PT89222B - Processo para a preparacao de acidos quinolina-carboxilicos heterociclicos substituidos - Google Patents

Description

Descricão

GSP

A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de ácidos 6-fluoro-7-heterocíclicos-1,4-di-hidroquinol-(ou di-hidronaftiridina)-4-ona-carboxílicos substituídos em 1, de derivados destes compostos que constituem intermediários para produtos farmacêuticos e dos seus sais de adição de ácido ou de bases farmaceuticarnente aceitáveis, -em como a um processo para a preparação de composições antibacterianas que os contém.

várias patentes dos E_stados Vnidos descrevem ácidos 6-fluoro-(ou 6,8-difluoro)-7-heterocíclicos-1,4-di-hidroquinol-4-ona-carboxílicos substituídos em 1 que possuem actividade antibacteriana. Na Patente US 4 146 719 o substituinte em 7 é uma amina cíclica, como por exemplo pipe- 1 - 38 bad original êt razinilo ou pirrolidinilo, na P_atente US 4 530 930 o substituinte em 7 é 1-imidazolilo, na Pgtente US 4 636 506 o substituinte em 7 é 6-quinolilo e na P_atente US 4 3S2 892 o substituinte em 7 é uma amina cíclica, como por exemplo pirrolidino ou piperidino.

N_a P _ublicação de P_atente Japonesa 59 204 194, que descreve uma substituição de 7-diazabicicloalcano, refere-se uma substituição bicíclica saturada na posição 7.

Os compostos da presente invenção são substituidos em 7, e um dos aneis do grupo bicíclico á saturado enquanto que o outro é não saturado.

Os compostos da presente invenção são ácidos 1,4-di-bidro-quinol-4-ona-3-carboxílicos da fórmula

ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, na qual:

Y, quando considerado independentemente, é um grupo alquilo-(C^-G^), bidroxialquilo-(C^-C^), vinilo, haloalquilo- (C^-C^) em que halo é fluor ou cloro, ciclopropilo, o,p-difluorofenilo ou p-fluoro fenilo;

A, quando considerado independentemente, á C-H, C-F, C-Cl, C-OCK₃ ou N;

BAD ORIGINAL §))

ou A é um átomo de carbono e A e Y em conjunto formam um grupo da fórmula:

C-Z-CH₂-C- ou C-Z-CH₂-CI II

R⁵ CH₂ em que Z é oxigénio ou CH₂ e R^ é hidrogénio, alquilo-(Cq-C^) ou halometilo em que halo é fluor ou cloro;

r! é hidroxilo, alcoxi-(C-C < ) , amino lo’ alquilamino-(C^-Cg) ou OM em que M é um catião farmaceuticamente aceitável.;

R₂ ó

em que

Q é O, S ou Νή, X s hidrogénio ou um ou dois dos grupos C^NHR , NHR ou alquil-(C^-Cg)-sulfonilo ι em que R⁴ é hidrogénio ou alquilo-(C^-Cg), R^ é hidrogénio, alquilo-(C₁~Gg), hidroxilo, amino, aminoalquilo-(C^-C^), dialquil-(C^-C₄)-amino, alquil-(C^-C^)-amino, aiquil-(C^-C/)-aminoalquilo-(C^-C₄), fenilamino, piridilamino ou (H₂N) ₂C=N, p é 1 e m é 1 ou 2, ou pé 2emélene0 ou 1,

Os compostos preferidos da presente invenção sao os compostos em que R^ é hidroxilo ou OM em que M é um catião farmaceuticamente aceitável, os compostos em que Y é etilo, vinilo, 2-fluoro-etilo, ciclopropilo, p-fluorofenilo, ou o,p-difluorofenilo, e os compostos em que A e C-H.

São compostos específicos preferidos de acordo com a presente invenção os seguintes:

ácido 7-/~5-(2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/^-5, 4-c7piridil_)_7-l-etil-S-fluoro-l, 4-di-hiaro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, ácido 7-/ 5-(2-antino, 4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo/ 5, 4-c_/piridilj_ /l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-7-/ 5-(2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo_/ 5,4-c_7-piridil)_/-4-oxo-quinolina-3-carboxílico, ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/ 5- (2- (3-piridil)- amino-4, 5,6, 7-tetra-hidrotiazolo/ 5,4-c_/ piridil)_7-quinolina-3-carboxílico,

Ácido 1-etil-6-fluoro-1,4-di-nidro-4-oxo-7-/ 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina)_/-quinolina5

-3-carbox í1i co,

-nidro-4-oxo-7-/ 6- (5, 6, 7, 8-tetra-bidro-l,6-naftiridina)_/-quinolina-3-carboxilico, ácido 7-/^-6-(2-amino-5,6,7,8-tetra-bidropirido/^-4, 3-d_7-piriniidil)_7-l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboboxílico, ácido 1-vinil- 6-f luoro-1, 4-d.i-bidro-4-oxo-7-/ 6-(5,6,7,8-tetra-bidro-l,6-naftiridina)_/-quinolina-3-carboxilico,.

ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-/~6-(5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina)__7-1,8-na£tiridina-3-carboxilico, ácido 9-fluoro-2, 3-di-bidro-3-metil-7-oxo-10-/ 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-l,õ-naftiridina)_/-7H-pirido/Õ2,3-de_/-l,4-benzoxazina-6-carboxilico, ácido 6-fluoro-l-metilamino-l, 4-di-hidro-4-oxo-7-/ 6- (5, 6, 7, 8-tetra-hidro-l, 6-naftiridina)_/-quinolina-3-carboxilico, ácido õ-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1, 4-di-bidro-4-oxo-7-/~6-(5,6,7,8-tetra-bidro-l,6-naftiridina)7-quinolina-3-carboxílico, e ácido 6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-1, 4-di-bidro-4-oxo-7-/ 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina)-7 quinolina-3-carboxilico e os seus sais de adição de ácido ou sais com uma base farmaceuticamente aceitável.

A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação de composições antibacterianas contendo uma quantidade eficaz antibacteriana de um composto da fórmula I e uma substância veicular farmaceuticamente aceif tável. Consideram-se composições preferidas e preferidas de forma específica as composições em que o composto da fórmula I é um composto preferido ou um composto específico preferido conforme descritos anteriormente.

As composições da presente invenção sáo úteis para o tratamento de doenças ou de infecções bacterianas por administração a um indivíduo afectado por uma doença bacteriana de uma quantidade eficaz antibacteriana de um composto da fórmula I. São considerados métodos de tratamento preferidos e preferidos de forma específica os métodos de tratamento em que se administra um composto da fórmula I preferido ou específico preferido conforme descrito anteriormente.

Os termos halo ou halogênio quando utilizados nas reivindicações e na presente memória descritiva significam flúor, cloro, bromo ou iodo. Os grupos alquilo incluem tanto cadeias de hidrocarbonetos lineares como ramificados. O grupo piridilo ,na definição de pode ser 2-piridilo, 3-piridilo ou 4-piriailo, de preferência 3-piridilo.

O processo da presente invenção para a preparação dos compostos da fórmula I compreende a reacção de um composto da fórmula

na qual r\ Y e A possuem os significados anteriormente definidos e L é um grupo cindível, com uma amina da fórmula

2

R H na qual R possui o significado definido anteriormente. 0 grupo cindível L pode ser halogênio ou alquilsulfonilo contendo um a três' átomos de carbono. São grupos cindíveis adequados, por exemplo, fluoro, cloro, metilsulfonilo ou etilsulfonilo. Quando R contém um grupo amino ou alquilamino, estes grupos podem ser protegidos a fim de os tornar substancialmente inertes nas condições reaccionais. São grupos protectores adequados os seguintes: grupos de ácidos carboxílicos, como por exemplo formilo, acetilo ou trifluoroacetilo; grupos de alcoxicarbonilo, como por exemplo, etoxicarbonilo, t-butoxi carbonilo, 3,3,β-tricloroetoxicarbonilo ou 3-iodoetoxicarbonilo; grupos de ariloxicarbonilo como benziloxicarbonilo, p-metoxibenziloarbonilo ou fenoxicarbonilo; grupos de sililo, como por exemplo trimetilsililo; tritilo; tetra-bidropiranilo; viniloxicarbonilo; o-nitrofenilsulfenilo; difenilfosfinilo: p-toluenossulfonilo e benzilo. Após a reacção estar terminada, elimina-se o grupo protector por métodos conhecidos dos especialistas na matéria. Por exemplo o grupo etoxicarbonilo pode ser eliminado por hidrólise ácida ou alcalina e o grupo tritilo pode ser eliminado por bidrogenólise.

A reacção descrita anteriormente entre , 2 um composto da formula II e amina R H pode ser levada a efeito com um ou sem um solvente, de preferencia a uma temperatura elevada durante um período de tempo suficiente para que a reacção esteja substancialmente terminada.

Os solventes convenientes são solventes inertes nas condições reaccionais, como por exemplo acetonitrilo, tetra-hidrof urano, etanol, clorofórmio, dimetilsulfóxido, dimetilformamida, piridina, picolina e água. Também podem ser usadas misturas de solventes. As temperaturas de reacção situam-se de modo conveniente na gama desde cerca de 20 até cerca de 15O°C.

A reacção pode ser levada a efeito na presença de um aceitador de ácido, como por exemplo um carbonato ou um bicarbonato de um metal alcalino ou alcalino terroso ou uma amina têrciária, como por exemplo trietilamina,

1.8- diazabiciclo /~5.4.0/-7-undeceno- piridina ou picolina.

Os compostos de partida da fórmula II e R H são conhecidos da especialidade e podem ser preparados a partir de matérias primas conhecidas, conforme descrito seguidamente.

5.6.7.8- Tetra-hidronaftiridinas ,--.s 5, 6, 7, 8-tetra-nidro-l, 6-naftiridinas

na qual X é um hidrogénio podem ser preparadas por reacção de 4-aminopiridina e de glicerol numa mistura de nitrobenzeno e de ácido sulfárico fumante pelo método de Paudler e ^ress, J. Chem. Gomm., 3 (1957). A 1,6-naftiridina formada por reacção com brometo de benzilo forma um sal quaternário na posição 6, o qual, por redução com boro-hidreto de sódio forma a N-benziltetra-hidronaftiridina. Este intermediário, por desbenzilação com hidrogénio e catalisador de paládio sobre

carvão, dá o composto da fórmula 1 em que X

Os compostos da fórmula 1_ nos quais , u

X e na posição 2, 3 ou 4 podem ser preparados conforcr.ed escrito anteriormente para o composto em que X é hidrogénio. Utilizam-se 1-metilpropenal, 2-metilpropenal ou metil-vinil-cetona em substituição de glicerol a fim de se obter 2, 3 ou 4-metil-l, 6-naftiridina. Pot meio de 6-benzilaçãc, redução e desbenzilação, como anteriormente, o az>oto na posição 6 das tetra-hidronaftiridinas formadas pode ser protegido por conversão num grupo carbonato por reacção com um, cloreto de ácido, como por exemplo cloroformiato de butilo terciário, ou com um derivado de ácido benzóico. Por brominação do grupo metilo com N-bromossuccinimida, substituição do f

bromo pelo grupo -NHR por reacção com uma amida da formula _z

CH^GÍOjNHR e bidreto de sodio num solvente polar e acidificado obtem-se um composto da fórmula

Sgte composto é feito reagir com um composto da fórmula II anteriormente referido antes da desprotecção de H^CC (θ ) N (R^ ) CH2^- para ) C^- gor hidrólise com ácido aquoso, como por exemplo ácido clorídrico ou ácido acético.

Os compostos da fórmula 1 nos quais , 4

X e 2-NHR ou 2-algui.l-(C₃-C )-sulfonilo podem ser preparados a partir de 5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridrna protegida no azoto em 6 conforme descrito antariormente por oxidação com ácido m-cloroperbenzóico (m-C?B), seguida de cloração com cloreto de fosforoxi em xileno e substituição do 4 cloro em 2 por reacção com R NH₂ ou com sulfidreto de alquilo-(C^-Cg). P_or oxidação com ácido m-CPB e desprotec10

do ção como anteriormente, obtem-se o composto da formula 1 em que X é 2-alquil- (C^Cg)-sulfonilo. Por protecção do grupo R⁴ITH- sob a forma de uma amida, como anteriormente, desorotecção do azoto em 6, acoplamento com a quinolina da z ^x . *4 fórmula II e desorotecção para X igual a 2-R brí obtem-se um composto da fórmula I no qual R₉ é derivado da fórmula 1 z 4 4 ....

no qual X e - 2-R NH- e R possui o signiticado anteriormente definido.

Os compostos da formula _1 nos quais X 4 é 3-NHR ou 3-alquil-(C^-Cg)-sulfonilo podem ser preparados a partir de 5, 6, 7, 8-tetra-hidro-1, 6-naftiridina protegida no azoto 6 por brominação com bromo em ácido acético e substi4 tuição do bromo em 3 por reacção com R NH ou com sulfidreto de alquilo-(C -Οθ). 0 resto do procedimento para obter um composto da fórmula _1 no qual X é 3-alquil-(C^-Cg)-sulfonilo por oxidação e desprotecção é conforme descrito anteriormente para X igual a 2-alquil- (C^-Cg)-sulfonilo. De modo semelhante, o procedimento para obter compostos da fórmula I z z - 4 e derivado da formula 1 em que X e 3-í nos quais

Δ. ^z , e R possui o significado anteriormente definido e analooo

R.

ao descrito anteriormente para o correspondente no qual Λ

2-R * NH-.

