JPH0725757B2 - 複素環置換されたキノリン―カルボン酸 - Google Patents

複素環置換されたキノリン―カルボン酸

Info

Publication number
JPH0725757B2
JPH0725757B2 JP31934188A JP31934188A JPH0725757B2 JP H0725757 B2 JPH0725757 B2 JP H0725757B2 JP 31934188 A JP31934188 A JP 31934188A JP 31934188 A JP31934188 A JP 31934188A JP H0725757 B2 JPH0725757 B2 JP H0725757B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
mmol
dihydro
formula
carboxylic acid
oxo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP31934188A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH01211587A (ja
Inventor
キャサリン・エリザベス・ブライテイー
ジヨン・アダムス・ロー、ザ・サード
ポール・ロバート・マクギーク
Original Assignee
フアイザー・インコーポレイテツド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by フアイザー・インコーポレイテツド filed Critical フアイザー・インコーポレイテツド
Publication of JPH01211587A publication Critical patent/JPH01211587A/ja
Publication of JPH0725757B2 publication Critical patent/JPH0725757B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、１−置換−６−フルオロ−７−複素環−1,4
−ジヒドロキノール−（もしくはジヒドロナフチリジ
ン）−４−オンカルボン酸、そのプロドラグ（prodru
g）誘導体、その医薬上許容しうる酸付加塩もしくは塩
基性塩、これら化合物を含有する抗菌性組成物（antiba
cterial composition）、並びにこれら化合物の使用方
法に関するものである。
幾つかの米国特許公報は抗菌活性を有する１−置換−６
−フルオロ−（もしくは6,8−ジフルオロ）−７−複素
環−1,4−ジヒドロキノール−４−オンカルボン酸を開
示している。米国特許第4,146,719号においては７−置
換基はたとえばピペラジニルもしくはピロリジニルのよ
うな環式アミンであり、米国特許第4,530,930号におい
ては７−置換基は１−イミダゾリルであり、米国特許第
4,636,506号においては７−置換基は６−キノリルであ
り、さらに米国特許第4,382,892号においては７−置換
基はたとえばピロリジンもしくはピペリジンのような環
式アミンである。
７−位置における飽和二環式置換が特公昭59−204194号
公報に開示されており、７−ジアザビシクロアルカン置
換を開示している。
本発明の化合物は７−二環式置換されており、かつ二環
式基の環の一方が飽和されているのに対し、他方は不飽
和である。
本発明の化合物は、式： 〔式中、Ｙは独立して（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）
ヒドロキシアルキル、ビニル、（C1〜C3）ハロアルキル
（ここでハロはフルオロもしくはクロルである）、シク
ロプロピル、o,p−ジフルオロフェニルまたはｐ−フル
オロフェニルであり、 Ａは独立してＣ−H,C−F,C−Cl,C−OCH3もしくはＮであ
り、或いはＡは炭素であり、ＡとＹとは一緒になって
式： もしくは の基を形成し得、ここでＺは酸素もしくはCH2でありか
つR3は水素、（C1〜C3）アルキルもしくはハロメチル
（ここでハロはフルオロもしくはクロルである）であ
り、 R1はヒドロキシ、（C1〜C6）アルコキシ、アミノ、（C1
〜C6）アルキルアミノもしくはOMであり、ここでＭは医
薬上許容しうる陽イオンであり、かつ R2は であり、ここでＱはO,SもしくはNHであり、Ｘは水素ま
たはCH2NHR4，NHR4もしくは（C1〜C6）アルキルスルホ
ニルの１種もしくは２種であり、ここでR4は水素もしく
は（C1〜C6）アルキルであり、R5は水素、（C1〜C5）ア
ルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノ（C1〜C4）アルキ
ル、ジ（C1〜C4）アルキルアミノ、（C1〜C4）アルキル
アミノ、（C1〜C4）アルキルアミノ−（C1〜C4）アルキ
ル、フェニルアミノ、ピリジルアミノもしくは（H2N)2
Ｃ＝Ｎであり、ｐは１でありかつｍは１もしくは２であ
り、またはｐは２でありかつｍは１であり、さらにｎは
０もしくは１である〕 を有する1,4−ジヒドロ−キノール−４−オン−３−カ
ルボン酸またはその医薬上許容しうる酸付加塩である。
本発明の好適化合物は、R1がヒドロキシもしくはOMであ
り、ここでＭが医薬上許容しうる陽イオンであるような
化合物、Ｙがエチル、ビニル、２−フルオロエチル、シ
クロプロピル、ｐ−フルオロフェニルもしくはo,p−ジ
フルオロフェニルであるような化合物、並びにＡがＣ−
Ｈであるような化合物である。
本発明の特定の好適化合物は、 ７−〔５−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチア
ゾロ［5,4,c］−ピリジル）〕−１−エチル−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸、 ７−〔５−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチア
ゾロ［5,4,c］−ピリジル）〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−〔５−（２−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチア
ゾロ［5,4,c］−ピリジル）〕−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−〔５−（２−（３−ピリジル）アミノ
−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリジ
ル）〕−キノリン−３−カルボン酸、 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
リジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6
−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、 ７−〔６−（２−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド［4,3−ｄ］ピリミジル）〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸、 １−ビニル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
リジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6
−ナフチリジン）〕−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸、 ９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−オキ
ソ−10−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
リジン）〕−7H−ピリド〔1,2,3−de〕−1,4−ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸、 ６−フルオロ−１−メチルアミノ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
ナフチリジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、 ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−1,6−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カル
ボン酸、もしくは ６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カルボ
ン酸、 またはこれらの医薬上許容しうる酸付加塩もしくは塩基
性塩である。
さらに本発明は、抗菌上有効量の式Ｉの化合物と医薬上
許容しうるキャリヤとからなる抗菌性（antibacteria
l）組成物にも関する。好適かつ特に好適な組成物は、
式Ｉの化合物が上記の好適または特に好適な化合物であ
るような組成物である。
さらに本発明は、細菌性の病気に罹患した患者へ抗菌上
有効量の式Ｉの化合物を投与することによる、細菌性の
病気もしくは感染の処置方法をも包含する。好適および
特に好適な処置方法は、上記式Ｉの好適または特に好適
な化合物を投与する方法である。
本明細書中に使用する「ハロ」もしくは「ハロゲン」と
言う用語はフルオロ、クロル、ブロモもしくはイオドを
意味する。アルキル基は直鎖および分岐鎖の炭素連鎖の
両者を包含する。R5の定義におけるピリジル基は２−ピ
リジル、３−ピリジルもしくは４−ピリジルとすること
ができ、好ましくは３−ピリジルである。
式Ｉの化合物は、式： 〔式中、R1,YおよびＡは上記の意味を有しかつＬは離脱
基である〕 の化合物を式R2Ｈ（ここでR2は上記の意味を有する）の
アミンと反応させて製造することができる。離脱基Ｌは
ハロゲンまたは１〜３個の炭素原子を有するアルキルス
ルホニルとすることができる。適する離脱基はたとえば
フルオロ、クロル、メチルスルホニルもしくはエチルス
ルホニルである。R2がアミノ基もしくはアルキルアミノ
基を有する場合、これらの基は反応条件下で実質的に不
活性となるよう保護することができる。適する保護基は
次の通りである：カルボン酸基、たとえばホルミル、ア
セチルもしくはトリフルオロアセチル；アルコキシカル
ボニル、たとえばエトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカ
ルボニル、β，β，β−トリクロルエトキシカルボニル
もしくはβ−イオドエトキシカルボニル；アリールオキ
シカルボニル、たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ
−メトキシベンジルカルボニルもしくはフェノキシカル
ボニル；シリル、たとえばトリメチルシリル；トリチ
ル；テトラヒドロピラニル；ビニルオキシカルボニル;o
−ニトロフェニルスルフェニル；ジフェニルホスフィニ
ル;p−トルエンスルホニル；およびベンジル。反応が完
結した後、保護基は当業者に知られた方法で除去され
る。たとえば、エトキシカルボニル基は、酸もしくは塩
基加水分解により除去することができ、またトリチル基
は水添分解によって除去することができる。
式IIの化合物とアミンR2Ｈとの間の上記反応は、溶剤を
用いてまたは用いずに好ましくは高温度にて反応を実質
的に完結させるのに充分な時間にわたり行なうことがで
きる。便利な溶剤は反応条件下で不活性な溶剤、たとえ
ばアセトニトリル、テトラヒドロフラン、エタノール、
クロロホルム、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、ピリジン、ピコリンおよび水である。溶剤の混
合物も使用することができる。反応温度は便利には約20
〜約150℃の範囲である。
反応は、たとえばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属炭酸塩もしくは重炭酸塩または第三アミン、たとえば
トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ［5,4,0］−ウ
ンデク−７−エン、ピリジンもしくはピコリンのような
酸受容体の存在下に行なうことができる。
式IIおよびR2Ｈの出発化合物は当業界で知られており、
或いは下記するように公知の出発物質から標準方法によ
って製造することができる。
5,6,7,8−テトラヒドロナフチリジン 式： 〔式中、Ｘは水素である〕 の5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンは、パウ
ドラーおよびクレスの方法（ジャーナル・ケミカル・コ
ミューニケーション，第３巻（1967）〕によりニトロベ
ンゼンと発煙硫酸との混合物中で４−アミノピリジンと
グリセリンとを反応させて製造することができる。臭化
ベンジルとの反応に際し生成された1,6−ナフチリジン
は６位置における四級塩を形成し、これは硼水素化ナト
リウムでの還元に際しＮ−ベンジルテトラヒドロナフチ
リジンを形成する。この中間休は水素および炭素上のパ
ラジウム触媒による脱ベンジル化に際しＸが水素である
式Ｉの化合物をもたらす。
Ｘが位置2,3もしくは４におけるCH2NHR4である式Ｉの化
合物は、Ｘが水素である化合物につき上記したと同様に
製造することができる。１−メチル−プロペナール、２
−メチルプロペナールもしくはメチルビニルケトンをグ
リセリンの代わりに使用すれば２−,3−もしくは４−メ
チル−1,6−ナフチリジンが得られる。６−ベンジル化
と還元と脱ベンジル化とを上記のように行なえば、生成
されるテトラヒドロナフチリジンの６位置における窒素
はたとえばクロル蟻酸ｔ−ブチルのような酸塩化物もし
くは安息香酸誘導体との反応によりカルバメート基まで
変換して保護することができる。Ｎ−ブロモスクシンイ
ミドによるメチル基の臭素化、式CH3C(O)NHR4のアミド
および水素化ナトリウムとの極性溶剤中での反応を用い
た基−NHR4によるブロモの置換、並びに酸性化は式： の化合物をもたらす。この化合物を上記式IIの化合物と
反応させた後、たとえば塩酸もしくは酢酸のような酸水
溶液での加水分解により H3CC(O)N(R4)CH2−から NH（R4)CH2−まで保護解除（脱保護）する。
Ｘが２−NHR4もしくは２−（C1〜C6）アルキルスルホニ
ルである式Ｉの化合物は5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
ナフチリジンから作成され、上記と同様にｍ−クロル過
安息香酸（ｍ−CPBA）での酸化により６−窒素で保護さ
れ、次いでキシレン中にてホスホルオキシ−クロライド
により塩素化され、さらにR4NH2もしくは（C1〜C6）ア
ルキルスルフハイドライドとの反応により２−塩素が置
換される。ｍ−CPBAによる酸化および上記の保護解除
は、Ｘが２−（C1〜C6）アルキルスルホニルである式Ｉ
の化合物をもたらす。上記のようなアミドとしてのR4NH
−の保護、６−窒素の保護解除、式IIのキノリンとのカ
ップリング、およびＸが２−R4NH−となる保護解除は、
Ｘが２−R4NH−でありかつR4が上記の意味を有する式Ｉ
からR2が誘導されるような式Ｉの化合物をもたらす。
Ｘが３−NHR4もしくは３−（C1〜C6）アルキルスルホニ
ルである式Ｉの化合物は、６−窒素保護された5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンから酢酸中での臭
素による臭素化およびR4NH2もしくは（C1〜C6）アルキ
ルスルフハイドライドとの反応による３−臭素の置換に
よって製造することができる。Ｘが３−（C1〜C6）−ア
ルキルスルホニルである式Ｉの化合物を酸化および保護
解除によって得るための次の工程は、Ｘが２−（C1〜
C6）アルキルスルホニルである場合につき上記したと同
様である。同様に、Ｘが３−R4NH−でありかつR4が上記
の意味を有する式ＩからR2が誘導されるような式Ｉの化
