DE3852010T2

DE3852010T2 - Heterozyklisch substituierte Chinolincarbonsäure.

Info

Publication number: DE3852010T2
Application number: DE3852010T
Authority: DE
Inventors: Katherine E. Groton Connecticut Brighty; John Adams Stonington Connecticut Lowe Iii; Paul Robert Gales Ferry Connecticut Mcguirk
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1988-12-14
Publication date: 1995-03-09
Anticipated expiration: 2008-12-15
Also published as: WO1989005643A1; DK699788A; ES2061695T3; PT89222A; NO178149C; US5037834A; IL88664A0; MY104072A; FI893883A; ZA889395B; ATE113599T1; EP0321191B1; NO178149B; EP0321191A2; NO893305L; NO893305D0; EP0321191A3; IL88664A; AU2698788A; PT89222B

Description

Heterozyklisch substituierte Chinolincarbonsäure Die Erfindung betrifft 1-substituierte 6-Fluor-7-heterocyclische 1,4-Dihydrochinol-(oder Dihydronaphthyridin)-4- oncarbonsäuren, Prodrug-Derivate davon, pharmazeutisch verträgliche Säureadditions- oder Basensalze davon, antibakterielle Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, und ein Verfahren zur Verwendung dieser Verbindungen.
Zahlreiche U.S.-Patentschriften offenbaren 1-substituierte 6-Fluor-(oder 6,8-Difluor) 7-heterocyclische 1,4-Dihydrochinol-4-oncarbonsäuren mit antibakterieller Wirkung. In der U.S. Patentschrift 4 146 719 ist der 7-Substituent ein cyclisches Amin, wie Piperazinyl oder Pyrrolidinyl, in der US-Patentschrift 4 530 930 ist der 7-Substituent 1-Imidazolyl, in der US-Patentschrift 4 636 506 ist der 7-Substituent 6-Chinolyl und in der US-Patentschrift 4 382 892 ist der 7- Substituent ein cyclisches Amin, wie Pyrrolidin oder Piperidin.
Gesättigte bicyclische Substitution in der 7-Stellung wird in der Japanischen Patentveröffentlichung Nr. 59 204 194 beschrieben, die 7-Diazabicycloalkan-Substitution offenbart.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 7-bicyclisch substituiert und einer der Ringe der bicyclischen Gruppe ist gesättigt, während der andere ungesättigt ist.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind 1,4-Dihydrochinol-4-on-3-carbonsäuren der Formel
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, worin Y, unabhängig betrachtet, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Hydroxyalkyl, Vinyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Halogenalkyl, wobei Halogen Fluor oder Chlor darstellt, Cyclopropyl, o,p-Difluorphenyl oder p- Fluorphenyl bedeutet;
A, unabhängig betrachtet, C-H, C-F, C-Cl, C-OCH&sub3; oder N bedeutet;
oder A ein Kohlenstoffatom bedeutet und A und Y zusammen eine Gruppe der Formel:
bilden, worin Z Sauerstoff oder CH&sub2; bedeutet und R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Halogenmethyl bedeutet, wobei Halogen Fluor oder Chlor bedeutet;
R¹ Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, oder OM bedeutet, worin M ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt; und worin R²
bedeutet, worin
Q O, S oder NH bedeutet, X Wasserstoff oder einen Rest oder zwei von CH&sub2;NHR&sup4;, NHR&sup4; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, worin R&sup4; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist, R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, Hydroxy, Amino, Amino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Di(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Phenylamino, Pyridylamino oder (H&sub2;N)&sub2;C=N darstellt, p 1 ist und m 1 oder 2 ist oder p 2 ist, und m 1 ist und n 0 oder 1 ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene, worin R¹ Hydroxy oder OM bedeutet, wobei M ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt, jene, worin Y Ethyl, Vinyl, 2-Fluorethyl, Cyclopropyl, p-Fluorphenyl oder o,p-Difluorphenyl bedeutet und jene, worin A C-H bedeutet.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind
7-[5-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridyl)]-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
7-[5-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl)]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure,
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[5-(2-methyl- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl)]-4-oxochinolin-3- carbonsäure,
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[5-(2-(3- pyridyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridyl)]chinolin-3-carbonsäure,
1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure,
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure,
7-[6-(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]-pyrimidyl)]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,
1-Vinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure,
1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure,
9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-10-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-7H-pyrido-[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure,
6-Fluor-1-methylamino-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure,
6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure, und
6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditions- oder Basensalz davon.
Die Erfindung betrifft ebenfalls antibakterielle Zusammensetzungen, umfassend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel I und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Bevorzugte und besonders bevorzugte Zusammensetzungen sind jene, worin die Verbindung der Formel I eine wie vor stehend beschriebene bevorzugte oder besonders bevorzugte Verbindung ist.
Die Erfindung umfaßt weiterhin Behandeln von bakteriellen Erkrankungen oder Infektionen zur Verwendung einer antibakteriell wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels in einem Körper, der von einer bakteriellen Erkrankung befallen ist. Bevorzugte und besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I sind jene, wie vorstehend beschrieben.
Der Ausdruck "Halo" oder "Halogen", falls verwendet in den Ansprüchen oder der Beschreibung, bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Jod. Die Alkylgruppen schließen sowohl gerade als auch verzweigte Kohlenstoffketten ein. Die Pyridylgruppe in der Definition von R&sup5; kann 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, vorzugsweise 3-Pyridyl, sein.
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung der Formel
worin R¹, Y und A wie vorstehend definiert sind und L eine Abgangsgruppe darstellt mit einem Amin der Formel R²H, worin R² wie vorstehend definiert ist. Abgangsgruppe L kann Halogen oder Alkylsulfonyl mit einem bis drei Kohlenstoffatomen sein. Geeignete Abgangsgruppen sind beispielsweise Fluor, Chlor, Methylsulfonyl oder Ethylsulfonyl. Wenn R² eine Amino- oder Alkylaminogruppe enthält, können diese Gruppen geschützt sein, um sie unter Reaktionsbedingungen im wesentlichen inert zu gestalten. Geeignete Schutzgruppen sind, wie nachstehend: Carbonsäuregruppen, wie Formyl, Acetyl oder Trifluoracetyl; Alkoxycarbonyl, wie Ethoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl-β,β,β-trichlorethoxycarbonyl oder β-Jodethoxycarbonyl; Aryloxycarbonyl, wie Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzylcarbonyl oder Phenoxycarbonyl; Silyl, wie Trimethylsilyl; Trityl; Tetrahydropyranyl; Vinyloxycarbonyl; o-Nitrophenylsulfenyl; Diphenylphosphinyl; p-Toluolsulfonyl und Benzyl.
Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird die Schutzgruppe durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, entfernt. Zum Beispiel kann die Ethoxycarbonylgruppe durch Säure- oder Basenhydrolyse entfernt werden und die Tritylgruppe kann durch Hydrogenolyse entfernt werden.
Die vorstehende Reaktion zwischen einer Verbindung der Formel II und dem Amin R²H kann mit oder ohne ein Lösungsmittel, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, für eine ausreichende Zeit, so daß die Reaktion im wesentlichen vollständig ist, ausgeführt werden. Zweckmäßige Lösungsmittel sind Lösungsmittel, die unter Reaktionsbedingungen inert sind, wie Acetonitril, Tetrahydrofuran, Ethanol, Chloroform Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Pyridin, Picolin und Wasser. Gemische von Lösungsmitteln können ebenfalls verwendet werden. Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 20 bis etwa 150ºC.
Die Reaktion kann in Gegenwart von einem Säureakzeptor, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonat oder -bicarbonat, oder einem tertiären Amin, wie Triethylamin, 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en, Pyridin oder Picolin, ausgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II und R²H sind im Stand der Technik bekannt oder können durch Standardverfahren aus bekannten Ausgangsstoffen hergestellt werden, wie nachstehend beschrieben.

5,6,7,8-Tetrahydronaphthyridine

5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridine der Formel
worin X Wasserstoff bedeutet, können durch Umsetzen von 4-Aminopyridin und Glycerin in einem Gemisch von Nitrobenzol und rauchender Schwefelsäure durch das Verfahren von Paudler und Kress, J. Chem. Comm., 3 (1967) hergestellt werden. Das gebildete 1,6-Naphthyridin durch Reaktion mit Benzylbromid bildet ein quaternäres Salz in 6-Stellung, das durch Reduktion mit Natriumborhydrid N-Benzyltetrahydronaphthyridin bildet. Dieses Zwischenprodukt nach Debenzylierung mit Wasserstoff und Palladium-auf-Kohle-Katalysator führt zu der Verbindung der Formel 1, worin X Wasserstoff ist.
Die Verbindungen der Formel 1, worin X CH&sub2;NHR&sup4; in Stellung 2, 3 oder 4 ist, können hergestellt werden, wie vorstehend für die Verbindung beschrieben, worin X Wasserstoff bedeutet. 1-Methylpropenal, 2-Methylpropenal oder Methylvinylketon werden durch Glycerin substituiert unter Erhalt von 2-, 3-, oder 4-Methyl-1,6-naphthyridin. Nach 6-Benzylierung, Reduktion und Debenzylierung, wie vorstehend ausgewiesen, kann das in 6-Stellung der Tetrahydronaphthyridine gebildete Stickstoffatom unter Umwandlung zu einer Carbamatgruppe durch Reaktion mit einem Säurechlorid, wie tertiärem Chlorameisensäure-t-butylester oder einem Benzoesäurederivat, geschützt werden. Bromierung der Methylgruppe mit N-Bromsuccinimid, Substitution des Broms durch die -NHR&sup4;-Gruppe durch Reaktion mit einem Amid der Formel CH&sub3;C(O)NHR&sup4; und Natriumhydrid in einem polaren Lösungsmittel und Ansäuern führt zu einer Verbindung der Formel
Diese Verbindung reagiert mit einer Verbindung der vorstehenden Formel II vor der Entfernung der Schutzgruppen von H&sub3;CC(O)N(R&sub4;)CH&sub2;- zu HN(R&sub4;)CH&sub2;- durch Hydrolyse mit wässeriger Säure, wie Salzsäure oder Essigsäure.
Die Verbindungen der Formel 1, worin X 2-NHR&sup4; bedeutet oder 2-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl, können aus 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin, geschützt am 6-Stickstoffatom, wie vorstehend beschrieben, durch Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure (m-CPBA), dann Chlorierung mit Phosphoroxychlorid in Xylol und Substitution des 2-Chloratoms durch Reaktion mit R&sup4;NH&sub2; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfhydrid, hergestellt werden. Oxidation mit m-CPBA und Entfernen der Schutzgruppen, wie vorstehend beschrieben, führt zu der Verbindung der Formel 1, worin X 2-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl darstellt. Schutz des Restes R&sup4;NH- als Amid, wie vorstehend angeführt, Entfernen der Schutzgruppe des 6-Stickstoffatoms, Kuppeln mit dem Chinolin von Formel II und Entfernen der Schutzgruppe, worin X 2-R&sup4;NH- bedeutet, führt zu einer Verbindung der Formel I, worin R&sub2; von Formel 1 abgeleitet ist, wobei X 2-R&sup4;NH- bedeutet und R 4 wie vorstehend definiert ist.
Die Verbindungen der Formel 1, worin X 3-NHR&sup4; oder 3- (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, können aus am 6-Stickstoffatom geschütztem 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin durch Bromierung mit Brom in Essigsäure und Substitution des 3- Bromatoms durch Reaktion mit R&sup4;NH&sub2; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfhydrid, hergestellt werden. Das folgende Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 1, worin X 3-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, durch Oxidation und Entfernen der Schutzgruppe erfolgt, wie vorstehend beschrieben, wobei X 2-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet.
Ein ähnliches Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R&sub2; abgeleitet von Formel 1 ist, wobei X 3-R&sup4;NH- bedeutet, und R&sup4; wie vorstehend definiert ist, erfolgt wie vorstehend für die entsprechende Verbindung, worin X 2-R&sup4;NH- bedeutet, beschrieben.
Die Verbindungen der Formel 1, worin X 4-NHR&sup4; oder 4- (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, können aus am 6-Stickstoffatom geschütztem 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin durch Oxidation mit Wasserstoffperoxid oder m-CPBA zu dem entsprechenden 1-Oxid, Methylierung mit Dimethylsulfat zu dem 1- Methoxyderivat und Reaktion mit R&sup4;NH&sub2; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfhydrid unter 4-Substitution und Verlust der 1-Methoxygruppe, hergestellt werden. Die anschließenden Schritte erfolgen wie vorstehend mit Bezug auf die 2-X- und 3-X-Substitution beschrieben.