Os compostos da formula _1 nos quais X ,4 , .

e 4-MHR ou 4-alguil-(C^-Cg)-sulfonilo podem ser preparados a partir de 5, 6, 7, 8-tetra-hidro-l, 6-naftiridina protegida no azoto 6 por oxidação com peróxido de hidrogénio ou com ácido m-CP3 para dar o 1-óxido correspondente, metilação com sul4 fato de dimetilo e reacção com R ^{ou com} sulfidreto de alquilo- (C^-Cg) para substituição em 4 com perda do grupo 1-metoxi. Os passos seguintes são análogos aos descritos anteriormente com respeito à substituição 2-X e 3-X.

5/6,7,8-Tetra-hidro-l,7-naftiridinas

As 5,6,7,8-tetra-hidro-l, 7-naftiridin as da fórmula

na qual X é hidrogénio podem ser preparados de modo análogo ao composto da fórmula ± em que X é hidrogénio por reacçção de 2-hidroxi-3-aminopiridina e glicerol numa mistura de nitrobenzeno e ácido sulfúrico, eliminação do 8-hidroxilo por conversão no derivado 8-halo seguida de redução, protecção do azoto em 7, redução e desprotecção.

Os compostos da fórmula _2 em que X possui o significado anteriormente definido em relação com a , . , 4 formula II ou uma forma protegida destes quando X e NHR ou CH2HHR podem ser preparados conforme descrito anteriormente para as 1,6-naftiridinas correspondentes partindo de 2-hidroxi-3-aminopiridina em vez de 2-aminopiridina.

5, 6, 7, 3-Tetra-hidro-2, 6-naftiridinas

As 5, 6, 7, 8-tetra-hidro-2, 5-naftiridinas da fórmula

.3 na qual X possui o significado anteriormente definido em relação à fórmula I podem ser preparadas pela sequôncia reaccional apresentada no Esquema A. De acordo com este procedimento, faz-se reagir N-benzil-3-piridona com pirrolidina a fim de formar a enamina da fórmula III gue sofre um3 ciclização com uma 1, 2, 3-triazina apropriada substituida em X segui12 da por eliminação de azoto e pirrolidina para dar a piridina fundida da fórmula IV, Boger et al., J. 0_rg. Chem. 46, 2179 (1531). O grupo benzilo é eliminado com hidrogénio e paládio sobre carvão.

IV

H C=CH-C-X ^Z O

II

H 2^- CHX— C-H O

XHC-CH₂-C-H (V)

VIII

na qual X possui o significado anteriormente definido em relação com a fórmula I podem ser preparadas de acordo com o método do Esquema A por utilização de N-benzil-4-piridona em vez de N-benzil-3-piridona.

2,6-Pirrolidonapiridinas

As 2, 6-pirrolidinopiridinas da fórmula

NH na qual X possui o significado anteriormente definido com respeito à fórmula I podem ser preparadas pelo método do Esquema A por utilização de N-benzil-3-pirrolidona em vez de N-benzil-3-piridona.

1, 6-Pirrolidinopiridinas

As 1,6-pirrolidinopiridinas da fórmula

na qual X possui o significado anteriormente definido com respeito à fórmula I, desde que X não seja 2-NHR^ nem 2-alquil-(Cj^-Cg) — sulfonilo, podem s er preparadas de acordo com o E_squema 3. Conforme X contenha 2, 3 ou 4 substituintes, faz-se reagir um composto da fórmula V, VI ou VII, respectivamente, com um enol-óter de N-benzil-3-pirrolidona a fim de se obter o composto da fórmula VIII que é em seguida feito reagir com amónia e desidrogenado com platina sobre alumina, obténdo-se compostos da fórmula 6, na qual X possui o significado anteriormente definido, após desbenzilação.

Os compostos da fórmula 6 em que X é 4

2-NHR ou 2-alquil-(C-^-Cg)-sulfonilo podem ser preparados a partir do composto da fórmula 6 na qual X é hidrogénio de modo idêntico ao anteriormente descrito para a prepara, , 4 ção dos compostos da formula 1^ na qual X e 2-NHR ou 2-alquil-(C^-C^)-sulfonilo. Deste modo, o azoto em δ é protegido de modo adequado e o composto 2-cloro formado por oxidação e cloração é feito reagir com R NH₂ ou com sulfidre to de alquilo-(C^-Cg). Forma-se então por oxidação e desprotecção o composto no qual X é 2-alquil-(C.-C/-sulfonilo. 0 4 lo composto formado em que X é 2-NHR não é imediatamente desprotegido em 6 mas é primeiro protegido no azoto 2 e em seguida desprotdgido em 6 e acoplado, sendo em seguiria dssorotegido no azoto 2.

5, 3-Etanotetra-h idropiridopiridinas

As 5, 8-etanotetra-hidropirido/^-4,3-c/ e /3,4-c7 piridinas das fórmulas

X

8 nas quais X possui o significado anterior definido com referência à fórmula I podem ser preparadas a partir das cetonas azabiciclicas com ligações em ponte das fórmulas IX e X, respectivamente

IX X

Estas cetonas podem ser obtidas a parti, de ciclo-bexadieno e de ião benzilimínio pelo método de Grieco et al., J. Am. C^em. Soc., 107, 1768 (1985) ou a partir de ciclo-hexadieno e de metilenobisuratano com estearato de trifluoreto de boro em benzeno e subsequentes hidroboração e oxidação.

As cetonas formadas das fórmulas IX e X são separadas por cromatogr:fia em coluna, por exemplo, por cromatografia em gel de sílica, e são feitas reagir com pirrolidona a fim de formar uma enamina, a qual por reacção com a triazina substituída de modo apropriado forma compostos substituídos por N-benzilo das fórmulas 7 e 8, de acordo com o Esquema A apresentado anteriormente. O estado de oxidação do enxofre é ajustado com perácido a fim de se obterem compostos nos quais X é alquil-(C^-C^)-sulfonilo e o átomo

ζ ζ . ζ de azoto dos compostos em que X e NHR eprotegido, e apos o acoplamento é desprotegido, conforme descrito anteriormente.

As 5,8-etano-5,5,7,8-tetra-hidropirido /^-4,3-b7 e /“3,4-b7piridinas das fórmulas

nas quais X possui o significado anteriormente ddfinido com respeito a formula I, excepto em que X não e 2-WHR ou 2-alquil-(G^-Cg)-sulfonilo, podem ser preparadas por reacção dos compostos das fórmulas IX e X, respectivamente, com diiso propilamida de lítio e em seguida com sal de Meerwain para se obter éteres vinílicos das fórmulas

nas quais Et é etilo. Os éteres vinílicos são feitos reagir com um composto da fórmula V, VI ou VII a fim de se obterem aductos cíclicos de acordo com a reacção do Esquema B. D_epois de reacção com amónia, desidrogenação com platina sobre alumina e desbenzilação com hidrogénio, formam-se os compostos das fórmulas 9 e 10.

Os compostos das fórmulas 9 e 10 nas quais X é 2-NHR ou 2-alguil-(C^-CgJ-sulfonilo podem ser prepara17

dos a partir dos compostos das fórmulas 9 e 10 nas quais X é hidrogénio de modo análogo ao descrito antériormente para a preparação dos compostos das fórmulas 1^ e _6 nas quais X é 4

2-NHR ou 2-alquil-(C -Cg)-sulfonilo.

5,6,7,8-Tetra-hidropirido/ 4,3-c7giridázina

As 5,6,7,8-tetra-hidropirido/ 4,3-c/ piridazinas das fórmulas

nas quais X possui o significado anteriormente definido com respeito à fórmula I podem ser preparadas pelo método de Salzmann et al., Arzneitn. Forsch., 29. 1835 (1979).

4,5.6,7-TAtra-hidrotlazolo/ 5,4-c7 piridinas

As 4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo/ 5, 4-c/ piridinas da fórmula

R

na qual R possui o significado anteriormente definido com respeito à fórmula I podem ser preparados pelos métodos seguintes.

Os compostos da fórmula 13 nos quais R⁵ é amino, dialquil- (C-,-C4)-amino, alquil- (C1~C4)-amino, fenilamino, piridilamino ou (H2N)2^g=n P^odem ser preparados a partir de metilvinilo-cetona e ftalimida e brominação do produto formado dando como resultado l-bromo-4-ftalil-2-butanona. Esta cetona é feita reagir com uma tioureia da fórmula r^G(S)NH₂ na qual R^ possui o significado definido anteriormente, obtendo-se um tiazolo da fórmula

C ^Phth ...XI na qual Pbth é ftalilo. O tiazolo XI ó desprotegido e ciclizado com formaldeído, obtendo-se a tiazolopiridina pretendida.

Os compostos da fórmula 13 na qual R é hidrogénio, alquilo- (C^-C^), aminoalquilo-(C-C^) ou alquil-- )-aminoalquilo- (C₁ -C^) podem ser preparados por reacção da tioamida apropriada da fórmula R^C(S)NH₂ na qual possui o significado imediato definido anteriormente com uma ct-bromo-cetona cíclica da fórmula

.XII z

na qual R é um grupo protector de azoto, como por exemplo acetilo. Por desprotecção forma-se a tiazolopiridina pretendida. Quando R¹³ é aminoalquilo- () ou alquil-(C-C₄)-aminoalquilo-(Cj-C^), a amina pode ser protegida com vantagem com um grupo acilo durante a ciclização a fim de formar o anel de tiazolo. O grupo acilo pode ser eliminado sob con19 dições acídicas ou básicas.

, 5 ,

O composto da formula 13 na qual R e hidroxilo pode ser preparado por ciclisação de N-acetil-3-tiocianato-4-piperidona sob condições acídicas.

4,5,6,7-T_Ptra-hidrooxazolo/^ 5,4-c7piridinas

As 4,5,6,7-tetra-hidroxazolo/ 5, 4-c/ piridinas da fórmula

na qual R^ possui o significado anteriormente definido com respeito à fórmula I podem ser preparadas pelos métodos seguintes.

, 5 z

Os compostos da formula 14 na qual R e amino, alquil-(C₁-C_z)-amino, fenilamino, oiridilamino ou ±4 (H~N) C = N podem ser preparados por reacção de uma cianamida substituída da fórmula RmNríCN na qual R é hidrogénio, alquil -(C-^-C^), fenilo, piridilo ou (í^N) ₇ G = N com uma a-hidroxi-cetona da fórmula

na qual R possui o significado oxazolopiridina da fórmula 14 é azoto da piperidina.

anteriormente definido. A formada por desprotecção do

O composto da fónmula 14 na qual é diaquil-(C^-C^)-amino pode ser preparado por reacção da a-bromo-cetona da fórmula XII com uma dialquilureia da fórmula H NC(0)K(C^-C^)3 e subsequente hidrólise.

Os compostos da fórmula 14 na qual é alquilo-(Cj-C₄), aminoalquilo-(C^-C₄) ou alquil-(C^-C^)-aminoalquilo-(Cj_-C₄) podem ser preparados por ciclização de um composto da fórmula

H na qual R possui o significado definido imediatamente antes 6 e R possui o significado anteriormente definido com oxi-cloreto de fósforo. Quando R⁵ é aminoalquilo ou alquilaminoalguilo, o grupo amina pode com vantagem ser protegido durante a ciclização por um grupo acilo ou ftalimido. 0 grupo portector pode ser eliminado por tratamento com hidrazina ou por hidrólise sob condições acídicas ou básicas.

composto da fórmula 14 na qual R^ ó hidrogénio pode ser preparado por reacção do composto da fórmula XIII com formamida spb condições acídicas.

composto da fórmula 14 na qual R^ é hidroxilo pode ser obtido por reacção da α-brcmo-cetona da fórmula

na qual R° possui o significado anteriormente definido com isocianato de potássio e subsequente eliminação de R°.

Tetra-hidropiridopirimidinas e di-hidropirrolopirimidinas

As 5, 6,7,8-tetra-hidropirido/^-4,3-d? e / 3,4-d/pirimidinas e as 6,7-di-hidro-5H-pirrolo/^_3,4-d/ pirimidinas da fórmula

na qual X, m e p pos uem os significados anteriormente definidos com referência à fórmula I podem ser preparadas pelos métodos seguintes.

As pirimidinas fundidas da fórmula 15 na , , _ 4 a 4 qual X e hidrogénio, ou 2-hHR', R possúi o significado definido com referencia à fórmula I, pÓ2emél podem ser formados a partir de 2-piperidona em que o átomo de azoto se encontra protegido por um grupo de protecção de azoto, como por exemplo acetilo. D_este modo, a 4-piperidona com o átomo de azoto protegido é feita reagir com CH^OCH / N(CH₃) ?₂ e a enamina formada é feita reagir com uma amidina da fórmula XCÍNHÍNH^ na qual X possui o significado definido imediatamente antes neste parágrafo.

Ag pirimidinas fundicas da fórmula 15 na guai X é 2-alquil-(C^-Cg)-sulfonilo, p é 2 e m é 1 podem ser preparadas a partir da piperidona da fórmula

XVI na qual R^ é um grupo da protecção de azoto, por reacção com S-alquil-(C^-Cg)-isotioureia e oxidação com ácido m-cloroperbenzóico seguida de eliminação de Ηθ.

As pirimidinas fundidas da fórmula 15 na qual X se encrntra na posição 4 podem ser preparadas a partir da piperidona da fórmula (CH ) p

NR ch₃o₂c(ch₉)

2' m ✓

na qual R é um grupo de protecção de azoto, por reacção com S-metilisotiureia seguida por tratamento com ácido acético aquoso e em seguida com oxicloreto de fósforo a fim de proporcionar uma dicloropirimidina intermediária da fórmula

Cl

(CH )

p.

