KR920008164B1 - 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR920008164B1
KR920008164B1 KR1019900011884A KR900011884A KR920008164B1 KR 920008164 B1 KR920008164 B1 KR 920008164B1 KR 1019900011884 A KR1019900011884 A KR 1019900011884A KR 900011884 A KR900011884 A KR 900011884A KR 920008164 B1 KR920008164 B1 KR 920008164B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
cyclopropyl
carboxylic acid
methyl
oxo
Prior art date
Application number
KR1019900011884A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920004374A (ko
Inventor
김완주
박태호
김문환
김봉진
Original Assignee
재단법인 한국화학연구소
채영복
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 재단법인 한국화학연구소, 채영복 filed Critical 재단법인 한국화학연구소
Priority to KR1019900011884A priority Critical patent/KR920008164B1/ko
Publication of KR920004374A publication Critical patent/KR920004374A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR920008164B1 publication Critical patent/KR920008164B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법
본 발명은 신규한 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법에 관한 것으로서, 특히, 퀴놀린 모핵의 7번 위치에 1, 2, 5, 6,-테트라히드로피리딘 유도체를 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀리계 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1은 에틸기, 시클로프로필기 또는 2, 4-디플루오르 페닐기이고, R2와 R3은 각각 수소원자이거나 불소, 염소, 브롬과 같은 할로겐원자 또는 아미노기이고, R4와 R5는 각각 수소원자이거나 탄소원자수 1 내지 3의 저급 알킬기, 또는 히드록시기, 아미노기, 히드록시아미노기 또는 탄소원자수 1 내지 3의 알킬기가 치환된 N-알콕시아미노기 또는 N-알킬히드록시아미노기 또는 N-알콕시-N-알킬아미노기를 포함하는 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기이고, R6는 수소원자이거나 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기이고, X는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 에틴기 또는 클로로메틴기이다.
1963년 최초로 개발된 날리딕식산을 효시로 한 퀴놀린카르복실산계 항균제는 호기성 그램음성균에 대한 우수한 항균작용으로 인해 요도감염 치료약으로서 효과적으로 사용되어 왔는 바, 이러한 퀴놀린계 항균제들중 특히, 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있는 것으로는 노르플록사신(Norfloxacin) 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 오플록사신(Ofloxacin)등이 있다.
그러나, 이와 같은 기존의 퀴놀린계 항균제들은 그램음성균에 대한 항균력이 우수한데 반해 그램양성균에 대한 항균력은 크게 떨어진다고 하는 단점이 있었다. 특히 이러한 퀴놀린계 항균제들은 제3세대 항생제라 불리우는 세펨계 등의 β-락탐계 항생물질에 대해 높은 내성을 나타내는 포도상구균이나 장구균 등과 같은 그램양성균에 대해서는 그 항균활성이 미미하여 임상에서 문제시 되어 왔다.
이에, 본 발명은 그램양성균과 그램음성균 모두에 대하여 우수한 항균작용을 가지며, 오플록사신 내성균과 메티실린 내성균 등에 대해서도 우수하고 광범위한 항균작용을 나타내는 새로운 퀴놀린계 유도체와 그의제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 우수한 항균작용을 갖는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀린계 유도체인 것으로서, 이 화합물은 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 테트라히드피리딘 유도체와 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 퀴놀린카르복실산 유도체를 용매존재하에서 또는 용매를 사용하지 않고 상온 내지 200℃의 온도 범위에서 적당한 염기의 존재하에 1시간 내지 10시간동안 축합반응시켜서 제조될 수 있다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
상기 반응식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6및 X는 상술한 바와 동일하며, Z는 염소, 불소, 브롬과 같은 할로겐 원자이거나 또는 술폰산기이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 반응식중에서, 바람직하기로는 치환기 R1은 에틸기 또는 시클로프로필기, R₂는 수소원자이거나 불소 또는 아미노기, R2는 불소원자, R₄와 R5는 각각 수소원자이거나 메틸기, N-메틸아미노메틸기, N-에틸아미노메틸기, N-메틸히드록시아미노메틸기, N, O-디메틸히드록시메틸기, 히드록시아미노메틸기 또는 N-에틸히드록시아미노메틸기 등이고, X는 질소원자 또는 CH, CF ,CCl 또는 CCH₃등인 것이 좋다.
본 발명에 따르면, 상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 테트라히드로피리딘 유도체와 상기 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체를 용매존재하에서 또는 용매를 사용하지 않고서 적당한 염기의 존재하에 축합반응시켜서 목적하는 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 퀴놀린계 유도체를 고수율로서 제조하게 되는데, 이때 사용되기에 적당한 용매로는 아세토니트릴이나 DMF(디메틸포름아미드) 또는 피리딘 등이 있으며, 또 상기 염기로는 DBU(1. 8-다아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔) 또는 피리딘 등을 사용할 수 있다.