合物を得る手順は、Ｘが２−R4NH−である反応の化合物
につき上記したと同様である。
Ｘが４−NHR4もしくは４−（C1〜C6）アルキルスルホニ
ルである式Ｉの化合物は、６−窒素保護された5,6,7,8
−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジンから過酸化水素も
しくはｍ−CPABによる対応の１−オキサイドまでの酸
化、ジメチル硫酸による１−メトキシ誘導体までのメチ
ル化、および１−メトキシ基を失う４−置換のためのR4
NH2もしくは（C1〜C6）アルキルスルフハイドライドと
の反応によって製造することができる。その後の工程
は、２−Ｘおよび３−Ｘ置換につき上記したと同様であ
る。
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジン 式： 〔式中、Ｘは水素である〕 の5,6,7,8−テトラヒドロ−1,7−ナフチリジンは、Ｘが
水素である式Ｉの化合物と同様にして、ニトロベンゼン
と発煙硫酸との混合物中で２−ヒドロキシ−３−アミノ
ピリジンとグリセリンとを反応させ、８−ハロ誘導体へ
の変換により８−ヒドロキシを除去し、次いで還元し、
７−窒素を保護し、還元しかつ保護解除して製造するこ
とができる。Ｘが式IIに関し上記した意味を有する式２
の化合物、またはＸがNHR4もしくはCH2NHR4である場合
その保護基は、対応の1,6−ナフチリジンにつき上記し
たと同様に４−アミノピリジンの代りに２−ヒドロキシ
−３−アミノピリジンから出発して製造することができ
る。
5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジン 式： 〔式中、Ｘは式Ｉにつき上記したと同様である〕 の5,6,7,8−テトラヒドロ−2,6−ナフチリジンは、反応
式Ａに示した反応順序で製造することができる。この方
法によれば、Ｎ−ベンジル−３−ピリドンをピロリジン
と反応させて式IIIのエナミンを生成させ、これを適当
なＸ−置換1,2,4−トリアジンでの還付加にかけ、次い
で窒素とピロリジンとを除去することにより式IVの融合
ピリジンを生成させる〔ボガー等．ジャーナル・オーガ
ニック・ケミストリー，第46巻，第2179頁（1981）〕。
ベンジル基を水素および炭素上のパラジウムによって除
去する。
反応式Ａ 5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジン 式： 〔式中、Ｘは式Ｉにつき上記したと同様である〕 の5,6,7,8−テトラヒドロ−2,7−ナフチリジンは、Ｎ−
ベンジル−３−ピリドンの代りにＮ−ベンジル−４−ピ
リドンを用いることにより反応式Ａの方法にしたがって
製造することができる。
2,6−ピロリジノピリジン 式： 〔式中、Ｘは式Ｉに関し上記したと同様である〕 の2,6−ピロリジノピリジンは、Ｎ−ベンジル−３−ピ
リドンの代りにＮ−ベンジル−３−ピロリドンを用いて
反応式Ａの方法により製造することができる。
1,6−ピロリジノピリジン 式： 〔式中、Ｘは式Ｉにつき上記したと同様であるが、ただ
しＸは２−NHR4もしくは２−（C1〜C6）アルキルスルホ
ニルでない〕 の1,6−ピロリジノピリジンは、反応式Ｂにおけるよう
に製造することができる。Ｘが２−,3−もしくは４−置
換されているかどうかに応じて、それぞれ式V,VIもしく
はVIIの化合物をＮ−ベンジル−３−ピロリドンのエノ
ールエーテルと反応させて式VIIIの化合物を得、これを
次いでアンモニアと反応させてかつアルミナ上の白金に
より脱水素化して、脱ベンジル化の後にＸが上記の意味
を有する式６の化合物を得る。
反応式Ｂ Ｘが２−NHR4もしくは２−（C1〜C6）アルキルスルホニ
ルである式６の化合物は、Ｘが水素である式６の化合物
から、Ｘが２−NHR4もしくは２−（C1〜C6）アルキルス
ルホニルである式１の化合物の製造につき上記したと同
様に製造することができる。すなわち、６−窒素を適当
に保護し、かつ酸化および塩素化に際し生成された２−
クロル化合物をR4NH2もしくは（C1〜C6）アルキルスル
フハイドライドと反応させる。次いで、Ｘが２−（C1〜
C6）アルキルスルホニルである化合物が、酸化および保
護解除に際して生成される。Ｘが２−NHR4である生成化
合物はすぐには６−保護解除せず、先ず最初に２−窒素
を保護し、次いで６−保護解除しかつカップリングさ
せ、次いで２−窒素を保護解除する。
5,8−エタノテトラヒドロピリドピリジン 式： 〔式中、Ｘは式Ｉに関し上記したと同様である〕 の5,8−エタノテトラヒドロピリド［4,3−ｃ］および
［4,3−ｃ］−ピリジンは、それぞれ式IXおよびX: の架橋されたアザビシクロケトン類から製造することが
できる。これらのケトンは、グリエコ等の方法〔ジャー
ナル・アメリカン・ケミカル・ソサエティー，第107
巻，第1768頁（1985）〕によりシクロヘキサジエンとベ
ンジルイミニウムイオンとから得ることができ、或いは
ベンゼン中でシクロヘキサジエンおよびメチレンビスウ
レタンを三弗化硼素エーテル化物と反応させ、次いでヒ
ドロ硼素化および酸化して得ることができる。
式IXおよびＸの生成されたケトンは、たとえばシリカゲ
ルクロマトグラフィーのようなカラムクロマトグラフィ
ーによって分離されかつピロリドンと反応させてエナミ
ンを生成し、このエナミンは上記反応式Ａにしたがい適
当に置換されたトリアジンと反応してＮ−ベンジル置換
された式７および８の化合物を形成する。硫黄の酸化状
態を過酸で調整してＸが（C1〜C6）アルキルスルホニル
である化合物が生成させ、さらにＸがNHR4である化合物
の窒素原子を保護し、かつカップリングの後に上記した
ように保護解除する。
式： 〔式中、Ｘは式Ｉに関し上記したと同様であるが、ただ
しＸは２−NHR4もしくは２−（C1〜C6）アルキルスルホ
ニルでない〕 の5,8−エタノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド［4,3−
ｂ］および［3,4−ｂ］ピリジンは、それぞれ式IXおよ
びＸの化合物をリチウムジイソプロピルアミドと反応さ
せ、次いてメールワイン塩と反応させて式： 〔式中、Etはエチルである〕 のビニルエーテルを得る。ビニルエーテルを式V,VIもし
くはVIIの化合物と反応させて、反応式Ｂにおける反応
にしたがいシクロアダクトを生成させる。アンモニウム
との反応、アルミナ上の白金による脱水素化、および水
素による脱ベンジン化の後に、式９および10の化合物が
生成する。
Ｘが２−NHR4もしくは２−（C1〜C6）アルキルスルホニ
ルである式９および10の化合物は、Ｘが水素である式９
および10の化合物から、Ｘが２−NHR4もしくは２−（C1
〜C6）アルキルスルホニルである式１および６の化合物
の製造につき上記したと同様に製造することができる。
5,6,7,8−テトラヒドロピリド［4,3−ｃ］ピリダジン 式： 〔式中、Ｘは式Ｉに関し上記したと同様である〕 の5,6,7,8−テトラヒドロピリド［4,3−ｃ］ピリダジン
は、Salzmann et al,Arzneim.Forsch.,第29巻，第1835
頁（1979）の方法により製造することができる。
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリジン 式： 〔式中、R5は式Ｉに関し上記したと同様である〕 の4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリジン
は次の方法によって製造することができる。
R5がアミン、ジ（C1〜C4）アルキルアミノ、（C1〜C4）
アルキルアミノ、フェニルアミノ、ピリジルアミノもし
くは（H2N)2Ｃ＝Ｎである式13の化合物は、メチルビニ
ルケトンおよびフタルイミドから製造することができ、
かつ生成物の臭素化は１−ブロモ−４−フタリル−２−
ブタノンをもたらす。このケトンをR5が上記した通りで
ある式R5C(S)NH2のチオ尿素と反応させて、式： 〔式中、Phthはフタリルである〕 のチアゾールを生成させる。このチアゾールXIを保護解
除しかつホルムアルデヒドで環化させて、所望のチアゾ
ロピリジンを生成させる。
R5は水素、（C1〜C4）アルキル、アミノ（C1〜C4）アル
キルもしくは（C1〜C4）アルキルアミノ−（C1〜C4）ア
ルキルである式13の化合物は、R5が上記した意味を有す
る式R5C(S)NH2の適当なチオアミドを式： 〔式中、R6はたとえばアセチルのような窒素保護基であ
る〕 の環式ブロモケトンと反応させて製造することができ
る。保護解除すると、所望のチアゾロピリジンが生成さ
れる。R5がアミノ（C1〜C4）アルキルもしくは（C1〜
C4）アルキルアミノ（C1〜C4）アルキルである場合、ア
ミノを有利には環化の際にアシル基で保護してチアゾー
ル環を生成することができる。アシル基は、酸性もしく
は塩基性の条件下で除去することができる。
R5がヒドロキシである式13の化合物は、酸性条件下での
Ｎ−アセチル−３−チオシアネート−４−ピペリドリン
の環化によって製造することができる。
4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ［5,4−ｃ］ピリジン 式： 〔式中、R5は式Ｉに関し上記したと同様である〕 の4,5,6,7−テトラヒドロオキサゾロ［5,4−ｃ］ピリジ
ンは次の方法により製造することができる。
R5がアミノ、（C1〜C4）アルキルアミノ、フェニルアミ
ノ、ピリジルアミノもしくは（H2N)2Ｃ＝Ｎである式14
の化合物は、R7が水素、（C1〜C4）アルキル、フェニ
ル、ピリジンもしくは（H2N)2Ｃ＝Ｎである式 R7NHCNの置換シアナミドを式： 〔式中、R6は上記の意味を有する〕 のα−ヒドロキシケトンを反応させて製造することがで
きる。式14のオキサゾロピリジンは、ピペリジン窒素を
保護解除すると生成される。
R5がジ（C1〜C4）アルキルアミノである式14の化合物
は、式X IIのα−ブロモケトンを式H2NC（Ｏ）Ｎ（C1〜
C4)2のジアルキル尿素と反応させ、次いで加水分解して
製造することができる。
R5が（C1〜C4）アルキル、アミノ（C1〜C4）アルキルも
しくは（C1〜C4）アルキルアミノ（C1〜C4）アルキルで
ある式14の化合物は、式： 〔式中、R5は上記の意味を有し、かつR6も上記の意味を
有する〕 の化合物をオキシ塩化燐で環化して製造することができ
る。R5がアミノアルキルもくはアルキルアミノアルキル
である場合、アミノ基は有利には環化に際しアシル基も
しくはフタルイミド基によって保護することができる。
この保護基は、ヒドラジンでの処理により或いは酸性も
しくは塩基性条件下での加水分解により除去することが
できる。
R5が水素である式14の化合物は、式X IIIの化合物を酸
性条件下でホルムアミドと反応させて製造することがで
きる。
R5がヒドロキシである式14の化合物は、式： 〔式中、R6は上記の意味を有する〕 のα−ブロモケトンをカリウムイソシアネートと反応さ
せ、ついでR6を除去して得ることができる。
テトラヒドロピリドピリミジンおよびジヒドロピロロピ
リミジン 式： 〔式中、X,mおよびｐは式Ｉに関し上記した意味を有す
る〕 の5,6,7,8−テトラヒドロピリド［4,3−ｄ］および［3,
4−ｄ］−ピリミジン、並びに6,7−ジヒドロ−5H−ピロ
ロ［3,4−ｄ］−ピリミジンは次の方法により製造する
ことができる。
Ｘが水素、２−CH2NHR4もしくは ２−NHR4であり、R4が式１に関し上記した意味を有し、
ｐが２でありかつｍが１である式15の融合ピリミジン
は、窒素がたとえばアセチルのような窒素保護基により
保護されている４−ピペリドンから生成させることがで
きる。すなわちＮ−保護された４−ピペリドンを CH3OCH〔N(CH3)2〕2と反応させ、かつ生成したエナミン
をＸが前記意味を有する式XC（NH）NH2のアミジンと反
応させる。
Ｘが２−（C1〜C6）アルキルスルホニルであり、ｐが２
でありかつｍが１である式15の融合ピリミジンは、式： 〔式中、R6は窒素保護基である〕 のピペリドンから、Ｓ−（C1〜C6）アルキルイソチオ尿
素との反応およびｍ−クロル過安息香酸での酸化および
次いでR6の除去によって製造することができる。
Ｘが４−位置に存在する式15の融合ピリミジンは、 式： 〔式中、R6は窒素保護基である〕 のピペリドンから、Ｓ−メチルイソチオ尿素と反応さ
せ、次いで酢酸水溶液で処理し、さらにオキシ塩化燐で
処理して式： の中間体ジクロルピリミジンを生成させて製造すること
ができる。式X VIIIの中間体とR4が式Ｉに関し上記した
意味を有するアミンH2NR4またはチオールHS（C1〜C6）
アルキルとの反応により求核性置換は４−置換をもたら
す。２−クロルの水添分解に続きチオール置換の場合に
は酸化しかつR6を除去すると、Ｘが４−NHR4もしくは４
−（C1〜C6）アルキルスルホニルでありかつｐおよびｍ
が式Ｉに関し上記した意味を有する式15の化合物が得ら
れる。或いは、二置換ピリミジンを得るには、２−クロ
ルを上記したアミンもしくはチオールの第２の分子と反
応させ、次いで生成したスルフィドをスルホンまで酸化
しかつR6を除去することができる。
或いは、これら融合ピリミジンは、上記の方法よりも広
範に応用がきく方法により、式： のピペリドンを式： R7C(NH)NH2 ……XX 〔式中、R7は水素、CH2NHR4，NHR4もしくは（C1〜C6）
アルキルでありかつR4は水素もしくは（C1〜C6）アルキ
ルである） のアミンと反応させて式： 〔式中、R6およびR7は上記の意味を有する〕 の中間体を生成させることにより製造することもでき
る。４−ヒドロキシ基は、対応の４−クロライドまで変
化し、次いで２−クロルの除去につき上記したと同様に
還元して除去することができる。或いは、４−クロル化
合物をアミンもしくはチオールと反応させて、上記した
ように硫黄酸化およびR6除去の後に二置換ピリミジンを
得ることもできる。
４−置換基がCH2NHR4である式15の二置換化合物の製造
を次の方法は可能にする。式 R4R6NCH2Ｃ（Ｏ）Ｏ（C1〜C6）アルキルのアミノエステ
ルをＮ−保護された３−ピロリドンもしくはＮ−保護さ
れた３−ピペリドンまたはＮ−保護された４−ピペリド
ンのエノラートと反応させて、 式： 〔式中、R4は水素または（C1〜C6）アルキルでありかつ
R6は窒素保護基である） のβ−ジケトンを生成させる。このジケトンを上記した
式XXのアミジンと反応させて、式： 〔式中、R4は水素もしくは（C1〜C6）アルキルでありか
つR7は上記の意味を有する〕 の中間体を生成させる。R7がＳ（C1〜C6）アルキルであ
る場合には硫黄酸化しかつR6を除去した後、ＸがCH2NHR
4もしくは４−CH2NHR4の２個および２−位における水
素、NHR4もしくは（C1〜C6）アルキルスルホニルの１個
である式15の化合物が生成される。
テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］ ピラジンおよびジヒ
ドロピロロ［3,4−ｂ］ ピラジン 式： 〔式中、Ｘおよびｎは式Ｉに関し上記した意味を有す
る〕 の5,6,7,8−テトラヒドロピリド［3,4−ｂ］ピラジンお
よび6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ［3,4−ｂ］ピラジンは
次の方法により製造することができる。
一般に、ピラジンはα−ジアミンとα−ジケトンとの反
応により製造することができる。
ＸがNHR4もしくは（C1〜C6）アルキルスルホニルである
式16の一置換化合物はα−アミノアセタミドとＮ−保護
された3,4−ジオキソピロリドンまたはＮ−保護された
3,4−ジオキソピペリジンとの反応により製造すること
ができ、後者はＮ−保護された４−ピペリドンのトリメ
チルシリルエノールエーテルを順次にｍ−CPBAおよびSw
ern酸化して式： 〔式中、ｎは１もしくは２である〕 のモノケトンの混合物を得ることにより製造することが
できる。塩素化およびR4が水素もしくは（C1〜C6）アル
キルまたはチオールHS（C1〜C6）アルキルであるアミン
H2NR4との反応による求核性置換は、ＸがNHR4もしくは
（C1〜C6）アルキルスルホニルの１つである式16の化合
