KR910003186B1 - 항균작용을 갖는 퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

항균작용을 갖는 퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법 Download PDF

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내용 없음.

Description

항균작용을 갖는 퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법
본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는, 우수한 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 퀴놀린카르본산 유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R1과 R2는 각각 수소원자이거나 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이고, R3는 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이며, R4와 R5는 각각 수소원자이거나 할로겐원자 또는 아미노기이다.
1963년 날리딕식산이 그램 음성균에 의해 발병되는 요도염치료제로 소개된 이래, 보다 뛰어난 항균력과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 퀴놀론계 항균제의 개발에 많은 연구가 진행되어 왔다.
이러한 연구의 일환으로 퀴놀론모핵의 6번위치에 불소, 7번위치에 피페라진기가 도입된 노르플록사신(Norfloxacin), 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 오플록사신(Ofloxacin)등의 퀴놀론계 항균제가 개발된 바 있으나, 이들은 그램 음성균에 대한 항균력은 우수한데 비해 그램 양성균에 대한 항균력은 상당히 뒤떨어진다는 단점을 가지고 있었다.
그후, 퀴놀론모핵의 7번위치에 아미노기를 갖는 피롤리딘기가 도입된 퀴놀론계 항균제가 개발되었으나, 이들은 그램 양성균에 대한 항균력은 상당히 증가된 반면에 그램 음성균에 대한 항균력은 7번위치에 피페라진기가 도입되어 있는 경우의 퀴놀론계 항균제에 못미쳤다. 즉, 그램 양성균에 대한 항균력은 퀴놀론모핵의 7번위치에 아미노기가 치환된 3-아미노메틸 피롤리딘기가 도입되어 있고 N-위치에 시클로프로필기가 도입되어 있는 시프로플록사신보다 우수하였지만 그램 음성균에 대해서는 시프로플록사신이나 N-위치에 에틸기가 도입되어 있는 노르플록사신보다 나쁜 항균력을 가진다.
이에 본 발명자들은 상술한 바와 같이 그램 양성균과 그램 음성균에 대한 서로 상반된 항균작용을 갖는 기존의 퀴놀론계 항균제의 단점을 보완하기 위해 연구노력해오던 중, 퀴놀론계 모핵의 6번위치에는 불소, 7번위치에는 3-피롤린유도체가 도입된 새로운 퀴놀론계 유도체들이 그램 양성균과 그램 음성균에 모두 우수한 항균작용을 나타낸다는 사실을 알게되어 본 발명을 완성하였다.
그러므로, 본 발명은 그램 양성균과 그램 음성균 모두에 대하여 우수한 항균작용을 갖는 새로운 퀴놀론계 유도체와 그의 제조방법을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 항균작용을 갖는 퀴놀론계 유도체에 관한 것으로, 이는 다음 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 퀴놀린카르본산 유도체와 다음 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 피롤린유도체를 용매존재하에 혹은 용매를 사용하지 않고 상온 내지 200℃의 온도로 1 내지 6시간동안 축합반응시켜서 제조하는 것을 그 특징으로 한다.
Figure kpo00002
상기 식에서, R1과 R2는 각각 수소원자이거나 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이고, R3는 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이며, R4와 R5는 각각 수소원자이거나 할로겐원자 또는 아미노기이며, X는 할로겐원자이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
상기 반응식중에서, 치환기 R1과 R2는 바람직하기로는 수소원자, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 시클로프로필, 치환된 시클로프로필 등이고, R3는 에틸, 시클로프로필 등이며, X는 불소나 염소, 브롬 등의 할로겐원자이다.
본 발명에 따르면, 상기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 신규한 퀴놀론계 유도체는 상기 일반식 (Ⅱ)의 퀴놀린카르본산 유도체와 상기 일반식 (Ⅲ)의 피롤린유도체를 적당한 용매중에서 혹은 용매를 사용하지 않은 채 축합반응시켜서 제조할 수 있는데, 이때의 반응온도는 상온 내지 200℃, 바람직하기로는 100 내지 148℃이고, 그 반응시간은 1 내지 6시간으로 하는 것이 가장 바람직하다.
본 발명에서 사용되기 적합한 용매로는 물, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA), 피리딘, 피콜린 등이 있다. 한편, 이들 용매의 사용량은 상기 일반식(Ⅱ)로 표시되는 화합물의 양에 대하여 중량비로 5 내지 10배로 사용하는 것이 좋다.