상기 축합반응은 상온(20℃) 내지 200℃, 바람직하게는 40 내지 150℃의 온도하에서 1시간 내지 10시간동안 실시하는 것이 좋은데, 이때에는 반응온도를 높게 설정할수록 반응이 단시간내에 완결되게 된다.
또한, 본 발명은 유효성분으로서 상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 퀴놀린계 유도체를 적어도 1종이상 합유화고 있는 항균제 조성물도 포함하게 된다.
이상과 같은 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예1]
1-시클로프로필-7-[3-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
3-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6,-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.18㎏을 무수 아세토니트릴 10㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1.2g과 DBU 1.15㎖를 첨가하고 7시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척한 다음 건조시킨 결과, 상기 목적화儺믈 1.1g을 얻었다.
원소분석 : C19H20N3O4F₂
계산치(%) : D ; 61.12, H ; 5.40, N ; 11.25
실험치(%) : C ; 61.03, H ; 5.30, N ; 11.15
¹H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, m), 2.24(2H, s), 3.13(2H, s), 3.25(2H, s), 3.90(2H, s), 4.15(1H, m), 5.78(1H, s), 7.75(1H, d), 7.50(1H, d), 8.60(1H, s).
[실시예 2]
1-시클로프로필-7-[3-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6, 8-플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
3-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6,-테트라히드로피리딘 디히드로클로라랬 1.4g을 무수 아세토니트릴 10㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오루-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1.5g과 DBU 23㎖를 첨가하고 6시간동안 환류시켰다.
이어서, 상기 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척한 다음 건조시킨 결과, 상기 목적화합물 1.24g을 얻었다.
원소분석 : C19H19N3O4F₂
계산치(%) : C ; 58.13, H ; 4.89, N ; 10.74
실험치(%) : C ; 58.20, H ; 4.79, N ; 10.59
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.24(2H, s), 3.14(2H, s), 3.35(2H, s), 3.90(2H, s), 4.10(1H, m), 5.70(1H, s), 7.78(1H, d), 8.63(1H, s).
[실시예 3]
1-시클로프로필-7-[3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6,-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.05g을 무수아세토니트릴 10㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1g과 DBU 1.6㎖를 첨가하고 10시간동안 환류시켰다.
이어서, 상기 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척한 다음 건조시킨 결과, 상기 목적화합물 0.9g을 얻었다.
원소분석 : C20H22N3O4F1
계산치(%) : C ; 62.01, H ; 5.72, N ; 10.85
실험치(%) : C ; 61.91, H ; 5.80, N ; 10.75
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.18(4H, m), 2.25(2H, s), 2.46(3H, s), 3.15(2H, s), 3.30(2H, s), 3.90(2H, s), 4.13(1H, m), 5.78(1H, s), 7.75(1h, d), 7.50(1H, d), 8.65(1H, s)
[실시예 4]
1-시클로프로필-7-[3-(N-히드록-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
무수 아세토니트릴 80㎖에 3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 0.8g과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오루-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-너푸타라단-3-카르복실산 0.8g을 현탁시킨 후, 여기에 DBU 1.3㎖를 첨가하고 3시간동안 환류시킨 다음, 이 반응용액을 실온에서 18시간 교반시켰다. 이어서, 고체생성물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시킨 결과, 상기 목적화합물 1.1g을 얻었다.
원소분석 : C19H21N4O4F1
계산치(%) : C ; 58.76, H ; 5.45, N ; 14.43
실험치(%) : C ; 58.70, H ; 5.35, N ; 14.55
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.25(2H, s), 2.45(3H, s), 3.13(2H, s), 3.90(2H, s), 4.13(1H, m), 5.73(1H, s), 7.78(1H, d), 8.62(1H, s).
[실시예 5]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오르-7-[3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1g과 3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 0.87g을 피리딘 5㎖에 넣고 105 내지 110℃의 온도로 가열하면서 18시간동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 감압하에 용매를 증발시키고 물 2㎖를 첨가한 후, 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 제거하고 에탄올을 첨가시킨 다음, 형성된 침전물을 여과하여 클로로포름-에탄올로 재결정한 결과, 상기 목적화합물 0.8g을 얻었다.
원소분석 : C20H22N4O4F2
계산치(%) : C ; 57.14, H ; 5.27, N ; 13.33
실험치(%) : C ; 57.01, H ; 5.30, N ; 13.13
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.18(4H, m), 2.27(2H, s), 2.43(3H, s), 3.12(2H, s), 3.38(2H, s), 3.95(2H, s), 4,14(1H, m), 5.74(1H, s), 8.62(1H, s).
