KR920003606B1

KR920003606B1 - 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법

Info

Publication number: KR920003606B1
Application number: KR1019900004222A
Authority: KR
Inventors: 김완주; 이태석; 박태호; 김봉진; 조귀웅
Original assignee: 재단법인 한국화학연구소; 채영복
Priority date: 1990-03-29
Filing date: 1990-03-29
Publication date: 1992-05-04
Also published as: KR910016737A

Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법

본 발명은 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는, 우수한 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼, 저독성 및 높은 생체내 이용율을 나타내는 다음 구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법에 관한 것이다.

윗 식에서, R₁은 탄소원자수 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이고, R₂와 R₃는 각각 수소원자 또는 저급알킬기이며, X는 N, C-H 또는 C-할로겐이고, Y는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기 등이다.

1963년 날리딕식산이 요도염치료제로 소개된 이래 보다 뛰어난 항균력과 광범위한 항균스펙트럼을 갖는 퀴놀린계 항균제의 발명에 많은 연구가 진행되어졌다. 그 결과로 노르플록사신(Norfloxacin), 에녹사신(Enoxacin), 시프로플록사신(Ciprofloxacin) 및 오플록사신(Ofloxacin)이 개발되어 현재 시판되고 있으며, 이들은 모두 피페라진기를 갖고 있는 것을 그 특징으로 하고 있다.

최근에는 피롤리딘기를 갖는 퀴놀린계 항균제들이 많이 개발되어 그램양성균에 대한 항균력은 현저히 향상되었으나 그램음성균에 대한 항균력은 그들에 미치지 못하였다. 최근 일본 카네보(Kanebo)사에서 발표한 보고서에서는 항균력의 향상 뿐만 아니라 급성독성을 줄이는 방면으로의 연구도 진행되어, 피페라진기를 갖는 퀴놀린계 항균제에 있어서 피페라진기의 4번 아민 대신에 N-하이록시아민기를 갖는 피페라진기를 도입함으로써 항균제의 급성독성이 현저히 감소되고 항균력은 그대로 유지되며 생체내 항균력 시험에서 항균력이 월등히 증가되는 것을 확인하였다.

이에 본 발명은 N-하이록시아민기를 갖는 2, 5-디히드로피를 유도체를 퀴놀론 모핵에 도입시킴으로써 아주 우수하고 광범위한 항균 스펙트럼을 갖고 독성이 없으며 생체내 이용률이 높은 신규한 퀴놀린계 유도체와 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.

이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 다음 구조식(I)로 표시되는 퀴놀린계 유도체 또는 그의 약제학적 허용가능한 산천가염인 것이다.

또한, 본 발명은 다음 구조식(II)로 표시되는 카르복실산 유도체와 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물 또는 그의 이염산염을 상온 내지 200℃의 온도에서 1 내지 8시간 동안 축합반응시켜서 제조되는 것임을 특징으로 하는 상기 구조식(I)로 표시되는 퀴놀린계 유도체의 제조방법인 것이다.

윗 식에서, R₁은 탄소원자수 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬이고, R₂와 R₃는 각각 수소원자 또는 저급알킬이며, X는 N, C-H 또는 C-할로겐이고, Y는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기 등이며, Z는 할로겐원자이다.

또한, 본 발명은, 다음 구조식(IV)로 표시되는 퀴놀린계 유도체와 아릴퍼옥사이드를 반응시켜 아민기를 벤조일옥실화하여 다음 구조식(V)로 표시되는 화합물을 제조한 후, 상기 화합물을 가수분해하여 아민을 히드록실화시켜서 되는 것임을 특징으로 하는 구조식(I-1)로 표시되는 퀴놀린계 유도체의 제조방법인 것이다.

상기 식에서, R₁, R₃, X 및 Y는 상술한 바와 동일하고, R은 수소, 저급알킬기 또는 일반적인 유기산보호기이다.

또한, 본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 퀴놀린계 유도체를 유효성분으로 하는 것을 특징으로 하는 항균제인 것이다.