그리고, 우수한 항균작용을 갖는 본 발명에 따른 상기 일반식 (Ⅰ)의 퀴놀론계 유도체를 제조하기 위해서는, 상기 일반식 (Ⅱ)로 표시되는 퀴놀린카르본산 유도체와 상기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 피롤린 유도체를 1 : 1 내지 1 : 3 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다.
한편, 상기 일반식 (Ⅲ)으로 표시되는 피롤린 유도체는 역시 신규한 화합물로서, 이는 벤질아민과 에틸아크릴레이트 및 에틸브로모아세테이트를 출발물질로 하여 1-카보알콕시-3-메탄술포닐옥시메틸-3-피롤린을 제조한 후, 여기에 아민화합물을 반응시키고 가수분해시켜서 제조하여 사용할 수 있다.
이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
[실시예 1]
[1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-에틸아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산의 제조]
1-에틸-6-플루오로-7-클로로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 71㎎과 3-에틸아미노메틸-3-피롤린 100㎎을 피리딘 1㎖에 넣고 6시간동안 환류시켜 반응시켰다. 그후, 상기 반응용액을 감압 증류하여 피리딘을 제거하고, 그 잔사를 염화메틸렌, 에탄올, 메탄올의 혼합용매(부피비 2 : 2 : 1)를 소량 사용하여 용해시킨 다음, 교반하면서 디에틸에테르를 적당량 첨가하고 형성된 침전을 여과하였다. 여과된 침전을 다시 상기 혼합용매에 용해시키고 디에틸에테르를 적당량 첨가하여 침전을 형성시킨 후, 이를 냉장고에 24시간 방치한 다음, 침전을 여과하고 건조시켜서 상기 목적화합물 25㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ=8.87(s, 1H), 7.86(d, 1H, J=13.97㎐), 6.62(s, 1H), 6.21(s, 1H), 4.53(s, 6H), 3.77(s, 2H), 2.99(s, 2H), 1.47(t, 3H), 1.28(t, 3H).
[실시예 2]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-에틸아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴롤린카르본산의 제조]
1-시클로프로필-7-브로모-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 85㎎과 3-에틸아미노메틸-3-피롤린 100㎎을 피리딘 1㎖에 넣고 4시간동안 환류시켜 반응시킨 후, 상기 실시예 1에서와 동일한 방법으로 실시한 결과, 상기 목적화합물 66㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ=8.59(s, 1H), 7.84(d, 1H, J=14.27㎐), 7.03(d, 1H), 6.20(s, 1H), 4.53(s, 4H), 3.81(s, 3H), 2.99(s, 2H), 1.35(d, 2H, J=6.26㎐), 1.24(t, 3H), 1.18(s, 2H).
[실시예 3]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-시클로프로필아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산의 제조]
1-시클로프로필-7-브로모-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 100㎎과 3-시클로프로필아미노메틸-3-피롤린 51㎎, 및 DBU(1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔) 93.4㎎을 피리딘 2㎖에 용해시키고 4시간동안 환류시켜 반응시켰다. 그후, 상기 반응용액을 감압증류하여 피리딘을 제거하고, 물과 2N-염산을 적당량 첨가하여 용액의 pH를 1로 조절한 다음, 미반응된 출발물질을 염화메틸렌으로 추출해냈다. 물층은 2N-수산화나트륨을 사용하여 pH를 11로 조절한 후 다시 1N-염산을 적당량 첨가하여 pH를 8로 조절하고, 냉장고에서 24시간동안 방치한 다음, 생성된 침전을 여과, 건조하여 상기 목적화합물 23㎎을 얻었다.
1N-NMR(DMSO-d6/CDCL3) : δ=8.63(S, 1H), 7.83(d, 1H, J=14.28㎐), 6.97(d, 1H, J=6.6㎐), 5.80(s, 1H), 4.48(s, 4H), 3.69(m, 1H), 3.45(s, 2H), 2.18(m, 1H), 1.39(d, 2H, J=4.75㎐), 1.19(s, 1H), 0.41(m, 2H), 0.34(m, 2H).