NR

Cl

Uma substituição núcleofílica por reac, , 4 çao do intermediário da formula XVIII com uma amina H₉NR , na qual R possui o significado definido com referencia a f órmula I, ou um tiol HS-alquilo-(C₁-C^) provoca uma substituição na posição 4. Por hidrogenólise do 2-cloro, seguida por oxidação no caso de substituição de tiol e eliminação de R° são obtidos compostos da fórmula 15 na qual X é 4-NHR⁴ ou 4-alguil-(C^-Cg)-sulfonilo e p e m possuem os significados definidos com referência da fórmula I. Sm alternativa, a fim de obter pirimidinas dissubstituidas, o 2-cloro pode ser feito

‘'““'“‘«Η, reagir com uma segunda molécula de uma amina ou de um tiol conforme definido anteriormnte efectuando-se em seguida a oxidação dos sulfuretos formados para as respectivas sulfo. 6 nas e a eliminação de R ·

A_s pirimidinas fundidas podem, em alternativa, ser preparadas por um método de aplicação mais ampla do que o anterior por reacção de uma piperidona da fórmula (CH-) p

NR .XIX

EtO^C (CH ) m

com uma amidina da fórmula

R C(NH)NH ...XX na qual R⁷ é hidrogénio, CH„NHR⁴, NHR⁴ ou S-alquilo-(C.-C_c) 4 z lo e R é hidrogénio ou alquilo-(C^-C^ ), a fim de se obter um intermediário da fórmula

XXI

7 na qual R e R possuem os significados anteriormente definidos. 0 grupo 4-hidroxilo pode ser eliminado por conversão no 4-cloreto correspondente e redução subsequente conforme descrito anteriormente para a eliminação do 2-cloro. O composto 4-cloro pode em alternativa ser feito reagir com uma amina ou com um tiol a fim de se obterem pirimidinas dissubs24 tituidas após oxidação do enxofre e de eliminação de R conforme descrito anteriormente.

Os métodos seguintes permitem a preparação de compostos dissubstituidos da fórmula 15 na qual o substituinte na posição 4 é CH_NHR . Um aminoéster da fórmula R R NCH₂C (O)O-alguilo-ÍC^-C^) é feito reagir com o enolato da 3-pirrolidona N-protegida ou da 3-piperidona N-protegida ou 4-piperidona N-protegida e fim de se obter uma beta-êicetona da fórmula (CH_) ^2p

NR .XXII

6

R R NCH₂C (CH-) m

z e um grupo de com uma amidina a fim de obter na gual R⁴ é hidrogénio ou alquilo-(C.-C<) e R lo protecção de azoto. A dicetona é feita reagir da fórmula XX conforme definido anteriormente um intermediário da fórmula

.XXIII na qual R⁴ é hidrogénio ou alquilo-(C-C^) e R⁷ possui o significado anteriormente definido. Após oxidação do enxofre quando R⁷ é S-alguilo-(C^-C^) e eliminação de R , formam-se compostos da fórmula 15 na qual X é dois grupos selecciona4 4 dos de entre CH^NHR e 4-CH₂NHR e um seleccionado de entre hidrogénio, NHR e alquil- (C^-Cg)-sulfonilo na posição 2.

- .25

Tetra-b idropirid.o/^3, 4-b/pirazinas e di-bidropirrolo/ 3,4-b/ pirazinas

As 5,6,7,8-tetra-bidropirido/^-3,4-b/ pirazinas e as 6,7-d.i-bidro-5H-pirrolo/~3,4-b7pirazinas da fórmula

CH~) n

na qual X e n possuem os significados definidos com referência à fórmula I podem ser preparadas peloe métodos seguir tes.

Em geral, as pirazinas podem ser preparadas por reacção de alfa-diaminas com alfadicetonas.

Os compostos monossubstituidos da fórmula 16 na qual X e NHR oua alquil-(C -Οθ)-sulfonilo podem ser preparados por reacção de alfa-aminoacetamida com 3,4-dioxopirrolidina, N-protegida ou com 3,4-dioxopiperidina N-protegida, a qual pode ser obtida por oxidação sequencial com ácido m-CPB e de Swern do éter trimetil-silil-enólico da 4-piperidona N-protegida a fim de obter uma mistura de monocetonas da fórmula

na qual n e 1 ou 2. Por clorinação e substituição nucleofi4 4 z , lica por reaccão com uma amina ?' NR , na qual R e hidroge26 nio ou alquilo-(C-pCg), ou com um tiol HS-alquilo- (G^-Οθ) obtem-se uma mistura de compostos da fórmula 16 na qual X 4 é um grupo seleccionado de entre NHR* e alquilo-(C -Οθ)-sulfonilo após oxidação dos tioéteres e eliminação do grupo N-protector. 0 substituinte em X pode estar numa qualquer de duas posições no anel de pirazina. A mistura pode ser separada por cromatografia em coluna.

Os compostos de fórmula 16 na qual X z z 4 éhidrogénio ou CI^NHR podem ser preparados por cicloconden sação de 3,4-dioxopirrolidona N-protegida ou de 3,4-dioxopiperidina N-protegida com uma diamina H NCH CHXNH na qual / 4 6 z z z

X é hidrogénio ou CH^NR R , seguida de desidrogenação com Κ0Η/ΜηΟ₂ ^ου· com KOH/CuO e eliminação dos grupos N-protectores

Obtem-se uma mistura de compostos monossubstituídos por CH z ²

NHR . A separação dos isomeros de posição pode ser levada a efeito por cromatografia em coluna de silica de gel de acordo com a técnica normal.

A_s pirazinas dissubstituidas da fórmula podem ser obtidas conforme descrito anteriormente a partir de dioxopirrolidona ou piperidona N-protegida anterior 4 6 mente referida por reacção com alfa-CH₂NR R -alfa-aminoacetamida em vez de alfa-aminoacetamida, seguida por cloração e por substituição nucleofílica, oxidação do tioéter e eliminação do grupo protector ou dos grupos protectores de azoto.

Os sais com bases farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são formados com metais ou com aminas. São exemplos de metais adequados usados como catiões metais alcalinos, como por exemplo sódio ou potássio e metais alcalino-terrosos como por exemplo magnésio e cálcio. Afinas adequadas são, por exemplo, N, N-dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina N-metilglucamina e procaína.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula I são preparados ou de um modo habitual por tratamento de uma solução ou suspensão da base livre de I com cerca de um equivalente químico de um ácido orgânico ou inorgânico farmaceuticamente aceitável. São ácidos adequados ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, láctico, p-toluenossulfónico, glucónico, fumárico, succínico, ascórbico, maleico e metanossulfónico. Os sais de adição de ácido podem apresentar vantagens em virtude de algumas propriedades físicas como por exemplo a solubilidade em solventes polares, em especial em água.

Os compostos da fórmula I podem ocorrer sob forma não solvatada ou sob a forma solvatada incluindo formas hidratadas. Em geral, o estado de solvatação não afecta as propriedades anti-bacterianas dos compostos da fórmula I.

Os compostos da fórmula I e os seus sais de adição de ácido ou sais com bases farmaceuticamente aceitáveis são úteis no tratamento de infecções bacterianas de amplos espectro.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados isoladamente mas em geral serão administrados em mistura com uma substância veicular seleccionada de acordo com a via de administração pretendida e com a prática farmacêutica habitual. Por exemplo, podem ser administrados oralmente ou sob a forma de comprimidos contendo excipientes como amido ou lactose ou em eápsulas, seja isoladamente seja em mistura com excipientes, ou sob a forma de elixires ou suspensões contendo aromas ou corantes. No caso de animais, os compostos da presente invenção pddem com vantagem ser incorporados nas rações ou na água para beber numa concentração entre 5 e 5000 ppm, de preferência entre 25 e 500 ppm.

Os compostos da presente invenção podem ser injectados por

via parenteral por exemplo por via intramuscular, intravenosa ou subcutânea. Para administração parenteral é preferível usar os compostos da presente invenção sob a forma de uma solução estéril, a qual pode conter outros solutos, por exemplo uma quantidade suficiente de sal ou de glucose para tornar a solução isotónica. No caso de animais, os compostos podem ser administrados por via intramuscular ou subcutânea a níveis de dosagem de cerca de O,1 a 50 mg/kg. dia, de modo vantajoso de 0,2 a 10 mg/kg. dia administrados numa dose diária única ou divididos até 3 doses parciais.

A presente invenção proporciona igualmente um processo para a preparação de composições farmacêuticas que contém uma quantidade eficaz do ponto de vista anbacteriano de um composto da fórmula I em conjunto com um diluente ou uma substância veicular farmaceuticamente aceitável.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados a seres humanos para o tratamento de doenças bacterianas quer por via oral quer por via parenteral e podem ser administrados oralmente a níveis de dosagem de cerca de 0,1 a 50 mg/kg. dia, com vantagem do 0,5 a 5 mg/ /kg. dia administrados numa dose diária única ou divididas até 3 doses parciais. Para administração intramuscular ou intravenosa os níveis de dosagem são cerca de 0,1 a 20/Kg/ /dia, de modo vantajoso de 0, 5 a 5 mg/kg.dia. Enquanto a administração intramuscular pode ser efectuada numa dose única ou atá 3 doses parciais, a administração intravenosa pode ainda ser efectuada também de modo contínuo. Necessariamente ocorrerão variações de acordo com o peso e a condição do individuo a tratar a com a via de administração particular seleccionada, sendo estas variações conhecidas dos especialistas na matéria.

postos da presente

A actividade antibacteriana dos cominvenção é evidenciada por análise de acor ío

com a técnica de replicação de Steer, a qual constitui um método de ensaio bacteriano padrão in vivo descrito por E. Steers et al., A_ntibiotics and Chemothrapy, 9, 307 (1959).

Os seguintes exemplos ilustram o processo da presente invenção para a preparação dos compostos da fórmula I. As temperaturas são expressas em graus C_elsius.

Exemplo 1

Ácido 7-/~5- (2-301100-4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo/~ 5, 4-c/piridil) /-l-ciclopropil-6-fluoro-l_y4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

A. Uma solução de 2-amino-4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo /”5,4-c_7piridina (0,75 g, 4,83 mmol) em dimetilsulfóxido (75 ml) foi tratada com áçido 1-ciclopropil-6, 7-dif luoro-1, 4-di-hidro-4-oxo-tjuinolina-3-carboxílico (1,28 g, 4,83 mmol) e foi aquecida a 80°C de um dia para o outro. Eiiminou-se em seguida o dimetilsulfóxido por destilação e o resíduo foi triturado com isopropanol, filtrou-se, lavou-se com éter e secou-se sob azoto a fim de se obter o produto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo, p.f.

245-25O°G (décomp. ) (1,81 g, 4,52 mmol, rendimento

94%) .

¹H NMR (DMSO-d₆) : 8.57 (s, 1H) , 7,36 (_d, J = 13 Hz, 1H) , 7.54 (,g, J=3 Hz, 6,32 (bs, 2H) , 4,40 (bs, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,62 (bs, 2H) , 1.30 (bd, J = 6 Hz, 2H), 1.13 (bs, 2h) .

7-/~5-(2-amino-4,5,6,7-tetra-hldrotiazolo /~5,4-c /piridil)/-1-ciclopropi1-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxilato

3.

Suspendeu-se em água (150 ml) ácido 7-(2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/-5,4-c_/piridil)-i-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolína-3-carboxílico (1,60 g, 4,00 mmol) e tratou-se com hidróxido de sódio (4,0 ml de uma solução 1 N, 4,0 mmol),

A mistura reaccional foi agitada vigorosamente durante 0,5 horas e a solução resultante foi filtrada e liofilisada. O produto em epígrafe foi obtido sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 230-250° (decomp.) (l,49ó g, 3,45 mmol, rendimento 89%).

¹H NMR (D₂0) : 8,40 (s, 1H), 7,S5 (d, J = 13 Hz,

1H), 7.54 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,32 (bs, 2H) , 3,64 (bs, 2H), 3,49 (bs, 1H), 2,51 (bs, 2H) , 1,18 (bd, J = 7 Hz,

2H), 0.96 (bs, 2H).

Exemplo 2

Ácido Ί-/~5-(2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo /~5,4-c 7 piridil) 7-l-etil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-o?:o-quinolina-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 2-amino-4, 5,

6,7-tetra-hidrotiazolo/ 5,4-c_7piridina (5O mg, 0, 322 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml) com ácido l-etil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-guinolina-3-carboxílico (83 mg, 0,3 27 mmol) e aqueceu-se a 80 C durante 18 horas. 3iiminou-se o dimetilsulfóxido por destilação. Triturou-se o resííduo com n-butanol, filtrou-se, lavou-se com n-butanol e éter e secou-se sob vácuo. F_or trituração com n-propanol obteve-se o produto em epígrafe sob a forma dum sólido amarelo, p.f.235-240° (decomp.) (95 mg, 0,24 mmol, rendimento 74%).

²NMR (DMSO-d₆): 8,91 (s, 1H), 7,92 (d.

J = 13 Hz, 1H), 7,17 (<3, J = 8 Hz, 1H), 6,84 (bs, 2H), 4,56 (bq, 2H), 4.40 (bs, 2H) , 3,67 (m, 2Π) , 2,62 (bs, 2H), 1.36 (_t, J = 7 Hz, 3H).