物の混合物を、チオエーテルの酸化およびＮ−保護基の
除去の後に与える。Ｘ−置換基は、ピラジン環における
２つの位置のいずれであってもよい。この混合物はカラ
ムクロマトグラフィーにより分離することができる。
Ｘが水素もしくはCH2NHR4である式16の化合物は、Ｘが
水素もしくはCH2NR4R6であるジアミンH2NCH2CHXNH2によ
るＮ−保護3,4−ジオキソピロリドンもしくはＮ−保護
3,4−ジオキソピペリジンの環化縮合に続くKOH/MnO2も
しくはKOH/CuOでの脱水素化およびＮ−保護基の除去に
よって製造することができる。モノーCH2NHR4置換化合
物の混合物が得られる。位置異性体の分離は、シリカゲ
ル上での標準的カラムクロマトグラフィーによって行な
われる。
式16の二置換ピラジンは、α−アミノアセタミドでなく
α−CH2NR4R6−α−アミノアセタミドとの反応および次
いで塩素化および求核性置換、チオエーテルの酸化およ
び１つもしくはそれ以上の窒素保護基の除去により、上
記Ｎ−保護ジオキソピロリドンもしくはピペリドンから
上記と同様に得ることができる。
式Ｉの化合物の医薬上許容しうる塩基塩は金属もしくは
アミンを用いて生成される。陽イオンとして使用される
適する金属の例は、たとえばナトリウムもしくはカリウ
ムのようなアルカリ金属およびたとえばマグネシウムも
しくはカルシウムのようなアルカリ土類金属である。適
するアミンは、たとえばN,N−ジベンジルエチレンジア
ミン、クロルプロカイン、コリン、ジエタノールアミ
ン、エチレンジアミン、Ｎ−メチルグルカミンおよびプ
ロカインである。
化合物（Ｉ）の医薬上許容しうる酸付加塩は、遊離塩基
（Ｉ）の溶液もしくは懸濁物を約１化学当量の医薬上許
容しうる有機もしくは無機酸で処理して常法により製造
される。適する酸は塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン
酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、乳
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、グルコン酸、フマル酸、
コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸およびメタンス
ルホン酸である。酸付加塩は、たとえば極性溶剤（特に
水）における溶解度のような或る種の物理的特性のため
有利である。
式Ｉの化合物は非溶媒和型または水和型を含む溶媒和型
で存在することができる。一般に、溶媒和の状態は化合
物（Ｉ）の抗菌特性に影響を与えない。
式Ｉの化合物およびその医薬上許容しうる酸付加塩およ
び塩基塩は広範な種類の細菌感染を処置するのに有用で
ある。
本発明の化合物は単独で投与しうるが、一般に目的とす
る投与ルートおよび標準的医薬慣例に従って選択された
医薬キャリヤと混合して投与される。たとえば、これら
は経口的に、すなわちたとえば澱粉もしくは乳糖のよう
な賦形剤を含有する錠剤として或いはカプセル中に単独
でまたは賦形剤と混合して或いは香料もしくは着色料を
含有するエリキシルもしくは懸濁液の形態で投与するこ
とができる。動物の場合、これらは動物の飼料もしくは
飲料水に５〜5000ppm、好ましくは25〜500ppmの濃度で
含有させるのが有利である。これらはたとえば筋肉内、
静脈内または皮下内に非経口注射することもできる。非
経口投与の場合、これらはたとえば溶液を等張性にする
のに充分な塩もしくはグルコースなどの他の溶解質を含
有しうる無菌の水溶液として最もよく使用される。動物
の場合、これら化合物は約0.1〜50mg/Kg/1日、有利には
0.2〜10mg/Kg/1日の投与レベルにて毎日１回の投与で或
いは３回まで分割した投与で筋肉内もしくは皮下内に投
与することができる。
さらに本発明は、抗菌上有効量の式（Ｉ）の化合物を医
薬上許容しうる希釈剤もしくはキャリヤと共に含む医薬
組成物をも提供する。
本発明の化合物は細菌性の病気を治療するため経口ルー
トもしくは非経口ルートのいずれかによりヒトに投与す
ることができ、さらに約0.1〜50mg/Kg/1日、有利には0.
5〜5mg/Kg/1日の投与レベルにて１回の投与で或いは３
回までの分割投与で経口投与することができる。筋肉内
もしくは静脈内投与の場合、投与レベルは約0.1〜20mg/
Kg/1日、有利には0.5〜5mg/Kg/1日である。筋肉内投与
は１回の投与または３回までの分割投与としうるが、静
脈内投与は連続滴加を含むことができる。処理される患
者の体重および状態、並びに当業者に知られたように選
択される特定の投与ルートに応じて、変化が必ず生ず
る。
本発明による化合物の抗菌活性はSteerのレプリケータ
技術にしたがう試験によって示され、この技術はE.Stee
rs et al.,Antibiotics and Chemotherapy,9,307（195
9）により記載された標準的な試験管内細菌試験法であ
る。
以下、実施例により本発明の化合物の製造につき説明す
る。温度は℃である。
実施例１ ７−〔５−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチア
ゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン３−カルボン酸 A.ジメチルスルホキシド（75ml）に溶かした２−アミノ
−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］−ピリジ
ン（0.75g,4.83ミリモル）の溶液を１−シクロプロピル
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸（1.28g,4.83ミリモル）で処理
し、かつ80℃に１晩加熱した。次いでジメチルスルホキ
シドを蒸留除去し、かつ残留物をイソプロパノールで粉
砕し、濾過し、エーテルで洗浄し、そして窒素下で乾燥
して標記生成物を黄色固体として得た。m.p.245〜250℃
（分解）（1.81g,4.52ミリモル，収率94％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.57（s,1H）,7.86（d,J＝13Hz,1H）,7.54（d,J＝8Hz,1
H）,6.82（bs,2H）,4.40（bs,2H）,3.76（m,1H）,3.70
（m,2H）,2.62（bs,2H）,1.30（bd,J＝6Hz,2H）,1.13
（bs,2H）。
７−〔５−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチア
ゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−１−シクロプロピル
−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸ナトリウム B.7−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ
［5,4−ｃ］ピリジル）−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸（1.60g,4.00ミリモル）を水（150ml）に懸
濁し、かつ水酸化ナトリウム（1N溶液4.0ml,4.0ミリモ
ル）で処理した。この反応混合物を激しく0.5時間攪拌
し、得られた溶液を濾過しかつ凍結乾燥させた。標記生
成物が黄色固体として得られた。m.p.230〜250℃（分
解）（1.496g,3.54ミリモル，収率89％）。1 H NMR（D2O）： 8.40（s,1H）,7.85（d,J＝13Hz,1H）,7.54（d,J＝7Hz,1
H）,4.32（bs,2H）,3.64（bs,2H）,3.49（bs,1H）,2.51
（bs,2H）,1.18（bd,J＝7Hz.2H）,0.96（bs,2H）。
実施例２ ７−〔５−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチア
ゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−１−エチル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸 ジメチルスルホキシド（10ml）中の２−アミノ−4,5,6,
7−テトラヒドロチアゾロ−［5,4−ｃ］ピリジン（50m
g,0.322ミリモル）の溶液を１−エチル−6,7−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸（83mg,0.327ミリモル）で処理し、かつ80℃に18
時間加熱した。次いでジメチルスルホキシドを蒸留除去
した。残留物をｎ−ブタノールで粉砕し、濾過し、ｎ−
ブタノールとエーテルとで洗浄しかつ減圧乾燥させた。
ｎ−プロパノールによる粉砕（trituration）は標記生
成物を黄色固体として与えた。m.p.235〜240℃（分解）
（95mg,0.24ミリモル，収率74％）。1 HNMR（DMSO−d6）： 8.91（s,1H）,7.92（d,J＝13Hz,1H）,7.17（d,J＝8Hz,1
H）,6.84（bs,2H）,4.56（bq,2H）,4.40（bs,2H）,3.67
（m,2H）,2.62（bs,2H）,1.36（t,J＝7Hz,3H）。
実施例３ ７−〔５−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチア
ゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン３−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（4ml）中の２−アミノ−4,5,6,7
−テトラヒドロチアゾロ−［5,4−ｃ］ピリジン（54.2m
g,0.349ミリモル）と１−シクロプロピル−6,7,8−トリ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸（90.0mg,0.318ミリモル）との混合物を80
℃に18時間加熱した。溶剤を減圧除去し、かつ残留物を
イソプロパノールで粉砕して標記生成物を黄色固体とし
て得た。m.P.228℃（81.9mg,0.20ミリモル，収率63
％）。
実施例４ ７−〔５−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチア
ゾロ［5,4−ｃ］ピリジル）〕−６−フルオロ−１−
（４−フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（6ml）に溶かした２−アミノ−
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ−［5,4−ｃ］ピリジン
（53.5mg,0.344ミリモル）および6,7−ジフルオロ−１
−（４−フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸（100mg,0.313ミリモ
ル）の溶液を80℃に96時間加熱した。溶剤を減圧除去
し、かつ残留物をイソプロパノールとイソプロピルエー
テルとで粉砕した。得られた固体をカラムクロマトグラ
フィー（溶出剤:79:20:1のクロロホルム：メタノール：
濃水酸化アンモニウム水溶液）にかけて、標記生成物を
黄色固体として得た。m.p.236〜237℃（53.1mg,0.12ミ
リモル，収率39％）。
実施例５ 10−〔５−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチア
ゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−９−フルオロ−2,3−
ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔１、
2,3−de〕−1,4−ベンゾキサジン−６−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（10ml）中の２−アミノ−4,5,6,
7−テトラヒドロチアゾロ−［5,4−ｃ］−ピリジン（13
3.3mg,0.858ミリモル）と、9,10−ジフルオロ−2,3−ジ
ヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7H−ピリド〔1,2,3
−de〕−1,4−ベンゾキサジン−６−カルボン酸（219.4
mg,0.78ミリモル）との混合物を80℃に48時間加熱し
た。この反応混合物をトリチルアミン（0.109ml,0.78ミ
リモル）で処理し、かつ80℃にてさらに18時間反応させ
た。トリエチルアミン（0.109ml,0.78ミリモル）で第２
回目の処理を行ないかつ80℃にてさらに72時間反応させ
た後、溶剤を減圧除去しかつ残留物をイソプロパノール
で反復洗浄した。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出
剤:79:20:1のクロロホルム：メタノール：濃水酸化アン
モニウム水溶液）は、標記生成物を固体として与えた。
m.p.228℃（分解）。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.96（s,1H）,7.61（d,J＝13Hz,1H）,6.80（m,2H）,4.9
2（m,1H）,4.6（bd,J＝10Hz,1H）,4.39（bd,J＝10Hz,1
H）,4.33（bs,1H）,3.55（m,2H）,2.63（bs,2H）,1.47
（d,J＝7Hz,3H）。
実施例６ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−〔５−（２−（３−ピリジル）アミノ
−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリジ
ル）〕−キノリン−３−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（12ml）に溶かした２−（３−ピ
リジル）アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ−
［5,4−ｃ］ピリジン（0.270g,1.16ミリモル）およびト
リエチルアミン（0.162ml,1.16ミリモル）の溶液を１−
シクロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（0.307g,1.16ミ
リモル）で処理し、かつ80℃に24時間加熱した。この反
応混合物を濾過し、かつ濾液を減圧濃縮して標記生成物
を青白い固体として得た。m.p.160℃（分解）（0.305g,
0.64ミリモル，収率55％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.65（d,J＝3Hz,1H）,8.56（s,1H）,8.07（m,2H）,7.85
（d,J＝13Hz,1H）,7.55（d,J＝7Hz,1H）， 7.24（dd,J＝8,5Hz,1H）,4.51（bs,2H）,3.74（m,3H）,
2.77（vbs,2H）,1.27（bd、Ｊ＝6Hz,2H）,1.11（bs,2
H）。
実施例７ ７−〔５−（２−フェニルアミノ−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチアゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（15ml）に溶かした２−フェニル
アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］−
ピリジン（0.281g,1.21ミリモル）の溶液を１−シクロ
プロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸（0.259g,0.979ミリモ
ル）で処理し、かつ80℃に１晩加熱した。ジメチルスル
ホキシドを蒸留除去し、かつ残留物をイソプロパノール
で粉砕し、濾過し、エーテルで洗浄しかつ乾燥して標記
生成物を黄色粉末として得た。分解＞200℃（0.309g,0.
