1986-07-04 | 1990-11-22 | Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. | 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| DE3853654T2 (de) * | 1987-08-14 | 1996-01-18 | Asahi Glass Co Ltd | Fluorierte Benzoylverbindungen. |
| US5093515A (en) * | 1987-08-14 | 1992-03-03 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated benzoyl compounds |
| US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
| KR910009333B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| US6608081B2 (en) * | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6855385B2 (en) * | 2000-05-31 | 2005-02-15 | Ttm Advanced Circuits, Inc. | PCB support plate for PCB via fill |
| CN1250544C (zh) * | 2001-02-07 | 2006-04-12 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法 |
| JP2006505625A (ja) * | 2002-09-26 | 2006-02-16 | ファイザー・インク | Ｈｉｖ感染症を治療するためのピラゾールアミド |
| CL2004000553A1 (es) * | 2003-03-20 | 2005-02-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende. |
| GB0610804D0 (en) * | 2006-05-31 | 2006-07-12 | Portela & Ca Sa | New crystal forms |
| ATE488520T1 (de) * | 2006-08-04 | 2010-12-15 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Pyrazolopyrimidine, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als medizin |
| JP2011506315A (ja) * | 2007-12-05 | 2011-03-03 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． | 新たな塩、及び結晶形 |
| KR101996697B1 (ko) * | 2011-08-31 | 2019-07-04 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 퀴놀론 화합물 |
| TWI695000B (zh) * | 2017-10-29 | 2020-06-01 | 中國醫藥大學 | 用於抑制ａｄａｍ９活性之化合物、其醫藥組合物及其用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPS59128383A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-24 | Kanebo Ltd | 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 |
| JPS59204194A (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−ジアザビシクロアルカン置換−６，８−ジフオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| GB8333798D0 (en) * | 1983-12-19 | 1984-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinolone compounds |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4636506A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Pfizer, Inc. | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| DE3519286A1 (de) * | 1985-05-30 | 1986-12-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IN166416B (fi) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer |
-
1987
- 1987-12-18 WO PCT/US1987/003412 patent/WO1989005643A1/en active IP Right Grant
-
1988
- 1988-12-12 IL IL88664A patent/IL88664A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 ES ES88311797T patent/ES2061695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 AT AT88311797T patent/ATE113599T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 DE DE3852010T patent/DE3852010T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 MY MYPI88001451A patent/MY104072A/en unknown
- 1988-12-14 EP EP88311797A patent/EP0321191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-15 PT PT89222A patent/PT89222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-15 ZA ZA889395A patent/ZA889395B/xx unknown
- 1988-12-16 NZ NZ227357A patent/NZ227357A/en unknown
- 1988-12-16 DK DK699788A patent/DK699788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 IE IE376388A patent/IE65732B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 AU AU26987/88A patent/AU600188B2/en not_active Ceased
- 1988-12-16 JP JP31934188A patent/JPH0725757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-17 KR KR1019880016841A patent/KR900008568B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-01 US US07/435,496 patent/US5037834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 FI FI893883A patent/FI90239C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-17 NO NO893305A patent/NO178149C/no unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO893305D0 (no) | 1989-08-17 |
| ATE113599T1 (de) | 1994-11-15 |
| DK699788A (da) | 1989-08-11 |
| KR890009925A (ko) | 1989-08-04 |
| NZ227357A (en) | 1991-04-26 |
| NO178149C (no) | 1996-01-31 |
| NO178149B (no) | 1995-10-23 |
| IL88664A (en) | 1993-08-18 |
| US5037834A (en) | 1991-08-06 |
| FI893883A (fi) | 1989-08-17 |
| KR900008568B1 (ko) | 1990-11-24 |
| NO893305L (no) | 1989-10-17 |
| IE883763L (en) | 1989-06-18 |
| AU2698788A (en) | 1989-06-22 |
| EP0321191B1 (en) | 1994-11-02 |
| EP0321191A2 (en) | 1989-06-21 |
| IE65732B1 (en) | 1995-11-15 |
| PT89222A (pt) | 1989-12-29 |
| EP0321191A3 (en) | 1991-02-27 |
| ZA889395B (en) | 1990-08-29 |
| DK699788D0 (da) | 1988-12-16 |
| ES2061695T3 (es) | 1994-12-16 |
| PT89222B (pt) | 1994-11-30 |
| AU600188B2 (en) | 1990-08-02 |
| FI893883A0 (fi) | 1989-08-17 |
| DE3852010D1 (de) | 1994-12-08 |
| DE3852010T2 (de) | 1995-03-09 |
| MY104072A (en) | 1993-11-30 |
| WO1989005643A1 (en) | 1989-06-29 |
| IL88664A0 (en) | 1989-07-31 |
| JPH01211587A (ja) | 1989-08-24 |
| JPH0725757B2 (ja) | 1995-03-22 |
| FI90239C (fi) | 1994-01-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI90239B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi | |
| KR0130931B1 (ko) | 항균제 | |
| KR900004995B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| KR900003494B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| JPH05271229A (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
| KR0148277B1 (ko) | 신규한 플루오르퀴놀론계 유도체 및 그의 제조방법 | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| JPH05239051A (ja) | ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| EP0183129B1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| HUT58056A (en) | Process for producing quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| US4771054A (en) | Antibacterial agents | |
| JPH06247962A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| US4954507A (en) | 1-tertiary-alkyl-substituted naphthyridine carboxylic acid antibacterial agents | |
| EP0787720B1 (en) | Pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient | |
| JPS62167769A (ja) | キノリン−３−カルボン酸抗菌剤の製法 | |
| AU593961B2 (en) | Process for the preparation of quinoline carboxylic acids | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| US5498615A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| AU648212B2 (en) | Azetidine compounds | |
| JPH08225567A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| US5585491A (en) | Antibacterial agents | |
| US5631266A (en) | Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same | |
| KR920008165B1 (ko) | 항균 작용을 갖는 2,5-디히드로-1h-피롤로[3.4.c]피리딘 유도체와 그의 제조방법 | |
| JPH07300472A (ja) | 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法 | |
| KR100330141B1 (ko) | 6-플루오로-2-할로겐퀴놀린의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: PFIZER INC. |