이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

본 발명은 상기 구조식(I)로 표시되는 항균작용을 갖는 퀴놀린계 유도체 및 이를 유효성분으로 하는 항균제에 관한 것으로, 이것은 상기 구조식(II)로 표시되는 퀴놀린 카르본산 유도체와 상기 구조식(III)으로 표시되는 2, 5-디히드로피롤 유도체 또는 이들의 이염산염을 용매존재하에 상온 내지 200℃의 온도범위에서 1 내지 8시간 축합반응시켜서 제조될 수 있고, 또한, 다음 반응 메카니즘에서 보는 바와 같이 다음 구조식(IV)의 퀴놀론 화합물과 벤조일퍼옥사이드를 반응시켜 아민기를 벤조일옥실화하여 다음 구조식(V)로 표시되는 화합물을 제조한 후, 이를 가수분해시킴으로써 제조될 수 있다.

상기 식에서, R₁, R₃, X, Y 및 R은 상술한 바와 동일하다.

이때 바람직하기로는 R₁이 에틸기나 시클로프로필기, R₂는 수소원자, R₃가 수소원자, 메틸, 에틸 또는 시클로프로필기, X는 C-H, C-할로겐 또는 N 등이며 Y는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기인 것이 좋고, 상기 구조식(V)의 화합물로부터 상기 구조식(I)의 화합물을 제조하는 가수분해단계는 질소나 헬륨등의 불활성기체 대기하에서 실시하는 것이 좋으며, 무기산이나 무기염기의 수용액이 사용될 수도 있으나, 무기염기가 더 바람직하다.

본 발명에서, 상기 구조식(I)로 표시되는 신규한 퀴놀린계 유도체는 상기 구조식(II)의 퀴놀린 카르복실산 유도체와 상기 구조식(III)의 2, 5-디히드로피롤 유도체 또는 그의 이염산염을 적당한 용매중에서 반응시켜 제조할 수 있는 바, 이때의 반응온도는 상온 내지 200℃, 바람직하기로는 25 내지 148℃이고, 반응시간은 1 내지 8시간으로 하는 것이 좋으며, 사용되기 적합한 용매로는 물, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭시드(DMSO), 헥사메틸포스포릭트리아미드(HMPA), 피리딘 및 피콜린 등이 있는데, 이들 용매의 사용량은 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물의 양에 대해 5 내지 20중량배로 사용하는 것이 좋다.

한편, 상기 구조식(Ⅰ)의 퀴놀린계 유도체를 제조하기 위해서는 상기 구조식(Ⅱ)로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체와 상기 구조식(III)으로 표시되는 2, 5-디히드로피롤 유도체 또는 그의 이염산염을 1 : 1 내지 1 : 5 당량비로 반응시키는 것이 바람직하다.

또한 상기 반응 메카니즘에서 보는 바와 같이 상기 구조식(I)로 표시되는 퀴놀린 카르복실산의 제조시 R은 일반적인 유기산의 보호기가 적당하고 벤조일퍼옥사이드는 잘 건조되어야 하며, 이때 용매로는 테트라히드로퓨란이나 에틸에테르 등의 에테르가 적당하고, 반응온도는 상온에서 100℃까지가 최적이며 반응시간은 4시간 내지 48시간이 좋다.

한편, 상기 구조식(III)으로 표시되는 치환된 2, 5-디히드로피롤 유도체는, 다음 구조식(IV)의 N-보호된 3-히드록시메틸-2, 5-디히드로피롤과 메탄술포닐클로리드를 반응시켜 다음 구조식(VII)의 히드록시기가 메탄술포닐화된 화합물을 제조한 후, 이를 다음 구조식(VIII)의 히드록실아민 유도체와 반응시켜 다음 구조식(IX)의 2, 5-디히드로피롤 유도체를 합성시킨 다음 탈보호반응을 실시하여 제조되게 되는 바, 이를 일련의 반응메카니즘으로 나타내면 다음과 같다.

상기 식에서, R₂와 R₃는 상술한 바와 같고, B는 N-보호기로서, 바람직하기로는 포르밀기, 카르보에톡시기 또는 카르보-t-부틸옥시기이다.

이하 본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

[실시예 1]

1-에틸-6-플루오로-7-[3-(N-메틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-에틸-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.53g, 3-(N-메틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤 이염산염 2.41g 및 DBU 3.34g을 건조 아세토니트릴 25ml에 첨가시키고 3시간 동안 환류시킨 후, 이것을 상온으로 냉각하여 하룻밤 동안 방치시켰다. 이때 얻어진 고체를 여과하고 아세토니트릴과 디에틸에테르로 세척한 다음 건조시킨 후 상기 목적화합물 1.99g(55%)을 얻었다.