65ミリモル，収率66％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.62（s,1H）,7.93（d,J＝13Hz,1H）,7.60（m,3H）,7.2
8（m,2H）,6.91（m,1H）,4.56（bs,2H）,3.80（bs,3
H）,2.81（bs,2H）,1.32（bd,J＝6Hz,2H）,1.17（bs,2
H）。
実施例８ １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−〔５−（２−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラヒ
ドロチアゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（15ml）中で２−ジメチルアミノ
−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ−［5,4−ｃ］ピリジ
ン（128.5mg,0.702ミリモル）をトリエチルアミン（0.1
0ml,0.7ミリモル）と混合し、かつ１−シクロプロピル
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸 （0.185g,0.702ミリモル）で処理した。この反応混合物
を80℃に48時間加熱し、次いで冷却しかつ減圧濃縮し
た。残留物をイソプロピルエーテルおよびイソプロパノ
ールで粉砕して標記生成物を褐色固体として得た。m.p.
190〜191℃（分解）（286mg,0.67ミリモル，収率95
％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.60（s,1H）,7.88（d,J＝13Hz,1H）,7.56（d,J＝7Hz,1
H）,4.49（bs,2H）,3.73（m,3H）,3.00（s,6H）,2.71
（bs,2H）,1.31（bd,J＝6Hz,2H）,1.16（bs,2H）。
実施例９ １−シクロプロピル−７−〔５−（２−エチルアミノ−
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］−ピリジ
ル）〕−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（8ml）に溶かした２−エチルア
ミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−チアゾロ−［5,4−ｃ］
ピリジン（0.100g,0.546ミリモル）の溶液を１−シクロ
プロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸（0.115g,0.436ミリモ
ル）で処理し、かつ80℃に１晩加熱した。淡黄色沈澱物
を濾過によって採取し、イソプロパノールとエーテルと
で洗浄しかつ乾燥して標記生成物を淡黄色の粉末として
得た。m.p.280〜287℃（分解）（93.5mg,0.22ミリモ
ル，収率50％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.60（s,1H）,7.90（d,J＝13Hz,1H）,7.57（d,J＝8Hz,1
H）,7.43（t,J＝5Hz,1H）,4.44（bs,2H）,3.77（m,3
H）,3.20（m,2H）,2.67（bs,2H）,1.30（bd,J＝6Hz,2
H）,1.13（m,5H）。
実施例10 １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−〔５−（２−
グアニジノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−
ｃ］−ピリジル）〕−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（10ml）中にて２−グアニジノ−
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ−［5,4−ｃ］ピリジン
（111.7mg,0.566ミリモル）と１−シクロプロピル−6,7
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸（149.5mg,0.566ミリモル）とトリエ
チルアミン（0.095ml,0.68ミリモル）とを合し、かつ80
℃に24時間加熱した。溶剤を減圧除去して固体を得、こ
れをイソプロパノールで充分洗浄して標記生成物を固体
として得た。m.p.259〜270℃（分解）（195mg,0.44ミリ
モル，収率78％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.60（s,1H）,7.88（d,J＝13Hz,1H）,7.57（d,J＝7Hz,1
H）,7.00（bs,4H）,4.49（bs,2H）,3.75（m,3H）,2.72
（bs,2H）,1.29（bd,J＝6Hz,2H）,1.14（bs,2H）。
実施例11 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−〔５−（２−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチア
ゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（15ml）に溶かした２−メチル−
4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ−［5,4−ｃ］ピリジン
（0.243g,1.57ミリモル）の溶液を１−シクロプロピル
−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸（0.412g,1.55ミリモル）とトリ
エチルアミン（0.22ml,1.6ミリモル）とで処理し、かつ
80℃に72時間加熱した。次いでジメチルスルホキシドを
蒸留除去し、かつ残留物をシリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー（溶出剤:89:10:1のクロロホルム：メタノー
ル：濃水酸化アンモニウム溶液）にかけて標記生成物を
黄色固体として得た。m.p.253〜255℃（250mg,0.63ミリ
モル，収率40％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.62（s,1H）,7.93（d,J＝13Hz,1H）,7.60（d,J＝8Hz,1
H）,4.67（bs,2H）,3.79（m,3H）,2.90（m,2H）,1.30
（bd,J＝6Hz,2H）,1.16（bs,2H）。
実施例12 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−（６−［5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
リジン］）−キノリン−３−カルボン酸 ピリジン（5ml）中の5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナ
フチリジン（600mg,4.48ミリモル）と１−エチル−6,7
−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−1,4−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸（506mg,2ミリモル）との混合物を95
℃に３時間加熱した。この反応混合物を冷却しかつ濾過
した。沈澱物を少量の冷クロロホルムで洗浄し、次いで
エチルエーテルで徹底的に洗浄した。乾燥すると、標記
生成物が固体として得られた。m.p.235〜236℃（333mg,
0.9ミリモル，収率45％）。
実施例13 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
７−〔５−（２−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロ
チアゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸 ２−ヒドロキシ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4
−ｃ］−ピリジン（101.8mg,0.65ミリモル）と１−シク
ロプロピル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸（171.6mg,0.65ミリモ
ル）をジメチルスルホキシド（10ml）中で合し、かつ80
℃に48時間加熱した。次いで混合物を冷却しかつ濾過
し、そして濾液を減圧濃縮して黄色固体を得、これをイ
ソプロピルエーテルで洗浄し、イソプロパノールで粉砕
し、次いでメタノールにより反復洗浄して標記生成物を
黄色固体として得た。m.p.231℃（分解）（70.5mg,0.18
ミリモル，収率28％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.65（s,1H）,7.94（d,J＝13Hz,1H）,7.60（d,J＝7Hz,1
H）,4.30（s,2H）,3.82（bs,1H）,3.76（m,2H）,2.55
（m,2H）,1.35（b,J＝6Hz,2H）,1.20（bs,2H）。
実施例14 ７−〔６−（２−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
ド［4,3−ｄ］ピリミジル）〕−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸 ２−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド［4,3−ｄ］
ピリミジン（24.3mg,0.161ミリモル）と１−シクロプロ
ピル−6,7−ジフルオロ−1,4,−ジヒドロ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸（34mg,0.129ミリモル）を
ジメチルスルホキシド（3ml）中で合し、かつ80℃に16
時間加熱した。得られた白色沈殿物を濾過し、かつ順次
にイソプロパノールとエーテルとで洗浄して標記生成物
を白色固体として得た。m.p.295〜305℃（分解）（39.3
mg,0.1ミリモル，収率62％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.69（s,1H）,8.20（s,1H）,7.98（d,J＝13Hz,1H）,7.6
5（d,J＝7Hz,1H）,6.54（s,2H）,4.48（s,2H）,3.86
（m,1H）,3.78（m,2H）,2.86（m,2H）,1.35（bd,J＝5H
z,2H）,1.20（bs,2H）。
実施例15 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（６−［5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6
−ナフチリジン］）−キノリン−３−カルボン酸 ピリジン（25ml）中の5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナ
フチリジン（2.5g,18.6ミリモル）と１−シクロプロピ
ル−6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸（2.5g,9.4ミリモル）との混合
物を85℃に３時間加熱した。この反応混合物を濾過し、
かつ沈澱物をクロロホルムで洗浄した。ジメチルホルム
アミドからの再結晶化は標記化合物の固体として与え
た。m.p.273〜274℃（1.9g,5.0ミリモル，収率53％）。
実施例16 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−７−（６−［5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6
−ナフチリジン）〕−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
ン酸 ピリジン（5ml）中の5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナ
フチリジン（402mg,3ミリモル）と７−クロル−１−シ
クロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸（282mg,1ミ
ルモル）との混合物を80℃に５時間加熱した。この反応
混合物を冷却しかつ濾過し、沈澱物を徹底的にクロロホ
ルムとエーテルとで洗浄した。濾液を水洗し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥しかつ減圧濃縮して固体残留物を得た。
これをエーテルでスラリー化させ、濾過しかつカラムク
ロマトグラフィー（99:1クロロホルム：メタノール）に
かけて僅かにオフホワイト色の固体を得た。アセトニト
リルからの再結晶化は標記化合物を与えた。m.p.264（1
10mg,0.29ミリモル，収率29％）。
実施例17 ９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−オキ
ソ−10−（６−［5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
リジン］）−7H−ピリド〔1,2,3−de〕−1,4−ベンゾキ
サジン−６−カルボン酸 ジメチルスルホキシド（5ml）中の5,6,7,8−テトラヒド
ロ−1,6−ナフチリジン（402mg,3ミリモル）と9,10−ジ
フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−オキソ−7
H−ピリド〔1,2,3−de〕−1,4−ベンゾキサジン−６−
カルボン酸（281mg,1ミリモル）との混合物を80℃に18
時間加熱した。この反応混合物を水中に注ぎ込み、かつ
沈澱物を濾過により分離した。濾液をクロロホルムで２
回抽出し、かつ有機層を合して硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶剤を減圧除去して残留物を得、これを沈殿物と
合してカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶
出、次いで99:1のクロロホルム；メタノールで抽出）に
かけた。このようにして得られた物質を次いで量少量の
クロロホルムから再結晶化させて標記生成物を得た。m.