[실시예 4]
[1-시클로프로필 -6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산의 제조]
1-시클로프로필-7-브로모-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 80㎎과 3-아미노메틸-3-피롤린 94㎎을 피리딘 1㎖에 넣고 6시간동안 환류시켜 반응시켰다. 그후, 상기 반응용액을 감압증류하여 피리딘을 제거하고, 그 잔사를 염화메틸렌으로 용해시킨 다음, 디에틸에테르를 적당량 첨가하고 형성된 침전을 여과하였다. 이어서, 여과된 침전을 염화메틸렌, 에탄올, 메탄올의 혼합용매(부피비 2 : 2 : 1)에 용해시키고 디에틸에테르를 첨가하고, 냉장고에 24시간동안 방치한 후 형성된 침전을 여과, 건조시킨 결과, 상기 목적화합물 30㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3) : δ=8.62(s, 1H), 7.83(d, 1H, J=14.3㎐), 7.01(d, 1H, J=7.39㎐). 5.98(s, 1H), 4.51(s, 4H), 3.72(m, 1H), 3.59(s, 2H), 1.38(d, 2H, J=6.22㎐), 1.19(s, 2H).
[실시예 5]
[1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산의 제조]
1-시클로프로필-7-브로모-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 199㎎과 3-메틸아미노메틸-3-피롤린 205.5㎎을 피리딘 3㎖에 용해시키고 3시간동안 환류시켜 반응시킨 후, 상기 실시예 3에서와 동일한 방법으로 실시한 결과, 상기 목적화합물 93.9㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3) : δ=8.62(s, 1H), 7.82(d, 1H, J=14.32㎐), 6.99(d, 1H, J=7.67㎐), 5.86(s, 1H), 4.49(s, 4H), 3.72(m, 1H), 3.40(s, 2H), 2.41(s, 3H), 1.38(d, 2H, J=6.26㎐), 1.18(s, 2HH).
[실시예 6]
[1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-시클로프로필아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산의 제조]
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 235㎎과 3-시클로프로필아미노메틸-3-피롤린 172㎎ 및 DBU 126㎎을 아세토니트릴 3㎖에 용해시키고 2시간동안 환류시켜 반응시켰다. 그후, 용매의 양을 1/2로 줄이고 냉장고에서 1일 방치시킨 후 침전을 여과하고 메탄올과 디에틸에테르로 차례로 세척한 다음, 건조시켜서 상기 목적화합물 250㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3) : δ=8.66(s, 1H), 7.72(dd, 1H, JAB=14.57, JAC=1.56㎐), 5.73(s, 1H), 4.67(S, 2H), 4.65(s, 2H), 4.08(m, 1H), 3.41(s, 2H), 2.18(m, 1H), 1.25(m, 2H), 1.19(s, 2H), 0.38(m, 2H), 0.24(m, 2H).
[실시예 7]
[1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-에틸아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산의 제조]
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 226㎎과 3-에틸아미노메틸-3-피롤린 149㎎ 및 DBU 127㎎을 아세토니트릴 3㎖에 용해시키고 2시간동안 환류시켜 반응시킨 후, 침전을 여과하고 메탄올과 디에틸에테르로 차례로 세척한 다음, 건조시켜서 상기 목적화합물 251㎎을 얻었다.
1H-NMR(D2O/NaOD) : δ=8.29(s, 1H), 7.28(d, 1H, J=15.15㎐), 5.48(s, 1H), 4.18(s. 2H), 4.11(s, 2H), 3.61(m, 1H), 3.06(s, 2H), 2.48(q, 2H), 1.00(m, 5H), 0.86(s, 2H).
[실시예 8]
[1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-메틸아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산의 제조]
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 266㎎과 3-메틸아미노메틸-3-피롤린 158㎎ 및 DBU 149㎎을 아세토니트릴 3㎖에 용해시키고 2시간동안 환류시킨 후, 침전을 여과하고 메탄올과 디에틸에테르로 차례로 세척한 다음, 건조시켜서 상기 목적화합물 261㎎을 얻었다.
1H-NMR(D2O/NaOD) : δ=8.27(s, 1H), 7.26(d, 1H, J=13.91㎐), 5.43(s, 1H), 4.11(s, 2H), 4.02(s, 2H), 3.59(m, 1H), 2.97(s, 2H), 2.20(s, 3H), 1.01(m, 2H), 0.83(s, 2H).