원소 분석 : C₁₈H₂₀FN₃O₄:

계산치 : C; 59.83, H; 5.58, N; 11.63

실측치 : C; 59.85, H; 5.55, N; 11.66

[실시예 2]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-[3-(N-메틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-시클로프로필-6, 7-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.65g과 3-(N-메틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤 이염산염 2.41g을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시한 결과, 상기 목적화합물 2.50g(67%)을 얻었다.

원소 분석 : C₁₉H₂₀FN₃O₄:

계산치 : C; 61.12, H; 5.40, N; 11.25

실측치 : C; 61.09, H; 5.41, N; 11.31

[실시예 3]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-히드록시아미노메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.83g과 3-히드록시아미노메틸-2, 5-디히드로피롤 이염산염 2.24g을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 60℃의 온도에서 반응시킨 결과, 상기 목적화합물 2.15g(57%)을 얻었다.

원소 분석 : C₁₈H₁₇F₂N₃O₄:

계산치 : C; 57.29, H; 4.54, N; 11.14

실측치 : C; 57.33, H; 4.55, N; 11.19

[실시예 4]

1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-메틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

방법 1

1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.83g과 3-(N-메틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤 이염산염 2.41g을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시한 결과, 상기 목적화합물 2.93g(75%)을 얻었다.

원소 분석 : C₁₉H₁₉F₂N₃O₄:

계산치 : C; 58.31, H; 4.89, N; 10.74

실측치 : C; 58.36, H; 4.93, N; 10.82

방법 2

(i) 방법 2-1 : 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-3-메틸아미노메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르의 제조

1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르 3.11g을 아세토니트릴 30ml에 용해시킨 후, 여기에 3-메틸아미노메틸-2, 5-디히드로피롤 1.68g 및 DBU 1.52g을 첨가시킨 다음 8시간 동안 환류시켰다. 이 반응혼합물을 냉가시키고 감압하여 용매를 제거한 후 잔사를 CHCl₃/MeOH=6/1을 용매로 하여 컬럼크로마토그래피로 정제시킨 결과, 상기 목적화합물 2.66g(66%)을 얻었다.

원소 분석 : C₂₁H₂₃F₂N₃O₃:

계산치 : C; 62.52, H; 5.75, N; 10.42

실측치 : C; 62.61, H; 5.79, N; 10.36

(ii) 방법 2-2 : 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-[3-(N-메틸-N-벤조일옥시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르의 제조

폴리-4-비닐피리딘 0.59g을 THF 10ml에 첨가하여 감압하에서 증발시키고 여기에 신선한 THF 10ml를 첨가한 후, 상기 방법 2-1에서 제조된 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-3-메틸아미노메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르 0.40g을 첨가시킨 다음, 건조된 디벤조일퍼옥사이드 0.27g을 THF 3ml에 용해시킨 것을 상기 반응혼합물에 천천히 첨가시켰다. 이 반응액을 25℃의 온도에서 18시간 동안 교반시키고 1시간 동안 환류시킨 후, 상온으로 냉각시키고 여과했다. 여액은 감압하에서 용매를 제거하고 잔사는 염화메틸렌에 용해시킨 후, 이것을 10% 포타슘비카르보네이트로 세척하고, 무수 MgSO₄로 건조하여 용매를 감압증발시킨 다음, 컬럼크로마토그래피로 정제시킨 결과, 상기 목적화합물 0.42g(80%)을 얻었다.

원소 분석 : C₂₈H₂₇F₂N₃O₅:

계산치 : C; 64.24, H; 5.20, N; 8.03

실측치 : C; 64.33, H; 5.25, N; 8.00

(iii) 방법 2-3 : 1-시클로프로필-6,8-디플루오로-7-[3-(N-메틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

물 1.1ml와 에틸알콜 0.5ml의 혼합용매에 NaOH 0.12g을 용해시킨 후, 여기에 상기 방법 2-2에서 제조된 1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-[3-(N-메틸-N-벤조일옥시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르 0.13g을 첨가시킨 다음, 100℃의 온도에서 3시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 묽은 초산으로 pH를 6.5로 조절하여 석출된 고체는 여과하고 물로 세척한 다음, 메탄올로 재결정시킨 결과, 순수한 상기 목적화합물 0.06g(66%)을 얻었다.