p.254〜255℃（21mg、0.05ミリモル，収率５％）。
実施例18 ６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−１−メチル−４−オキ
ソ−７−（６−［5,6,,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフ
チリジン］）−キノリン−３−カルボン酸 ピリジン（5ml）に溶かした5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
6−ナフチリジン塩酸塩（295mg,1.75ミリモル）と6,7−
ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−メチル−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸（239mg,1ミリモル）と1,8
−ジアザビシクロ［5,4,0］ウンデセ−７−エン（533m
g,3.5ミリモル）との溶液を80℃に１時間加熱した。次
いで反応混合物を冷却しかつ濾過した。沈澱物をクロロ
ホルムとエーテルとで洗浄し、乾燥しかつイソプロピル
アルコールから１回およびジメチルスルホキシドから１
回再結晶化させて標記生成物を得た。m.p.305℃（75mg,
0.21ミリモル，収率21％）。
実施例19 ６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−１−メチルアミノ−４
−オキソ−７−（６−［5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
ナフチリジン］）−キノリン−３−カルボン酸 ピリジン（3ml）に溶かした5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
6−ナフチリジン（268mg,2ミリモル）と6,7−ジフルオ
ロ−1,4−ジヒドロ−１−メチル−アミノ−４−オキソ
−キノリン−３−カルボン酸（254mg,1ミリモル）の溶
液を80℃に18時間加熱した。反応混合物を冷却しかつ濾
過した。沈澱物をクロロホルムとエーテルとで充分洗浄
し、次いでジメチルスルホキシドから再結晶化させて標
記生成物を得た。m.p.275℃（280mg,0.76ミリモル，収
率76％） 実施例20 ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−4,1−
ジヒドロ−４−オキソ−７−（６−［5,6,7,8−テトラ
ヒドロ−1,6−ナフチリジン］）−キノリン−３−カル
ボン酸 ピリジン（3ml）に溶かした5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
6−ナフチリジン（268mg,2ミリモル）と6,7−ジフルオ
ロ−１−（４−フルオロフェニル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（319mg,1ミリ
モル）の溶液を80℃に４時間および60℃に16時間加熱し
た。反応物を濾過し、かつ沈澱物をクロロホルムで洗浄
した。濾液をクロロホルムで希釈しかつ水洗し、次いで
1N塩酸で洗浄した。水性洗液を合して重炭酸ナトリウム
で処理し、かつクロロホルムで逆抽出した。有機層を合
して硫酸マグネシウムで乾燥しかつ減圧濃縮してオフホ
ワイト色の固体を得た。この物質を沈澱物と合し、かつ
酢酸エチルから再結晶化して標記生成物を得た。m.p.25
4〜255℃（110mg,0.25ミリモル，収率25％）。
実施例21 １−エチル−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（６−［5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフ
チリジン］）−キノリン−３−カルボン酸 ピリジン（5ml）中における5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
6−ナフチリジン（300mg,2.24ミリモル）と１−エチル
−6,7,8−トリフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸（300mg,1.25ミリモル）との
混合物を80℃まで90時間加熱した。この反応混合物をク
ロロホルム（100ml）で希釈しかつ水洗した。有機層を
減圧濃縮し、固体残留物をエチルエーテルで分散させ
た。得られた残留物をクロロホルム（100ml）に溶解さ
せかつ1N塩酸で抽出した。次いで水層を飽和重炭酸ナト
リウム水溶液でpH7となし、得られた沈澱物を濾過によ
って集めた。酢酸エチルからの再結晶化により標記生成
物を得た。m.p.224〜255℃（65mg,0.17ミリモル，収率1
4％）。
実施例22 ６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−4,1−ジ
ヒドロ−４−オキソ−７−（６−［5,6,7,8−テトラヒ
ドロ−1,6−ナフチリジン］）−キノリン−３−カルボ
ン酸 ピリジン（3ml）中における5,6,7,8−テトラヒドロ−1,
6−ナフチリジン（300mg,2.24ミリモル）と6,7−ジフル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（325mg,1.2ミ
リモル）との混合物を90℃まで18時間加熱した。反応混
合物を濾過しかつ沈澱物を還流酢酸エチルで２回分散さ
せ、次いで還流イソプロピルアルコールで分散させた。
得られた固体をジメチルホルムアミドから再結晶化させ
て標記生成物を固体として得た。m.p.261〜262℃（50m
g,0.13ミリモル，収率11％）。
出発物の製造 実施例Ａ 6,7−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ルエステル 1.6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（10.0g,39.5ミリ
モル）と１−ブロモ−２−フルオロエタン（25.1g,197.
5ミリモル）と炭酸カリウム（10.9g,79ミリモル）とを
ジメチルホルムアミド（200ml）中で合し、かつ90℃ま
で20時間加熱した。反応混合物を冷水（1.5l）中に注ぎ
込み、かつ多量の沈澱物を濾過した。沈澱物を冷水で洗
浄し、かつ酢酸エチルから再結晶化させて標記生成物を
淡褐色の針状結晶として得た。m.p.178〜180℃（8.22g,
27.5ミリモル，収率70％）。
6,7−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−
ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 2.6,7−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル（7.74g,25.9ミリモル）と1N塩酸水溶液
（300ml）と混合し、かつ２時間にわたり加熱還流させ
た。反応混合物を冷却し、濾過しかつ沈澱物を水洗し、
減圧下で乾燥させて標記生成物を白色固体として得た。
m.p.249〜251℃（6.07g,22.4ミリモル，収率86％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 9.05（s,1H）,8.35（m,2H）,5.03（m.1H）,4.93（m,2
H）,4.75（m,1H）。
実施例Ｂ 6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−メチル−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル 1.6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノ
リン−３−カルボン酸エチルエステル（10.0g,39.5ミリ
モル）と沃化メチル（56g,395ミリモル）と炭酸カリウ
ム（10.9g,79ミリモル）とをジメチルホルムアミド中で
合し、かつ90℃まで20時間加熱した。この反応混合物を
冷却しかつ冷水（1.5l）中に注ぎ込んだ。沈殿物を濾過
し、冷水で洗浄し、かつ酢酸エチルから再結晶化させて
標記生成物を白色針状結晶として得た。m.p.210〜212℃
（6.60g,24.7ミリモル，収率63％）。
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−メチル−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸 2.6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−１−メチル−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチルエステル（7.
24g,27.1ミリモル）を1N塩酸（300ml）と混合し、かつ
２時間にわたり加熱還流させた。この反応混合物を濾過
しかつ沈殿物を水洗し、減圧下で乾燥させて標記生成物
を白色固体として得られた。m.p.284〜287℃（5.78g,2
4.2ミリモル，収率89％）。1 H NMR（CF3COOD）： 9.42（s,1H）,8.5（見掛け t,J＝7Hz,1H）,8.19,（dd,
J＝8,13Hz,1H）,4.5（s,3H）。
実施例Ｃ 塩化２−クロル−4,5−ジフルオロベンゾイル1,2−クロ
ル−4,5−ジフルオロ安息香酸（19.2g,0.1モル）を塩化
チオニル（50ml）と混合し、かつ３時間にわたり加熱還
流させた。この反応混合物を蒸発乾固させ、かつ残留物
を塩化メチレン中に溶解した。溶剤を減圧除去し、かつ
この手順を塩化メチレンで１回およびベンゼンで１回反
復した。この物質（19g,0.09モル，収率90％）を、さら
に精製することなく使用した。
２−クロル−4,5−ジフルオロ−α−オキソベンゼンプ
ロパン酸エチルエステル 2.マロン酸モノエチルエステル（26g,199ミリモル）を
テトラヒドロフラン（500ml）に溶解し、かつ−70℃ま
で冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の1.6M溶
液112.5ml,180ミリモル）を添加した後、反応混合物を
−10℃まで加温し、かつｎ−ブチルリチウムを追加した
（112.5ml,上記と同様）。得られた乳白色の混合物を−
70℃まで冷却し、かつ塩化２−クロル−4,5−ジフルオ
ロベンゾイル（19g,90ミリモル）によりテトラヒドロフ
ラン（200ml）中で処理した。室温まで加温した後、反
応混合物をさらに２時間攪拌し、次いで2N塩酸（750m
l）中に注ぎ込んだ。この水性混合物をエチルエーテル
で抽出し、さらに有機層を合して脱水しかつ濃縮して標
記生成物を淡コハク色の油状物（20.6g,78.6ミリモル，
収率87％）として得、これをさらに精製することなく使
用した。
２−（２−クロル−4,5−ジフルオロベンゾイル）−３
−エトキシ−２−プロペン酸エチルエステル 3.2−クロル−4,5−ジフルオロ−α−オキソ−ベンゼン
プロパン酸エチルエステル（20g,76ミリモル）とトリエ
チルオルト蟻酸（17.0g,115ミリモル）と無水酢酸（19.
5g,191ミリモル）を合し、かつ３時間にわたり加熱還流
させた。過剰の溶剤を減圧除去して粗製の標記生成物を
得、これを精製することなく使用した。
２−（２−クロル−4,5−ジフルオロベンゾイル）−３
−（４−フルオロアニリノ）−２−プロペン酸エチルエ
ステル 4.2−（２−クロル−4,5−ジフルオロベンゾイル）−３
−エトキシ−２−プロペン酢エチルエステル（前記製造
からの物質）をイソプロピルアルコール（250ml）と混
合し、かつ０℃まで冷却した。４−フルオロアニリン
（9.33g,84.0ミリモル）を添加し、反応混合物を室温ま
で加温し、かつ18時間攪拌した。沈澱物を濾過しかつイ
ソプロピルエーテルで洗浄して標記生成物（11.0g,28.7
ミリモル）を得た。濾液からさらに生成物（10.2g,26.6
ミリモル,2段階での全収率73％）を得、これを減圧濃縮
しかつカラムクロマトグラフィー（クロロホルムで溶
出）にかけて生成物を得、これをエーテル／ヘキサンか
らの再結晶化によりさらに精製した。1 H NMR（CDCl3）： 12.7および11.3（bd,1H）,8.6および8.5（d,1H）,7.2
（m,6H）,4.0（m,2H）,1.1および0.9（t,3H）。
6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エ
チルエステル 5.2−（２−クロル−4,5−ジフルオロベンゾイル）−３
−（４−フルオロアニリノ）−２−プロペン酢エチルエ
ステル（11.0g,28.7ミリモル）をジメトキシエタン（20
0ml）に溶解し、かつ０℃まで冷却した。
水素化ナトリウム（鉱油中の50％懸濁物1.65g,34.5ミリ
モル）を少しづつ添加し、混合物を３時間にわたり加熱
還流させた。次いで、この反応混合物を水（2l）中に注
ぎ込み、標記生成物を濾過によって回収した（8.96g,2
5.8ミリモル，収率90％）。1 H NMR（DMSO-d6）： 8.5（s,1H）,8.1（dd,J＝6,7Hz,1H）,7.7（m,2H）,7.5
（m,2H）,7.0（dd,J＝5,8Hz,1H）,4.2（q,J＝5Hz,2H）,
1.3（t,J＝5Hz,3H）。
6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸 6.6,7−ジフルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸エチルエステル（14.5g,42ミリモル）を酢酸（300m
l）と混合し、1N塩酸（100ml）で処理しかつ100℃まで
４時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、そして
沈澱物を水とエチルエーテルとで洗浄して標記生成物を
固体として得た。m.p.252〜256℃（11.5g,36.0モル，収
率86％）。1 H NMR（DMSO-d6）： 8.5（s,1H）,8.3（dd,J＝6,7Hz,1H）,7.8（m,2H）,7.6
（m,2H）,7.2（dd,J＝5,8Hz,1H）。
実施例 Ｄ ４−Ｎ−フタルイミド−２−ブタノン 1.フタルイミド（90g,0.61ミリモル）とトリトンＢ（メ
タノール中の40％溶液15.3ml,0.61モル）とを酢酸エチ
ル（350ml）に懸濁させ、かつメチルビニルケトン（51m
l,0.61モル）で処理した。さらに酢酸エチル（75ml）を
追加して、不均質混合物の攪拌を容易化させた。この反
応混合物を50分間にわたり加熱還流させ、次いで減圧濃
縮して淡褐色固体を得た。これをエタノールから再結晶
化して標記生成物をオフホワイト色の固体として得た。
m.p.109〜110℃（76.48g,0.35モル，収率58％）。1 H NMR（CDCl3）： 7.8（m,2H）,7.7（m,2H）,3.94（t,J＝7Hz,2H）,2.86
（t,J＝7Hz,2H）,2.18（s,3H）。