Exemplo 3

Ácido 7-/~5-(2-aroino-4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo/ 5,4-ç / piridil) /-i-cicloprooil-6, 8-d.ifluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxilico

Aqueceu-se a 80°C durante 18 horas uma mistura de 2-amino-4,5,6,7-tetra-bidrotiazolo/ 5, 4-c7 piridina (ς4,2 mg, 0,349 mmol) e de ácido 1-ciclopropil-6,7,8-trifluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (90,0 mg, 0,318 mmol) em dimetilsulfóxido (4 ml). Eliminou-se o solvente sob vácuo e triturou-se o resíduo com isopropanol, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma dum sólido amarelo, p.f. 223° (81,9 mg, 0,20 mmol, rendimento 63 %) .

Exemplo 4

Ácido 7-/~5-( 2-amino-4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo-/-5,4-c 7 piridil) 7-6-f luoro-1- (4-fluorofenil) -1, 4-di-hidro-4-oxo-guinolina-3-carboxilico

Aqueceu-se a 80° durante 96 horas uma solução de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/ 5,4_c7piridina (53,5 mg, 0, 344 mmol) e de ácido 6, 7-difluoro-1- (4-fluorofenil) -1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (100 mg,

0,313 mmol) em dimetilsulfóxido (6 ml), Eliminou-se o solvente sob vácuo e triturou-se o resíduo com isopropanol e com éter isopropílico. 0 sólido resultante foi submetido a cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio aquoso concentrado 79:20:1) tendo-se obtido o produto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo, p.f. 236-237° (53,1 mg, 0,12 mmol, rendimento 39%).

Exemplo 5

Ácido l0-/~5-(2-amino-4,5,6,7-tetra-h±drotiazolo/~5,4-c7piridil) /-9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido/ 1,2,3-de/-l,4-benzoxazina-6-carboxilico

Aqueceu-se a 80°C durante 48 horas uma mistura de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/~5, 4-c_7 piridina (133,3 mg, 0,858 mmol) e de ácido 9, 10-difluoro-2, 3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido 1,2,3-de_7-l,4-benzoxazina-6-carboxílico (219,4 mg, 0,78 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml). A mistura reaecional foi tratada com trietilamina (0,109 ml, 0,78 mmol) e foi dei xada reagir a 80° durante mais 18 horas. Depois de um segundo tratamento com trietilamina (0,109 ml, 0,73 mmol) e de 72 horas adicionais de reacção a 80°C, eliminou-se o solvente sob vácuo e lavou-se repetidamente o resíduo com isopropanol. P_oc cromatografia em gel de sílica (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio aquoso concentrado 79:20:1) obteve-se o produto em epígrafe sob a forma dum sólido, p.f. 228° (decom. ).

NMR (DMSO-d₆) : 8.96 (s, ln) , 7.61 (d, J = 13 Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,92 (m, ln), 4,6 (bd, J= 10 Hz, 1H), 4,39 (bd, J = 10 Ηζ,ΙΗ), 4,33 (bs, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,63 (bs, 2H), 1.47 (d, J = 7 Hz, 3H) .

Exemplo 6

Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/5-(2-(3-piridil)-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/~5,4-c/piridil) /-quinolina-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 2- (3-piridil)-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo /“5,4-c 7piridina (0, 270 g,

1,16 mmol) e trietilamina (0,162 ml, 1,16 mmol) em dimetilsulfóxido (12 ml) com ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (0, 307 g, 1,16 mmol) e agueceu-se a 30° durante 24 horas. Filtrou-se a mistura reaecional e concaa trou-se o filtrado sob vácuo, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma dum sólido amarelo claro, p.f. 160°C (dacorap.) (0,305 g, 0,64 mmol, rendimento % ) .

3.56 (s, 1K), S.07 (d, J = 7 Hz, 1H), 3,74 (m, 3h) , 2.77 (bs, 2H) .

¹H NMR (DMSO-dJ : S. 65 (d, J = 3Hz, 1H) ,

O (m, 2H), 7.85 (d, J = 13 Hz, 1H), 7.55

7.24 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H) , 4,51 (bs, 2H), (vbs, 2H), 1,27 (bd, J * 6 Hz, 2H) , 1,11

Exemplo 7

Ácido 7-/~5-(2-fenilamino-4,5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo 7~5,4-c/

-piridil) 7-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 2-fenilamino-4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo/^-5, 4-c_7piridina (0,281 g, 1,21 mmol) em dimetilsulfóxido (15 ml) com ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (0, 259 g, 0,979 mmol) e agueceu-se a 80° de um dia para o outro. Eliminou-se o dimetilsulfóxido por destilação e triturou-se o resíduo com isopropanol, filtrou-se, lavou-se com éter e secou-se, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma dum pó amarelo, decomp. 5* 200° (0, 309 g, 0,65 mmol, rendimento 66 %) .

¹H NMR (DMSO-άθ) : 8.62 (s, 1H), 7,93 (d,

J = 13 Hz, 1H) , 7,60 (m, 3H), 7,28 (m, 2ri), 6,91 (m,

1H), 4,56 (bs, 2H), 3,80 (bs, 3H), 2,81 (bs, 2H), 1,32 (bd, J = 6 Hz, 2H), 1,17 (bs, 2H) .

Exemplo 3

Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-7-/ 5-(2-dimetilamino-4,5,6,7-tetra-bidrotiazolo/^-5,4-c / piridil) /-4-oxo-guinolina-3-carboxílico

Combinou-se 2-dimetilamino-4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo / 5, 4-c_/piridina (128,5 mg, 0,702 mmol) com trietilamina (0,10 ml, 0,7 mmol) em dimetilsulfóxido (15 ml)

e tratou-se com ácido l-ciclopropil-5, 7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (0,185 g, 0,702 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 80° durante 48 horas, em seguida arrefeceu-se e concentrou-se sob vácuo. Triturou-se o resíduo com éter isopropílico e com isopropanol, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma dum sólido castanho, p.f. 190-191° (decomp.) (286 mg, 0,67 mmol, rendimento 95%).

¹H NMR (DMSO-άθ): 8,60 (s, 1H), 7,88 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 4,49 (bs, 2H), 3,73 (m, 3H), 3.00 (s, 6K), 2.71 (bs, 2H), 1,31 (bd, J = 6 Hz

2H), 1.16 (bs, 2H).

Exemplo 9

Ácido l-ciclopropil-7-/~5-(2-etilamino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/ 5,4-c 7piridil) 7-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxoguinolina-3-carboxi1ico

Tratou-se uma solução de 2-etilamino-4, 5, 6, 7-tetra-hidro-tiazolo/~5, 4-c7piridina (0,100 g, 0,546 mmol) em dimetilsulfóxido (8 ml) com ácido l-ciclopropil-6,7-dif1uoro-1,4-di-hidro-4-oxo-guino1ina-3-carboxili co (0,115 g, 0,436 mmol) e aqueceu-se a 80° de um dia para o outro. Eliminou-se por filtração um precipitado amarelo claro, lavou-se com isopropanol e éter e secou-se, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma dum pó amarelo claro, p.f. 280-287° (decomp.) (93,5 mg, 0,22 mmol, rendimento 50 %).

			NMR	(DMS0-d5):	8, 60 (s,	1H),	7, 90
J = 13 Hz,	1H)	, 7,57 (d,	J =	8 Hz, 1H) ,	7,43 (t,	J =	5 Hz,
1H), 4,44	(bs,	2H), 3,77	(m,	3H), 3,20	(m, 2H) ,	2, 67	(bs,
2H), 1.30	(bd,	J = 6 Hz,	2n)	, 1.13 (m,	5H) .

Exemplo 10

Ácido l-ciclQprogil-6-fluoro-7-/~5-(2-guanidino-4,5,6,7-tetra

-hidrotiazolo/5, 4-c /piridil) 7-1,4-di-hidro-4-oxo-guinolina

-3-carboxilico

C_ombinaram-se 2-guanidino-4, 5, 6, 7-tetra -hidrotiazoloT/S,4-c_7piridina (111,7 mg, 0,566 mmol), ácido l-ciclopropil-5,7-difluoro-1,4-di-bidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (149,5 mg, 0, 566 mmol) e trietilamina (0,095 ml, 0,68 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml) e aqueceu-se a 80° durante 24 horas. Por eliminação do solvente sob vácuo obteve-se um sólido que foi lavado várias vezes com isopropanol, dando o produto em epígrafe no estado sólido, p.f. 259-270° (çgecomp. ) (195 mg, 0,44 mmol, rendimento 78 %) .

*Ή NMR (DMSO-dg) : 8,60 (s, 1.4), 7,88 (d, J = 13 Hz, 1H), 7,57 (a, J = 7Hz, 1H) , 7.00 (bs, 4H) ,

4,49 (bs, 2H), 3,75 (m, 3H), 2,72 (bs, 2H), 1,29 (bd, J = = 6 Hz, 2H), 1,14 (bs, 2H),

Exemplo 11

Ácido l-ciclonropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-7-/ 5-(2-metil-4,5,6,7-fetra-hidrotiazolo/~5,4-c7plridil) 7-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

Tratou-se uma solução de 2-metil-4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo/^_5, 4-c_7piridina (0,243 g, 1,57 mmol) em dimetilsulfóxido (15 ml) com ácido 1-ciclopropil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (0,412 g, 1,55 mmol) e trietilamina (0, 22 ml, 1,6 mmol) e aqueceu-se a 80° durante 72 horas. E_m seguida eliminou-se o dimetilsulfóxido por destilação e cromatografou-se o resíduo através de gel de silica (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio concentrado (39:10:1), ob:.endo-se o produto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo, p. f. 253-255° (250 mg, 0,63 mmol) rendimento 40%).

¹H NMR (DKSO-dg) : 8,62 (s, 1H), 7,93 (d/ J = 13 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8 Hz, 1H) 4,67 (bs, 2%),

3,79 (m, 3H), 2.90 (m, 2H) , 1.30 (bd. J = 6 Hz, 2H) , 1.16 (bs, 2H).

Exemplo 12

Ácido l-etil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-(6-/ 5,6,7,8-tetra-hidro-1, 6-naftiridina/) -quinollna-3-carboxílico

Aquece-se a 95° durante 3 horas uma mistura de 5, 6, 7, 8-tetra-hidro-l, 6-naftiridina (600 mg,

4,48 mmol) e de acido l-etil-6,7-difluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (506 mg, 2 mmol) em piridina (5 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional e filtrou-se; lavou-se o precipitado com uma pequena quantidade de clorofórmio frio e em seguida lavou-se várias vezes com éter dietílico. For secagem, obteve-se o produto em epígrafe no estado sólido, p.f. 235-236° (333 mg, 0,9 mmol, rendimento 45 %) .

Exemplo 13

Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-hidro-7-_/ ^/~5- ( 2-hidroxi-4, 5, 6, 7-tetra-hid.rotiazolo/~5, 4-c7piridil) 7-4-oxo-quinolina-3-c5rboxílico

C₀mòinou-se 2-hidroxi-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/ 5,4-ç/piridina (101,8 mg, 0,65 mmol) com ácido 1-ciciopropil-6, 7-d.ifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (171,6 mg, 0,65 mmol) em dimetilsulfóxido (10 ml) e agueceu-se a 80° durante 48 horas. Em seguida arrefeceu -se a mistura e filtrou-se e concentrou-se o filtrado sob vácuo, obtendo-se um sólido amarelo que se lavou com éter diisopropílico, triturou-se com isopropanol e em seguida lavou-se várias vezes com metanol, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma dum sólido amarelo, p.f. 231° (decomp,) (75,5 mg, 0,18 mmol, rendimento 28 %) .

NMR (DMSO-d₆) : 8,65 (_s, 1H), 7,94 (d, J = 13 Hz, 1x4), 7,60 (_a, J = 7 Hz, lll), 4,30 (_s, 3,82 (bs, 1H), 3,76 (m, 2H) , 2,55 (m, 2H) , 1,35 (5, J = 6 Hz,

2H), 1,2 (bs, 2H) .

Exemplo 14

Ácido 7-(6-( 2-amino-5, 6, 7, 8-tetra-hic.ropirido/~4, 3-d/oirimidil) ) -l-ciclopropil-6-fluoro-l, 4-di-hidro-4-4-oxo-qu.inolina-3-carboxilico

C_ombinou-se 2-amino-5, 6, 7, 8-tetra-hidropirido/ 4, 3-d_/pirimidina (24,3 mg, 0,161 mmol) com ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l, 4-di-hidro-4-oxo-quinoli na-3-carboxilico (34 mg, 0,129 mmol) em dimetilsulfóxido (3 ml) e aqueceu-se a 80° durante 16 horas. 0 precipitado branco resultante foi filtrado e lavado sequencialmente com isopropanol e éter, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma de um sólido branco, p.f. 295-305° (decomp. )

39,3 mg, 0,1 mmol), ^ΧΗ NMR (DMSO-dg) : 8,69 (s, IH), 8,20

(s, IH),	7, 98	(d, 3	r = 13 Hz,	IH), 7,65 (^, J = 7 Hz, IH) ,
6,54 (s,	2H) ,	4, 48	(s, 2H) ,	3,86 (m, IH), 3,78 (m, 2H) ,
2,86 (m,	2H) ,	1.35	(bd, J =	5 Hz, 2H), 1.20 (bs, 2H).