[실시예 6]
1-시클로프로필-7-[3-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
무수 아세토니트릴 10㎖에 3-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라아드 0.95g과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 1g을 현탁시킨 후 DBU 1.24㎖를 첨가하고 3시간동안 환류시킨 다음, 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하여 상기 목적화합물1.1g을 얻었다.
원소분석 : C18H19N4O4F1
계산치(%) : C ; 57.75, H ; 5.12, N ; 14.97
실험치(%) : C ; 57.60, H ; 5.10, N ; 14.93
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.22(4H, m), 2.25(2H, s), 3.15(2H, s), 3.35(2H, s), 3.95(2H, S), 4.15(1H, m), 5.70(1H, S), 7.75(1H, d), 8.61(1H, s),
[실시예 7]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오르-7-[3-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-드리플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1g과 3-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 0.81g을 피리딘 10㎖에 넣고 105 내지 110℃의 온도로 가열하면서 15시간동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 감압하여 용매를 증발시키고 물 3㎖를 첨가한 후 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 제거하고 에탄올을 첨가시킨 다음, 형성된 침전물을 여과하여 클로로포름-에탄올로 재결정한 결과, 상기 목적화합물을 0.8g을 얻었다.
원소분석 : C19H20N4O4F1
계산치(%) : C ; 58.91, H ; 5.20, N ; 14.46
실험치(%) : C ; 58.70, H ; 5.15, N ; 14.43
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, s), 2.25(2H, S), 3.15(2H, s), 3.35(2H, s), 3.90(2H, s), 4.13(1H, m), 5.7(1H, s), 8.60(1H, s).
[실시예 8]
1-시클로프로필-7-[3-(N-메톡시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
3-(N-메틸-N-메톡시)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 0.85g을 무수아세토니트릴 8㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 0.76g과 DBU 1.17㎖를 첨가하고 8시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척한 다음, 건조시켜서 상기 목적화합물 0.81g을 얻었다.
원소분석 : C21H23N3O4F2
계산치(%) : C ; 60.14, H ; 5.53, N ; 10.02
실험치(%) : C ; 60.05, H ; 5.40, N ; 10.01
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.22(4H, m), 2.25(2H, s), 2.45(3H, s), 3.15(2H, s), 3.36(2H, s), 3.80(3H, S), 3.95(2H. s), 4.13(1H, m), 5.76(1H, s), 7.81(1H, d), 8.62(1H, s).
[실시예 9]
1-시클로프로필-7-[3-(N-메톡시-N-메틸)아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
3-(N-히도록시-N-메톡시)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.1g을 무수 아세토니트릴 10㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1.0g과 DBU 1.5㎖를 첨가하고 10시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 짐전물을 여과하고 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척한 다음 건조시킨 결과, 상기 목적화합물 1.2g을 얻었다.
원소분석 : C21H24N3O4F1
계산치(%) : C ; 62.83, H ; 6.03, N ; 10.47
실험치(%) : C ; 61.90, H ; 6.01, N ; 10.32
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, m), 2.24(2H, s), 2.45(3H, s), 3.14(2H, s), 3.30(2H, s), 3.75(3H, s), 3.90(2H, s), 4.13(1H, m), 5.78(1H, s), 7.80(1H, d), 8.80(1H, s).
[실시예 10]
1-시클로프로필-7-[3-(N-메톡시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-4-옥소-1, 8-나프티리딘3-카르복실산의 제조
무수 아세토니트릴 10㎖에 3-(N-히드록시-N-메톡시)아미노메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.1g과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 1.0g을 현탁시킨 후 DBU 1.5㎖르 가하고 3시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 실온에서 18시간동안 교반시킨 다음, 고체생성물을 여과하고 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하여 상기 목적화합물 1.01g을 얻었다.
원소분석 : C20H23N4O4F1
계산치(%) : C:59.69, H:5.76, N;13.92
실험치(%) : C:59.51, H:5.65, N:13.85
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, m), 2.24(2H, s), 2.43(3H, s), 3.12(2H, s), 3.20(2H, s), 3.80(3H, s), 3.90(2H, s), 4.12(1H, m), 5.75(1H, s), 7.75(1H, d), 8.69(1H, S).
[실시예 11]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-[3-(N-메톡시-N-메틸)아미노메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일]-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.2g과 3-(N-메톡시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.27g을 피리딘 10㎖에 넣고 115℃로 가열하면서 15시간동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 감압하에 용매를 증발시키고 물 2㎖를 첨가한 다음, 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압제거하고 에탄올로 재결정한 결과, 상기 목적화합물 1.14g을 얻었다.