１−ブロモ−４−Ｎ− フタルイミド−２−ブタノン 2.4−Ｎ−フタルイミド−２−ブタノン（70.0g,0.322モ
ル）を塩化メチレン（525ml）およびメタノール（425m
l）に溶解させた。メタノール（100ml）中の臭素（16.5
ml,0.322モル）の溶液を２時間かけて滴加した。この反
応混合物を１晩攪拌し、次いで追加の臭素（4ml,0.078
モル）で処理した。１時間後、出発物質はTLCにより検
出されなかった。この反応混合物を減圧濃縮して黄色固
体を得、これをエーテルで分散させかつ窒素下で乾燥し
て生成物を白色固体として得た。m.p.88〜90℃（54.84
g,0.185モル，収率58％）。1 H NMR（CDCl3）： 7.82（m,2H）,7.72（m,2H）,4.01（t,J＝8Hz,2H）,3.93
（s,2H）,3.12（t,J＝8Hz,2H）。
２−アミノ−４−〔（２−Ｎ−フタルイミド）エチル〕
チアゾール塩酸塩 3.1−ブロモ−４−Ｎ− フタルイミド−２−ブタノン
（50.0g,0.169モル）とチオ尿素（25.71g,0.338モル）
とをｎ−プロパノール（1000ml）および濃塩酸（100m
l）と混合し、そして反応混合物を1.5時間にわたり加熱
還流させた。冷却後、沈澱物を濾過しかつｎ−プロパノ
ールとエーテルとで洗浄した。空気乾燥した後、標記生
成物が羽毛状の白色固体（37.51g,0.121モル，収率72
％）として得られた。m.p.230〜240℃（分解）。1 H NMR（DMSO-d6）： 9.08（bs,2H）,7.84（m,4H）,6.53（s,1H）,3.84（t,J
＝6Hz,2H）,2.83（t,J＝6Hz,2H）。
２−アミノ−４−〔（２−Ｎ−フタルイミド）エチル〕
チアゾール 4.2−アミノ−４−〔（２−Ｎ−フタルイミド）エチ
ル〕チアゾール塩酸塩（31.40g,0.101ミリモル）を水
（300ml）と混合し、80℃まで加熱しかつ濾過した。濾
液を飽和炭酸カリウム水溶液でpH13となし、沈澱した固
体を濾過し、エーテルで洗浄しかつ空気乾燥して淡褐色
固体（26.34g,96.4ミリモル、収率95％）を得た。m.p.1
90〜194℃。1 H NMR（CDCl3／CD3OD）： 7.75（m,2H）,7.66（m,2H）,6.07（s,1H）， 3.90（t,J＝7Hz,2H）,2.84（t,J＝7Hz,2H）。
２−アミノ−４−（２−アミノエチル）チアゾール 5.2−アミノ−４−〔（２−Ｎ−フタルイミド）エチ
ル〕チアゾール（4.00g,14.6ミリモル）をメタノール中
のヒドラジンの溶液（200ml,0.2M）に添加し、かつ反応
混合物を均質になるまで0.5時間加熱した。次いで反応
混合物を室温でさらに２時間攪拌した。減圧濃縮して白
色固体を得、これをカラムクロマトグラフィー（溶出
剤:89:10:1のクロロホルム：メタノール：濃水酸化アン
モニウム）により精製した。標記生成物が白色固体とし
て得られた。m.p.69〜71℃（1.82g,12.7ミリモル，収率
87％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 6.79（s,2H）,6.10（s,1H）,2.73（t,J＝6Hz,2H）,2.45
（t,J＝6Hz,2H）,2.2（vbs,H）。
２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−
ｃ］ ピリジン 6.メタノール（120ml）中の２−アミノ−４−（２−ア
ミノエチル）チアゾール（1.57g,11.0ミリモル）の溶液
を酢酸（0.15ml,2.6ミリモル）およびホルムアルデヒド
（37％水溶液0.89ml,11ミリモル）で処理した。10分
後、反応混合物を減圧濃縮しかつカラムクロマトグラフ
ィー（溶出剤:95:4:1のクロロホルム：メタノール：濃
水酸化アンモニウム）にかけた。生成物が白色固体とし
て得られた。m.p.169〜173℃（1.547g,10.0ミリモル，
収率91％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 6.64（s,2H）,3.59（s,1H）,2.87（t,J＝6Hz,2H）,2.33
（bt,2H）。
実施例 Ｅ ５−アセチル−２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチ
アゾロ［5,4−ｃ］ピリジン 1.N−アセチル−３−ブロモ−４−ピペリジン臭化水素
酸塩（3.0g,9.9ミリモル）を乾燥エタノール（13.5ml）
中のチオ尿素（756mg,9.9ミリモル）の溶液へ60℃にて
徐々に添加した。添加が完了した後、反応混合物を40℃
にて１時間攪拌し、次いでエタノールを大気圧で留去
し、そして残留物を160〜170℃まで20分間加熱した。次
いで、反応混合物を冷却しかつ水中に溶解し、飽和重炭
酸ナトリウム水溶液で中和しかつクロロホルムで３回抽
出した。有機層を合して硫酸ナトリウムで脱水し、濾過
しかつ濃縮して油状物を得た。フラッシュカラムクロマ
トグラフィー（9:1のクロロホルム：メタノール）によ
り精製を行なって、標記生成物を固体（200mg,1.0ミリ
モル，収率10％）として得た。1 H NMR（D2Ｏ）： 4.54および4.50（bs,2H）,3.8（m,2H）,2.64および2.56
（m,2H）,1.20および1.15（s,3H）。
２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−
ｃ］ ピリジン 2.5−アセチル−２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチ
アゾロ［5,4−ｃ］ピリジン（110mg,0.51ミリモル）を
エタノール（1ml）に溶解し、かつ水酸化ナトリウム（1
5.4mg,0.38ミリモル）でエタノール（1ml）中にて処理
した。この溶液を100℃まで16時間加熱し、次いでさら
に水酸化ナトリウム（25.6mg,0.64ミリモル）で処理し
かつさらに16時間にわたり加熱還流させた。固体の塩化
アンモニウムを添加し、混合物を濾過しかつ減圧濃縮し
た。残留物をクロロホルムに溶解し、硫酸ナトリウムで
脱水しかつ溶剤を除去して標記生成物（67.4mg,0.43ミ
リモル，収率84％）を黄色固体として得、これをさらに
精製することなく使用した。
実施例 Ｆ ２−（３−ピリジル）アミノ−４−〔（２−Ｎ−フタル
イミド）エチル〕チアゾール 1.1−ブロモ−４−Ｎ−フタルイミド−２−ブタノン
（3.07g,10.3ミリモル）とＮ−３−ピリジルチオ尿素
（1.59g,10.3ミリモル）とをアセトン（100ml）中で合
し、かつ26時間にわたり加熱還流させた。沈澱物を濾過
し、アセトンで洗浄し、かつ乾燥して緑黄色の固体を
得、これをカラムクロマトグラフィー（89:10:1のクロ
ロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム水溶液）
にかけて標記生成物（1.9g,5.2ミリモル，収率50％）を
得た。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.6（d,J＝3Hz,1H）,8.0（m,2H）,7.8（m,4H）,7.1（d
d,J＝8,5Hz,1H）,6.6（s,1H）,3.87（t,J＝7Hz,2H）,2.
9（t,J＝7Hz,2H）。
２−（３−ピリジル）アミノ−４−（２−アミノエチ
ル）チアゾール 2.2−（３−ピリジル）アミノ−４−［（２−Ｎ−フタ
ルイミド）エチル］−チアゾール（1.88g,5.1ミリモ
ル）とヒドラジン（16.4ミリモル）とをメタノール（55
ml）中で合し、かつ室温にて20時間攪拌した。この混合
物を濾過し、かつ濾液を濃縮して1.61gの油状物を得、
これはフタルイミド由来の副生物で汚染された標記生成
物で構成された。この混合物を次の反応に精製すること
なく使用した。
部分1H NMR（DMSO−d6）： 8.7（d,J＝2Hz,1H）,8.1（m,2H）,7.3（dd,J＝8,5Hz,1
H）,6.56（s,1H）,2.9（t,J＝7Hz,2H）,2.7（t,J＝7Hz,
2H）。
２−（３−ピリジル）アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ
チアゾロ［5,4−ｃ］ピリジン 3.2−（３−ピリジル）アミノ−４−（２−アミノエチ
ル）チアゾール（前記製造からのもの0.50g）および酢
酸（0.19ml,3.3ミリモル）をメタノール（23ml）中で溶
解し、かつホルムアルデヒド（37％水溶液0.19ml,2.3ミ
リモル）で処理した。反応物を室温にて18時間攪拌し、
この時点でさらにホルムアルデヒド（37％水溶液0.02m
l,0.25ミリモル）を追加した。さらに２時間後、反応混
合物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、水性塩基に溶解しか
つ塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウ
ムで脱水し、かつ濃縮して標記生成物（310mg,1.3ミリ
モル，収率57％）を得た。1 H NMR（CDCl3）： 8.56（d,J＝2Hz,1H）,8.26（m,1H）,8.00（m,1H）,7.27
（dd,J＝8,5Hz,1H）,3.93（m,2H）,3.20（t,J＝6Hz,2
H）,2.71（m,2H）。
実施例 Ｇ ２−フェニルアミノ−４−〔（２−Ｎ−フタルイミド）
エチル〕チアゾール 1.1−ブロモ−４−Ｎ−フタルイミド−２−ブタノン
（4.00g,13.5ミリモル）およびフェニルチオ尿素（4.19
g,27.0ミリモル）をｎ−プロパノール（80ml）および濃
塩酸（8ml）と混合し、かつ反応混合物を４時間にわた
り加熱還流させた。冷却後、沈澱物を濾過しｎ−プロパ
ノールとエーテルとで洗浄した。空気乾燥した後、淡橙
色の固体（3.5g）を得た。この物質を酢酸エチルと飽和
炭酸カリウム水溶液との間に分配させた。有機層を酢酸
エチルで２回抽出し、有機層を合してNa2SO4で脱水し、
濾過し減圧濃縮して油性固体を得た。これをエーテルか
ら結晶化させて黄色固体（1.72g,4.9ミリモル、収率36
％）を得た。1 H NMR（CDCl3）： 7.80（m,2H）,7.70（m,2H）,7.28（m,5H）,7.02（（m,1
H）,6.30（s,1H）,4.04（t,J＝7Hz,2H）,3.03（t,J＝7H
z,2H）。
２−フェニルアミノ−４−（２−アミノエチル）チアゾ
ール 2.2−フェニルアミノ−４−〔（２−Ｎ−フタルイミ
ド）エチル〕−チアゾール（1.49g,4.26ミリモル）をメ
タノール中のヒドラジンの溶液（64ml,0.2M）に添加
し、反応混合物を３時間加熱した。減圧濃縮して固体を
得、これをカラムクロマトグラフィー（溶出剤:89:10:1
のクロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）
により精製した。
カラムから得られた物質をエーテルと共に粉砕して標記
生成物を白色固体（0.306g,1.40ミリモル、収率33％）
として得た。1 H NMR（CDCl3）： 7.32（m,5H）,7.04（m,1H）,6.26（s,1H）,3.07（t,J＝
7Hz,2H）,2.77（t,J＝7Hz,2H）。
２−フェニルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ
［5,4−ｃ］ピリジン 3.メタノール（15ml）中の２−フェニルアミノ−４−
（２−アミノエチル）チアゾール（0.30g,1.37ミリモ
ル）の溶液を酢酸（0.02ml,0.35ミリモル）とホルムア
ルデヒド（37％水溶液,0.11ml,1.37ミリモル）とで処理
した。20分間後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢
酸エチル中に溶解させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウ
ム水溶液と水と飽和塩化ナトリウム水溶液とで洗浄し、
硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮してガラス状固や
（0.31g、1.34ミリモル，収率98％）を得、これをさら
に精製することなく使用した。1 H NMR（DMSO−d6）： 10.0（m,1H）,7.60（m,2H）,7.28（m,2H）,6.92（m,1
H）,3.74および3.65（bs,2H）,2.98（m,2H）,2.65およ
び2.54（bs,2H）。
実施例 Ｈ ２−ジメチルアミノ−４−〔（２−Ｎ−フタルイミド）
エチル〕チアゾール 1.1−ブロモ−４−Ｎ−フタルイミド−２−ブタノン（1
0.21g,34.46ミリモル）とN,N−ジメチルチオ尿素（3.59
g,34.5ミリモル）とをアセトン（345ml）中で合し、48
時間にわたり加熱還流させた。この反応混合物を濾過し
て標記生成物を白色固体（9.33g,31ミリモル，収率90
％）として得た。1 H NMR（DMSO−d6）： 7.83（m,4H）,6.70（s,1H）,3.88（t,J＝6Hz,2H）， 3.21（s,6H）,2.92（t,J＝5Hz,2H）。
２−ジメチルアミノ−４−［（２−Ｎ−アミノエチル）
チアゾール 2.2−ジメチルアミノ−４−［（２−Ｎ−フタルイミ
ド）エチル］−チアゾール（3.0g,9.96ミリモル）をメ
タール（100ml）中のヒドラジン（30ミリモル）と合
し、反応物を室温にて16時間攪拌した。白色沈澱物を濾
過によって除去し、標記生成物を濾液の濃縮によって得
た。（2.9g,1HNMRにより判定してフタルイミド副生物に
より汚染されている）。この物質をさらに精製すること
なく使用した。1 H NMR（DMSO−d6）： 8.03（m,2H）,7.77（m,2H）,6.38（s,1H）,3.00（s,6
H）,2.91（t,J＝6Hz,2H）,2.64（t,J＝6Hz,2H）。
２−ジメチルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ
［5,4−ｃ］ピリジン 3.2−ジメチルアミノ−４−（２−アミノエチル）チア
ゾール（1.7g,前記製造例参照）とホルムアルデヒド
（水中の37％溶液0.78ml,9.6ミリモル）と酢酸（0.15m
l,2.6ミリモル）とをメタノール（100ml）中で合した。
室温にて2.5時間の後、反応混合物をさらにホルムアル
デヒド（0.15ml,1.8ミリモル）で処理し、さらに16時間
攪拌した。次いで反応物を濾過し、濾液を減圧濃縮し、
カラムクロマトグラフィー（溶出剤89:10:1のクロロホ
ルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）により精製
して、標記生成物を白色固体（1.04g,5.7ミリモル）と
して得た。1 H NMR（CDCl3）： 3.84（bs,2H）,3.11（t,J＝8Hz,2H）,3.04（s,6H）,2.5
9（m,2H）,1.68（bs,1H）。
実施例 Ｊ ２−エチルアミノ−４−〔（２−Ｎ−フタルイミド）エ
チル〕チアゾール 1.1−ブロモ−４−Ｎ−フタルイミド−２−ブタノン
（2.50g,8.44ミリモル）およびＮ−エチルチオ尿素（0.