5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthyridine

5,6,7,8-Tetrahydro-1,7-naphthyridine der Formel
worin X Wasserstoff bedeutet, können analog zu der Verbindung der Formel 1, worin X Wasserstoff bedeutet, durch Umsetzung von 2-Hydroxy-3-aminopyridin und Glycerin in einem Gemisch von Nitrobenzol und rauchender Schwefelsäure, Entfernen der 8-Hydroxygruppe durch Umwandlung zu dem 8-Halogenderivat, gefolgt von Reduktion, Schutz des 7-Stickstoffatoms, Reduktion und Entfernen der Schutzgruppe, hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel 2, worin X wie vorstehend im Zusammenhang mit Formel II definiert ist oder eine geschützte Form davon, wenn X NHR&sup4; oder CH&sub2;NHR&sup4; darstellt, können, wie vorstehend für die entsprechenden 1,6-Naphthyridine beschrieben, ausgehend von 2-Hydroxy-3-aminopyridin anstelle von 4-Aminopyridin, hergestellt werden.

5,6,7,8-Tetrahydro-2,6-naphthyridine

5,6,7,8-Tetrahydro-2,6-naphthyridine der Formel
worin X wie vorstehend im Zusammenhang mit Formel I definiert ist, können durch die Reaktionsfolge, gezeigt in Schema A, hergestellt werden. Gemäß diesem Verfahren wird N- Benzyl-3-pyridon mit Pyrrolidin umgesetzt unter Bildung des Enamins der Formel III, das Cycloaddition mit einem geeigneten X-substituierten 1,2,4-Triazin unter Eliminierung von Stickstoff und Pyrrolidin zu dem kondensierten Pyridin der Formel IV eingeht, Boger et al., J. Org. Chem., 46, 2179 (1981). Die Benzylgruppe wird mit Wasserstoff und Palladiumauf-Kohle entfernt.

5,6,7,8-Tetrahydro-2,7-naphthyridine

5,6,7,8-Tetrahydro-2,7-naphthyridine der Formel Schema A
worin X wie vorstehend im Zusammenhang mit Formel I definiert ist, können gemäß dem Verfahren von Schema A unter Verwendung von N-Benzyl-4-pyridon anstelle von N-Benzyl-3- pyridon hergestellt werden.

2,6-Pyrrolidinopyridine

2,6-Pyrrolidinopyridine der Formel
worin X wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert ist, können durch das Verfahren von Schema A unter Verwendung von N-Benzyl-3-pyrrolidon anstelle von N-Benzyl-3-pyridon hergestellt werden.

1,6-Pyrrolidinopyridine

1,6-Pyrrolidinopyridine der Formel
worin X wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert ist, vorausgesetzt, daß X nicht 2-NHR&sup4; oder 2-(C&sub1;-C&sub6;)- Alkylsulfonyl bedeutet, können wie in Schema B hergestellt werden. In Abhängigkeit davon, ob X 2-, 3-, oder 4-substituiert ist, wird eine Verbindung der Formel V, VI bzw. VII, mit dem Enolether von N-Benzyl-3-pyrrolidon zu der Verbindung der Formel VIII umgesetzt, die dann mit Ammoniak reagiert und mit Platin-auf-Aluminiumoxid zu der Verbindung der Formel 6 dehydriert wird, worin X wie vorstehend definiert ist, nach der Debenzylierung.
Die Verbindungen der Formel 6, worin X 2-NHR&sup4; oder 2- (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, können aus der Verbindung der Formel 6, worin X Wasserstoff darstellt, in gleicher Weise wie vorstehend beschrieben für die Herstellung von Verbindungen der Formel 1, worin X 2-NHR&sup4; oder 2-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, hergestellt werden. Der 6-Stickstoff ist somit geeignet geschützt und die 2-Chlorverbindung, gebildet durch Oxidation und Chlorierung, wird mit R&sup4;NH&sub2; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfhydrid umgesetzt. Die Verbindung, worin X 2-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, wird dann nach Oxidation und Entfernen der Schutzgruppe gebildet. Bei der gebildeten Verbindung, worin X 2-NHR&sup4; bedeutet, wird die Schutzgruppe in 6-Stellung nicht unmittelbar entfernt, sondern das 2-Stickstoffatom wird zunächst geschützt, dann in der 6-Stellung die Schutzgruppe entfernt und Kupplung durchgeführt, gefolgt von Entfernen der Schutzgruppe am 2-Stickstoffatom.

5,8-Ethanotetrahydropyridopyridine

5,8-Ethanotetrahydropyrido[4,3-c]- und -[3,4-c]-pyridine der Formeln
worin X wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert ist, können aus den überbrückten azabicyclischen Ketonen der Formeln IX bzw. X hergestellt werden.
Diese Ketone können aus Cyclohexadien und Benzyliminiumion durch das Verfahren von Grieco et al., J. Am. Chem. Soc., 107, 1768 (1985), oder aus Cyclohexadien und Methylenbisurethan mit Bortrifluoridetherat in Benzol und anschließender Hydroborierung und Oxidation erhalten werden.
Die gebildeten Ketone der Formeln IX und X werden durch Säulenchromatographie, wie Kieselgelchromatographie, abgetrennt und mit Pyrrolidon umgesetzt unter Bildung eines Enamins, das nach Reaktion mit dem passend substituierten Triazin N-Benzyl-substituierte Verbindungen der Formeln 7 und 8, in Einklang mit dem vorstehend beschriebenen Schema A, bildet. Der Oxidationszustand des Schwefels wird mit Persäure unter Bildung von Verbindungen, worin X (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl darstellt, eingestellt und das Stickstoffatom der Verbindungen, worin X NHR&sup4; bedeutet, wird geschützt und nach dem Kuppeln werden die Schutzgruppen, wie vorstehend beschrieben, entfernt.
5,8- Ethano- 5,6,7,8- tetrahydropyrido [4,3-b]- und -[3,4-b]pyridine der Formeln
worin X wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert ist, mit der Ausnahme, daß X nicht 2-NHR&sup4; oder 2-(C&sub1;- C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, können durch Umsetzung von Verbindungen der Formeln IX bzw. X, mit Lithiumdiisopropylamid und anschließend mit Meerweinschem Salz unter Erhalt der Vinylether der Formeln
hergestellt werden, worin Et Ethyl bedeutet. Die Vinylether werden mit einer Verbindung der Formel V, VI oder VII unter Bildung von Cycloaddukten in Übereinstimmung mit der Reaktion in Schema B umgesetzt. Nach Reaktion mit Ammoniak, Dehydrierung mit Platin-auf-Aluminiumoxid und Debenzylierung mit Wasserstoff, werden die Verbindungen der Formeln 9 und 10 gebildet.
Die Verbindungen der Formeln 9 und 10, worin X 2-NHR&sup4; oder 2-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl darstellt, können aus den Verbindungen der Formeln 9 und 10, worin X Wasserstoff bedeutet, in der gleichen Weise hergestellt werden, wie vorstehend für die Herstellung von Verbindungen der Formeln 1 und 6 beschrieben, worin X 2-NHR&sup4; oder 2-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet.

5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazin

5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-c]pyridazine der Formeln
worin X wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert ist, können durch das Verfahren von Salzmann et al. Arzneim. Forsch., 29, 1835 (1979) hergestellt werden.

4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine

4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridine der Formel
worin R&sup5; wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert ist, können durch die nachstehenden Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 13, worin R&sup5; Amino, Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino, Phenylamino, Pyridylamino oder (H&sub2;N)&sub2;C=N darstellt, können aus Methylvinylketon und Phthalimid hergestellt werden und Bromierung des gebildeten Produkts, führt zu 1-Brom-4-phthalyl-2-butanon. Dieses Keton wird mit einem Thioharnstoff der Formel R&sub5;C(S)NH&sub2; umgesetzt, worin R&sub5; wie vorstehend definiert ist, unter Bildung eines Thiazols der Formel
worin Phth Phthalyl bedeutet. Das Thiazol XI wird von der Schutzgruppe befreit und mit Formaldehyd unter Bildung des gewünschten Thiazolopyridins cyclisiert.
Die Verbindungen der Formel 13, worin R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino(C&sub1;- C&sub4;)alkyl bedeutet, können durch Umsetzung des geeigneten Thioamids der Formel R&sub5;C(S)NH&sub2; hergestellt werden, worin R&sub5; wie unmittelbar vorstehend definiert ist, mit einem cyclischen a-Bromketon der Formel
worin R&sup6; eine Stickstoff-Schutzgruppe, wie Acetyl, bedeutet. Durch Entfernen der Schutzgruppe wird das gewünschte Thiazolopyridin gebildet. Wenn R&sup5; Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl darstellt, kann die Aminogruppe vorzugsweise mit einer Acylgruppe während der Cyclisierung zum Thiazolring geschützt werden. Die Acylgruppe kann unter sauren oder basischen Bedingungen entfernt werden.
Die Verbindung der Formel 13, worin R&sup5; Hydroxy bedeutet, kann durch Cyclisierung von N-Acetyl-3-thiocyanat-4-piperidon unter sauren Bedingungen hergestellt werden.