[실시예 5]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-[3-(N-에틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

[방법 1]

1-시클로프로필-6, 7, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.83g과 3-(N-에틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤 이염산염 2.58g을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시한 결과, 상기 목적화합물 2.79g(69%)을 얻었다.

원소 분석 : C₂₀H₂₁F₂N₃O₄:

계산치 : C; 59.25, H; 5.22, N; 10.37

실측치 : C; 59.27, H; 5.20, N; 10.37

방법 2

1-시클로프로필-6, 7, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르 3.11g과 3-에틸아미노메틸-2, 5-디히드로피롤 1.89g을 사용하여 상기 실시예 4의 방법 2와 같은 방법으로 실시한 결과, 상기 목적화합물 1.13g(총수율 28%)을 얻었다.

[실시예 6]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-[3-(N-시클로프로필히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-시클로프로필-6, 7, 8-디플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 에틸에스테르 3.11g과 3-시클로프로필아미노메틸-2, 5-디히드로피롤 2.07g을 사용하여 상기 실시예 4의 방법 2와 같은 방법으로 실시한 결과, 상기 목적화합물 0.88g(총수욜 21%)을 얻었다.

원소 분석 : C₂₁H₂₁F₂N₃O₄:

계산치 : C; 60.43, H; 5.07, N; 10.07

실측치 : C; 60.49, H; 5.11, N; 10.14

[실시예 7]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-(3-메톡시아미노메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일)-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.83g과 3-메톡시아미노메틸-2,5-디히드로피롤 이염산염 2.41g을 사용하여 상기 실시예 1과 같은 방법으로 실시한 결과, 상기 목적화합물 3.01g(77%)을 얻었다.

원소 분석 : C₁₉H₁₉F₂N₃O₄:

계산치 : C; 58.31, H; 4.89, N; 10.74

실측치 : C; 58.38, H; 4.90, N; 10.71

[실시예 8]

1-시클로프로필-6, 8-디플루오로-7-[3-(N,O-디메틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산의 제조

1-시클로프로필-6, 7, 8-트리플루오로-1, 4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 2.83g과 3-(N,O-디메틸-히드록시아미노)메틸-2, 5-디히드로피롤 이염산염 2.58g을 사용하여 상기 실시에 1과 같은 방법으로 실시한 결과, 상기 목적화합물 2.47g(61%)을 얻었다.

원소 분석 : C₂₀H₂₁F₂N₃O₄:

계산치 : C; 59.25, H; 5.22, N; 10.37

실측치 : C; 59.28, H; 5.21, N; 10.40

[실시예 9]

1-시클로프로필-6-플루오로-7-[3-(N-메틸-히드록시아미노)메틸-2,5-디히드로피롤-1-일]-1, 4-디히드로-4-옥소-1, 8-나프티리딘-3-카르복실산의 제조

3-(N-메틸-히드록시아미노)메틸-2,5-디히드로피롤 이염산염 2.41g과 DBU 3.34g을 건조 아세토니트릴 50ml에 용해시킨 후, 여기에 1-시클로프로필-6-플루오로-7-클로로-1, 4-디히드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카르복실산 2.83g을 첨가하여 상온에서 1시간 교반시켰다. 이것을 0℃로 냉각하여 형성된 고체를 여과하고 메탄올과 디에틸에테르로 세척 및 건조시킨 결과, 상기 목적화합물 1.76g(47%)을 얻었다.

원소 분석 : C₁₈H₁₉FN₄O₄:

계산치 : C; 57.75, H; 5.12, N; 14.97

실측치 : C; 57.71, H; 5.11, N; 15.02

본 발명에 따른 N-히드록시아민기를 갖는 2, 5-디히드로피롤 유도체가 도입된 퀴놀린계 향균제는 다음 일반식(A)의 N-히드록시기를 갖지 않는 퀴놀린계 항균제(비교예 1)와 비교해 볼때, 그램양성균과 그램음성균 모두에 대해 보다 우수한 항균력을 갖고 있으며, 시판중인 시프로플록사신과 비교해 볼때는 그램양성균에 대해서는 월등한 항균력을 보인 반면에 그램음성균에서는 다소 뒤떨어지는 경향을 보이고 있으나 오플록사신에 비해서는 둘다에서 모두 월등한 항균력을 보이고 있음을 알 수 있었다(표 1). 또한, 혐기성세균(anaerobes)에 대해서는 시판중인 시프로플록사신이나 오플록사신보다 월등한 항균력을 보였고, N-히드록시가 없는 비교예 1의 항균제보다도 우수한 항균력을 보였다(표 2). 오플록사신 내성균주에 대한 항균력 시험에서도 상기 일반식(I)로 표시되는 N-히드록시기를 갖는 퀴놀린계 항균제는 시프로플록사신이나 오플록사신 보다 그램양성균에 대하여 월등한 항균력을 나타냄을 알 수 있었다(표 3). 또한, 상기 일반식(I)으로 표시되는 화합물은 생쥐 실험에서 오플록사신 보다는 월등히 우수하고 N-히드록시기가 없는 비교예 1의 항균제 보다는 우수한 ED₅₀(mg/kg)값을 나타냈으며(표 4), 생체내에서 매우 안정한 것이 확인되었다. N-히드록시기를 갖는 상기 일반식(I)로 표시되는 화합물의 주된 특징은 생체내 실험에서 주로 나타나는 바, N-히드록시기가 없는 비교예 1의 항균제는 독성이 크고, 혈액중에서의 반감기가 매우 짧으며, 뇨중에서의 회수율이 매우 적었을 뿐만 아니라 생체내애서의 대사에 대해 매우 민감하여 대사산물이 6 내지 7개나 형성되었던 반면, N-히드록시기가 도입된 상기 일반식(I)의 퀴놀린계 유도체는 거의 무독성인 것으로 확인되었고, 반감기가 상당히 길며 생체내 대사에 대하여 매우 안정하여 대사산물이 거의 형성되지 않았고 뇨중에서의 회수율로 비교예 1의 항균제 보다 더 높은 것으로 확인되었다(표 5).

따라서, 본 발명에 따른 상기 일반식(I)의 화합물을 유효성분으로 하는 항균제는 무독성이므로 훨씬 안전하게 복용할 수 있으며, 약 1일 1회 복용의 긴 적용시간을 갖는다.

즉, 본 발명에 따른 N-히드록시기를 갖는 상기 일반식(I)의 신규한 퀴놀린계 항균제는 그램양성균, 혐기성 세균 및 오플록사신 내성균에 대해 항균력이 월등히 우수하고, 생체내 이용률이 높으며(낮은 ED₅₀값 소유), 생체내 대사에 대해서도 안정성이 뛰어날 뿐만 아니라, 작용시간이 길고 무독성이라고 하는 우수한 효과가 있다.

[표 1]

시험관내 항균력 시험(표준균주)

[표 2]

시험관내 항균력 시험(혐기성 세균)

[표 3]

시험관내 항균력 시험(오플록사신 내성균)

[표 4]

생체내 활성시험(쥐)

[표 5]

약물동태와 독성시험

Claims

다음 구조식(I)로 표시되는 퀴놀린계 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 산 첨가염.

상기 식에서, R₁은 탄소원자수 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이고, R₂와 R₃는 각각 수소원자 또는 저급알킬기이며, X는 N, C-H 또는 C-할로겐이고, Y는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기 등이다.
다음 구조식(II)로 표시되는 카르복실산 유도체와 다음 구조식(III)으로 표시되는 화합물을 상온 내지 200℃의 온도에서 1 내지 8시간 동안 축합반응시켜서 되는 것임을 특징으로 하는 다음 구조식(I)로 표시되는 퀴놀린계 유도체의 제조방법.

윗 식에서, R₁은 탄소원자수 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이고, R₂와 R₃는 각각 수소원자 또는 저급알킬기이며, X는 N, C-H 또는 C-할로겐이고, Y는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기 등이며, Z는 할로겐원자이다.
다음 구조식(IV)로 표시되는 퀴놀린계 유도체와 아릴퍼옥사이드를 반응시켜 아민을 벤조일옥실화하여 다음 구조식(V)로 표시되는 화합물을 제조한 후, 상기 화합물을 가수분해하여 아민을 히드록실화시켜서 되는 것임을 특징으로 하는 다음 구조식(I-1)로 표시되는 퀴놀린계 유도체의 제조방법.

윗 식에서, R₁은 탄소원자수 1 내지 3인 사슬형 또는 고리형 저급알킬기이고, R₃는 수소원자 또는 저급알킬기이며, X 는 N, C-H 또는 C-할로겐이고, Y는 수소원자, 할로겐원자 또는 아미노기 등이며, R은 수소, 저급알킬기 또는 일반적인 유기산보호기이다.