Exemplo 15

Ácido 1-ci clopropil-6- fluoro-1,4-d i-hidro-4-o_xo-7- (6-/^r5, 6,

7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina/ )-quinolina-3-carboxílico

Aqueceu-se a 85° durante 3 horas uma mistura de 5, 6, 7, 8-tetra-hidro-l, 6-naftiridina (2,5 g, 18,6 mmol) de ácido l-ciclopropil-6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (2,5 g, 9,4 mmol) em piridina (25 ml). Filtrou-se a mistura reaecional e lavou-se o precipitado com clorofórmio. P_or recristalizaçao a partir de dimetilformamida obteve-se o produto em epígrafe no estado sólido, p.f. 237-274° (1,9 g, 5,0 mmol), rendimento 53 %) .

Exemplo 16

Ácido l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-7-/ 6- (5, 6, 7, 8-tetra-hidro-l, 6-naftirid.ina /-1, 8-naftiridina-3-carboxilico

Aqueceu-se a 80° durante 5 horas uma mistura de 5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina (402 mg, 3 mmol) e de ácido 7-cloro-l-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro -4-oxo-l,8-naftiridina-3-cerboxilico (282 mg, 1 mmol) em piridina (5 ml). Arrefeceu-se a mistura reaccional e filtrou-se; lavou-se o precipitado várias vezes com clorofórmio e éter. 0 filtrado foi lavado com água, seco sobre sulfato de magnésio e concentrado sob vácuo, obtendo-se um resíduo sólido. Este sólido foi misturado com pequena quanti dade de éter, filtrado e submetido a c romatografia em coluna (clorofórmio: metanol 99:1), obtendo-se um sólido quase branco. For recristalização a partir do acetonitrilo obteve-se produto em epígrafe, p.f. 264° (110 mg, 0,29 mmol, rendimento 29 %).

Exemplo 17

Ácido 9-fluoro-2, 3-di-hidro-3-metil-7-oxo-10- (6-/ 5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridina7-7H-pirido / 1,2,3-de7-l,4-benzoxazina-6-carboxilico

Aqueceu-se a 80° durante 18 horas uma mistura de 5,6,7,3-tetra-hidro-l,6-naftiridina-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-7H-pirido / 1,2,3-dc_7-l, 4-benzoxazina-õ-carboxílico (281 mg, 1 mmol) em dimetilsulfóxido (5 ml). A mistura reaccional foi vertida em água e o precipitado foi separado por filtração: o filtrado foi extraído duas vezes ccm clorofórmio e as camadas orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio. P_or eliminação do solvente sob vácuo obteve-se um resíduo que foi combinado com o precipitado e foi submetido a cromatografia em colun;a (eluído com clorofórmio e em seguida com cloroformio : metanol 99:1).

material obtido deste modo foi subsequentemente recristalizado a partir de uma quantidade mínima de clordfórmio, obtendo-se o produto em epígrafe, p.f. 254-255° (21 mg,

0,5 mmol, rendimento 5 %) .

Exemplo 13

Ácido 6-fluoro-l,4-di-hidro-l-metil-4-oxo-7-(6-/ 5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridina /)-quinolina-3-carboxílico

Aqueceu-se a 80° durante 1 hora uma solução de cloridrato de 5, 6, 7, 8-tetra-hidro-l, 6-naftiridina (295 mg, 1,75 mmol), de ácido-6, 7-difluoro-l, 4-di-hidro-l-metil-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (239 mg, 1 mmol) e de 1,8-diazabiciclo / 5,4,0_7-7-undeceno (533 mg, 3,5 mmol) em piridina (5 ml); a mistura reaccional foi em segui da arrefecida e filtrada. 0 precipitado foi lavado com clorofórmio e éter, foi seco e recristalizado uma vez a partir de álcool isopropílico e uma vez a partir de dimetilsulfóxido, obtendo-se o produto em epígrafe, p.f. 305° (75 mg, 0,21 mmol, rendimento 21 %).

Exemplo 19

Ácido 6-fluoro-l,4-di-hidro-l-metilamino-4-oxo-7-/~5,6, 7,3-tetra-hldro-1,6-naftiridina /)-quinolina-3-carboxílico

Aqueceu-se a 80° durante 18 horas uma solução de 5, 6, 7, 8-tetra-hidro-i, 6-naftiridina (268 mg, 2 mmol) e de ácido 6, 7-difluoro-l,4-di-hidro-l-metilamino-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (254 mg, 1 mmol) em piridina (3 ml). A mistura reaccional foi arrefecida e filtrada? o precipitado foi bem lavado com clorofórmio e éter e em seguida foi recristalizado a partir de dimetilsulfóxido, ob tendo-se o produto em epígrafe, p.f. 275° (280 mg, 0,76 mmol, rendimento 76 %).

ό'ΆΛ ·· * àúj ·

ZZro

Exemplo 20

Ácido 6-fluoro-l-(4-fluoro fenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-7- (6~/~5, 6, 7, 8-tetra-hidro-l, 6-naftiridina 7) -quinolina-3-carbox í 1 i co

Aqueceu-se a 80° durante 4 horas e a 60° durante 16 horas uma solução de 5,6,7,8-tetfca-hidro-l, 6-naftiridina (268 mg, 2 mmol) e de ácido 6,7-difluoro-1-(4-fluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (319 mg, 1 mmol) em piridina (3 ml). A reacção foi filtrada e o precipitado foi lavado com clorofórmio. 0 filtrado foi diluído com mais clorofórmio e foi lavado com água e em seguida com ácido clorídrico 1 N; as lavagens aquosas reunidas foram tratadas com bicarbonato de sódio e reextraídas com clorofórmio, As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio e concentradas sob vácuo, obtendo-se um sólido quase branco. Este material foi combinado com o precipitado e recristalizado a partir de acetato de etilo, obtendo-se o produto em epígrafe, p.f. 254-255° (110 mg, 0,25 mmol, rendimento 25 %).

Exemplo 21

Ãcido l-etil-6, 8-difluoro-l, 4-di-.hidro-4-oxo-7-(6-/ 5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridina/)-quinolina-3-carboxílico

Aqueceu-se a 80° durante 90 horas uma mistura de 5,6,7,8-tetra-hidro-l,5-naftiridona (300 mg, 2,24 mmol) e de ácido l-etil-6,7,8-trifluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (300 mg, 1,25 mmol) em piridina (5 ml). A mistura reaccional foi diluída com clorofórmio (100 ml) e foi lavada com água. A camada orgânica foi concentrada sob vácuo e o resíduo sólido foi triturado com éter dietílico; o resíduo resultante foi dissolvido em clorofórmio (100 ml) e foi extraído com ácido clorídrico 1 N. A camada aquosa foi em seguida ajustada a pH 7 com solução aquosa saturada de bi41

ah carbonato de sódio; o precipitado resultante foi separado por filtração. ?o^r recristalização a partir de acetato de etilo, obteve-se o produto em epígrafe, p.f. 224-225° (65 mg, 0,17 mmol, rendimento 14 %).

Exemplo 22

Ácido 6-fluoro-l-(2-fluoroetil)-1, 4-di-nidro-4-oxo-7- (6-/~~5, 6, 7, 8-tetra-hidro-l, 6-naftiridina 7-quinolina-3-carboxilico

Aqueceu-se a 90° durante 18 horas uma mistura de 5, 6_T 7, 8-tetra-hidro-l, 6-naftiridina (300 mg, 2,24 mmol) e de ácido 6, 7-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1, 4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico (325 mg, 1,2 mmol) em piridina (3 ml). A mistura reaccional foi filtrada e o precipitado foi triturado duas vezes com acetato de etilo em refluxo e em seguida com álcool isopropílico em refluxo, 0 sólido resultante foi recristalizado a partir de dimetilformamida, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma de um sólido, p.f. 261-262° (50 mg, 0.13 mmol, rendimento 11 %) .

PREPARAÇÃO DE MATÉRIAS FRIMAS

Exemplo A

6,7-Difluoro-l-(2-fluoroetil)-1,4-di-bidro-4-oxo-quinolin -3-carboxilato de etilo.

1. Combinou-se 6,7-difluoro-l,4-di-nidro-4-oxo-quinolina-3-carboxilato de etilo (10,0 g, 39,5 mmol) com 1-bromo-2-fluoreto (25,1 g, 197,5 mmol) e com carbonato de potássio (10,9 g, 79 mmol) em dimetilformamida (200 ml) e agueceu-se a 90° durante 20 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre água fria (1,5 1) e o filtrado copioso que se formou foi filtrado. O precipitado foi lavado com água fria e recristalizado a partir do acetato de etilo, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma de agulhas castanhas claras, p.f. 178-180° (8,22 g, 27,5 mmol, rendimento 70 %) .

Ácido 6, 7-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1, 4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxilico

2. Misturou-se 6, 7-difluoro-l-(2-fluoroetil)-1, 4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxilato de etilo (7,74 g, 25, 9 mmol) com solução de ácido clorídrico aquoso 1 N (300 ml) e aqueceu-se sob refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e filtrada.e o precipitado foi lavado com água e seco sob vácuo, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma dum sólido branco, p.f. 249-251° (6,07 g, 22,4 mmol, rendimento 86 %).

¹H NMR (DMSO-d₆): 9.05 (s, 1H) , 8,35 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,93 (m, 2H) , 4,75 (m, 1H) .

Exemplo B

6_Z 7-Dj.fluoro-1, 4-di-nidro-l-metil-4-οχο-quinolina-3-carboxilato de etilo

1. C_ombinou-se 6,7-difluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxilato de etilo (10,0 g, 39,5 mmol) com iodeto de metilo (56 g, 395 mmol) e com carbonato de potássio (10,9 g, 79 mmol) em dimetilformamida e aqueceu-se a 90° durante 20 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e vertida sobre água fria (1,5 1). O precipitado foi filtrado, lavado com água fria e recristalizado a partir de acetato de etilo, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma de agulhas brancas, p.f. 210-212° (6,60 g, 24,7 mmol, rendimento 63 %)

- 43 ττ,ηι— —

Ácido 6, 7-difluoro-l, 4-di-hidro-l-metil-4-oxo-quinolina-3-carboxílico

2. Misturou-se 6, 7-difluoro-l, 4-di-hidro-l-metil-4-οχο-quinolina-3-carboxilato de etilo (7,24 g, 27,1 mmol) com acido clorídrico 1 N (300 ml) e aqueceu-se a refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o precipitado foilavado com água e seco sob vácuo, obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma dum sólido branco, p.f. 284-287° (5,87 g, 24,2 mmol, rendimento 89%) .

*·« NMR (CF₃COOD) : 9.42 (s, 1H) , 8.5 (apparent t, J = 7 Hz, 1H), 8,19 (dd, J = 8, 13 Hz,

1H), 4.5 (s, 3H).

Exemplo C

Cloreto de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo

1. Misturou-se ácido 2-cloro-4,5-difluorobenzóico (19,2 g, 0,1 mol) com cloreto de tionilo (5O ml) e aqueceu-se a refluxo durante 3 horas. A mistura reaccional foi evaporada à secura e o resíduo dissolvido em diclorometano. O solvente foi eliminado sob vácuo e o procedimento foi repetido uma vez com diclorometano e duas vezes com benzeno. 0 material obtido (19 g, 0,09 mmol, rendimento 90% foi utilizado sem ser mais purificado.

2-Cloro-4,5-difluoro-α- oxobenzeno-propanoato de etilo

2. Dissolveu-se malonato de monoetilo (27 g, 199 mmol) em tetra-hidrofurano (500 ml) e arrefeceu-se a -70°. Após a adição de n-butil-lítio (112,5 ml de uma solução 1,6 M em hexano, 180 mmol) e mistura reaccional foi deixada aquecer até -10° e adicionou-se mais n-butil-lítio (112, 5 ml, como anteriormente) . A mistu44

ο ra leitosa resultante foi arrefecida a -70 e foi tratada com cloreto de 2-cloro-4,5-difluorobenzoilo (19 g, 90 mmol) em tetra-hidrofurano (200 ml). Após aquecer até à temperatura ambiente, a mistura reaccional· foi deixada em agitação durante mais 2 horas e em seguida foi vertida sobre ácido clorídrico 2 N (750 ml). A mistura aquosa foi extraída com éter dietílico e as camadas orgânicas reunidas foram secas e concentradas, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma dum óleo âmbar claro (20,6 g,

78,6 mmol, rendimento 87%) que foi usado sem qualquer purificação adicional.

2-(2-Ciorp-4,5-difluorobenzoílo)-3-etoxi-2-propenoato de etilo

3. G_ombinou-se 2-Cloro-4, 5-difluoro-a-oxo-benzenopropanoato de etilo (20 g, 76 mmol) com ortoformiato de trietilo (17,0 g, 115 mmol) e anidrido acético (19,5 g, 191 mmol) e aqueceu-se a refluxo durante 3 horas.

excesso de solvente foi eliminado sob vácuo, obtendo-se o produto em ipégrafe bruto, que foi utilizado sem purificação.