4,5,6,7-Tetrahydrooxazolo[5,4-c]pyridine

4,5,6,7-Tetrahydrooxazolo[5,4-c]pyridine der Formel
worin R&sub5; wie vor stehend mit Bezug auf Formel I definiert ist, können durch die nachstehenden Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 14, worin R&sup5; Amino(C&sub1;- C&sub4;)alkylamino, Phenylamino, Pyridylamino oder (H&sub2;N)&sub2;C=N bedeutet, können durch Umsetzung eines substituierten Cyanamids der Formel R&sup7;NHCN, worin R&sup7; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub4;)Alkyl, Phenyl, Pyridyl oder (H&sub2;N)&sub2;C=N bedeutet, mit einem α-Hydroxyketon der Formel
worin R&sup6; wie vorstehend definiert ist, hergestellt werden. Das Oxazolopyridin der Formel 14 wird durch Entfernen der Schutzgruppe am Piperidinstickstoffatom gebildet.
Die Verbindung der Formel 14, worin R&sup5; Di(C&sub1;-C&sub4;)alkylamino bedeutet, kann durch Umsetzung des a-Bromketons der Formel XII mit einem Dialkylharnstoff der Formel H&sub2;NC(O)N(C&sub1;-C&sub4;)&sub2; und anschließende Hydrolyse hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel 14, worin R&sup5; (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, Amino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl oder (C&sub1;-C&sub4;)Alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl bedeutet, können durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel
worin R wie unmittelbar vorstehend definiert ist, und R&sup6; wie vorstehend definiert ist, mit Phosphoroxychlorid hergestellt werden. Wenn R&sup5; Aminoalkyl oder Alkylaminoalkyl bedeutet, kann die Aminogruppe während der Cyclisierung vorteilhafterweise durch eine Acyl- oder Phthalimidogruppe geschützt werden. Die Schutzgruppe kann durch Behandlung mit Hydrazin oder durch Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen entfernt werden.
Die Verbindung der Formel 14, worin R&sup5; Wasserstoff bedeutet, kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel XIII mit Formamid unter sauren Bedingungen hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel 14, worin R&sup5; Hydroxy darstellt, kann durch Umsetzung des α-Bromketons der Formel
worin R&sup6; wie vorstehend definiert ist, mit Kaliumisocyanat und anschließender Entfernung von R&sup6; erhalten werden.

Tetrahydropyridopyrimidine und Dihydropyrrolopyrimidine

5,6,7,8-Tetrahydropyrido[4,3-d]- und -[3,4-d]-pyrimidine und 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-d]-pyrimidine der Formel
worin X, m und p wie vorstehend mit Bezug auf Formel I definiert sind, können durch die nachstehenden Verfahren hergestellt werden.
Kondensierte Pyrimidine der Formel 15, worin X Wasserstoff, 2-CH&sub2;NHR&sup4; oder 2-NHR&sup4; bedeutet, R&sup4; wie mit Bezug auf Formel I definiert ist, p 2 ist und m 1 ist, können aus 4-Piperidon, worin das Stickstoffatom durch eine Stickstoff- Schutzgruppe, wie Acetyl, geschützt ist, gebildet werden. Das N-geschützte 4-Piperidon wird somit mit CH&sub3;OCH[N(CH&sub3;)&sub2;]&sub2; umgesetzt und das gebildete Enamin wird mit einem Amidin der Formel XC(NH)NH&sub2; umgesetzt, worin X wie unmittelbar vorstehend in diesem Abschnitt definiert ist.
Die kondensierten Pyrimidine der Formel 15, worin X 2-(C&sub1;-C&sub6;)Alkylsulfonyl, p 2 ist und m 1 ist, können aus dem Piperidon der Formel
worin R&sup6; eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, durch Reaktion mit S-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylisothioharnstoff und Oxidation mit m-Chlorperbenzoesäure, gefolgt von Entfernen von R&sup6;, hergestellt werden.
Die kondensierten Pyrimidine der Formel 15, worin X in 4-Stellung ist, können aus dem Piperidon der Formel
worin R&sup6; eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet, durch Reaktion mit S-Methylisothioharnstoff, gefolgt von Behandlung mit wässeriger Essigsäure und dann mit Phosphoroxychlorid unter Erhalt eines Dichlorpyrimidinzwischenprodukts der Formel
hergestellt werden.
Nucleophile Substitution durch Reaktion des Zwischenprodukts der Formel XVIII mit einem Amin H&sub2;NR&sup4;, worin R&sup4; wie mit Bezug auf Formel I definiert ist, oder einem Thiol HS(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl führt zur 4-Substitution. Hydrogenolyse des 2-Chlors, gefolgt von Oxidation im Falle der Thiolsubstitution und Entfernen von R&sup6; führt zu Verbindungen der Formel 15, worin X 4-NHR&sup4; bedeutet oder 4-(C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl und p und m wie mit Bezug auf Formel I definiert sind. Alternativ zur Herstellung der disubstituierten Pyrimidine kann das 2- Chlor mit einem zweiten Amin- oder Thiolmolekül, wie vorstehend definiert, reagieren, gefolgt von Oxidation der gebildeten Sulfide zu Sulfonen und Entfernen von R&sup6;.
Die kondensierten Pyrimidine können alternativ durch ein Verfahren mit breiterer Anwendung als das vorstehende durch Umsetzung eines Piperidons der Formel
mit einem Amidin der Formel
R&sup7;C(NH)NH&sub2; XX
worin R&sup7; Wasserstoff, CH&sub2;NHR&sup4;, NHR&sup4; oder S(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet und R&sup4; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
worin R&sup6; und R&sup7; wie vorstehend definiert sind, hergestellt werden. Die 4-Hydroxygruppe kann durch Umwandlung des entsprechenden 4-Chlorids und anschließende Reduktion entfernt werden, wie vorstehend für die Entfernung von 2-Chlor beschrieben. Die 4-Chlorverbindung kann alternativ mit einem Amin oder Thiol unter Erhalt der disubstituierten Pyrimidine umgesetzt werden, danach erfolgt Schwefeloxidation und R&sup6;- Entfernung, wie vorstehend beschrieben.
Die nachstehenden Verfahren erlauben die Herstellung von disubstituierten Verbindungen von Formel 15, worin der 4- Substituent CH&sub2;NHR&sup4; darstellt. Ein Aminoester der Formel R&sup4;R&sup6;NCH&sub2;C(O)O(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl wird mit dem Enolat des N-geschützten 3-Pyrrolidons oder N-geschützten 3-Piperidons oder N-geschützten 4-Piperidons unter Bildung eines β-Diketons der Formel
umgesetzt, worin R&sup4; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet, und R&sup6; eine Stickstoff-Schutzgruppe bedeutet. Das Diketon wird mit einem Amidin der Formel XX, wie vorstehend definiert, unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel
umgesetzt, worin R&sup4; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet und R&sup7; wie vorstehend definiert ist. Nach Schwefeloxidation, wenn R&sup7; S(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet und Entfernen von R&sup6;, werden Verbindungen der Formel 15 gebildet, worin X zwei von CH&sub2;NHR&sup4; oder 4-CH&sub2;NHR&sup4; und einer von Wasserstoff, NHR&sup4; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl in 2-Stellung bedeutet.

Tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazine und Dihydropyrrolo- [3,4-b]pyrazine

5,6,7,8-Tetrahydropyrido[3,4-b]pyrazine und 6,7-Dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine der Formel
worin X und n wie mit Bezug auf Formel I definiert sind, können durch die nachstehenden Verfahren hergestellt werden.
Im allgemeinen können Pyrazine durch Reaktion von α- Diaminen mit α-Diketonen hergestellt werden.
Die monosubstituierten Verbindungen der Formel 16, worin X NHR&sup4; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, können durch Reaktion von α-Aminoacetamid mit N-geschütztem 3,4-Dioxopyrrolidon oder N-geschütztem 3,4-Dioxopiperidin hergestellt werden, die erhalten werden können durch anschließende m-CPBA- und Swern-Oxidation des Trimethylsilylenolethers des N-geschützten 4-Piperidons unter Erhalt eines Gemisches von Monoketonen der Formel
worin n 1 oder 2 ist. Chlorierung und nucleophile Substitution durch Reaktion mit einem Amin H&sub2;NR&sup4;, worin R&sup4; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet, oder einem Thiol HS(C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl führt zu einem Gemisch von Verbindungen der Formel 16, worin X von NHR&sup4; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, nach der Oxidation der Thioether und Entfernen der N- Schutzgruppe. Der X-Substituent kann eine der zwei Stellungen in dem Pyrazinring einnehmen. Das Gemisch kann durch Säulenchromatographie abgetrennt werden.
Die Verbindungen der Formel 16, worin X Wasserstoff oder CH&sub2;NHR&sup4; bedeutet, können durch Cyclokondensation von N- geschütztem 3,4-Dioxopyrrolidon oder N-geschütztem 3,4-Dioxopiperidin mit einem Diamin H&sub2;NCH&sub2;CHXNH&sub2;, worin X Wasserstoff oder CH&sub2;NR&sup4;R&sup6; bedeutet, gefolgt von Dehydrierung mit KOH/MnO&sub2; oder KOH/CuO und Entfernen der N-Schutzgruppen hergestellt werden. Ein Gemisch von mono-CH&sub2;NHR&sup4;-substituierten Verbindungen wird erhalten. Abtrennen der Stellungsisomeren erfolgt durch Standardsäulenchromatographie an Kieselgel.
Die disubstituierten Pyrazine der Formel 16 können, wie vorstehend beschrieben, aus dem vorstehend erwähnten N- geschützten Dioxopyrrolidon oder Piperidon durch Reaktion mit α-CH&sub2;NR&sup4;R&sup6;-α-Aminoacetamid anstelle von α-Aminoacetamid, gefolgt von Chlorierung und nucleophiler Substitution, Oxidation des Thioethers und Entfernen der Stickstoff-Schutzgruppe oder -gruppen, erhalten werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Basensalze der Verbindungen der Formel I werden aus Metallen oder Aminen gebildet. Beispiele von geeigneten Metallen, die als Kationen verwendet werden, sind Alkalimetalle, wie Natrium oder Kalium, und Erdalkalimetalle, wie Magnesium und Calcium. Geeignete Amine sind zum Beispiel N,N-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methylglucamin und Procain.
Die pharmazeutisch verträglichen Säuresalze der Verbindungen (I) werden in üblicher Weise durch Behandeln einer Lösung oder Suspension der freien Base (I) mit etwa einem chemischen Aquivalent einer pharmazeutisch verträglichen organischen oder anorganischen Säure hergestellt. Geeignete Säuren sind Chlorwasserstoff-, Schwefel-, Phosphor-, Essig-, Zitronen-, Oxal-, Malon-, Salicyl-, Äpfel-, Milch-, p-Toluolsulfon-, Glucon-, Fumar-, Bernstein-, Ascorbin-, Malein- und Methansulfonsäure. Die Säureadditionssalze können vorteilhaft sein, aufgrund bestimmter physikalischer Eigenschaften, wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln, insbesondere Wasser.
Die Verbindungen der Formel I können in unsolvatisierter oder solvatisierter Form vorliegen, einschließlich hydratisierte Formen. Im allgemeinen beeinflußt der Solvatisierungszustand nicht die antibakteriellen Eigenschaften der Verbindungen (I).
Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen Säureadditions- und Basensalze davon werden zur Behandlung von bakteriellen Infektionen breiten Spektrums verwendet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein verabreicht werden, werden jedoch im allgemeinen in Anmischung mit einem pharmazeutischen Träger, ausgewählt in Bezug auf den vorgesehenen Verabreichungsweg und üblicher pharmazeutischer Praxis verabreicht. Zum Beispiel können sie oral oder in Tablettenform, die solche Exzipienten, wie Stärke oder Lactose, enthalten oder in Kapseln, entweder allein oder in Anmischung mit Exzipienten oder in Form von Elixieren oder Suspensionen, enthaltend Aroma- oder Farbstoffe, verabreicht werden. Bei Tieren können sie vorteilhafterweise in das Tierfutter eingemischt werden oder in das Trinkwasser in einer Konzentration von 5-5000 ppm, vorzugsweise 25-500 ppm. Sie können parenteral verabreicht werden, zum Beispiel, intramuskulär, intravenös oder subcutan. Zur parenteralen Verabreichung werden sie am besten in Form einer sterilen wässerigen Lösung verwendet, die andere gelöste Stoffe, zum Beispiel, ausreichend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthält. Bei Tieren können die Verbindungen intramuskulär oder subcutan bei einem Dosierungsgrad von 0,1-50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,2-10 mg/kg/Tag, verabreicht werden, gegeben in einer einzigen täglichen Dosis oder bis zu drei verteilten Dosen.
Die Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend eine antibakteriell wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Verdünnungs- oder Trägermittel, bereit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können an den Menschen zur Behandlung von bakteriellen Erkrankungen auf oralen oder parenteralen Wegen verabreicht werden und können oral bei einem Dosierungsgrad von 0,1 bis 50 mg/kg/Tag, vorteilhafterweise 0,5-5 mg/kg/Tag verabreicht werden, gegeben in einer einzigen täglichen Dosis oder bis zu drei verteilten Dosen. Zur intramuskulären oder intravenösen Verabreichung sind die Dosierungsgrade 0,1-20 mg/kg/Tag, vorteilhafter 0,5- 5 mg/kg/Tag. Während die intramuskuläre Verabreichung in einer einzigen Dosis oder bis zu drei verteilten Dosen gegeben werden kann, kann die intravenöse Verabreichung in einer kontinuierlichen Infusion gegeben werden. Variationen werden gegebenenfalls in Abhängigkeit vom Gewicht und dem Zustand des zu behandelnden Patienten und insbesondere von dem vom Arzt gewählten Verabreichungsweg erforderlich sein.
Die antibakterielle Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch Untersuchen gemäß der Replikatortechnik nach Steers, einem bakteriellen Standard-in vitro-Testverfahren, beschrieben von E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959), gezeigt.
Die nachstehenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Temperaturen sind in Grad-Celsius angegeben.