원소분석 : C21H24N4O4F2
계산치(%) : C ; 58.06, H ; 5.57, N ; 12.90
실험치(%) : C ; 58.01, H ; 5.53, N ; 12.80
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, m), 2.27(2H, s), 2.44(3H, s), 3.12(2H, s), 3.40(2H, s), 3.80(3H, s), 3.95(2H, s), 4.14(1H, m), 5.74(1H, s), 8.70(1H, s).
[실시예 12]
1-시클로프로필-7-[3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-4-옥소-1, 8-나프디리딘-3-카르복실산의 제조
무수 아세토니트릴10㎖에 3-(N-히드록시-N-메틸 -아미노메틸)-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.2g과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 1g을 현탁시킨 후 DBU 1.6㎖를 첨가하고 3시간동안 환류시킨 다음, 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 이어서 고체생성물을 여과하고 산 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하여 상기 목적화합물 0.9g을 얻었다.
원소분석 : C20H23N4O4F1
계산치(%) : C ; 59.69, H ; 5.76, N ; 13.92
실험치(%) : C ; 59.55, H ; 5.71, N ; 13.80
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, m), 2.25(2H, s), 2.23(3H, s), 2.48(3H, s), 3.15(2H, s), 3.33(2H, s), 3.85(2H, s), 4.14(1H, m), 7.82(1H, d), 8.62(1H, s).
[실시예 13]
1-시클로프로필-7-[3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6, 8-디플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.05g을 무수 아세토니트릴 10㎖에 넣고1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1g과 DBU 1.5㎖를 첨가하고 24시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨후, 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시킨 결과, 상기 목적화합물 0.9g을 얻었다.
원소분석 : C21H23N3O4F2
계산치(%) : C ; 60.14, H ; 5.53, N ; 10.02
실험치(%) : C ; 60.05, H ; 5.40, N ; 10.00
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.25(2H, s), 2.23(3H, s), 2.47(3H, s), 3.14(2H, s), 3.35(2H, s), 3.90(2H, s), 4.15(1H, m), 7.80(1H, d), 8.60(1H, s).
[실시예 14]
1-시클로프로필-7-[3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히이드로피리딘 디히드로클로라이드 1.34g을 무수 아세토니트릴 11㎖에 넣은 후, 여기에 1-시크로프로필-6, 7-디플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1.2g과 DBU 1.5㎖를 가하고 12시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시켜서 상기 목적화합물 1.2g을 얻었다.
원소분석 : C21H24N3O4F1
계산치(%) : C ; 62.83, H ; 6.03, N ; 10.47
실험치(%) : C ; 62.70, H ; 6.05, N ; 10.39
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, m), 2.24(2H, s), 2.25(3H, s), 2.45(3H, s), 3.14(2H, s), 3.35(2H, s), 3.95(2H, s), 4.15(1H, m), 7.81(1H, d), 7.50(1H, d), 8.60(1H, s).
[실시예 15]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플로오르-7-[3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1g과 3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.02g을 피리딘 10㎖에 넣고 105 내지 110℃의 온도로 가열하면서 15시간동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 감압하에 용매를 증발시키고 물 2㎖를 가한 다음, 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후. 용매를 감압제거하였다. 에탄올을 첨가하여 형성되는 침전물을 여과한후 클로로포름-에탄올로 재결정시킨 결과, 상기 목적화합물 0.87g을 얻었다.
원소분석 : C21H24N4O4F2
계산치(%) : C:58.06, H:5.57, N:12.90
실험치(%) : C:58.10, H:5.50, N:12.80
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.25(2H, s), 2.22(3H, s), 2.45(2H, m), 3.10(2H, s), 3.33(2H, S), 3.85(2H, s), 4.15(1H, m), 8.62(1H, s).
[실시예 16]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6, 8-플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.8g을 무수 아세토니트릴 10㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7-트리플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1.6g과 DBU 2.7ml를 첨가하고 3시간동안 환류시킨 다음. 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 고체생성물을 여과하고 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하여 상기 목적화합물 2.0g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.27(2H, s), 2.43(3H, s), 3.14(2H, s), 3.33(2H, s), 3.93(2H, s), 4.13(1H, m), 5.70(1H, s), 7.80(1H, d), 8.62(1H, s).
[실시예 17]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
무수 아세토니트릴 10㎖에 4-(N-히드록시-N메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.0g과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 1g 및 DBU 1.5㎖를 첨가하고 8시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시켜서 상기목적화합물 1.0g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, m), 2.25(2H, s), 2.46(3H, s), 3.15(2H, s), 3.30(2H, s), 3.85(2H, s), 4.12(1H, m), 5.80(1H, s), 7.76(1H, d), 7.51(1H, d), 8.75(1H, s).