[실시예 9]
[1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(3-아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산의 제조]
1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 89㎎과 3-아미노메틸-3-피롤린 46㎎ 및 DBU 48㎎을 아세토니트릴 1㎖에 용해시켜서 2시간동안 환류시킨 후, 생성되는 침전을 여과하고 메탄올과 디에틸에테르로 차례로 세척한 다음, 건조시켜서 상기 목적화합물 68㎎을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6/CDCl3) : δ=8.66(s, 1H), 7.73(d, 1H, J=14.36㎐), 5.76(s, 1H), 4.65(s, 4H), 4.09(m, 1H), 3.38(5.2H), 1.24(m, 2H), 1.19(s, 2H)
[실시예 10]
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7- (3-메틸아미노메틸-3-피롤리닐)-3-퀴놀린카르본산의 제조
1-시클로프로필-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르본산 130㎎과 3-메틸아미노메틸-3-피롤린 76㎎ 및 DBU 71㎎을 아세토니트릴 1.51㎖에 용해시켜서 2시간동안 환류시키고 아세토니트릴을 감압증발시켰다. 반응혼합물에 물 1㎖를 넣고 PH를 9로 조정한 후 생성되는 침전을 여과하고 건조시켜서 상기 목적화합물 58㎎을 얻었다.
1H-NMR(DHSO-d6/CDCl3) : δ=8.62(s, 1H), 700(s.2H), 5.75(s, 1H), 4.63(s, 4H), 3.98(m, 1H), 2.39(s, 3H), 1.15(m, 2H), 1.06(s, 2H).
상술한 바와 같은 실시예들에 의해 제조된 본 발명에 따른 퀴놀론제 유도체들의 항균작용을 시험해본 결과, 다음 표 1 내지 표 3과 같은 결과를 얻었는 바, 즉, 상기 일반식(I)로 표시되는 퀴놀론계 유도체들은 연쇄상구균(Streptococcus)과 포도상구균(Staphylococcus)으로 대표되는 그램 양성균에 대한 시험관내(in vitro)항균력이 예컨대 시프로플록사신, 오플로사신, 노르플록사신 등과 같은 종래의 퀴놀론계 항균제에 비 해 월등히 우수하며, 그램 음성균에 대해서도 시플로플록사신과 유사하거나 그보다 우수한 항균력을 유지하는 것으로 나타났다. 녹농균에 있어서도 오플록사신보다는 우수하며 시프로플록사신에 필적할만한 항균력을 갖는 것으로 나타났다.
또한, 메티실린 내성 황색 포도상구균에 대한 항균력은 기존의 퀴놀론제 항균제에 비해 월등히 우수한것으로 판명되었고, 오플족사신 내성균, 즉, 퀴놀론 내성 균주에 대한 항균력 시험에서도 그램 양성균에 대한 항균력은 기존 퀴놀론계 항균제를 월등히 능가하는 것으로 판명되었으며 그램 음성균에 대해서도 우수한 항균력을 나타내었다 .
[표 1. 시험관내 항균력]
Figure kpo00003
[표 2. 메티실린 내성 황색 포도상구균에 대한 항균력 시험]
Figure kpo00004
[표 3. 오플록사신 내성균에 대한 항균력 시험]
Figure kpo00005

Claims (5)

  1. 다음 일반식(I)로 표시되는 항균작용을 갖는 퀴놀론계 유도체.
    Figure kpo00006
    상기 식에서, R1과 R2는 각각 수소원자이거나 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이고, R3는 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이며, R4과 R5는 각각 수소원자이거나 할로겐원자 또는 아미노기이다.
  2. 다음 일반식(II)로 표시되는 퀴놀린카르본산 유도체와 다음 일반식(III)으로 표시되는 피롤린 유도체를 용매존재하에 혹은 용매를 사용하지 않고 상온 내지 200℃의 온도로 1 내지 6시간동안 축합반응시켜서 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(I)로 표시되는 퀴놀론계 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    상기 식에서, R1과 R2는 각각 수소원자이거나 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이고, R3는 탄소원자수가 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이며, R4과 R5는 각각 수소원자이거나 할로겐원자 또는 아미노기이며, X는 할로겐원자이다.
  3. 제2항에 있어서, 상기 용매로는 물, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA), 피리딘, 피콜린 중에서 1종이상 선택하여 사용함을 특징으로 하는 상기 일반식(I)로 표시되는 퀴놀론계 유도체의 제조방법.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 용매는 상기 일반식(II)로 표시되는 퀴놀린카르본산 유도체에 대하여 5 내지 10중량배의 양으로 사용함을 특징으로 하는 상기 일반식(I)로 표시되는 퀴놀론계 유도체의 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 일반식(II)로 표시되는 퀴놀린카르본산 유도체와 상기 일반식(III)으로 표시되는 피롤린 유도체는 1 : 1 내지 1 : 3의 당량비로 반응시킴을 특징으로 하는 상기 일반식(I)로 표시되는 퀴놀론계 유도체의 제조방법.
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