Beispiel 1

7-[5-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4- c]pyridy)]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin- 3-carbonsäure

A. Eine Lösung von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-[5,4-c]pyridin (0,75 g, 4,83 mMol) in Dimethylsulfoxid (75 ml) wurde mit 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure (1,28 g, 4,83 mMol) behandelt und über Nacht auf 80º erhitzt. Das Dimethylsulfoxid wurde dann durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde mit Isopropanol verrieben, filtriert, mit Ether gewaschen und unter Stickstoff getrocknet unter Erhalt des Titelprodukts als einen gelben Feststoff, Fp. 245-250º (Zers.) (1,81 g, 4,52 mMol, 94% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,57 (s, 1H), 7,86 (d, J= 13Hz, 1H), 7,54 (d, J= 8Hz, 1H), 6,82 (bs, 2H), 4,40 (bs, 2H), 3,76 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 2,62 (bs, 2H), 1,30 (bd, J= 6Hz, 2H), 1,13 (bs, 2H).

Natrium-7-[5-(2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4- c]-pyridyl)]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carboxylat

B. 7-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl)-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (1,60 g, 4,00 mMol) wurde in Wasser (150 ml) suspendiert und mit Natriumhydroxid (4,0 ml einer 1 N Lösung, 4,0 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde heftig für 0,5 Stunden gerührt und die erhaltene Lösung wurde filtriert und gefriergetrocknet. Das Titelprodukt wurde als ein gelber Feststoff erhalten, Fp. 230-250º (Zers.) (1,496 g, 3,54 mMol, 89% Ausbeute).
¹H NMR (D&sub2;O): 8,40 (s, 1H), 7,85 (d, J= 13Hz, 1H), 7,54 (d, J= 7Hz, 1H), 4,32 (bs, 2H), 3,64 (bs, 2H), 3,49 (bs, 1H), 2,51 (bs, 2H), 1,18 (bd, J= 7Hz, 2H), 0,96 (bs, 2H).

Beispiel 2

7-[5-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl)]-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure

Eine Lösung von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridin (50 mg, 0,322 mMol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde mit 1-Ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin- 3-carbonsäure (83 mg, 0,327 mMol) behandelt und für 18 Stunden auf 80º erhitzt. Das Dimethylsulfoxid wurde durch Destillation entfernt. Der Rückstand wurde mit n-Butanol verrieben, filtriert, mit n-Butanol und Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet. Verreiben mit n-Propanol lieferte das Titelprodukt als einen gelben Feststoff, Fp. 235-240º (Zers.) (95 mg, 0,24 mMol, 74% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,91 (s, 1H), 7,92 (d, J= 13Hz, 1H), 7,17 (d, J= 8Hz, 1H), 6,84 (bs, 2H), 4,56 (bq, 2H), 4,40 (bs, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,62 (bs, 2H), 1,36 (t, J= 7Hz, 3H).

Beispiel 3

7-[5-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4- c]pyridyl)]-1-cyclopropyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridin (54,2 mg, 0,349 mMol) und 1-Cyclopropyl-6,7,8- trifluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (90,0 mg, 0,318 mMol) in Dimethylsulfoxid (4 ml) wurde für 18 Stunden auf 80ºC erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Isopropanol verrieben unter Erhalt des Titelprodukts als einen gelben Feststoff, Fp. 2280 (81,9 mg, 0,20 mMol, 63% Ausbeute).

Beispiel 4

7-[5-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4- c]pyridyl)]-6-fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure

Eine Lösung von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridin (53,5 mg, 0,344 mMol) und 6,7-Difluor-1-(4- fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (100 mg, 0,313 mMol) in Dimethylsulfoxid (6 ml) wurde für 96 Stunden auf 80º erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Isopropanol und Isopropylether verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: 79 : 20 : 1 Chloroform: Methanol: konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid) unter Erhalt des Titelprodukts als einen gelben Feststoff, Fp. 236-237º (53,1 mg, 0,12 mMol, 39% Ausbeute).

Beispiel 5

10-[5-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridyl)]-9-fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3- de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure

Ein Gemisch von 2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridin (133,3 mg, 0,858 mMol) und 9,10-Difluor-2,3- dihydro-3-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6- carbonsäure (219,4 mg, 0,78 mMol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde auf 80º für 48 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Triethylamin (0,109 ml, 0,78 mMol) behandelt und bei 80º für zusätzliche 18 Stunden reagieren lassen. Nach einer zweiten Behandlung mit Triethylamin (0,109 ml, 0,78 mMol) und weiteren 72 Stunden Reaktion bei 80º wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wiederholt mit Isopropanol gewaschen. Kieselgelchromatographie (Elutionsmittel: 79 : 20 : 1 Chloroform: Methanol: konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid) lieferte das Titelprodukt als einen Feststoff, Fp. 228º (Zers.).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,96 (s, 1H), 7,61 (d, J= 13Hz, 1H), 6,80 (m, 2H), 4,92 (m, 1H), 4,6 (bd, J= 10Hz, 1H), 4,39 (bd, J= 10Hz, 1H), 4,33 (bs, 1H), 3,55 (m, 2H), 2,63 (bs, 2H), 1,47 (d, J= 7Hz, 3H).

Beispiel 6

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[5-(2-(3- pyridyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl)]-chinolin-3-carbonsäure

Eine Lösung von 2-(3-Pyridyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (0,270 g, 1,16 mMol) und Triethylamin (0,162 ml, 1,16 mMol) in Dimethylsulfoxid (12 ml) wurde mit 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-diydro-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure (0,307 g, 1,16 mMol) behandelt und für 24 Stunden auf 80º erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum unter Bereitstellung des Titelprodukts als einen weißlichen Feststoff eingeengt, Fp. 160º (Zers.) (0,305 g, 0,64 mMol, 55% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,65 (d, J= 3Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,85 (d, J= 13Hz, 1H), 7,55 (d, J= 7Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 8,5Hz, 1H), 4,51 (bs, 2H), 3,74 (m, 3H), 2,77 (vbs, 2H), 1,27 (bd, J= 6Hz, 2H), 1,11 (bs, 2H).

Beispiel 7

7-[5-(2-Phenylamino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4- c]-pyridyl)]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin- 3-carbonsäure

Eine Lösung von 2-Phenylamino-4,5,6,7-tetrahydrothia zolo[5,4-c]pyridin (0,281 g, 1,21 mMol) in Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde mit 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbosäure (0,259 g, 0,979 mMol) behandelt und über Nacht auf 80º erhitzt. Das Dimethylsulfoxid wurde durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde mit Isopropanol verrieben, filtriert, mit Ether gewaschen und getrocknet unter Bereitstellung des Titelprodukts als ein gelbes Pulver, Zers. > 200º (0,309 g, 0,65 mMol, 66% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,62 (s, 1H), 7,93 (d, J= 13Hz, 1H), 7,60 (m, 3H), 7,28 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 4,56 (bs, 2H), 3,80 (bs, 3H), 2,81 (bs, 2H), 1,32 (bd, J= 6Hz, 2H), 1,17 (bs, 2H).

Beispiel 8

¹-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[5-(2-dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4,c]pyridyl)]-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure

2-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin (128,5 mg, 0,702 mMol) wurde mit Triethylamin (0,10 ml, 0,7 mMol) in Dimethylsulfoxid (15 ml) vereinigt und mit 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (0,185 g, 0,702 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 80º für 48 Stunden erhitzt, dann gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Isopropylether und mit Isopropanol verrieben unter Erhalt des Titelprodukts als einen brauen Feststoff, Fp. 190-191º (Zers.) (286 mg, 0,67 mMol, 95% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,60 (s, 1H), 7,88 (d, J= 13Hz, 1H), 7,56 (d, J= 7Hz, 1H), 4,49 (bs, 2H), 3,73 (m, 3H), 3,00 (s, 6H), 2,71 (bs, 2H), 1,31 (bd, J= 6Hz, 2H), 1,16 (bs, 2H).

Beispiel 9

1-Cyclopropyl-7-[5-(2-ethylamino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl)]-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure

Eine Lösung von 2-Ethylamino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (0,100 g, 0,546 mMol) in Dimethylsulfoxid (8 ml) wurde mit 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,115 g, 0,436 mMol) behandelt und über Nacht auf 80º erhitzt. Ein hellgelber Niederschlag wurde durch Filtration entfernt, mit Isopropanol und Ether gewaschen und getrocknet unter Erhalt des Titelprodukts als ein hellgelbes Pulver, Fp. 280-287º (Zers.) (93,5 mg, 0,22 mMol, 50% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,60 (s, 1H), 7,90 (d, J= 13Hz, 1H), 7,57 (d, J= 8Hz, 1H), 7,43 (t, J= 5Hz, 1H), 4,44 (bs, 2H), 3,77 (m, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,67 (bs, 2H), 1,30 (bd, J= 6Hz, 2H), 1,13 (m, 5H).

Beispiel 10

1-Cyclopropyl-6-fluor-7-[5-(2-guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl)]-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin- 3-carbonsäure

2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin (111,7 mg, 0,566 mMol), 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (149,5 mg, 0,566 mMol) und Triethylamin (0,095 ml, 0,68 mMol) wurden in Dimethylsulfoxid (10 ml) vereinigt und auf 80º für 24 Stunden erhitzt. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab einen Feststoff, der sorgfältig mit Isopropanol gewaschen wurde unter Erhalt des Titelprodukts als einen Feststoff, Fp. 259-270º (Zers.) (195 mg, 0,44 mMol, 78% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,60 (s, 1H), 7,88 (d, J= 13Hz, 1H), 7,57 (d, J= 7Hz, 1H), 7,00 (bs, 4H), 4,49 (bs, 2H), 3,75 (m, 3H), 2,72 (bs, 2H), 1,29 (bd, J= 6Hz, 2H), 1,14 (bs, 2H).