2-(2-Gloro-4, 5-difluorobenzoilo)-3-(4-fluoroanilino)-2-propenoato de etilo

4. Misturou-se 2-(2-cloro-4,5-difluorobenzoílo)-3-etoxi-2-propenoato de etilo (material da preparação anterior) com álcool isopropílico (250 ml) e arrefeceu-se a 0°. Adicionou-se 4-fluoroanilina (9,33 g, 34,0 mmol), deixou-se a mistura reaccional aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante 18 horas. 0 precipitado foi filtrado e lavado com éter isopropílico, dando o produto em ipígrafe (11,0 g, 28,7 mmol). Obteve-se uma segunda fraeção do produto (10,2 g, 26,6 mmol, rendimento global 73% das duas fases)

a partir do filtrado, gue foi concentrado sob vácuo e submetido a cromatografia em coluna (eluiçao com clorofórmio) obtendo-se o material que foi ainda purificado por recristaiização a partir de éter/heXdnO · ¹H NMR (CDC1 ): 12.7 e 11.3 (bd. ÍH),

8,6 e 8,5 (d, ÍH) , 7,2 (m, 6H) , 4.0 (m, 2H), 1.1 e 0.9 (t

3H) .

6, 7-Difluoro-1-(4-f luorof enil) -1,4-di-nidro_4-cxo-guinolina-3-carboxalato de etilo

5. Dfssolveu-se 2-(2-cloro-4,5-difluorobenzoílo)-3-(4-fluoroanilino)-2-propanoato de etilo (11.0 g, 28,7 mmol) em dimetoxietano (200 ml) e arrefeceu-se a 0°. A^icionou-se pouco a pouco hidrato de sódio (1,65 g de uma suspensão a 50% em óleo mineral, 34,5 mmol) e a mistura foi aquecida a refluxo durante 3 horas.

A mistura reaccional foi em seguida vertida em água (2 1) e o produto em epígrafe foi separado por filtração (8,96 g, 25,8 mmol, rendimento 90%).

-¹% NMR (D%SO-d_ô) : 3,5 (_s, 1H) , 8.1 (dd,

J = 6, 7 Hz, ÍH), 7,7 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.0 (dd, J = 5,

Hz, ÍH), 4.2 (q, J = 5 Hz, 2H), 1.3 (t, J = 5 Hz, 3H).

Ácido 6,7-difluoro-l-(4-fluorofenil)-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxí1ico

6. I-íisturou-se 6, 7-difluoro-l- (4-f luorofenil)-1, 4-di-hidro-4-oxo-guinolina-3-carboxiIato de etilo (14,5 g, 42 mmol) com ácido acético (300 ml), tratou-se com ácido clorídrico 1 M (100 ml) e aqueceu-se a 100° durante 4 horas, A mistura reaccional foi arrefecida e filtrada e o precipitado foi lavado com água e com éter etílico, obtendo-se o produto em ipégrafe no estado sólido, p, f, 252-256° (11,5 g, 36,0 mmol, rendimento 86%).

\-í NMR (DMSO-dg) : 8.8 (s, 1H), 8.3 (dd,

J = 6, 7 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7.6 (m, 2H) , 7.2 (dd, J = = 5, 8 Hz, 1H).

Exemplo D

4-N-Ftalimido-2-but anona

1. Suspenderam-se ftalimida (90 g, 0,61 mmol) e Triton

B (15,3 ml de uma solução a 40%, em metanol, 0,61 mol) em acetato de etilo (350 ml) e trataram-se com metil-vinil-cetona (51 ml, 0,61 mol). Adicionou-se acetato de etilo adicional (75 ml) para facilitar a agitação da mistura heterogénea. A mistura reaccional foi aquecida sob refluxo durante 50 minutos e depois concentrada sob vácuo, dando um sólido castanho claro? recristalizou-se este a partir do etanol para dar o produto em epígrafe sob a forma de um sólido quase branco, p.f. 1O9-111°C (76,48 g, 0,35 mol, rendimento 58 %) .

¹H KHR (CDC1 ) : 7,8 (m, 2H) , 7,7 (m, 2-i), 3,94 (t,

J = 7 Hz, 2Π), 2,86 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H) .

l-Bromo-4-Μ-ftalimido-2-butanona

2. Dissolveram-se 4-N-ftalimido-2-butanona (70,0 g,

0,322 mol) em cloreto de metileno (525 ml) e metanol (425 ml). Adicionou-se uma solução de bromo (16,5 ml, 0,322 mol) em metanol (100 ml) gota a gota durante um período de 2 horas. Deixou-se a mistura reaccional em agitação durante toda a noite e em seguida tratou-se novamente com bromo (4 ml, 0,078 mol; depois de 1 hora não era visível por CCF qualquer produto inicial Goncentrou-se a mistura reaccional sob vácuo para dar um sólido amarelo que foi triturado com éter e seco sob azoto para dar um sólido branco, p.f. 88-90°C )54,84 g, 0,185 mol, rendimento 58$).

^NMR (CDCl^): 7.82 (m, 2K) , 7.72 (m, 2H) , 4,01 (t, J = 8 Hz 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (t, J = 8 Hz', 2H).

Cloridrato de 2-amino-4-/~(2-N-ftalimido)-etil7-tiazolo

3. Misturou-se l-bromo-4-N-ftalimido-2-butanona (50,0 g, 0,169 mol) e tioureia (25,71 g, 0,338 mol) com n-propanol (1000 ml) e ácido clorídrico concentrado (100 ml) e aqueceu-se a mistura reacciónal so refluxo durante 1,5 horas. Depois de arrefecer filtrou-se o precipitado e lavou-se com n-propanol de éter. Depois de seco ao ar, obteve-se o produto em epígrafe sob a forma de um sólido branco fofo (37,51 g, 0,121 mol, rendimento 72$),

p.f. 230-240°C (decomp.).

¹H NMR (DMSO-dg): 9-08 (bs, 2H), 7,84 (m, 4H), 6.53 (s, 1H), 3.84 (t, J = 6 Hz), 2,83 (t, J = 6 Hz, 2H)

2-Amino-4-/~(2-N-ftalimido)-etil 7-tiazolo

4o Misturou-se cloridrato de 2-amino-4-/~(2-N-ftalimido) -etil7_tiazoio (31,40 g, 0,101 mmol) com água (300 ml), aqueceu-se a 80°C e filtrou-se. Levou-se 0 filtrado e um pH de 13 com solução aquosa saturada de carbonato de potássio e filtrou-se o precipitado sólido, lavou-se com éter e secou-se ao ar para dar um sólido castanho claro (26,34 g,

96,4 mmol, rendimento 95 $), p.f. 190-194°C.

NMR (GDCl^/CD^OD): 7.75 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 3,90 (t, J = 7 Hz, 2,34 (t, J - 7 Hz, 2H).

2-Amino-4-(2-aminoetil)-tiazolo

5o Adicionou-se 2-amino-4-/^-(2-N-ftalimido)-etil-tiazolo (4,00 g, 14,6 mol) a uma solução de hidrazina em metanol (200 ml, 0,2 M) e a mistura reaccional foi aquecida durante 0,5 horas até se tornar homogénea. Agitou-se então a mistura reaccional à temperatura ambiente durante mais 2 horas. Por concentra ção sob vácuo obteve-se um sólido branco que foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: clorofórmio:metanol; hidróxido de amónio concentrado 89:10:1). 0 composto em epígrafe foi obtido sob a forma de um sólido branco, p.f. 69-71° (1,82 g,

12,7 mmol, rendimento 87 .

¹H NMR (DMSO-dg): 6.79 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 2.73 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.2 (vbs, H).

2-Amlno-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo/~5,4-c 7piridina

6. Tratou-se uma solução de 2-amino-4-(2-aminoetil)-tiazolo (1,57 g, 11,0 mmol) em metanol (120 ml) com ácido acético (0,15 ml, 2,6 mmol) e formaldeído (0,89 ml de uma solução aquosa a 37$, 11 mmol). Depois de 10 minutos, concentrou-se a mistura reaccional sob vácuo e submeteu-se a cromatografia de coluna (eluente: clorofórmio:metanol:hidróxido de amónio concentrado 95:4:1). Obteve-se o produto sob a forma de um sólido branco, p.f. 169-173°C (1,547 g, 10,0 mmol, rendimento 91 %) .

¹H NMR (DMSO-dg): 6.64 (s. 2H), 3.59 (s, 2H), 2,87 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,33 (bt, 2H).

Exemplo E

5-Acetil-2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/~5.4-c 7piridina

1.

2-Amino

Adicionou-se lentamente bromidrato de N-acetil-5-bromo-4-piperidona (3,0 g, 9,9 mmol) a uma solução de tioureia (756 mg, 9,9 mmol) em etanol seco (13,5 ml) a 60°. Após completa a adição, deixou-se a mistura reaccional em agitação a 40° durante 1 hora, em seguida eliminou-se o etanol por destilação à pressão atmosférica e o resíduo foi aquecido a 160-170° durante 20 minutos. A mistura reaccional foi em seguida arrefecida e dissolvida ám água, neutralizada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas, obtendo-se um óleo. Efectuou-se a purificação por cromatografia em coluna instantânea (clorofórmio;metanol 9í1) obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido (200 mg, 1,0 mmol, rendimento 10 %) .

¹H NMR (D₂0): 4,54 e 4.50 (bs, 2H), 3.8 (m, 2H).

2.64 e 2.56 (m, 2H), 1,20 e 1,15 (s, 3H).

4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/~5.4-o 7piridina

Dissolveu-se 5-acetil-2-amino-4,5,6,7- tetra-hidrotiazolo/~5.4-c_J piridina (110 mg, 0,51 mmol) em etanol (1 ml) e tratou-se com hidróxido de sódio (15,4 mg, 0,38 mmol) em etanol (1 ml). A solução foi aquecida a 100° durante 16 horas, em seguida tratada com mais hidróxido de sódio (25,6 mg, 0,64 mmol) e aquecida a refluxo durante mais 16 horas. Adicionou-se cloreto de amónio sólido, filtrou-se a mistura e concentrou-se sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em clorofórmio e seco sobre sulfato de sódio e o solvente foi eliminado dando origem ao produto em epígrafe (67,4 mg, 0,43 mmol, rendimento 84%) sob a forma de um sólido amarelo que foi utilizado sem qualquer purificação adicional.

Exemplo E

2-(5-Piridii)-amino-4-/ (2-N-ftalimido)-etil /-tiazoio

1. Combinou-se l-bromo-4-N-ftalimido-2-butanona (5,07 g, 10,5 mmol) com Ν-5-piridil-tioureia (1,59 g, 10,5 mmol) em acetona (100 ml) e aqueceu-se a refluxo durante 26 horas. 0 precipitado foi filtrado, lavado com acetona e seco, dando um sólido amarelo esverdeado que foi submetido a cromatografia em coluna (clorofórmio:metanol:hidróxido de amónio aquoso concentrado 89:10:1), obtendo-se o produto em epígrafe (1,9 g, 5,2 mmol·, rendimento 50 %).

^ΣΗ NMR (DMSO-dg): 8.6 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.0 (m,

2H), 7,8 (m, 4H), 7,1 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 6,6 (s, 1H), 5,87 (t, J = 7 Hz, 2h), 2,9 (t, J = 7 Hz, 2H).

2-(5-Piridil)-amino-4-( 2-aminoetii)-tiaz-olo

2. Combinou-se 2-(5-piridil)-amino-4-/^-(2-N-ftaiimido)-etil_J7-tiazolo (1,88 g, 5,1 mmol) com hidrazina (16,4 mmol) em metanol (55 ml) e deixou-se em agitação à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até dar 1,61 g de um óleo que era constituido pelo produto em epígrafe contaminado com um produto secundário derivado de ftalimida. A mistura foi utilizada na reacção seguinte sem qualquer purificação.

^XH NMR parcial (DMSO-dg): 8.7 (d, J = 2 Hz, 1H),

8.1 (m, 2H), 7.5 (dd, J = 8, 5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H)

2.9 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.7 (t, J = 7 Hz, 2H).

2-(5-Riridil)-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazoio/~5.4-c /

-piridina

5.

Dissolveram-se 2-(3-Piridil)-amiηo-4-(2-aminoetil)-tiazolo (0,50 g, da preparação anterior) e ácido ac tico (0,19 cal, 3,3 mmol) em metanol (23 ml) e tratou -se com formaldeído (0.19 ml de uma solução aquosa a 37%, 2,3 mmol). A reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, adicionando-se então mais formaldeído (0,02 ml de uma solução aquosa a 37%, 0,25 mmol). Depois de mais 2 horas, filtrou-se a mistura reaccional; o filtrado foi concentrado sob vácuo, dissolvido em base aquosa e extraído com diclorometano. Os extractos orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio e concentrados, obtendo-se 0 produto em epígrafe (310 mg, 1,3 mmol·,. rendimento 57 %).

^ΧΗ NMR (CDC1₅): 8.56 (d, J = 2 Hz, 1H) , 8.26 (m,

1H), 8.00 (m, 1H), 7.27 (dd, J = 8. 5 Hz. 1H),

3.93 (m, 2H), 3.20 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.71 (m, 2H).

Exemplo G

2-Fenilamlno-4-/ (2-N-ftalimldo)-etil /-tiazolo

1. Misturou-se l-bromo-4-N-ftaliraido-2-butanona (4,00 g, 13,5 mmol) e feniltioureia (4,19 g, 27,0 mmol) com n-propanol (80 ml) e ácido clorídrico concentrado (8, ml) e a mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, 0 precipitado foi filtrado e lavado com n-propanol e éter. Após secagem ao ar, obteve-se um sólido alaranjado claro (3,5 g); este material foi partilhado entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de carbonato de potássio. A camada orgânica foi extraída duas vezes com acetato de etilo e as camadas orgânicas reunidas foram secas sobre Na^SO^, filtradas e concentradas sob vácuo dando origem a um sólido oleoso. Este sólido foi cristalizado a partir de éter dando origem a um sálido amarelo (1,72 g,

4,9 mmol, rendimento 36 /).