[실시예 18]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-4-옥소-1, 8-나프디리딘-3-카르복실산의 제조
무수 아세토니트릴 10㎖에 4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테느라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.1g과 1-시클로프로필-6,7-디플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 1.2g을 현탁시킨 후 DBU 1.6㎖를 첨가하고 3시간동안 환류시킨 다음, 실온에서 7시간동안 교반시켰다. 이때 얻어진 고체생성물을 여과하고 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하여 상기 목적화합물 1.2g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, m), 2.23(2H, s), 2.45(3H, s), 3.12(2H, s), 3.30(2H, s), 3.90(2H, s), 4.12(1H, m), 5.71(1H, s), 7.75(1H, d), 8.70(1H, s).
[실시예 19]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오르-7-[4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소-퀴놀린-3-카르복실산 1.5g과 4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.4g을 피리딘 10㎖에 넣고 115℃로 가열하면서 15시간동안 교반시켰다. 이 1반응 혼합물을 감압하에 용매를 증발시키고 물 2㎖를 첨가한 다음, 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 제거하였다. 여기에 에탄올을 첨가하여 형성된 침전물을 여과한 후 클로로포름-에탄올로 재결정하여 상기 목적화합물 1.3g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.76(2H, s), 2.41(3H, s), 3.10(2H, s), 3.40(2H, s), 3.90(2H, s), 4.13(1H, m), 5.80(1H, s), 8.62(1H, s).
[실시예 20]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-디플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
4-(N-하이드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.2g을 무수 아세토니트릴 8㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1.3g과 DBU 2.1㎖를 첨가하고 7시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시킨 결과, 상기 목적화합물 1.2g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.24(2H, s), 3.14(2H, s), 3.35(2H, s), 3.90(2H, s), 4.11(1H, m), 5.75(1H, s), 7.80(1H, d), 8.70(1H, s).
[실시예 21]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
4-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.2g을 무수 아세토니트릴 10㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1.3g과 DBU 1.2㎖를 첨가하고 7시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시킨 결과, 상기 목적화합물 1.2g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) :1. 21(4H, m), 2.22(2H, s), 3.13(2H, s), 3.20(2H, s), 3.91(2H, s), 4.15(1H, m), 5.78(1H, s), 7.76(1H, d), 7.50(1H, d), 8.60(1H, s).
[실시예 22]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시아미노메틸)1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-4-옥소-1, 8-나프디리딘-3-카르복실산의 제조
무수 아세토니트릴 10㎖에 4-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1g과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 1.1g을 현탁시킨 후 DBU 1.3㎖를 첨가하고 3시간동안 환류시킨 다음, 실온에서 15시간동안 교반시켰다. 고체생성물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하여서 상기 목적화합물 0.81g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.22(4H, m), 2,25(2H, s), 3.13(2H, s), 3.34(2H, s), 3.90(2H, s), 4.13(1H, m), 5.75(1H, s), 7.80(1H, d), 8.70(1H, s).
[실시예 23]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오르-7-[4-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1g과 4-(N-히드록시아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 0.9g을 피리딘 8㎖에 넣고 115℃로 가열하면서 12시간동안 교반시켰다. 이 반응혼합물에서 용매를 감압증발시키고 물 4㎖를 가한 다음, 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 제거하였다. 여기에 에탄올을 첨가하여 형성되는 침전물을 여과한 후 클로로포름-에탄올로 재결정하여 상기 목적 화합물 0.9g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.25(2H,s), 3.15(2H, s), 3.34(2H, s), 3.95(2H, s), 4.13(1H, m), 5.75(1H, s), 8.70(1H, s).
[실시예 24]
1-시클로프로필-7-[4-(N-메톡시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
4-(N-메틸-N-메톡시)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 0.9g을 무수 아세토니트릴 7㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 0.8g과 DU 1.1㎖를 첨가하고 7시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시켜서 상기 목적화합물 0.9g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.25(2H, s), 2.45(3H, s), 3.15(2H, s), 3.35(2H, s), 3.85(3H, s), 3.90(2H, s), 4.12(1H, m), 5.75(1H, s), 7.80(1H, d), 8.70(1H, s).
[실시예 25]
1-시클로프로필-7-[4-(N-메톡시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
4-(N-메틸-N-메톡시)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.1g을 무수 아세토니트릴 10㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1.1g과 DBU 1.5㎖를 첨가하고 10시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시켜서 상기 목적화합물 1.25g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.24(2H, s), 2.43(2H, s), 3.12(2H, s), 3.25(2H, s), 3.75(3H, s), 3.90(2H, s), 4.12(1H, m), 5.80(1H, s), 7.80(1H, d), 7.60(1H, d), 8.80(1H, s).