Beispiel 11

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[5-(2-methyl- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl)]-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure

Eine Lösung von 2-Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridin (0,243 g, 1,57 mMol) in Dimethylsulfoxid (15 ml) wurde mit 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (0,412 g, 1,55 mMol) und Triethylamin (0,22 ml, 1,6 mMol) behandelt und auf 80º für 72 Stunden erhitzt. Das Dimethylsulfoxid wurde dann durch Destillation entfernt und der Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform:Methanol: konzentriertes Ammoniumhydroxid) unter Erhalt des Titelprodukts als einen gelben Feststoff, Fp. 253-255º (250 mg, 0,63 mMol, 40% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,62 (s, 1H), 7,93 (d, J= 13Hz, 1H), 7,60 (d, J= 8Hz, 1H), 4,67 (bs, 2H), 3,79 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 1,30 (bd, J= 6Hz, 2H), 1,16 (bs, 2H).

Beispiel 12

1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch von 5,6, 7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin (600 mg, 4,48 mMol) und 1-Ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4- oxo-chinolin-3-carbonsäure (506 mg, 2 mMol) in Pyridin (5 ml) wurde auf 950 für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert; der Niederschlag wurde mit einer kleinen Menge kaltem Chloroform, dann reichlich mit Ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen wurde das Titelprodukt als ein Feststoff erhalten, Fp. 235-236º (333 mg, 0,9 mMol, 45% Ausbeute).

Beispiel 13

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[5-(2-hydroxy- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5'4-c]pyridyl)]-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure

2-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin (101,8 mg, 0,65 mMol) und 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (171,6 mg, 0,65 mMol) wurden in Dimethylsulfoxid (10 ml) vereinigt und auf 80º für 48 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde dann gekühlt und filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt unter Erhalt eines gelben Feststoffs, der mit Isopropylether gewaschen, mit Isopropanol verrieben und dann wiederholt mit Methanol gewaschen wurde unter Erhalt des Titelprodukts als einen gelben Feststoff, Fp. 231º (Zers.) (70,5 mg, 0,18 mMol, 28% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,65 (s, 1H), 7,94 (d, J= 13Hz, 1H), 7,60 (d, J= 7Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 3,82 (bs, 1H), 3,76 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,35 (d, J= 6Hz, 2H), 1,20 (bs, 2H).

Beispiel 14

7-[6-(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3- d]pyrimidyl)]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure

2-Amino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidin (24,3 mg, 0,161 mMol) und 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (34 mg, 0,129 mMol) wurden in Dimethylsulfoxid (3 ml) vereinigt und auf 80º für 16 Stunden erhitzt. Der erhaltene weiße Niederschlag wurde filtriert und nacheinander mit Isopropanol und Ether gewaschen unter Erhalt des Titelprodukts als einen weißen Feststoff, Fp. 295- 305º (Zers.) (39,3 mg, 0,1 mMol, 62% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,69 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,98 (d, J= 13Hz, 1H), 7,65 (d, J= 7Hz, 1H), 6,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 2,86 (m, 2H), 1,35 (bd, J= 5Hz, 2H), 1,20 (bs, 2H).

Beispiel 15

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(6- [5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin])-chinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin (2,5 g, 18,6 mMol) und 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro- 4-oxo-chinolin-3-carbonsäure (2,5 g, 9,4 mMol) in Pyridin (25 ml) wurde für 3 Stunden auf 850 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Niederschlag mit Chloroform gewaschen. Umkristallisation aus Dimethylformamid lieferte das Titelprodukt als einen Feststoff, Fp. 273-274º (1,9 g, 5,0 mMol, 53% Ausbeute).

Beispiel 16

1-Cycloropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure

Ein Gemisch von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin (402 mg, 3 mMol) und 7-Chlor-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure (282 mg, 1 mMol) in Pyridin (5 ml) wurde auf 80º für 5 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert; der Niederschlag wurde mehrmals mit Chloroform und Ether gewaschen. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Erhalt eines festen Rückstands. Dieser wurde in Ether aufgeschlämmt, filtriert und Säulenchromatographie unterzogen (99 : 1 Chloroform: Methanol) unter Erhalt eines hellen weißlichen Feststoffs. Umkristallisation aus Acetonitril ergab das Titelprodukt, Fp. 264º (110 mg, 0,29 mMol, 29% Ausbeute).

Beispiel 17

9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-10-(6-[5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin])-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure

Ein Gemisch von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin (402 mg, 3 mMol) und 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo- 7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-carbonsäure (281 mg, 1 mMol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde auf 80º für 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser gegossen und der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt; das Filtrat wurde zweimal mit Chloroform extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte einen Rückstand, der mit dem Niederschlag vereinigt und Säulenchromatographie unterzogen wurde (eluiert mit Chloroform, dann 99 : 1 Chloroform:Methanol). Der in dieser Weise erhaltene Stoff wurde anschließend aus einer kleinen Menge Chloroform umkristallisiert unter Erhalt des Titelprodukts, Fp. 254-255º (21 mg, 0,05 mMol, 5% Ausbeute).

Beispiel 18

6-Fluor-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-7-(6-[5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin]-chinolin-3-carbonsäure

Eine Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridinhydrochlorid (295 mg, 1,75 mMol), 6,7-Difluor-1,4-dihydro-1- methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (239 mg, 1 mMol) und 1,8- Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (533 mg, 3,5 mMol) in Pyridin (5 ml) wurde auf 80º für 1 Stunde erhitzt; das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Chloroform und Ether gewaschen, getrocknet und einmal aus Isopropylalkohol und einmal aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert unter Erhalt des Titelprodukts, Fp. 305º (75 mg, 0,21 mMol, 21% Ausbeute).

Beispiel 19

6-Fluor-1,4-dihydro-1-methylamino-4-oxo-7-(6- [5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin])-chinolin-3-carbonsäure

Eine Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin (268 mg, 2 mMol) und 6,7-Difluor-1,4-dihydro-1-methylamino-4- oxochinolin-3-carbonsäure (254 mg, 1 mMol) in Pyridin (3 ml) wurde auf 80º für 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert; der Niederschlag wurde ausgiebig mit Chloroform und Ether gewaschen, dann aus Dimethylsulfoxid umkristallisiert unter Erhalt des Titelprodukts, Fp. 275º (280 mg, 0,76 mMol, 76% Ausbeute).

Beispiel 20

6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(6- [5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin])-chinolin-3-carbonsäure

Eine Lösung von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin (268 mg, 2 mMol) und 6,7-Difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (319 mg, 1 mMol) in Pyridin (3 ml) wurde auf 80º für 4 Stunden und auf 60º für 16 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Niederschlag wurde mit Chloroform gewaschen. Das Filtrat wurde zusätzlich mit Chloroform verdünnt und mit Wasser und dann mit 1N Salzsäure gewaschen; die vereinigten wässerigen Waschlösungen wurden mit Natriumbicarbonat behandelt und mit Chloroform zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Erhalt eines weißlichen Feststoffs. Dieser Stoff wurde mit dem Niederschlag vereinigt und aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Erhalt des Titelprodukts, Fp. 254-255º (110 mg, 0,25 mMol, 25% Ausbeute).

Beispiel 21

1-Ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(6-[5,6,7,8- tetrahydro-1 6-naphthyridin])-chinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin (300 mg, 2,24 mMol) und 1-Ethyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4- oxochinolin-3-carbonsäure (300 mg, 1,25 mMol) in Pyridin (5 ml) wurde auf 80º für 90 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Chloroform (100 ml) verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde im Vakuum eingeengt und der feste Rückstand wurde mit Ethylether verrieben; der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (100 ml) gelöst und mit 1N Salzsäure extrahiert. Die wässerige Schicht wurde dann auf pH 7 mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung gebracht; der erhaltene Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt. Umkristallisation aus Essigsäureethylester lieferte das Titelprodukt, Fp. 224-225º (65 mg, 0,17 mMol, 14% Ausbeute).

Beispiel 22

6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-(6- [5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin])-chinolin-3-carbonsäure

Ein Gemisch von 5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin (300 mg, 2,24 mMol) und 6,7-Difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (325 mg, 1,2 mMol) in Pyridin (3 ml) wurde auf 90º für 18 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Niederschlag mit Essigsäureethylester, siedendem Essigsäureethylester, dann mit siedendem Isopropylalkohol verrieben. Der erhaltene Feststoff wurde aus Dimethylformamid umkristallisiert unter Erhalt des Titelprodukts als einen Feststoff, Fp. 261-262º (50 mg, 0,13 mMol, 11% Ausbeute).

Herstellung der Ausgangsstoffe

Beispiel A

6,7-Difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester

1. 6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester (10,0 g, 39,5 mMol), 1-Brom-2-fluorethan (25,1 g, 197,5 mMol) und Kaliumcarbonat (10,9 g, 79 mMol) wurden in Dimethylformamid (200 ml) vereinigt und auf 90º für 20 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde in kaltes Wasser (1,5 l) gegossen und der reichliche Niederschlag wurde filtriert. Der Niederschlag wurde mit kaltem Wasser gewaschen und aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Erhalt des Titelprodukts als hellbraune Nadeln, Fp. 178-180º (8,22 g, 27,5 mMol, 70% Ausbeute).

6,7-Difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure

2. 6,7-Difluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester (7,74 g, 25,9 mMol) wurde mit wässeriger 1N Salzsäurelösung (300 ml) vermischt und für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt, filtriert und der Niederschlag wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet unter Erhalt des Titelprodukts als einen weißen Feststoff, Fp. 249-251º (6,07 g, 22,4 mMol, 86% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 9,05 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,75 (m, 1H).

Beispiel B

6,7-Difluor-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-chinolin-3- carbonsäureethylester

1. 6,7-Difluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester (10,0 g, 39,5 mMol), Methyljodid (56 g, 395 mMol) und Kaliumcarbonat (10,9 g, 79 mMol) wurden in Dimethylformamid vereinigt und auf 90º für 20 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in kaltes Wasser (1,5 l) gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus Essigsäureethylester umkristallisiert unter Erhalt des Titelprodukts als weiße Nadeln, Fp. 210-212º (6,60 g, 24,7 mMol, 63% Ausbeute).

6,7-Difluor-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure

2. 6,7-Difluor-1,4-dihydro-1-methyl-4-oxochinolin-3- carbonsäureethylester (7,24 g, 27,1 mMol) wurde mit 1N Salzsäure (300 ml) gemischt und für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet unter Erhalt des Titelprodukts als einen weißen Feststoff, Fp. 284- 287º (5,78 g, 24,2 mMol, 89% Ausbeute).
¹H NMR (CF&sub3;COOD): 9,42 (s, 1H), 8,5 (sichtbares t, J= 7Hz, 1H), 8,19 (dd, J= 8, 13 Hz, 1H), 4,5 (s, 3H).

Beispiel C

2-Chlor-4,5-difluorbenzoylchlorid

1. 2-Chlor-4,5-difluorbenzoesäure (19,2 g, 0,1 Mol) wurde mit Thionylchlorid (50 ml) gemischt und unter Rückfluß für 3 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Verfahren wurde einmal mit Methylenchlorid und einmal mit Benzol wiederholt. Der Stoff (19 g, 0,09 Mol, 90% Ausbeute) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.