^ΣΗ Ní-ffi (CLC1₅): 7,80 (m, 2H) , 7,70 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,02 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,04 (t, J = = 7 Hz, 2H), 3,03 (t, J = 7 Hz, 2H).

2-Fenilamino-4-(2-aminoetil)-tiazoio

2. Adicionou.-se 2-fenilamino-4-/^_(2-N-ftalimido)-etil7-tiazoio (1,49 g, 4,26 mmol) a uma solução de hidrazina em metanol (64 ml, 0,2 M) e a mistura reaccional foi aquecida durante 3 horas. Por concentração sob vácuo foi obtido um sólido que foi purificado por cromatografia ém coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio concentrado 89:10:1). 0 material obtido a partir da coluna foi triturado com éter dando origem ao produto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (0,306 g, 1,40 mmol, rendimento 33 /).

^XH NKR (CDCl^): 7.32 (m, 5H), 7,04 (m, 1H), 6.26 (s, 1H), 3,07 (t, J = 7 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 7 Hz, 2H) .

2-Fenilamino-4,9,6,7-tetra-hidrotiazolo/ 5.4-c 7piridina

3. Tratou-se uma solução de 2-fenilammno-4-(2-aminoetil)-tiazolo (0,30 g, 1,37 mmol) em metanol (15 ml) com'ácido acético (0,02 mi, 0,35 mmol) e formaldeído (0,11 ml de uma solução aquosa a 37 %, 1,37 mmol). Após 20 minutos, a mistura reaccional foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, com água e com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo dando origem a um sólido vitreo (0,31 g, 1,34 mmol, rendimento 98 /) que foi utilizado

sem qualquer purificação adicional.

^XH NMR (DMSO-dg): 10.0 (m, 1H), 7,60 (m, 2H),

7.28 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 3,74 e 3-65 (bs, 2H),

2.98 (m, 2H), 2.65 e 2.54 (bs. 2H).

Exemplo H

2-Dimetilamino-4-/~(2-N-ftalimido)-etil-tiazolo

1. Combinòu-se l-bromo-4-N-ftalimido-2-butanona (10,21 g, 34,46 mmol) com N,N-dimetiltioureia (3,59 g, 34,5 mmol) em acetona (345 ml) e aqueceu-se a refluxo durante 48 horas. A mistura reaccional foi filtrada dando origem ao produto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (9,33 g, 31 mmol, rendimento 90 $).

NMR (DMSO-dg): 7,83 (m, 4H), 6.70 (s, 1H),

3.88 (t, J = 6 Hz, 2H), 3.21 (s, ÓH), 2.92 (t,

J = 5 Hz, 2H).

2-Dlmetilamino-4-(2-aminoetil)-tiazolo

Combinou-se 2-dimetilamino-4-/^_(2-N-ftalimido)-etil_/-tiazolo (3.0 g, 9,96 mmol) com hidrazina (30 mmol) em metanol (100 ml) e a reacção foi deixada em agitação durante 16 horas à temperatura ambiente. Um precipitado branco foi eliminado por filtração e o produto em epígrafe foi obtido por concentração dp filtrado (2,9 g, contaminado com um produto secundário de ftalimida conforme determinado por 1H NMR). Este material foi utilizado sem qualquer purificação.

NMR (Di-I30-õ<): 3,03 (m, 2H) , 7.77 (m, 2H) ,

O

6.38 (s, 1H), 3.00 (s, õri) , 2.91 (t, J = 6 Hz, 2H) ,

2. 64 (t, J = 6 Hz, 2H) .

2-Dimetilamino-4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo / 5,4-c /piridina

3, Combinou-se 2-dimetilamino-4-(2-aminoetil)-tiazolo (1, 7 g, ver preparação anterior) com formaldeído (0,78 ml de uma solução a 37% em água, 9,6 mmol) e corr. ácido acético (0,15 ml, 2,6 mmol) em metanol (100 ml). Após 2, 5 horas à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi tratada com mais formaldeído (0,15 ml, 1,8 mmol) e deixou-se em agitação durante mais 16 horas. A reacção foi em seguida filtrada e o filtrado foi aoncentrado sob vácuo e purificado por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio:metanol:-hidróxido de amónio concentrado 89:10:1), dando origem ao produto em epígrafe sob a forma de um sólido branco (1,04 g, 5,7 mmol).

^ΣΗ NMR (CDC1₃): 3,84 (bs, 2H), 3.11 (t, J = 8 Hz,

2H), 3.04 (s, 6H), 2.59 (m, 2H), 1. 68 (bs, 1H),

Exemplo J

2-(Efilamino-4-/^(2-N-ftalimido)-etil /-tiazolo

Ι. Combinou-se l-bromo-4—N-ftalimido-2-butanona (2,50 g, 8,44 mmol) com N-etil-ticureia (O, 88 g, 8,44 mmol) em acetona (85 ml) e aqueceu-se a refluxo durante 16 horas, 0 precipitado foi filtrado , lavado com acetona e seco, dando origem a um sólido amarelo claro que foi partilhado entre acetato de etilo e solução aquosa saturada de carbonato de potássio. A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de sódio. P_or eliminação do solvente sob vácuo foi obtido o produto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo

(2,03 g, 5,31 mmol, rendimento 63 ,.·) que foi usado sem qualquer purificação adicional.

¹H NMR (CDC1₃) : 7,82 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,98 (t, J = 7 Hz, 2Π) , 3,20 (m, 2H),

2. 92 (t, J = 7 Hz, 2H) , 1.24 (t, J = 7 Hz, 3H) .

tilamino-4- ( 2-aminoetil) -tiazolo

C_ombinou-se 2-etilamino-4-/ (2-N-ftalimido)-etil_/-tiazolo (2,03 g, 5,31 mmol) com hidrazina (15,9 mmol) em metanol (80 ml) e deixou-se em agitação a 50° durante 2 horas. Λ mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido dé amónio aquoso concentrado 89:10:1) dando origem ao produto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo (0, 63 g, 3, 6S mmol, rendimento 69 %) .

¹H NMR (DHS0-d₆) : 7.32 (bs, 1H), 6,10 (s, 1H),

3.12 (m, 2H), 2.72 (t, J = 7 Hz, 2H) , 2,45 (t, J = = Hz, 2H), 1.10 (t, J = 7 Hz, 3H) .

tllamino-4, 5, 6, 7-tetra-hldrotlazolo/~5,4-c Zpicidina

Dissolveu-se 2-etilamino-4-(2-aminoetil)-tiazolo (o, 20 g, 1,17 mmol) e ácido acético (0,02 ml, 0,35 mmol) em metanol (15 ml) e tratou-se com formaldeído (0,095 ml de uma solução aquosa a 37 %, 1,17 mmol).

A reacção foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 15 minutos; concentrou-se em seguida sob vácuo e submeteu-se a cromato grafia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio aquoso concentrado 89:10:1). Foi obtido deste modo o produto em enígrafe sob a forma de um sólido amarelo (0, 105 g, O, 57 mmol, rendimento 49%) .

·*·Η NMR (DMSO-d.) : o	7.22 (bt,	J =	5 Hz,	1H), 3.61
(s, 2H). 3.17 (m.	2H), 2.88	(t,	J = 6	Hz, 2H), 2,37
(m, 2H), 1.12 (t,	J = 7 Hz,	3H)	•

Exemplo K

-Acetil-2-quanidino-4,,5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo/ 5,4-c / iridina . Adicionou-se bromidrato de N-acetil-3-bromo-4-piperidona (12,09 g, 40 mmol) a uma suspensão de aminoiminometiltioureia (4,735 g, 40 mmol) em etanol (40 ml) a 70°. Após completada a adição, a mistura reaccional foi deixada em agitação a 40° durante 48 horas. Adicionou-se hidróxido·, de sódio (1,6 g, 40 mmol) e em seguida agitou-se a 40° durante mais 72 horas. Por eliminação do solvente foi obtido um óleo bruto que foi submetido a cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio concentrado 89;iO:l) dando origem ao produto em epígrafe (822 mg, 3,4 mmol, rendimento 9%).

^H NMR (DMSO-dg) : 6.84 (bs, 4H) , 4.50 e 4.4 6 (bs,

2H), 3.72 (m, 2H), 2.63 e 2.51 (bs, 2;:), 2.11 e

2.06 (s, 3H) .

-Etil.amino-4.5. 6. 7-tetra-hidrotiazolo/ 5,4-c /piridina . Djssolveram-se 2-etiiamino-4-(2-aminoetil)-tiazolo (0,20 g, 1,17 mmol)e ácido acético (0,02 ml, 0,35 mmol) em metanol (15 ml) e tratou-se com formaldeído (0,095 ml de uma solução aquosa a 37%, 1,17 mmol). A reacção foi concentrada em agitarão à temperatura ambiente durante 15 minutos; concentrou-se em seguida sob vácuo e submeteu-se a cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio aquoso concentrado 89:10:1). Foi obtido deste

modo o produto em epígrafe sob a forma de um sóli-

do	amarelo (0,	10 5	g, 0,	5 7 mmo1,	rendimento	49%) :
1H	NMR (DMSO-d	6):	7. 22	(bt, J =	5 Hz, 1H),	3, 61
(s,	2H), 3.17	(m,	2H),	2,88 (t,	J = 6 Hz,	2H), 2,37
(m,	211), 1,12	(t'	J = 7	Hz, 3d)	•

Exemplo X

5-Acetil-2-quanidino-4, 5, 6,7-tetra-hidrotiazolo/~5, 4-c / piridina

1. A<3icionou-se bromidrato de N-acetil-3-bromo-4-piperidona (12,09 g, 40 mmol) a uma suspensão de aminoiminometiltioureia (4,735 g, 40 mmol) em etanol (40 ml) a 70 . Apos completada a adição, a mistura reaccional foi deixada em agitação a 40° durante 48 horas. Adicionou-se hidróxido de sódio (1,6 g, mmol) e em seguida agitou-se a 40° durante mais 72 horas. F_ot eliminação do solvente foi obtido um óleo bruto que foi submetido a cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio concentrado (39:10:1) dando origem ao produto em epígrafe (822 mg, 3,4 mmol, rendimento 9 %).

H NMR (ΕΚΞΟ-dg.) : 6,84 (bs, 4H) , 4,50 e 4,46 (bs, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,63 e 2,51 (bs, 2H), 2,11 e 2.06 (s, 3H) .

2-GUanid.ino-4, 5, 6, 7-tetra-hidrotiazolo 5.4-c /piridina

2. Misturou-se 5-acetil-2-guanidino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/ 5,4-c_/piridina (232,4 mg, 0,991 mmol com etanol (7 ml) e eratou-se com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1,98 ml de uma solução 1,46 K, 2,9 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a 81° durante 72 horas e em seguida concentrada sob vácuo; o resíduo foi purificado por cro58

matografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio concentrado 89:10:1) dando origem ao produto em epígrafe sob a forma de um óleo (129,9 mg, 0,66 mmol, rendimento 68$).

^λΗ NMR (DMSO-d₆): 6.75 (bs, 5H), 5.64 (bs, 2H),

2.95 (bs, 2H), 2.45 (bs, 2H).

Exemplo L

5-Acetil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/5.4-c 7piridina

1. Aqueceu-se a 60° bromidrato de N-acetil-5-bromo-4-piperidona (5,0 g, 16,6 mmol) em acetona (160 ml) e tratou-se com trietilamina (2,51 ml, 55,1 mmol) e com tioacetamida (1,24 g, 16,6 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 24 horas e em seguida arrefecida e filtrada dando origem a um sólido amarelo que foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio aquoso concentrado 89:10:1). Obteve-se o produto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo (995 mg, 5,1 mmol, rendimento 51 $).

NMR (DKS0-d₆): 4.68 e 4.64 (bs, 2H), 5,74 (m, 2H), 2.82 e 2.69 (m, 2H), 2.15 e 2.09 (s, 5H).

2-Metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/~54-c 7piridina

2. Dissolveu-se 5-acetil-2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/ 5,4-c_/piridina (990,4 mg, 5,05 mmol) em etanol (25 ml) e tratou-se com hidróxido de sódio (0,12 g, 5 mmol) em água (5,5 ml). A solução foi aquecida a 50° durante 40 horas, foi tratada com mais hidróxido de sódio (1,01 g, 25 mmoi) e foi aquecida a refluxo durante mais 52 horas. 0 etanol foi eliminado sob vácuo e o resíduo aquoso foi extraído três vezes com diclorometano. Efectuou-se

adsorção da camada aquosa sobre sulfato de potássio e em seguida lavaram-se os sais com metanol. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo e o óleo amarelo resultante foi submetido a cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio aquoso concentrado 89:10:1), obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelado (311 mg, 2.0 mmol, rendimento 40%).

^LH NMR (DMSO-dg): 3.83 (s, 2H), 2.97 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.60 (m, 5H).

Exemplo M

4,5,6,7-Tetra-hidrotiazolo/~3,4-c 7 piridina-2(lH)-ona

Misturou-se tiocianato de amónio (5,54 g, 72,8 mmol) com água (450 ml) e aqueceu-se a 80°. Adicionou-se gota a gota durante 3 horas uma solução de bromidrato de N-acetil-3-bromo-4-piperidona (20,0 g, 66,2 mmol) em água (200 ml). A reacção foi em seguida deixada em agitação a 80° durante 16 horas. A solução reaccional (contendo a N-acetil-3-tiocíanato-4-piperidona bruta) foi tratada com ácido clorídrico concentrado (6 ml de uma solução 12 M, 93 mmol) e aqueceu-se a refluxo durante 2 horas. A mistura reaccional foi em seguida liofilizada e o resíduo dissolvido em metanol e filtrado. 0 precipitado foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio concentrado 89:10:1), obtendo-se o produto em epígrafe sob a forma de um sólido branco, p.f. 208° (decomp.) (0,60 g, 3.8 mmol, rendimento 6 %).