[실시예 26]
1-시클로프로필-7-[4-(N-메톡시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 조
무수 아세토니트릴 10㎖에 4-(N-하이드록시-N-메톡시)-아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.1g과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-1, 4-디히드로-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 1.0g을 현탁시킨 후, DBU 1.5㎖를 첨가하고 3시간동안 환류시킨 다음, 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 이때 생성된 고체 생성물을 여과하고 찬 아세토니트릴과 에틸에세트로 세척하여 상기 목적화합물 1.1g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d-6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.22(2H, s), 2.41(3H, s), 3.12(2H, s), 3.21(2H, s), 3.80(3H, s), 3.90(2H, s), 4.10(1H, m), 5.80(1H, s), 7.75(1H, d), 8.70(1H, s).
[실시예 27]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오르-7-[4-(N-메톡시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.2g과 4-(N-메톡시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로크로라이드 1.2g을 피리딘 8㎖에 넣고 115℃로 가열하면서 15시간동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 감압하에 용매를 증발시키고 물 2㎖를 첨가한 다음 클로로포름으로 추출하고 무수 황상마그네슘으로 건조시킨 후, 용매를 감압제거하였다. 여기에 에탄올을 첨가하여 형성되는 침전물을 여과한 후 클로로포름-에탄올로 재결정하여 상기 목적화합물 1.2g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.27(2H, s), 2.43(3H, s), 3.12(2H, s), 3.40(2H, s), 3.85(3H, s), 3.95(2H, s), 4.12(1H, m), 5.80(1H, s), 8.80(1H, s).
[실시예 28]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-3-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]6, 8-디플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
4-(N히드록시-N-메틸)아미노메틸-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1g을 무수 아세토니트릴 10㎖에 넣은 후 여기에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1g과 DBU 1.5㎖를 첨가하고 24시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시켜 상기 목적화합물 0.95g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.23(2H, s), 2,21(3H, s), 2.46(3H, s), 3.15(2H, s), 3.35(2H, s), 3.91(2H, s), 4.14(1H, m), 7.81(1H, d), 8.65(1H, s).
[실시예 29]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-3-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1,4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.1g을 무수 아세토니트릴 10㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 1g과 DBU 1.3㎖를 첨가하고 10시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세트니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시켜서 상기 목적화합물 1.1g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.24(2H, s), 2.25(3H, s), 2.45(3H, s), 3.13(2H, s), 3.34(2H, s), 3.90(2H, s), 4.15(1H, m), 7.80(1H, d), 7.50(1H, d), 8.62(1H, s).
[실시예 30]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-3-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
무수 아세토니트릴 10㎖에 4-(N-히드록시-N-메틸아미노메틸-4-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.0g과 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 0.9g을 현탁시킨 후, DBU 1.5㎖를 가하고 3시간동안 환류시킨 다음 실온에서 18시간동안 교반시켰다. 이때 생성된 고체생성물을 여과하고 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하여 상기 목적화합물 0.85g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.25(2H, s), 2.23(3H, s), 2.47(3H, s), 3.14(2H, s), 3.31(2H, s), 3.84(2H, s), 4.12(1H, m), 7.81(1H, d), 8.67(1H, s).
[실시예 31]
5-아미노-1-시클로프로필-6, 8-디플루오르-7-[4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-3-메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
5-아미노-1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1g과4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-4-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 1.1g을 피리딘 10㎖에 넣고 105 내지 110℃의 온도를 가열하면서 15시간동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 감압하에 용매를 증발시키고 물 2㎖를 가한 다음, 클로로포름으로 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압제거하였다. 여기에 에탄올을 첨가하여 형성되는 침전물을 여과한 후 클로로포름-에탄올로 재결정하여 상기 목적화합물 0.95g을 얻었다.
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.23(2H, s), 2,21(3H, s), 2.43(3H, m), 3.15(2H, s), 3.30(2H, s), 3.90(2H, s), 4.13(1H, m), 8.70(1H, s).
[실시예 32]
1-시클로프로필-7-[3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6, 8-디플루오르-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-3-카르복실산의 제조
3-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 3.6g을 무수 아세토니트릴 20㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 3.2g과 DBU 5.5㎖를 첨가하고 24시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시켜서 상기 목적화합물 3.7g을 얻었다.
원소분석 : C20H21N3O4F2
계산치(%) : C ; 59.26, H ; 5.22, N ; 10.37
실험치(%) : C ; 59.16. H ; 5.18, N ; 10.25
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, m). 2.27(2H, s), 2.46(3H, s), 3.15(2H, s), 3.35(2H, s), 3.95(2H, s), 4.15(1H, m), 5.75(1H, s), 7.82(1H, s), 8.62(1H, s).