2-Chlor-4,5-difluor-α-oxobenzolpropansäureethylester

2. Malonsäuremonoethylester (26 g, 199 mMol) wurde in Tetrahydrofuran (500 ml) gelöst und auf -70º gekühlt. Nach der Zugabe von n-Butyllithium (112,5 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 180 mMol), wurde das Reaktionsgemisch sich auf -10º erwärmen lassen und zusätzliches n-Butyllithium wurde zugegeben (112,5 ml, wie vorstehend). Das erhaltene milchig-weiße Gemisch wurde auf -70º gekühlt und mit 2-Chlor-4,5-difluorbenzoylchlorid (19 g, 90 mMol) in Tetrahydrofuran (200 ml) behandelt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch für zusätzliche 2 Stunden gerührt und dann in 2N Salzsäure (750 ml) gegossen. Das wässerige Gemisch wurde mit Ethylether extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet und eingeengt unter Erhalt des Titelprodukts als ein helles bernsteinfarbenes öl (20,6 g, 78,6 mMol, 87% Ausbeute), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

2-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl-3-ethoxy-2-propensäureethylester

3. 2-Chlor-4,5-difluor-α-oxo-benzolpropansäureethylester (20 g, 76 mMol), Orthoameisensäuretriethylester (17,0 g, 115 mMol) und Essigsäureanhydrid (19,5 g, 191 mMol) wurden vereinigt und für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Überschüssiges Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt unter Erhalt des rohen Titelprodukts, das ohne Reinigung verwendet wurde.

2-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl-3-(4-fluoranilino)-2- propensäureethylester

4. 2-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-ethoxy-2-propensäureethylester (Stoff aus vorangehender Herstellung) wurde mit Isopropylalkohol (250 ml) gemischt und auf 0º gekühlt. 4- Fluoranilin (9,33 g, 84,0 mMol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde sich auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 18 Stunden gerührt. Der Niederschlag wurde filtriert und mit Isopropylether gewaschen, unter Erhalt des Titelprodukts (11,0 g, 28,7 mMol). Weiteres Produkt (10,2 g, 26,6 mMol, 73% Gesamtausbeute für 2 Schritte) wurde aus dem Filtrat erhalten, das im Vakuum eingeengt wurde und Säulenchromatographie unterzogen wurde (Eluieren mit Chloroform), unter Bereitstellung des Stoffs, der durch Umkristallisation aus Ether/Hexan weiter gereinigt wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;): 12,7 und 11,3 (bd, 1H), 8,6 und 8,5 (d, 1H), 7,2 (m, 6H), 4,0 (m, 2H), 1,1 und 0,9 (t, 3H).

6,7-Difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäureethylester

5. 2-(2-Chlor-4,5-difluorbenzoyl)-3-(4-fluoranilin)- 2-propensäureethylester (11,0 g, 28,7 mMol) wurde in Dimethoxyethan (200 ml) gelöst und auf 0º gekühlt. Natriumhydrid (1,65 g einer 50%-igen Suspension in Mineralöl, 34,5 mMol) wurde portionsweise zugegeben und das Gemisch wurde für 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in Wasser (2 l) gegossen und das Titelprodukt wurde durch Filtration gesammelt (8,96 g, 25,8 mMol, 90% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,5 (s, 1H), 8,1 (dd, J= 6, 7Hz, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (dd, J= 5, 8 Hz, 1H), 4,2 (q, J= 5Hz, 2H), 1,3 (t, J= 5Hz, 3H).

6,7-Difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure

6. 6,7-Difluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäureethylester (14,5 g, 42 mMol) wurde mit Essigsäure (300 ml) vermischt, mit 1N Salzsäure (100 ml) behandelt und auf 100º für 4 Stunden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und filtriert und der Niederschlag mit Wasser und Ethylether gewaschen unter Erhalt des Titelprodukts als einen Feststoff, Fp. 252-256º (11,5 g, 36,0 mMol, 86% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,8 (s, 1H), 8,3 (dd, J= 6, 7Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,2 (dd, J =5, 8Hz, 1H).

Beispiel D

4-N-Phthalimido-2-butanon

1. Phthalimid (90 g, 0,61 Mol) und Triton B (15,3 ml einer 40%-igen Lösung in Methanol, 0,61 Mol) wurden in Essigsäureethylester (350 ml) suspendiert und mit Methylvinylketon (51 ml, 0,61 Mol) behandelt. Essigsäureethylester (75 ml) wurde zusätzlich dazugegeben, um das Rühren des heterogenen Gemisches zu erleichtern. Das Reaktionsgemisch wurde für 50 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt unter Erhalt eines hellbraunen Feststoffes; dieser wurde aus Ethanol umkristallisiert unter Erhalt des Titelprodukts als einen weißlichen Feststoff, Fp. 109-111º (76,48 g, 0,35 Mol, 58% Ausbeute).
¹H NMR (CDCl&sub3;): 7,8 (m, 2H), 7,7 (m, 2H), 3,94 (t, J= 7Hz, 2H), 2,86 (t, J= 7Hz, 2H), 2,18 (s, 3H).

1-Brom-4-N-phthalimido-2-butanon

2. 4-N-Phthalimido-2-butanon (70,0 g, 0,322 Mol) wurde in Methylenchlorid (525 ml) und Methanol (425 ml) gelöst. Eine Bromlösung (16,5 ml, 0,322 Mol) in Methanol (100 ml) wurde tropfenweise innerhalb eines Zeitraums von 2 Stunden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und wurde dann mit zusätzlichem Brom (4 ml, 0,078 Mol) behandelt; nach 1 Stunde war kein Ausgangsstoff auf dem DC mehr nachweisbar. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zu einem gelben Feststoff eingeengt, der mit Ether verrieben und unter Stickstoff getrocknet wurde, unter Erhalt des Produkts als einen weißen Feststoff, Fp. 88-90ºC. (54,84 g, 0,185 Mol, 58% Ausbeute).
¹H NMR (CDCl&sub3;): 7,82 (m, 2H), 7,72 (m, 2H), 4,01 (t, J= 8Hz, 2H), 3,93 (s, 2H), 3,12 (t, J= 8Hz, 2H).

2-Amino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazolhydrochlorid

3. 1-Brom-4-N-phthalimido-2-butanon (50,0 g, 0,169 Mol) und Thioharnstoff (25,71 g, 0,338 Mol) wurden mit n-Propanol (1000 ml) und konzentrierter Salzsäure (100 ml) vermischt und das Reaktionsgemisch wurde für 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit n-Propanol und Ether gewaschen. Nach Lufttrocknen wurde das Titelprodukt als ein federartiger weißer Feststoff erhalten (37,51 g, 0,121 Mol, 72% Ausbeute), Fp. 230-240º (Zers.).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 9,08 (bs, 2H), 7,84 (m, 4H), 6,53 (s, 1H), 3,84 (t, J= 6Hz, 2H), 2,83 (t, J= 6Hz, 2H).

2-Amino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazol

4. 2-Amino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazolhydrochlorid (31,40 g, 0,101 mMol) wurde mit Wasser (300 ml) vermischt, auf 80º erhitzt und filtriert. Das Filtrat wurde auf einen pH von 13 mit gesättigter wässeriger Kaliumcarbonatlösung gebracht und der ausgefallene Feststoff wurde filtriert, mit Ether gewaschen und luftgetrocknet unter Erhalt eines hellbraunen Feststoffs (26,34 g, 96,4 mMol, 95% Ausbeute), Fp. 190-194º.
¹H NMR (CDCl&sub3;/CD&sub3;OD): 7,75 (m, 2H), 7,66 (m, 2H), 6,07 (s, 1H), 3,90 (t, J= 7Hz, 2H), 2,84 (t, J= 7Hz, 2H).

2-Amino-4-(2-aminoethyl]thiazol

5. 2-Amino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazol (4,00 g, 14,6 mMol) wurde zu einer Hydrazinlösung in Methanol (200 ml, 0,2 M) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 0,5 Stunden erhitzt, bis es homogen wurde. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Raumtemperatur für weitere 2 Stunden gerührt. Einengen im Vakuum lieferte einen weißen Feststoff, der durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform: Methanol : konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid) gereinigt wurde. Das Titelprodukt wurde als ein weißer Feststoff erhalten, Fp. 69-71º (1,82 g, 12,7 mMol, 87% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 6,79 (s, 2H), 6,10 (s, 1H), 2,73 (t, J= 6Hz, 2H), 2,45 (t, J= 6Hz, 2H), 2,2 (vbs, H).

2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

6. Eine Lösung von 2-Amino-4-(2-aminoethyl)thiazol (1,57 g, 11,0 mMol) in Methanol (120 ml) wurde mit Essigsäure (0,15 ml, 2,6 mMol) und Formaldehyd (0,89 ml einer 37%-igen wässerigen Lösung, 11 mMol) behandelt. Nach zehn Minuten wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel:95 : 4 : 1 Chloroform:Methanol:konzentriertes Ammoniumhydroxid). Das Produkt wurde als ein weißer Feststoff erhalten, Fp. 169-173º (1,547 g, 10,0 mMol, 91% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 6,64 (s, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,87 (t, J= 6Hz, 2H), 2,33 (bt, 2H).

Beispiel E

5-Acetyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4- c]pyridin

1. N-Acetyl-3-brom-4-piperidonhydrobromid (3,0 g, 9,9 mMol) wurde langsam zu einer Lösung von Thioharnstoff (756 mg, 9,9 mMol) in trockenem Ethanol (13,5 ml) bei 60º gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 1 Stunde bei 40º gerührt; das Ethanol wurde dann bei Atmosphärendruck abdestilliert und der Rückstand wurde auf 160-170º für 20 Minuten erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gekühlt und in Wasser gelöst, mit gesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt unter Erhalt eines Öls. Reinigung wurde durch Blitzchromatographie ausgeführt (9 : 1 Chloroform:Methanol) unter Erhalt des Titelprodukts als einen Feststoff (200 mg, 1,0 mMol, 10% Ausbeute).
¹H NMR (D&sub2;O): 4,54 und 4,50 (bs, 2H), 3,8 (m, 2H),e2,64 und 2,56 (m, 2H), 1,20 und 1,15 (s, 3H).

2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

2. 5-Acetyl-2-amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-[5,4- c]pyridin (110 mg, 0,51 mMol) wurde in Ethanol (1 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (15,4 mg, 0,38 mMol) in Ethanol (1 ml) behandelt. Die Lösung wurde auf 100º für 16 Stunden erhitzt, dann mit weiterem Natriumhydroxid (25,6 mg, 0,64 mMol) behandelt und unter Rückfluß für weitere 16 Stunden erhitzt. Festes Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Gemisch wurde filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst, über Natriumsulfat getrocknet und Lösungsmittel wurde entfernt, unter Erhalt des Titelprodukts (67,4 mg, 0,43 mMol, 84% Ausbeute) als einen gelben Feststoff, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.

Beispiel F

2-(3-Pyridyl)amino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazol

1. 1-Brom-4-N-phthalimido-2-butanon (3,07 g, 10,3 mMol) und N-3-Pyridylthioharnstoff (1,59 g, 10,3 mMol) wurden in Aceton (100 ml) vereinigt und für 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet, unter Erhalt eines grün-gelben Feststoffs, der Säulenchromatographie unterzogen wurde (89 : 10 : 1 Chloroform:Methanol:konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid) unter Erhalt des Titelprodukts (1,9 g, 5,2 mMol, 50% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,6 (d, J= 3Hz, 1H), 8,0 (m, 2H), 7,8 (m, 4H), 7,1 (dd, J= 8, 5Hz, 1H), 6,6 (s, 1H), 3,87 (t, J= 7Hz, 2H), 2,9 (t, J= 7Hz, 2H).

2-(3-Pyridyl)amino-4-(2-aminoethyl)thiazol

2. 2-(3-Pyridyl)amino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazol (1,88 g, 5,1 mMol) und Hydrazin (16,4 mMol) wurden in Methanol (55 ml) vereinigt und bei Raumtemperatur für 20 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat wurde auf 1,61 g eines Öls eingeengt, das aus dem Titelprodukt mit einem von Phthalimid abgeleiteten Nebenprodukt verunreinigt war, zusammengesetzt war. Das Gemisch wurde in der nächsten Reaktion ohne Reinigung verwendet.
Partial ¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,7 (d, J= 2Hz, 1H), 8,1 (m, 2H), 7,3 (dd, J= 8, 5 Hz, 1H), 6,56 (s, 1H), 2,9 (t, J= 7Hz, 2H), 2,7 (t, J= 7Hz, 2H).

2-(3-Pyridyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

3. 2-(3-Pyridyl)amino-4-(2-aminoethyl)thiazol (0,50 g, aus der vorstehenden Herstellung) und Essigsäure (0,19 ml, 3,3 mMol) wurden in Methanol (23 ml) gelöst und mit Formaldehyd (0,19 ml einer 37%-igen wässerigen Lösung, 2,3 mMol) behandelt. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt, an diesem Punkt wurde weiterer Formaldehyd (0,02 ml einer 37%-igen wässerigen Lösung, 0,25 mMol) zugegeben. Nach weiteren 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert; das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt, in einer wässerigen Base gelöst und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt unter Erhalt des Titelprodukts (310 mg, 1,3 mMol, 57% Ausbeute).
¹H NMR (CDCl&sub3;): 8,56 (d, J= 2Hz, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,27 (dd, J= 8, 5Hz, 1H), 3,93 (m, 2H), 3,20 (t, J= 6Hz, 2H), 2,71 (m, 2H).

Beispiel G

2-Phenylamino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazol

1. 1-Brom-4-N-phthalimido-2-butanon (4,00 g, 13,5 mMol) und Phenylthioharnstoff (4,19 g, 27,0 mMol) wurden mit n-Propanol (80 ml) und konzentrierter Salzsäure (8 ml) vermischt und das Reaktionsgemisch wurde für 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen wurde der Niederschlag filtriert und mit n-Propanol und Ether gewaschen. Nach Lufttrocknen wurde ein helloranger Feststoff (3,5 g) erhalten; dieser Stoff wurde zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wässerigem Kaliumcarbonat verteilt. Die organische Schicht wurde zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Erhalt eines öligen Feststoffs. Dieser wurde aus Ether kristallisiert unter Erhalt eines gelben Feststoffs (1,72 g, 4,9 mMol, 36% Ausbeute).
¹H NMR (CDCl&sub3;): 7,80 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 7,28 (m, 5H), 7,02 (m, 1H), 6,30 (s, 1H), 4,04 (t, J= 7Hz, 2H), 3,03 (t, J= 7Hz, 2H).

2-Phenylamino-4-(2-aminoethyl)thiazol

2. 2-Phenylamino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazol (1,49 g, 4,26 mMol) wurde zu einer Hydrazinlösung in Methanol (64 ml, 0,2 M) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde für 3 Stunden erhitzt. Einengen im Vakuum lieferte einen Feststoff, der durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform: Methanol: konzentriertes Ammoniumhydroxid) gereinigt wurde. Der aus der Säule erhaltene Stoff wurde mit Ether verrieben unter Erhalt des Titelprodukts als einen weißen Feststoff (0,306 g, 1,40 mMol, 33% Ausbeute).
¹H NMR (CDCl&sub3;): 7,32 (m, 5H), 7,04 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 3,07 (t, J= 7Hz, 2H), 2,77 (t, J= 7Hz, 2H).

2-Phenylamino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4- c]pyridin

3. Eine Lösung von 2-Phenylamino-4-(2-aminoethyl)thiazol (0,30 g, 1,37 mMol) in Methanol (15 ml) wurde mit Essigsäure (0,02 ml, 0,35 mMol) und Formaldehyd (0,11 ml einer 37%-igen wässerigen Lösung, 1,37 mMol) behandelt. Nach 20 Minuten wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Essigsäureethylester gelöst. Die organische Schicht wurde mit gesättigtem wässerigem Natriumbicarbonat, Wasser und gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Erhalt eines glasartigen Feststoffs (0,31 g, 1,34 mMol, 98% Ausbeute), der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 10,0 (m, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 6,92 (m, 1H), 3,74 und 3,65 (bs, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,65 und 2,54 (bs, 2H).

Beispiel H

2-Dimethylamino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazol

1. 1-Brom-4-N-phthalimido-2-butanon (10,21 g, 34,46 mMol) und N,N-Dimethylthioharnstoff (3,59 g, 34,5 mMol) wurden in Aceton (345 ml) vereinigt und für 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert unter Erhalt des Titelprodukts als einen weißen Feststoff (9,33 g, 31 mMol 90% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 7,83 (m, 4H), 6,70 (s, 1H), 3,88 (t, J= 6Hz, 2H), 3,21 (s, 6H), 2,92 (t, J= 5Hz, 2H).

2-Dimethylamino-4-(2-aminoethyl)thiazol

2. 2-Dimethylamino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazol (3,0 g, 9,96 mMol) wurde mit Hydrazin (30 mMol) in Methanol (100 ml) vereinigt und das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Ein weißer Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Titelprodukt wurde erhalten durch Einengen des Filtrats (2,9 g, verunreinigt mit einem Phthalimidnebenprodukt, wie aus dem ¹H NMR geschlußfolgert). Dieser Stoff wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 8,03 (m, 2H), 7,77 (m, 2H), 6,38 (s, 1H), 3,00 (s, 6H), 2,91 (t, J= 6Hz, 2H), 2,64 (t, J= 6Hz, 2H).

2-Dimethylamino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridin

3. 2-Dimethylamino-4-(2-aminoethyl)thiazol (1,7 g, siehe vorangehende Herstellung), Formaldehyd (0,78 ml einer 37%-igen Lösung in Wasser, 9,6 mMol) und Essigsäure (0,15 ml, 2,6 mMol) wurden in Methanol (100 ml) vereinigt. Nach 2,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch mit weiterem Formaldehyd (0,15 ml, 1,8 mMol) behandelt und für weitere 16 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform:Methanol:konzentriertes Ammoniumhydroxid) gereinigt unter Erhalt des Titelprodukts als einen weißen Feststoff (1,04 g, 5,7 mMol).
¹H NMR (CDCl&sub3;): 3,84 (bs, 2H), 3,11 (t, J= 8Hz, 2H), 3,04 (s, 6H), 2,59 (m, 2H), 1,68 (bs, 1H).

Beispiel J

2-(Ethylamino-4-[(2-N-phthalimido)ethylithiazol

1. 1-Brom-4-N-phthalimido-2-butanon (2,50 g, 8,44 mMol) und N-Ethylthioharnstoff (0,88 g, 8,44 mMol) wurden in Aceton (85 ml) vereinigt und für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Aceton gewaschen und getrocknet unter Erhalt eines hellgelben Feststoffs, der zwischen Essigsäureethylester und gesättigtem wässerigem Kaliumcarbonat verteilt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab das Titelprodukt als ein gelbes Öl (2,03 g, 5,31 mMol, 63% Ausbeute), das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
¹H NMR (CDCl&sub3;): 7,82 (m, 2H), 7,70 (m, 2H), 6,13 (s, 1H), 3,98 (t, J= 7Hz, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,92 (t, J= 7Hz, 2H), 1,24 (t, J= 7Hz, 3H).

2-Ethylamino-4-(2-aminoethyl)thiazol

2. 2-Ethylamino-4-[(2-N-phthalimido)ethyl]thiazol (2,03 g, 5,31 mMol) und Hydrazin (15,9 mMol) wurden in Methanol (80 ml) vereinigt und bei 50º für 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform: Methanol: konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid) unter Erhalt des Titelprodukts als einen gelben Feststoff (0,63 g, 3,68 mMol, 69% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 7,32 (bs, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,12 (m, 2H), 2,72 (t, J= 7Hz, 2H), 2,45 (t, J= Hz, 2H), 1,10 (t, J= 7Hz, 3H).

2-Ethylamino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

3. 2-Ethylamino-4-(2-aminoethyl)thiazol (0,20 g, 1,17 mMol) und Essigsäure (0,02 ml, 0,35 mMol) wurden in Methanol (15 ml) gelöst und mit Formaldehyd (0,095 ml einer 37%-igen wässerigen Lösung, 1,17 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur für 15 Minuten gerührt; es wurde dann im Vakuum eingeengt und Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel:89 : 10 : 1 Chloroform: Methanol: konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid). Dies lieferte das Titelprodukt als einen gelben Feststoff (0,105 g, 0,57 mMol, 49% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 7,22 (bt, J= 5Hz, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,17 (m, 2H), 2,88 (t, J= 6Hz, 2H), 2,37 (m, 2H), 1,12 (t, J= 7Hz, 3H).

Beispiel K

5-Acetyl-2-guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4- c]-pyridin

1. N-Acetyl-3-brom-4-piperidonhydrobromid (12,09 g, 40 mMol) wurde zu einer Suspension von Aminoiminomethylthioharnstoff (4,735 g, 40 mMol) in Ethanol (40 ml) bei 70º gegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch für 48 Stunden bei 40º gerührt. Der Zugabe von Natriumhydroxid (1,6 g, 40 mMol) folgte Rühren bei 40º für zusätzliche 72 Stunden. Entfernen des Lösungsmittels ergab ein rohes Öl, das Säulenchromatographie unterzogen wurde (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform:Methanol:konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid) unter Erhalt des Titelprodukts (822 mg, 3,4 mMol, 9% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 6,84 (bs, 4H), 4,50 und 4,46 (bs, 2H), 3,72 (m, 2H), 2,63 und 2,51 (bs, 2H), 2,11 und 2,06 (s, 3H).

2-Guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

2. 5-Acetyl-2-guanidino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo- [5,4-c]pyridin (232,4 mg, 0,971 mMol) wurde mit Ethanol (7 ml) vermischt und mit einer wässerigen Lösung von Natriumhydroxid (1,98 ml einer 1,46 M Lösung, 2,9 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 81º für 72 Stunden erhitzt, dann im Vakuum eingeengt; der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform: Methanol:konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid) unter Erhalt des Titelprodukts als ein Öl (129,9 mg, 0,66 mMol, 68% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 6,75 (bs, 5H), 3,64 (bs, 2H), 2,93 (bs, 2H), 2,43 (bs, 2H).

Beispiel L

5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

1. N-Acetyl-3-brom-4-piperidonhydrobromid (5,0 g, 16,6 mMol) in Aceton (160 ml) wurde auf 60º erhitzt und mit Triethylamin (2,31 ml, 33,1 mMol) und Thioacetamid (1,24 g, 16,6 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann gekühlt und filtriert unter Erhalt eines gelben Feststoffs, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform: Methanol:konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid). Das Titelprodukt wurde als ein gelbes Öl erhalten (995 mg, 5,1 mMol, 31% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 4,68 und 4,64 (bs, 2H), 3,74 (m, 2H), 2,82 und 2,69 (m, 2H), 2,13 und 2,09 (s, 3H).

2. Methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin

2. 5-Acetyl-2-methyl-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-[5,4- c]pyridin (990,4 mg, 5,05 mMol) wurde in Ethanol (23 ml) gelöst und mit Natriumhydroxid (0,12 g, 3 mMol) in Wasser (3,3 ml) behandelt. Die Lösung wurde auf 50º für 40 Stunden erhitzt, mit zusätzlichem Natriumhydroxid (1,01 g, 25 mMol) behandelt und für weitere 32 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Ethanol wurde im Vakuum entfernt und der wässerige Rückstand wurde dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Adsorption der wässerigen Schicht an Kaliumsulfat folgte Waschen der Salze mit Methanol. Die vereinigten organischen Schichten wurden im Vakuum eingeengt und das erhaltene gelbe Öl wurde Säulenchromatographie unterzogen (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform: Methanol: konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid) unter Erhalt des Titelprodukts als einen gelben Feststoff (311 mg, 2,0 mMol, 40% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,83 (s, 2H), 2,97 (t, J= 6Hz, 2H), 2,60 (m, 5H).

Beispiel M

4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2 (1H)-on

Ammoniumthiocyanat (5,54 g, 72,8 mMol) wurde mit Wasser (450 ml) vermischt und auf 80º erhitzt. Eine Lösung von N-Acetyl-3-brom-4-piperidonhydrobromid (20,0 g, 66,2 mMol) in Wasser (200 ml) wurde tropfenweise über 3 Stunden zugegeben. Die Reaktionslösung wurde dann bei 80º für 16 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung (enthaltend das rohe N-Acetyl-3- thiocyanato-4-piperidon) wurde mit konzentrierter Salzsäure (6 ml einer 12 M Lösung, 93 mMol) behandelt und für 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann gefriergetrocknet und der Rückstand in Methanol gelöst und filtriert. Der Niederschlag wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform: Methanol: konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid) unter Erhalt des Titelprodukts als einen weißen Feststoff, Fp. 208º (Zers.) (0,60 g, 3,8 mMol, 6% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 3,40 (m, 2H), 3,30 (vbs, 1H), 2,89 (t, J= 6Hz, 2H), 2,20 (m, 2H).

Beispiel N

2-[(Dimethylamino)methylen]-1-triphenylmethyl-4-piperidon

1. 1-Triphenylmethyl-4-piperidon (0,239 g, 0,70 mMol) wurde zu Methoxybis(dimethylamino)methan (1,75 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde bei 50º für 16 Stunden gerührt. Flüchtige Stoffe wurden dann im Vakuum entfernt unter Herstellung eines gelben Feststoffs, der mit Ether verrieben und luftgetrocknet wurde unter Erhalt des Titelprodukts als einen hellgelben Feststoff (0,179 g, 0,45 mMol, 64% Ausbeute).
¹H NMR (CDCl&sub3;): 7,56-7,15 (m, 16H), 3,33 (bs, 2H), 2,91 (s, 6H), 2,6-2,5 (m, 4H).

2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-triphenylmethylpyrido- [4,3-d]-pyrimidin

2. 2-[(Dimethylamino)methylen]-1-triphenylmethyl-4- piperidon (0,172 g, 0,434 mMol) wurde in Essigsäureethylester (4 ml) gelöst und mit Guanidincarbonat (47 mg, 0,260 mMol) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde für 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum eingeengt. Reinigung des Rückstands durch Blitzchromatographie (Elutionsmittel: 3 : 1 Essigsäureethylester:Hexan) ergab das Titelprodukt als ein gelbes Öl (83 mg, 0,21 mMol, 48% Ausbeute).
¹H NMR (DMSO-d&sub6;): 7,90 (s, 1H), 7,46 (bd, J= 8Hz, 6H), 7,35 (t, J= 7Hz, 6H), 7,22 (t, J= 7Hz, 3H), 6,36 (bs, 2H), 3,15 (bs, 2H), 2,83 (bs, 2H), 2,45 (bs, 2H).

2-Amino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]-pyrimidin

3. 2-Amino-5,6,7,8-tetrahydro-6-triphenylmethylpyrido-[4,3-d]pyrimidin (80 mg, 0,20 mMol) wurde mit Wasser (0,5 ml) und Essigsäure (0,5 ml) vermischt und auf einem Dampfbad für 5 Minuten erhitzt. Zugabe von Aceton lieferte ein homogenes Gemisch. Entfernen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das durch Blitzchromatographie gereinigt wurde (Elutionsmittel: 89 : 10 : 1 Chloroform:Methanol:konzentriertes wässeriges Ammoniumhydroxid) unter Erhalt des Titelprodukts (24,3 mg, 0,16 mMol, 80% Ausbeute).
¹H NMR (CD&sub3;OD): 7,98 (s, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,12 (t, J = 6Hz, 2H), 2,71 (t, J = 6Hz, 2H).

Beispiel O

1,6-Naphthyridin

1. Glycerin (138,15 g, 1,5 Mol) wurde tropfenweise zu einem eiskaltem Gemisch von "Sulfo-mix" (Ein Gemisch aus Nitrobenzol und rauchender Schwefelsäure, siehe: Utermohlen, W.P., J. Ort. Chem., 1943 8, 544) gegeben. Zugabe von 4-Aminopyridin (56,46 g, 0,6 Mol) wurde von einer schnellen tropfenweisen Wasserzugabe (225 ml) gefolgt, die die Temperatur auf 80º ansteigen ließ; das Reaktionsgemisch wurde gerührt bis es homogen war und wurde schrittweise auf 135º für 48 Stunden erhitzt. Es wurde dann abkühlen lassen in 1 l Wasser gegossen und der pH-Wert durch Zugabe von Natriumhydroxidpellets auf 13 eingestellt. Der erhaltene dicke Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde mit Methylenchlorid (2 · 2 l) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Erhalt eines Rohprodukts eingeengt, das durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (98 : 2 Methylenchlorid:Methanol). Das Titelprodukt wurde als ein bernsteinfarbenes Öl erhalten, des nach dem Stehen kristallisierte (13,7 g, 0,11 Mol, 18% Ausbeute).

6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin

2. 1,6-Naphthyridin (13,7 g, 105 mMol) und Benzylbromid (36,05 g, 210 mMol) wurden in Acetonitril (200 ml) vereinigt und unter Rückfluß erhitzt bis kein 1,6-Naphthyridin auf dem Dünnschichtchromatogramm mehr sichtbar war. Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mehrere Male mit Ether gewaschen und in Methanol (700 ml) gelöst. Wasser (250 ml) wurde zugegeben und die Lösung auf 0º gekühlt; portionsweise Zugabe von Natriumborhydrid (20,8 g, 550 mMol) rief eine heftige Gasentwicklung hervor und einen leichten Anstieg der Temperatur. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen lassen und für 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Wasser (750 ml) und Methylenchlorid (300 ml) verteilt. Die wässerige Schicht wurde mit weiterem Methylenchlorid (2 · 300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser und einmal mit gesättigtem wässerigem Natriumchlorid gewaschen. Entfernen des Lösungsmittels lieferte einen dunklen bernsteinfarbenen Schaum, der durch Säulenchromatographie gereinigt wurde (99 : 1 Methylenchlorid:Methanol) unter Erhalt des Titelprodukts (12,1 g, 54 mMol, 51% Ausbeute).

5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin

3. 6-Benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin (5,0 g, 22,3 mMol) wurde in Essigsäure (150 ml) gelöst und mit 10% Palladium-auf-Kohle (2,5 g) behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde 40 psig Wasserstoff bei 550 in einer Parr-Hydrierapparatur für 18 Stunden unterzogen; das Gemisch wurde dann durch Super-Cel filtriert. Das Filtrat wurde zu einem bernsteinfarbenen Öl eingedampft, das in 6N Natriumhydroxidlösung gelöst und mit Toluol (2 · 50 ml) und Methylenchlorid (2 · 50 ml) extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt unter Erhalt des Titelprodukts als ein helles bernsteinfarbenes Öl (2,8 g, 21 mMol, 94% Ausbeute).

Claims

1. Verbindung der Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon, worin

Y, unabhängig betrachtet, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Hydroxyalkyl, Vinyl, (C&sub1;-C&sub3;)-Halogenalkyl, wobei Halogen Fluor oder Chlor darstellt, Cyclopropyl, o,p-Difluorphenyl oder p-Fluorphenyl bedeutet;

A, unabhängig betrachtet, C-H, C-F, C-Cl, C-OCH&sub3; oder N bedeutet;

oder A ein Kohlenstoffatom bedeutet und A und Y zusammen eine Gruppe der Formel:

bilden, worin Z Sauerstoff oder CH&sub2; bedeutet und R³ Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub3;)-Alkyl oder Halogenmethyl bedeutet, wobei Halogen Fluor oder Chlor bedeutet;

R¹ Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Amino, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylamino, oder OM bedeutet, worin M ein pharmazeutisch verträgliches Kation darstellt; und

worin R²

bedeutet, worin

Q O, S oder NH bedeutet, X Wasserstoff oder einen Rest oder zwei von CH&sub2;NHR&sup4;, NHR&sup4; oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylsulfonyl bedeutet, worin R&sup4; Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl ist, R&sup5; Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub5;)-Alkyl, Hydroxy, Amino, Amino(C&sub1;-C&sub4;)-alkyl, Di(C&sub1;-C&sub4;)-alkylamino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkylamino(C&sub1;-C&sub4;)alkyl, Phenylamino, Pyridylamino oder (H&sub2;N)&sub2;C=N darstellt, p 1 ist und m 1 oder 2 ist oder p 2 ist, und m 1 ist und n 0 oder 1 ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ Hydroxy ist.

3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß A C-H ist.

4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R² 6-[5,6,7,8-Tetrahydro-1,6-naphthyridin] ist.

5. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R² 5-(2-R&sup5;-substituiertes 4,5,6,7-Tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl) ist und R&sup5; wie in Anspruch 1 definiert ist.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß R&sup5; Amino oder 3-Pyridylamino ist.

7. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung

7-[5-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridyl)]-1-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,

7-[5-(2-Amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]-pyridyl)]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-[5-(2-methyl- 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl)]-4-oxo-chinolin-3- carbonsäure,

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[5-(2-(3- pyridyl)amino-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridyl)]-chinolin-3-carbonsäure,

1-Ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure,

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-1,8-naphthyridin-3- carbonsäure,

7-[6-(2-Amino-5,6,7,8-tetrahydropyrido[4,3-d]pyrimidyl)]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-chinolin-3-carbonsäure,

1-Vinyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure,

1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure,

9-Fluor-2,3-dihydro-3-methyl-7-oxo-10-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-7H-pyrido[1,2,3-de]-1,4-benzox azin-6-carbonsäure,

6-Fluor-1-methylamino-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure,

6-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6, 7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure, oder

6-Fluor-1-(2-fluorethyl)-1,4-dihydro-4-oxo-7-[6- (5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridin)]-chinolin-3-carbonsäure, oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditions- oder Basensalz davon, ist.

8. Antibakterielle Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 1 in Anmischung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger.

9. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung als antibakterielles Mittel.