¹H NMR (DMSO-dg): 3.40 (m, 2H), 3.30 (vbs, 1H), 2.89 (t,

J = 6 Hz, 2H), 2.20 (m, 2H).

Exemplo N

2-/(Dimetilamino)-metileno 7-1-trifenilmetil-4-piperidona lo Adicionou-se 1-trifenilmetil-4-piperidona (0,239 g, 0,70 mmol) a metoxibis-(dimetilamino)-metano (1,75 ml) e a mistura reaccional foi agitada a 50° durante 16 horas. Os voláteis foram eliminados em seguida sob vácuo, obtendo-se um sólido amarelo que foi triturado com éter e seco ao ar dando origem ao produto em epígrafe sob a forma de um sólido amarelo (0,179 g, 0,45 mmol, rendimento 64%).

^ΣΗ NMR (CDC1₅): 7.56-7.15 (m, 16H), 3.33 (bs,

2H), 2.91 (s, 6H), 2.6-2.5 (m, 4H)

2-Amino-5,6,7,8-Tetra-hidro-6-trifenilmetilplridm/~4,3-d 7 pirimidina

2. Dissolveu-se 2-/ (dimetilamino)-metileno7-l-trifenilmetil-4-piperidona (0,172 g, 0,434 mmol) em acetato de etilo (4 ml) e tratou-se com carbonato de guanidina (47 mg, 0,260 mmol). A mistura reaccional foi aquecida a refluxo durante 16 horas e em seguida concentrada sob vácuo. Por purificação do resíduo por cromatografia em coluna instantânea (eluente: acetato de etilo: hexano 3:1) obteve-se o produto em epígrafe sob a forma de um óleo amarelo (83 mg, 0,21 mmol, rendimento 48 %) .

^ΣΗ Ní® (Dí-í30-d₆): 7,90 (s, 1H), 7,46 (bd, J =

Hz, 6H), 7.35 (t, J = 7 Hz, 6H), 7.22 (t, J =

Hz, 3K), 6.36 (bs, 2H) 3.15 (bs, 2H), 2.83 (bs, 2H 2.45 (bs, 2H).

2-Amino-5,6,7,8-tetra-hldropirido/~4.3-c7pirimidina

3.

3. Misturou-se 2-Amino-5,6,7,8-Tetra-hidro-6-trifenilaetil-pirido /4,3-d._/pirimidina (80 mg, 0,20 mmol) com água (0,5 ml) e ácido acético (0,5 ml) e aqueceu-se num banho de vapor durante 5 minutos.

Por adição de acetona conseguiu-se uma mistura homogénea. Por eliminação dos solventes obteve-se um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna instantânea (eluente: clorofórmio: metanol: hidróxido de amónio concentrado 89:10:1) dando origem ao produto em epígrafe (24,3 mg, 0,16 mmol, rendimento 80 $).

^ΧΗ NMR (CD^OD): 7-98 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3.12 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 6 Hz, 2H).

Exemplo 0

1,6-Naftiridina

1. Adicionou-se gota a gota glicerol (138,15 g, 1,5 mol) de a uma mistura gelada de mistura sulfo (uma mistura de nitrobenzeno com ácido sulfúrico fumante, ver: Utermohlen, W.P. , J.Org. Chem.,

1943 8,544). Adicionou-se 4-aminopiridina (56,46 g, 0,6 mol) e em seguida adicionou-se rapidamente gota a gota água (225 ml) o que causou uma elevação de temperatura a 80°; a mistura reaccional foi deixada em agitação até se tornar homogénea e em seguida foi aquecida a 135° durante 48 horas. Deixou-se então arrefecer, verteu-se em 1 1 de água gelada e ajustou-se o pH a 13 por adição de hidróxido de sódio em lentilhas. 0 precipitado denso resultante foi eliminado por filtração e o filtrado foi extraído com diclorometano (2 x 2 1). 0s extractos orgânicos reunidos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrados, dando origem a um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna (diclorometano: metanol 98:2). 0

produto em epígrafe foi obtido sob a forma de um óleo ambar que deixado em repouso cristalizou (13,7 g, 0,11 mol, rendimento 18 %).

6-Benzil-5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina

2. Combinou-se 1.6-naftiridina (13,7 g, 105 mmol) com brometo de benzilo (36,05 g, 210 mmol) em acetonitrilo (200 ml) e aquece-se a refluxo até não ser visível qualquer 1,6-naftiridina por cromatografia em camada fina. Após eliminação do solvente sob vácuo, o resíduo foi lavado várias vezes com éter e foi dissolvido em metanol (700 ml). Adicionou-se água (250 ml) e a solução foi arrefecida a 0°; uma adição pouco a pouco de boro-hidreto de sódio (20,8, 550 mmol) provo cou uma libertação abundante de gás e um ligeiro aumento de temperatura. A mistura reaecional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e foi agitada durante 18 horas. Em seguida o solvente foi eliminado sob vácuo e o resíduo foi partilhado entre água (750 ml) e diclorometano (300 ml). A camada aquosa foi extraída com mais diclorometano (2 x 300 ml) e os extractos orgânicos reunidos foram lavados uma vez com água e uma vez com solução saturada aquosa de cloreto de sódio.

Por eliminação do solvente obteve-se uma espuma ambar escura que foi purificada por cromatografia em coluna (diclorometano:metanol 99:1), dando origem ao produto em epígrafe (12,1 g, 54 mmol, rendimento 51 %).

5,6,7,8-Tetra-hídro-l,6-naftiridi na

3. Dissolveu-se 6-benzil-5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina (5,0 g, 22,3 mmol) em ácido acético (150 ml) e tratou-se com paládio sobre carvão a 10% (2,5 g). A mistura reaecional foi submetida a uma pressão de 40

psig (2,8 bar) a 55° num aparelho de hidrogenação de Parr durante 18 horas; a mistura foi em seguida filtrada através de ^uper-Cel. 0 filtrado foi evaporado até se obter um óleo ambar que foi dissol vido em solução de hidróxido de sódio 6 N e extraído com tolueno (2 x 50 ml) e com dicloromexano (2 x 50 ml). Os extractos orgânicos reunidos foram secos sobre sulfato de magnésio e concentrados sob vácuo dando origem ao produto em epígrafe sob a forma de um óleo ambar claro (2,8 g, 21 mmol, rendimento 94%) .

Claims (2)

REIVINDICAÇÕES - lê Processo para a preparação de um composto da fórmula COR1 ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, na qual Y, quando considerado independentemente, é um grupo al quilo-(C1-C3), hidroxialquilo-(C^-C^), vinilo, halo alquilo-() em que halo é fláor ou cloro, ciclo propilo, ou, p-difluorofenilo ou p-fluorofenilo; A, quando considerado independentemente, é C-H, C-P, C-Cl, C-OCH^ ou M; ou A é um átomo de carbono e A e Y em conjunto formam um grupo da fórmula G-Z-CH2-C- ou G-Z CK2-Ci ii R5 CH2 em que Z é oxigénio ou CH2 e R é hidrogénio, alquilo-(C^-C^) ou halometilo em que halo é fluor ou cloro; r1 é hidrogénio, alcoxi-( C^Cg), amino, alquilamino-(C^-Cg) ou OM em que M é um catião farmaceuticamente aceitável; R2 é CHp) 2' η (CH2) em que Q é 0, 8 ou NH, X é hidrogénio ou um ou dois dos grupos C^NHR^, Ι\ΗρΛ ou alquil-(C^-Cg )-sulfoniio em que 4 5 R é hidrogénio ou alquilo-(C^-Cg) R é hidrogénio, alquilo-(C^-C^), hidroxilo, amino, aainoalquilo-(C^-C^), diaiquil-(C)-amino , alquii-(C^-Czj_)-amino , alquil-(C)-aminoalquilo-(C-^-C^), fenilamino- piridilamino ou C=N, pélemélou2, oupé2emélenéooul, caracterizado por compreender a reacção de um composto da fórmula em que R , Y e A possuem os significados anteriormente definidos e L é um grupo cindível, cora uma amina da fórmula 2 2 R H em que R possui a definição referida anteriormente. - 2ê Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R^ ser hidroxilo. _ 3a _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por A ser C-H. - 4® Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, caracterizado por Rd ser ó-/-5,6,7,8-tetra-hidro-1,6-naftiridina_7. Processo de acordo com qualquer das 2_5 reivindicações 1 ou 2, caracterizado por R ser b-(2-R -substituido-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/~5.4-c_/-piridilo) 5 e R possuir1 o significado definido na reivindicação 1. Processo de acordo com a reivindicação 5 5, caracterizado por R ser amino ou 3-piridilo. - 7® Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto obtido ser ácido 7-/~5-(2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/”5,4-c_/piridil)_J7-l-etil-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quino lina-3-carboxilico, ácido 7-/-5-(2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/-5,4-c_7piridil)_/-!-ciclopropil-6-f luoro-1,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-7-/ 5-(2-metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo /~5.4-c_7 piridil )_J7-4-oxo-quinolina-3-carboxílico , ácido 1-ciciopropi1-6-fluoro-1, 4-di-hidro-7-/ 5-(2-(5-piridil)-amino-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo/~5.4-ç7piridil)_/-quinolina-3-carboxílico, ácido 1-eti1-6-flúoro-l,4-ui-hidro-4-oxo-7-/ 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina)_7-quinolina-5-carboxílico, ácido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/-ó-(5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina)_7
1. -1,8-naftiridina-3-carboxílico, ácido 7-/^-6-(2-amino-5,6,7,8-tetra-hidrotiazo io/^-4,3-c_/pirimidil)_/-l-ciclopropil-6-fluoro-l,4-di-hidro-4-oxo-quinolina-3-carboxilico, ácido l-vinil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/~6-(5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina)_7-quinoiina-3-carboxílieo, ácido l-ciciopropil-6-fluoro-1,4-di-hidro-4-oxo-7-/^-6-(5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina) _J -quinolina-3-carboxilico, ácido 9-fluoro-2,3-di-hidro-3-metil-7-oxo-10-/ 6-(5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina)/ -7K-pirido_/l, 2,3-de_J7-l, 4-benzoxazina-ó-carboxí lico , ácido 6-fluoro-l-metilatnino-l,4-di-hidr -4-oxo-7-/^-6-(5,6,7,8- -tetra-hidro-1,6-naftiridina)_J-quinolina-3-carboxílico, ácido 6-fluoro-1-(4-fluorofenil)-1,4-di -hidro-4-oxo-7-/~6-(5,6,7,8-tetra-hidro-l,6-naftiridina) quinoiina-3-carboxíiico ou ácido 6-fluoro-1-(2-fluoroetil)-l,4-di-hidro-4-oxo-7-/~6-( 5,6,7,8-te-cra-hidro-l, 6-naftiridina// -quinolina-3-carboxílico ou ura seu sal de adição de ácido ou sal com uma base farmaceuticamente aceitáveis.

   Reivindica-se PCT de 18 de Dezembro de 1987, sob a prioridade do pedido o número PCT/US87/034 12.

   Lisboa, 15 de Dezembro de 1988
2. 2 AGéN ΓΕ OriSiAL OA RROFRIíOAOE

   RESUMO

   PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS QUINO LINA-CARBOXI LI COS HETERO CÍCLICOS SUBSTITUÍDOS

   A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula

   COR ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, em que

   Y, quando considerado independentemente, é um grupo alquilo- (C^-C^) , hidroxialquilo-(C^-C^), vinilo, haloalquilo-(C^-C^) em que halo é fluor ou cloro, ciclopropilo, ou, p-difluorofenilo ou p-fluorofenilo;

   A, quando considerado independentemente, é C-H, C-F,

   C-Cl, C-OCH ou N;

   ou A e um átomo de carbono e A e Y em conjunto formam um grupo da fórmula

   C-Z-CH^-C- ou C-Z.-CH -CI II

   R³ αι₂ em que Z é oxigénio ou CH₂ ^{e R} ® hidrogénio, alquilo- (C-^-C^) ou halometilo em que halo é flúor ou cloro;

   -(C^-Cg) ou OM em que M é um catião farmacêúticamente é hidroxilo, alcoxi-(C^-Cg), amino, alquilamino^-'^C1^-C6⁾ ° aceitável;

   R₂ e

   X em que

   Q é 0, 3 ou NH, X é hidrogénio ou um ou dois dos grupos OH^NHR^, NKp/ ou alquil-(C₁ -C - )-sulfoniio 4 L 5 ° em que R é hidrogénio ou alquilo-CC^-Cg), R é hidrogénio, aiquilo-(C^-C^), hidroxilo, arnino, aminoalquiio-(C^-C^), uiaiquil-(C^-C^)-arnino, alquil-(C)-arnino, alquil - (C^-Ch -aminoalquilo-CG^-C^), fenilamino, piridilamino ou (H,R)0-h, péieméloul, oupéiemélenéOoul, que compreende a reacção de um composto da fórmula

   Ι>

   ο γ

   em que R , Υ e A possuem os significados anteriormente defi2 nidos e L é um grupo cindível, com uma amina da fórmula R K em que R^ possui a definição referida anteriormente.