[실시예 33]
1-시클로프로필-7-(4-메틸아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6, 8-디플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산의 제조
4-메틸아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 1g을 무수 아세토니트릴 5㎖에 넣고 여기에 1-에틸-6, 7, 8-트리플루오르-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 0.9g과 DBU 0.7㎖를 첨가시킨 다음 8시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨후 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시킨 결과, 상기 목적화합물 1.2g을 얻었다.
원소분석 : C19H21N3O3F2
계산치(%) : C ; 60.47, H ; 5.61, N ; 11.13
실험치(%) : C ; 60.31, H ; 5.53, N ; 11.00
1H NMR (DMSO-d6)δ(ppm) : 1.12(3H, t), 2.24(2H, s), 2.35(2H, 9), 2.55(3H, s), 3.10(2H, s), 3.40(2H, s), 3.90(2H, s), 5.35(1H, s), 7.85(1H, d), 8.70(1H, s).
[실시예 34]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸]-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-8-메틸-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-카르복실산의 제조
4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘 디히드로클로라이드 3g을 무수 아세토니트릴 20㎖에 넣은 후 여기에 1-시클로프로필-6, 7-디플루오르-8-메틸-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 2.8g과 DBU 5.1㎖를 첨가하고 6시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시켜 상기 목적화합물 3.2g을 얻었다.
원소분석 : C21H24N3O4F1
계산치(%) : C ; 62.83, H ; 6.03, N ; 10.47
실험치(%) : C:62.72, H ; 6.08, N ; 10.55
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.21(4H, m), 2.21(3H, s), 2.24(2H, s), 2.55(3H, s), 3.12(2H, s), 3.34(2H, s), 3.90(2H, s), 4.15(1H, m), 5.32(1H, s), 7.80(1H, d), 8.68(1H, s).
[실시예 35]
1-시클로프로필-7-[4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-5, 6-플루오르-8-메톡시-1, 4-디히드로퀴놀린-4-옥소-카르복실산의 제조
4-(N-히드록시-N-메틸)아미노메틸-3-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘 디클로라이드 3.5g을 무수아세토니트릴 15㎖에 넣은 후, 여기에 1-시클로프로필-5, 6, 7-트리플루오르-8-메톡시-4-옥소-1, 4-디히드로퀴놀린-3-카르복실산 3.1g과 DBU 5.2㎖를 첨가하고 8시간동안 환류시켰다. 이 반응용액을 0℃로 냉각시킨 후, 형성된 침전물을 여과하여 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하고 건조시켜서 상기 목적화합물 3.5g을 얻었다.
원소분석 : C22H25N3O5F2
계산치(%) : C ; 58.79, H ; 5.61, N ; 9.34
실험치(%) : C ; 58.61, H ; 5.54, N ; 9.29
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20(4H, m), 2.24(2H, s), 2.23(3H, s), 2.45(3H, s), 3.12(2H, s), 3.32(2H, s), 3.85(3H, s), 3.90(2H, s), 4.15(1H, m), 7.80(1H, d), 8.65(1H, s).
[실시예 36]
1-(2, 4-디플루오르페닐)-7-[(5-(메틸-4-메틸아미노메틸)-1, 2, 5, 6-테트라히드로피리딘-1-일]-6-플루오르-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조
무수 아세토니트릴 10㎖에 5-메틸-4-메틸아미노메틸-1, 2, 5, 6-테트라히드로 피리딘 2g과 1-(2, 4-디플루오르페닐)-6, 7-디플루오르-1, 4-디히드로-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산 1.8g을 현탁시킨 후 DBU 0.9㎖를 첨가하고 8시간동안 환류시킨 다음 실온에서 8시간동안 교반시켰다. 이때 얻어진 고체 생성물을 여과하고 찬 아세토니트릴과 에틸에테르로 세척하여 상기 목적화합물로 1.5g을 얻었다.
원소분석 : C23H21N4O3F3
계산치(%) : C ; 60.26, H ; 4.62, N ; 12.22
실험치(%) : C ; 60.11, H ; 4.53, N ; 12.31
1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 2.11(1H, m), 2.3(2H, s), 2.55(3H, s), 3.12(2H, s), 3.20(2H, s), 5.50(1H, s), 5.55(1H, s), 6.85∼6.95(2H, s), 7.70(1H, d), 8.70(1H, s).
[시험관내 항균력 시험]
상기 실시예들에 의해 제조된 본 발명에 따른 퀴놀린계 유도체들의 항균작용을 뮬러 -힌톤 한천(Muller-Hinton agar)를 사용하여 2배수 아가 희석에 의한 한천배지희석법에 의거하여 시험관 결과를 다음 표 1에 나타내었다.