88g,8.44ミリモル）をアセトン（85ml）中で合し、16時
間にわたり加熱還流させた。沈澱物を濾過し、アセトン
で洗浄し乾燥して淡黄色固体を得、これを酢酸エチルと
飽和炭酸カリウム水溶液との間に分配させた。有機層を
分離し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶剤を減圧除去し
て標記生成物を黄色油状物（2.03g,5.31ミリモル，収率
63％）として得、これをさらに精製することなく使用し
た。1 H NMR（CDCl3）： 7.82（m,2H）,7.70（m,2H）,6.13（s,1H）,3.98（t,J＝
7Hz,2H）,3.20（m,2H）， 2.92（t,J＝7Hz,2H）,1.24（t,J＝7Hz,3H）。
２−エチルアミノ−４−（２−アミノエチル）チアゾー
ル 2.2−エチルアミノ−４−〔（２−Ｎ−フタルイミド）
エチル〕チアゾール（2.03g,5.31ミリモル）およびヒド
ラジン（15.9ミリモル）をメタノール（80ml）中で合
し、50℃にて２時間攪拌した。この混合物を減圧濃縮
し、残留物をカラムクロマトグイラフィー（溶出剤:89:
10:1のクロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウ
ム水溶液）により精製して、標記生成物を黄色固体（0.
63g,3.68ミリモル，収率69％）として得た。1 H NMR（DMSO−d6）： 7.32（bs,1H）,6.10（s,1H）,3.12（m,2H）,2.72（t,J
＝7Hz,2H）,2.45（t,J＝Hz,2H）,1.10（t,J＝7Hz,3
H）。
２−エチルアミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ
［5,4−ｃ］ピリジン 3.2−エチルアミノ−４−（２−アミノエチル）チアゾ
ール（0.20g,1.17ミリモル）と酢酸（0.02ml,0.35ミリ
モル）とをメタノール（15ml）に溶解し、ホルムアルデ
ヒド（37％水溶液0.095ml,1.17ミルモル）で処理した。
反応物を室温にて15分間攪拌し、次いでこれを減圧濃縮
しカラムクロマトグラフィー（溶出剤:89:10:1のクロロ
ホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム水溶液）に
かけた。これは、標記生成物を黄色固体（0.105g,0.57
ミリモル，収率49％）として与えた。1 H NMR（DMSO−d6）： 7.22（bt,J＝5Hz,1H）,3.61（s,2H）， 3.17（m,2H）,2.88（t,J＝6Hz,2H）， 2.37（m,2H）,1.12（t,J＝7Hz,3H）。
実施例 Ｋ ５−アセチル−２−グアニジノ−4,5,6,7−テトラヒド
ロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリジン 1.N−アセチル−３−ブロモ−４−ピペリドン臭化水素
酸塩（12.09g,40ミリモル）をエタノール（40ml）中の
アミノイミノメチルチオ尿素（4.735g,40ミリモル）の
懸濁物に70℃にて添加した。添加が完了した後、反応混
合物を40℃にて48時間攪拌した。水酸化ナトリウム（1.
6g,40ミリモル）を添加し、次いで40℃にてさらに72時
間攪拌した。溶剤の除去は粗製油状物を与え、これをカ
ラムクロマトグラフィー（溶出剤:89:10:1のクロロホル
ム：メタノール：濃水酸化アンモニウム）にかけて標記
生成物（822mg,3.4ミリモル，収率９％）を得た。1 H NMR（DMSO−d6）： 6.84（bs,4H）,4.50および4.46（bs,2H）， 3.72（m,2H）,2.63および2.51（bs,2H）， 2.11および2.06（s,3H）。
２−グアニジノ−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4
−ｃ］ピリジン 2.5−アセチル−２−グアニジノ−4,5,6,7−テトラヒド
ロチアゾロ−［5,4−ｃ］ピリジン（232.4mg,0.971ミリ
モル）をエタノール（7ml）と混合し、水酸化ナトリウ
ムの水溶液（1.46M溶液1.98ml,2.9ミリモル）で処理し
た。この反応混合物を81℃まで72時間加熱し次いで減圧
濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
剤:89:10:1のクロロホルム：メタノール：濃水酸化アン
モニウム）により精製して、油状の標記生成物（129.9m
g,0.66ミリモル，収率68％）を得た。1 H NMR（DMSO−d6）： 6.75（bs,5H）,3.64（bs,2H）， 2.93（bs,2H）,2.43（bs,2H）。
実施例 Ｌ ５−アセチル−２−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチ
アゾロ［5,4−ｃ］ピリジン 1.アセトン（160ml）中のＮ−アセチル−３−ブロモ−
４−ピペリドン臭化水素酸塩（5.0g,16.6ミリモル）を6
0℃まで加熱し、トリエチルアミン（2.31ml,33.1ミリモ
ル）およびチオアセタミド（1.24g,16.6ミリモル）で処
理した。反応混合物を24時間にわたり加熱還流させ、次
いで冷却し濾過して黄色固体を得、これをカラムクロマ
トグラフィー（溶出剤:89:10:1のクロロホルム：メタノ
ール：濃水酸化アンモニウム水溶液）により精製した。
標記生成物が黄色油状物（995mg,5.1ミリモル，収率31
％）として得られた。1 H NMR（DMSO−d6）： 4.68および4.64（bs,2H）,3.74（m,2H）， 2.82および2.69（m,2H）,2.13および 2.09（s,3H）。
２−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−
ｃ］ピリジン 2.5−アセチル−２−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチ
アゾロ−［5,4−ｃ］ピリジン（990.4mg,5.05ミリモ
ル）をエタノール（23ml）に溶解し、水（3.3ml）にお
ける水酸化ナトリウム（0.12g,3ミリモル）で処理し
た。この溶液を50℃まで40時間加熱し、さらに水酸化ナ
トリウム（1.01g,25ミリモル）で処理し、さらに32時間
にわたり加熱還流させた。エタノールを減圧除去し、水
性残留物を塩化メチレンで３回抽出した。硫酸カリウム
上に水層を吸着させ、次いでこの塩をメタノールで洗浄
した。有機層を合して減圧濃縮し、得られた黄色油状物
をカラムクロマトグラフィー（溶出剤:89:10:1のクロロ
ホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウム水溶液）に
かけて標記生成物を黄色固体（311mg,2.0ミリモル，収
率40％）として得た。1 H NMR（DMSO−d6）： 3.83（s,2H）,2.97（t,J＝6Hz,2H）,2.60（m,5H）。
実施例 Ｍ 4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4,−ｃ］ピリジン
−２−（1H）−オン チオシアン酸アンモニウム（5.54g,72.8ミリモル）を水
（450ml）と混合し、80℃まで加熱した。水（200ml）に
おけるＮ−アセチル−３−ブロモ−４−ピペリドン臭化
水素酸塩（20.0g,66.2ミリモル）の溶液を３時間かけて
適加した。次いで、反応物を80℃にて16時間攪拌した。
反応溶液（粗製のＮ−アセチル−３−チオシアナト−４
−ピペリドンを含有）を濃塩酸（12M溶液6ml,93ミリモ
ル）で処理し、２時間にわたり加熱還流させた。次いで
反応混合物を凍結乾燥し、残留物をメタノール中に溶解
さて濾過した。沈澱物をカラムクロマトグラフィー（溶
出剤:89:10:1のクロロホルム：メタノール：濃水酸化ア
ンモニウム）により精製した標記生成物を白色固体とし
て得た。m.p.208℃（分解）（0.60g,3.8ミリモル，収率
６％）。1 H NMR（DMSO−d6）： 3.40（m,2H）,3.30（vbs,1H）,2.89（t,J＝6Hz,2H）,2.
20（m,2H）。
実施例 Ｎ ２−〔（ジメチルアミノ）メチレン）〕−１−トリフェ
ニルメチル−４−ピペリドン 1.1−トリフェニルメチル−４−ピペリドン（0.239g,0.
70ミリモル）をメトキシビス（ジメチルアミノ）メタン
（1.75ml）に添加し、反応混合物を50℃にて16時間攪拌
した。次いで揮発物を減圧除去して黄色固体を得、これ
をエーテルと共も粉砕し、空気乾燥して、標記生成物を
淡黄色固体（0.179g,0.45ミリモル，収率64％）として
得た。1 H NMR（CDCl3）： 7.56−7.15（m,16H）,3.33（bs,2H）， 2.91（s,6H）,2.6−2.5（m,4H）。
２−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−６−トリフェニ
ルメチルピリド［4,3−ｄ］−ピリミジン 2.2−〔（ジメチルアミノ）メチレン〕−１−トリフェ
ニルメチル−４−ピペリドン（0.172g,0.434ミリモル）
を酢酸エチル（4ml）に溶解し、炭酸グアニジン（47mg,
0.260ミリモル）で処理した。反応混合物を16時間にわ
たり加熱還流させ、次いで減圧濃縮した。フラッシュカ
ラムクロマトガラフィー（溶出剤:3:1の酢酸エチル：ヘ
キサン）による残留物の精製は標記生成物を黄色油状物
（83mg,0.21ミリモル，収率48％）として与えた。1 H NMR（DMSO−d6）： 7.90（s,1H）,7.46（bd,J＝8Hz,6H）,7.35（t,J＝7Hz,6
H）,7.22（t,J＝7Hz,3H）,6.36（bs,2H）,3.15（bs,2
H）,2.83（bs,2H）,2.45（bs,2H）。
２−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリド−［4,3−
ｄ］−ピリミジン 3.2−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロ−６−トリフェニ
ルメチルピリド−［4,3−ｄ］−ピリミジン（80mg,0.20
ミリモル）を水（0.5ml）および酢酸（0.5ml）と混合
し、水蒸気浴上にて５分間加熱した。アセトンの添加は
均質混合物を与えた。溶剤を除去して油状物を得、これ
をフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出剤:89:1
0:1のクロロホルム：メタノール：濃水酸化アンモニウ
ム）で精製して標記生成物（24.3mg,0.16ミリモル，収
率80％）を得た。1 H NMR（CD3OD）： 7.98（s,1H）,3.80（s,2H）,3.12（t,J＝6Hz,2H）， 2.71（t,J＝6Hz,2H）。
実施例 Ｏ 1,6−ナフチリジン 1.グリセリン（138.15g,1.5モル）を「スルホーミック
ス」（ニトロベンゼンと発煙硫酸との混合物、W.P.Uter
mohlen,J.Org.Chem,第８巻（1943），第544頁参照）の
氷冷混合物に適加した。４−アミノピリジン（54.46g,
0.6モル）を添加した後、水（225ml）を急速適加して温
度を80℃まで上昇させた。この反応混合物を均質になる
まで攪拌し、次いで、135℃まで48時間加熱した。次い
で、これを冷却し、１の氷水中に注ぎ込み、pHを水酸
化ナトリウムペレットの添加によって13に調整した。得
られた濃厚沈澱物を濾過によって除去し、濾液を塩化メ
チレン（２×2l）で抽出した。有機抽出物を合して硫酸
ナトリウムで脱水し、濾過し、濃縮して粗生成物を得、
これをカラムクロマトグラフィー（98:2の塩化メチレ
ン：メタノール）により精製した。標記生成物がコハク
色油状物として得られ、これは静置すると結晶化した
（13.7g,0.11モル，収率18％）。
６−ベンジル−5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリ
ジン 2.1,6−ナフチリジン（13.7g,105ミリモル）および臭化
ベンジル（36.05g,210ミリモル）をアセトニトリル（20
0ml）中で合し、薄層クロマトグラフィーにより1,6−ナ
フチリジンが検出されなくなるまで加熱還流させた。溶
剤を減圧除去した後、残留物をエーテルで数回洗浄し、
メタノール（700ml）に溶解させた。水（250ml）を添加
し、溶液を０℃まで冷却した。硼水素化ナトリウム（2
0.8g,550ミリモル）の適加は激しくガスを発生させ、か
つ温度を僅かに上昇させた。この反応混合物を室温まで
加温しかつ18時間攪拌した。次いで溶剤を減圧除去し、
残留物を水（750ml）と塩化メチレン（300ml）との間に
分配した。水層をさらに塩化メチレン（２×300ml）抽
出し、有機抽出物を合して水で１回および飽和塩化ナト
リウム水溶液で１回洗浄した。溶剤の除去は暗コハク色
泡状物を与え、これをカラムクロマトグラフィー（99:1
の塩化メチレン：メタノールにより精製して標記生成物
（12.1g,54ミリモル，収率51％）を得た。
5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチリジン ナフチリジン（5.0g,22.3ミリモル）を酢酸（150ml）中
に溶解し、炭素上の10％パラジウム（2.5g）で処理し
た。この反応混合物を40psigの水素により55℃にてパー
水素化装置で18時間処理し、次いで混合物をスーパーセ
ルで濾過した。濾液を蒸発させてコハク色の油状物を
得、これを6N水酸化ナトリウム溶液に溶解しトルエン
（２×50ml）および塩化メチレン（２×50ml）で抽出し
た。有機抽出物を合して硫酸マグネシウムで脱水し、減
圧濃縮して標記生成物を淡コハク色油状物（2.8g,21ミ
リモル，収率94％）として得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １１９ １２０ 471/08 487/04 １４０ 7019−4Ｃ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 519/00 ３０１ ３１１ // Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＤＺ 9454−4Ｃ 31/495 9454−4Ｃ 31/50 9454−4Ｃ 31/505 9454−4Ｃ (72)発明者 ポール・ロバート・マクギーク アメリカ合衆国、ステイト・オブ・コネチ カツト、レドヤード、リン・ドライブ・８

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 〔式中、Ｙは独立して（C1〜C3）アルキル、（C1〜C3）
    ヒドロキシアルキル、ビニル、（C1〜C3）ハロアルキル
    （ここでハロはフルオロもしくはクロルである）、シク
    ロプロピル、o,p−ジフルオロフェニルまたはｐ−フル
    オロフェニルであり、 Ａは独立してＣ−H,C−F,C−Cl,C−OCH3もしくはＮであ
    り、或いはＡは炭素であり、ＡとＹとは一緒になって
    式： もしくは の基を形成し得、ここでＺは酸素もしくはCH2でありか
    つR3は水素、（C1〜C3）アルキルもしくはハロメチル
    （ここでハロはフルオロもしくはクロルである）であ
    り、 R1はヒドロキシ、（C1〜C6）アルコキシ、アミノ、（C1
    〜C6）アルキルアミノもしくはOMであり、ここでＭは医
    薬上許容しうる陽イオンであり、かつ R2は であり、ここでＱはO,SもしくはNHであり、Ｘは水素ま
    たはCH2NHR4，NHR4もしくは（C1〜C6）アルキルスルホ
    ニルの１種もしくは２種であり、ここでR4は水素もしく
    は（C1〜C6）アルキルであり、R5は水素、（C1〜C5）ア
    ルキル、ヒドロキシ、アミノ、アミノ（C1〜C4）アルキ
    ル、ジ（C1〜C4）アルキルアミノ、（C1〜C4）アルキル
    アミノ、（C1〜C4）アルキルアミノ−（C1〜C4）アルキ
    ル、フェニルアミノ、ピリジルアミノもしくは（H2N)2
    Ｃ＝Ｎであり、ｐは１でありかつｍは１もしくは２であ
    り、またはｐは２でありかつｍは１であり、さらにｎは
    ０もしくは１である〕 を有する化合物またはその医薬上許容しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】R1がヒドロキシであることを特徴とする請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】ＡがＣ−Ｈであることを特徴とする請求項
    １または２記載の化合物。
  4. 【請求項４】R2が６−〔5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
    ナフチリジン〕であることを特徴とする請求項１〜３の
    いずれか一項に記載の化合物。
  5. 【請求項５】R2が５−（２−R5−置換4,5,6,7−テトラ
    ヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリジル）であり、かつR5
    が請求項１記載の意味を有することを特徴とする請求項
    １または２記載の化合物。
  6. 【請求項６】R5がアミノもしくは３−ピリジルであるこ
    とを特徴とする請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】化合物が ７−〔５−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチア
    ゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−１−エチル−６−フ
    ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
    カルボン酸、 ７−〔５−（２−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロチア
    ゾロ［5,4−ｃ］−ピリジル）〕−１−シクロプロピル
    −６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
    ン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
    ７−〔５−（２−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロチア
    ゾロ［5,4−ｃ］ピリジル）〕−４−オキソ−キノリン
    −３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
    ４−オキソ−７−〔５−（２−（３−ピリジル）アミノ
    −4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ［5,4−ｃ］ピリジ
    ル）〕−キノリン−３−カルボン酸、 １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
    ソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
    リジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
    ４−オキソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6
    −ナフチリジン）〕−1,8−ナフチリジン−３−カルボ
    ン酸、 ７−〔６−（２−アミノ−5,6,7,8−テトラヒドロピリ
    ド［4,3−ｄ］ピリミジル）〕−１−シクロプロピル−
    ６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
    −３−カルボン酸、 １−ビニル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
    ソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
    リジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−
    ４−オキソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6
    −ナフチリジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、 ９−フルオロ−2,3−ジヒドロ−３−メチル−７−オキ
    ソ−10−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−ナフチ
    リジン）〕−7H−ピリド〔1,2,3−de〕−1,4−ベンゾキ
    サジン−６−カルボン酸、 ６−フルオロ−１−メチルアミノ−1,4−ジヒドロ−４
    −オキソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒドロ−1,6−
    ナフチリジン）〕−キノリン−３−カルボン酸、 ６−フルオロ−１−（４−フルオロフェニル）−1,4−
    ジヒドロ−４−オキソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラ
    ヒドロ−1,6−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カル
    ボン酸、もしくは ６−フルオロ−１−（２−フルオロエチル）−1,4−ジ
    ヒドロ−４−オキソ−７−〔６−（5,6,7,8−テトラヒ
    ドロ−1,6−ナフチリジン）〕−キノリン−３−カルボ
    ン酸、 またはこれらの医薬上許容しうる酸付加塩もしくは塩基
    性塩であることを特徴とする請求項１記載の化合物。
JP31934188A 1987-12-18 1988-12-16 複素環置換されたキノリン―カルボン酸 Expired - Lifetime JPH0725757B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/003412 WO1989005643A1 (en) 1987-12-18 1987-12-18 Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
WO87/03412 1987-12-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01211587A JPH01211587A (ja) 1989-08-24
JPH0725757B2 true JPH0725757B2 (ja) 1995-03-22

Family

ID=22202722

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP31934188A Expired - Lifetime JPH0725757B2 (ja) 1987-12-18 1988-12-16 複素環置換されたキノリン―カルボン酸

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5037834A (ja)
EP (1) EP0321191B1 (ja)
JP (1) JPH0725757B2 (ja)
KR (1) KR900008568B1 (ja)
AT (1) ATE113599T1 (ja)
AU (1) AU600188B2 (ja)
DE (1) DE3852010T2 (ja)
DK (1) DK699788A (ja)
ES (1) ES2061695T3 (ja)
FI (1) FI90239C (ja)
IE (1) IE65732B1 (ja)
IL (1) IL88664A (ja)
MY (1) MY104072A (ja)
NO (1) NO178149C (ja)
NZ (1) NZ227357A (ja)
PT (1) PT89222B (ja)
WO (1) WO1989005643A1 (ja)
ZA (1) ZA889395B (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL83049A (en) * 1986-07-04 1991-12-12 Chemie Linz Ag 4-quinolinone-3-carboxylic acid derivatives,their manufacture and pharmaceutical compositions containing them
US5093515A (en) * 1987-08-14 1992-03-03 Asahi Glass Company Ltd. Fluorinated benzoyl compounds
ES2074047T3 (es) * 1987-08-14 1995-09-01 Asahi Glass Co Ltd Compuestos de benzoilo fluorados.
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
KR910009333B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
KR910009330B1 (ko) * 1989-10-23 1991-11-11 재단법인 한국화학연구소 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
DE4121214A1 (de) * 1991-06-27 1993-01-14 Bayer Ag 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate
DE4342186A1 (de) * 1993-12-10 1995-06-14 Bayer Ag Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten
DE19652239A1 (de) * 1996-12-16 1998-06-18 Bayer Ag Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen
US6608081B2 (en) 1999-08-12 2003-08-19 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
US6855385B2 (en) * 2000-05-31 2005-02-15 Ttm Advanced Circuits, Inc. PCB support plate for PCB via fill
CA2405532A1 (en) * 2001-02-07 2002-08-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods
ATE386741T1 (de) * 2002-09-26 2008-03-15 Pfizer Pyrazolamide zur behandlung von hiv-infektionen
CL2004000553A1 (es) * 2003-03-20 2005-02-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende.
GB0610804D0 (en) * 2006-05-31 2006-07-12 Portela & Ca Sa New crystal forms
MX2009000919A (es) * 2006-08-04 2009-04-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Pirazolopirimidinas substituidas, proceso para su preparacion y su uso como medicina.
JP2011506315A (ja) * 2007-12-05 2011-03-03 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． 新たな塩、及び結晶形
MX371361B (es) * 2011-08-31 2020-01-27 Otsuka Pharma Co Ltd Compuesto de quinolona.
TWI695000B (zh) * 2017-10-29 2020-06-01 中國醫藥大學 用於抑制ａｄａｍ９活性之化合物、其醫藥組合物及其用途

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS59128383A (ja) * 1982-12-29 1984-07-24 Kanebo Ltd 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤
JPS59204194A (ja) * 1983-05-09 1984-11-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−ジアザビシクロアルカン置換−６，８−ジフオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体
GB8333798D0 (en) * 1983-12-19 1984-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolone compounds
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4636506A (en) * 1984-12-06 1987-01-13 Pfizer, Inc. 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones
US4657913A (en) * 1985-04-18 1987-04-14 Warner-Lambert Company Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents
DE3519286A1 (de) * 1985-05-30 1986-12-04 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
IN166416B (ja) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer

Also Published As

Publication number Publication date
NO893305L (no) 1989-10-17
KR900008568B1 (ko) 1990-11-24
AU600188B2 (en) 1990-08-02
PT89222B (pt) 1994-11-30
KR890009925A (ko) 1989-08-04
EP0321191B1 (en) 1994-11-02
ATE113599T1 (de) 1994-11-15
FI893883A0 (fi) 1989-08-17
FI90239C (fi) 1994-01-10
AU2698788A (en) 1989-06-22
IL88664A0 (en) 1989-07-31
NZ227357A (en) 1991-04-26
PT89222A (pt) 1989-12-29
NO178149C (no) 1996-01-31
MY104072A (en) 1993-11-30
FI90239B (fi) 1993-09-30
EP0321191A2 (en) 1989-06-21
EP0321191A3 (en) 1991-02-27
FI893883A (fi) 1989-08-17
DK699788A (da) 1989-08-11
WO1989005643A1 (en) 1989-06-29
US5037834A (en) 1991-08-06
JPH01211587A (ja) 1989-08-24
DK699788D0 (da) 1988-12-16
NO893305D0 (no) 1989-08-17
IE883763L (en) 1989-06-18
IL88664A (en) 1993-08-18
DE3852010D1 (de) 1994-12-08
ES2061695T3 (es) 1994-12-16
NO178149B (no) 1995-10-23
IE65732B1 (en) 1995-11-15
DE3852010T2 (de) 1995-03-09
ZA889395B (en) 1990-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPH0725757B2 (ja) 複素環置換されたキノリン―カルボン酸
JP4463565B2 (ja) 抗菌剤として用いるための窒素含有二環式複素環
JP4515260B2 (ja) アミノシクロヘキセンキノリンおよび抗菌活性を有するそのアザアイソステリック類似体
KR101491865B1 (ko) Ｎ-에틸퀴놀론 및 ｎ-에틸아자퀴놀론의 유도체 및 유사체
US7498326B2 (en) Compounds
US6232313B1 (en) Pyridazino quinoline compounds
JP4508650B2 (ja) アミノピペリジン化合物、当該化合物の製法および当該化合物を含有する医薬組成物
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
JP2010001306A (ja) 抗菌活性を有するアミノピペリジンキノリン類およびそれらのアザイソステリックアナログ類
HU200462B (en) Process for producing substituted, bridged diazabicyclo-quinolonecarboxylic acids
AU2003260365B2 (en) Denatured carob flour (DCF) with a low content of soluble tannins and sugars, meant for human consumption and process to obtain it
AU705938B2 (en) Pyridazino quinoline compounds
US5214051A (en) Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
HU203100B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acids substituted with heterocyclic group
KR100254626B1 (ko) 1,3-디아미노 사이클릭아민 치환 퀴놀론,니프티리딘 및 벤조옥사진 유도체 및 그의 제조방법
JPH08253480A (ja) １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体