이때, 균의 접종은 약 107균체 형성단위/㎖를 포함하며, 균의 성장은 오플록사신을 표준물질로 사용하여 37℃에서 약 18시간 경과한 후에 관찰하였다.
[표 1}
시험관내 항균력 시험
Figure kpo00004
Figure kpo00005

Claims (2)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 약제학적 허용가능한 그의 염.
    Figure kpo00006
    상기 식에서, R1은 에틸기, 시클로프로필기 또는 2, 4-디플루오르페닐기이고, R2과 R3은 각각 수소원자, 불소 또는 아미노기이고, R4와 R5는 각각 수소원자이거나 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기, 탄수원자수 1 내지 3의 알킬기가 치환된 N-알킬히드록시아미노기 또는 N-알콕시-N-알킬아미노기를 포함하는 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기이고 R6는 수소원자이거나 탄소수원자수 1 내지 3의 저급알킬기이며, X는 질소원자이거나 메틴기, 플루오르메틴기, 또는 에틴기이다.
  2. 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 테트라히드로피리딘 유도체와 다음 구조식(Ⅲ)으로 표시되는 퀴놀린카르복실산 유도체를 용매존재하에서 또는 용매를 사용하지 않고 상온 내지 200℃의 온도에서 염기 존재하에 1시간 내지 10시간 동안 축합반응시켜서 됨을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    Figure kpo00003
    상기 식에서 R1은 에틸기, 시클로프로필기 또는 2, 4-디플루오르페닐기이고, R2와R3은 각각 수소원자, 불소 또는 아미노기이고, R4와 R5는 각각 수소원자이거나 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기. 탄수원자수 1 내지 3의 알킬기가 치환된 N-알킬히드록시아미노기 또는 N-알콕시-N-알킬아미노기를 포함하는 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기이고, R6는 수소원자이거나 탄소원자수 1 내지 3의 저급알킬기이며, X는 질소원자이거나 메틴기. 플루오르메틴기 또는 에틴기이다.
KR1019900011884A 1990-08-02 1990-08-02 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법 KR920008164B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019900011884A KR920008164B1 (ko) 1990-08-02 1990-08-02 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1019900011884A KR920008164B1 (ko) 1990-08-02 1990-08-02 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920004374A KR920004374A (ko) 1992-03-27
KR920008164B1 true KR920008164B1 (ko) 1992-09-24

Family

ID=19301962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019900011884A KR920008164B1 (ko) 1990-08-02 1990-08-02 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR920008164B1 (ko)

Also Published As

Publication number Publication date
KR920004374A (ko) 1992-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2815119B2 (ja) 抗菌剤
SU1635898A3 (ru) Способ получени производных хинолина или их фармацевтически приемлемых сложных эфиров, или фармацевтически приемлемых солей указанных производных или сложных эфиров
KR900005025B1 (ko) 퀴놀린 화합물 및 그의 제조방법
KR920004136B1 (ko) 7-(1-아제티디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산의 유도체 및 그의 제조방법
KR910009330B1 (ko) 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법
CZ192892A3 (en) Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids
WO1995011244A1 (en) Pyridazino quinoline compounds
FI90239B (fi) Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-tetrahydronaftyridiini-6-fluori-1,4-dihydro-4-oksokinoliini-3-karboksyylihappojen valmistamiseksi
KR100516379B1 (ko) 신규 피리돈카르복실산 유도체 또는 그의 염 및 이를 유효 성분으로 하는 의약
HU195954B (en) Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same
Reuman et al. Synthesis and antibacterial activity of some novel 1-substituted 1, 4-dihydro-4-oxo-7-pyridinyl-3-quinolinecarboxylic acids. Potent antistaphylococcal agents
JP2948660B2 (ja) 新規なピリドンカルボン酸誘導体
US5262417A (en) Antibacterial quinolone compounds
JP2758722B2 (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体
JPH0665676B2 (ja) キノリン‐ベノキサジン抗菌性化合物
US5498615A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
US3429887A (en) 1,7-naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives and their preparation
HU198709B (en) Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives
KR920008164B1 (ko) 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법
JPS60214777A (ja) 抗菌剤
KR930004606B1 (ko) 플루오르 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법
JP3252852B2 (ja) フルオロ−３−キノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法
US5631266A (en) Quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same
KR920008165B1 (ko) 항균 작용을 갖는 2,5-디히드로-1h-피롤로[3.4.c]피리딘 유도체와 그의 제조방법
KR910003186B1 (ko) 항균작용을 갖는 퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19980630

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee