JP2742248B2 - ７−（４−アミノメチル−３−オキシム）ピロリジン置換体を持つ新規なキノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法 - Google Patents

７−（４−アミノメチル−３−オキシム）ピロリジン置換体を持つ新規なキノリンカルボン酸誘導体およびその製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なキノリン（ナフ
チリジン）カルボン酸誘導体、特にキノロン母核の７位
に４−アミノメチル−３−オキシムピロリジン置換体を
有するキノリンカルボン酸誘導体に関する。本発明の化
合物は、抗菌剤として有用であり、公知のキノロン系抗
菌剤の欠点を改良したものである。
【０００２】本発明の化合物は、優れた抗菌作用と広範
囲な抗菌スペクトルを有するのみならず、薬物動力学的
に優れた特性を示すものである。本発明は後述の一般式
（Ｉ）で示す化合物、その薬理学的に許容される無毒性
塩、生体内で容易に加水分解可能なエステル、溶媒和
物、異性体ならびにこれらの製造方法とこれらの化合物
を活性成分として含有する抗菌性組成物に関するもので
ある。
【０００３】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】１９６
２年尿路感染症治療剤としてナリジキシン酸（G.Y.Lesh
er, et al., J.Med.Chem. 5, 1063-1065(1962)）が最初
に登場して以来、多くのキノリンカルボン酸系抗菌剤、
即ちオキソリン酸（Oxolinic acid）、ロソキザシン（R
osoxacin）、ピペミジン酸（Pipemidic acid）等が開発
されたが、これらの初期の抗菌剤（Albrecht R.,Prog.D
rug Res., 21, 9(1977)）等はグラム陽性菌に対しては
活性が殆どないので、グラム陰性菌の抗菌剤としてのみ
に使用されてきた。
【０００４】最近、６位にフッ素を含有するキノロン系
化合物であるノルフロキサシン（Norfloxacin; H. Kog
a, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-1363(1980)）が開
発されてから、キノロン系抗生剤に対する研究が非常に
広範囲になされた。しかし、ノルフロキサシンはグラム
陽性菌に対する抗菌力が弱く、生体内で分布および吸収
が十分でなく、グラム陽性菌によって引き起こされる尿
路感染症、胃腸感染症、性的伝達感染等の疾患を治療す
るためのみに使用された。その後シプロフロキサシン
（Ciprofloxacin: R.Wise, et al.,J. Antimicrob. Age
nts Chemother, 23, 559(1983)）、オフロキサシン（Of
loxacin: K. Sata, et al., Antimicrob.Agents Chemot
her., 22, 548(1982)）等が開発され、かかる抗菌剤等
は初期の抗菌剤より広範囲な抗菌力を持つものであっ
て、今日実際に臨床および治療に広く使用されている。
【０００５】一方、現在使用中であるか臨床試験中であ
る化合物等は、キノロン母核の７位にシプロフロキサシ
ンやオフロキサシンでのように、ピペラジン置換体を持
つ誘導体が主である。しかし、より強力で広範囲な抗菌
力を持つキノロン系抗生剤開発のための努力の結果、７
位に３−アミノまたは３−アミノメチルピロリジン基を
導入すると、７位にピペラジン基を持つ化合物に比べて
グラム陽性菌に対する抗菌力を維持しながら、グラム陽
性菌に対する抗菌力が増加することが発見された。しか
し、残念ながら一般的にピロリジン置換体を持つ化合物
等は、ピペラジン置換体を持つ化合物に比べて水に対す
る溶解度が低い等のため、生体内の抗菌力が生体外での
抗菌力のように強力ではなかった。従って、ピロリジン
置換体を持つ化合物のこのような短所、即ち水に対する
溶解度を増加させて、また薬物動力学的な性質を改善す
るための努力が続いた。
【０００６】かかる研究の例は様々の報告で示されてい
る。例えば、（（２Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−２−メチ
ルピロリジニル）ナフチリジン誘導体（Rosen, T;Chu,
D. T. W. etc. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611）
または（トランス−３−アミノ−４−メチルピロリジニ
ル）ナフチリジン誘導体（Matsumoto, J. et. al., Pro
ceedings of the 14th International Congress of Che
motherapy;Ishigami,J., Ed.; University of Tokyo Pr
ess:Tokyo,1985;pp1519-1520）等はメチル基のない化合
物に比べて生体外抗菌力は類似しながら、水に対する溶
解度が２０倍〜４０倍に増加して生体利用率が増加し、
薬物動力学的な特性が改善されたことを見い出してい
る。
【０００７】一方、ピロリジンやヒペラジンにあるアミ
ノ基の代わりに他の官能基を導入してキノロン系化合物
等が持っている短所、即ち、グラム陽性菌に対して相対
的に弱い抗菌力と水に対する低い溶解度を改善し、薬物
動力学的性質を改善しようとする努力もなされた。かか
る努力の一環としてキノロン系化合物の７位のアミノ基
にオキシム基を導入した例が幾つかあった。即ち、アボ
ット（Abbott）の研究陣が専門雑誌（J. Med. Chem. 19
92, 35, 1392-1398）に発表したことによると、下記一
般式〔Ａ〕のように３−オキシム（またはメチルオキシ
ム）ピロリジンや４−オキシム（またはメチルオキシ
ム）ピペリジン基がキノロンの７位に置換された場合、
このキノロン系化合物等はグラム陽性菌に対して優秀な
抗菌力を示す。
【０００８】
【化１６】
【０００９】〔上記式中、Ｒはシクロプロピルまたは
２，４−ジフルオロフェニル基であり；Ｒ’は水素また
はメチル基を示し；ＸはＣ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＮであ
り；ｎは１または２である。〕 しかし、上記の化合物〔Ａ〕はグラム陽性菌に対しては
優れた抗菌力を示すが、グラム陰性菌に対しては相対的
に弱い抗菌力を示し、また生体内実験で比較的低い抗菌
力を示す短所がある。
【００１０】一方、特開平１−１００１６５号公報に
は、下記一般式〔Ｂ〕の化合物等が記載されている。
【００１１】
【化１７】
【００１２】〔上記式中、Ｒはシクロプロピル、２，４
−ジフルオロフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基
であり；ＸはＣ−Ｈ、Ｃ−ＦまたはＣ−Ｃｌであり；
Ｒ’はオキシムまたはヒドロキシアミノピロリジン系置
換体を示す。〕 特に上記の公開公報には、Ｒ3の置換体としてオキシム
またはヒドロキシアミノピロリジン系化合物等に対して
非常に広範に言及しているが、具体的な例としては３−
ヒドロキシアミノピロリジン〔下記構造式（ａ）〕、３
−メトキシアミノピロリジン〔下記構造式（ｂ）〕、３
−アミノ−４−メトキシアミノピロリジン〔下記構造式
（ｃ）〕、３−オキシムピロリジン〔下記構造式
（ｄ）〕および３−メチルオキシムピロリジン〔下記構
造式（ｅ）〕等に対する例示があるのみで、３−位がオ
キシム構造となっていながら、同時に４−位にアミノメ
チル基を持つピロリジン置換体に対する具体的な言及は
全くない。
【００１３】
【化１８】
【００１４】
【化１９】
【００１５】また、ヨーロッパ特許公開第０ ５４１
０８６号には、下記一般式〔Ｃ〕のキノロン系化合物が
記載されている。
【００１６】
【化２０】
【００１７】〔上記式中、ＲおよびＲ1は各々独立的に
水素またはＣ1−Ｃ5アルキルであり；Ｒ2は水素、アミ
ノ、フッ素またはヒドロキシ基であり；Ｒ3はＣ3−Ｃ7
シクロアルキル基であり；Ｒ4はメトキシまたはフッ素
であり；Ｒ5およびＲ6は水素またはアルキル基で、各々
同一であるか又は異なってもよい、共にはＣ3−Ｃ5シク
ロアルキル基であり、ｍは０または１であり、ｎは１〜
３の整数である。〕 上記ヨーロッパ特許公開に記述されている化合物〔Ｃ〕
でキノロン核の７位の代表的な置換体は次に示した構造
であり、上記一般式〔Ｃ〕の化合物の場合にも７位にオ
キシム基とアミノメチル基が同時に導入された化合物は
含んでおらず、よって本発明の化合物とは相違する。
【００１８】
【化２１】
【００１９】上記で言及した公知のオキシムまたはヒド
ロキシアミン系化合物等の共通的な特徴は、ＭＲＳＡ
（Methicillin Resistant Staphylococcus aureus）菌
を含むグラム陽性菌に対しては以前のキノロン系抗菌剤
に比べて優れた抗菌力を示しているが、グラム陰性菌に
対してはオフロキサシン、シプロフロキサシン等のよう
な既存の抗菌剤に比べて微弱な抗菌力を示し、抗菌スペ
クトルは既存のオフロキサシン、シプロフロキサシンよ
り却って狭くなったと言える。
【００２０】本発明者等は、かかる先行技術を基にして
耐性菌を含む広範囲な病原菌に対して強力な抗菌力を示
すだけでなく、更に向上された薬物動力学的な特性を有
し、高い生体内吸収を示すことのできる新しいオキシム
−アミノメチル系化合物等を開発するため、キノリン核
の７位に多様に置換されたピロリジン基を導入して、そ
れらの薬物学的効果を検討し、その結果、キノリン核の
７位に４−アミノメチル−３−（任意に置換された）オ
キシムピロリジン基を導入した下記一般式（Ｉ）のキノ
リン系化合物等がかかる目的に適合するという事実を見
い出し、本発明を完成するに至った。
【００２１】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、一般式
（Ｉ）
【００２２】
【化２２】
【００２３】〔上記式中、Ｒは水素、メチルまたはアミ
ノ基であり；ＱはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｏ
Ｈ、Ｃ−ＣＨ3、Ｃ−Ｏ−ＣＨ3またはＮであり；Ｒ1は
シクロプロピル、エチル、１個またはそれ以上のフッ素
原子で置換されたフェニル基であり；Ｒ2は次のａ）〜
ｅ）中の一つであり、 ａ）水素、直鎖または分枝のＣ1−Ｃ4アルキル、シクロ
プロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ3−Ｃ6アルキニ
ル、２−ハロエチル、メトキシメチル、メトキシカルボ
ニルメチル、アリールまたはアリルであり、 ｂ）次の一般式（１）の基であり、
【００２４】
【化２３】
【００２５】ここでＸは水素、２，３−または４−フル
オロ、シアノ、ニトロ、メトキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルま
たは２，４−ジフルオロを示し、 ｃ）次の一般式（２）の基であり、
【００２６】
【化２４】
【００２７】ｄ）次の一般式（３）の基であり、
【００２８】
【化２５】
【００２９】ｅ）次の一般式（４）の基であり、
【００３０】
【化２６】
【００３１】ここでｎは０または１であり、ｍは０．１
または２であり、Ｘはメチレン、ＯまたはＮであり、Ｒ
3のおよびＲ4は各々独立的に水素またはＣ1−Ｃ3アルキ
ルであるか、それらが結合している窒素原子とともに環
を形成することができる。〕で示されるキノリン（ナフ
チリジン）カルボン酸誘導体、薬理学的に許容なその無
毒性塩、生体内で容易に加水分解の可能なそのエステ
ル、溶媒和物又は異性体が提供される。
【００３２】優れた抗菌作用および広範囲な抗菌スペク
トルと、優れた薬物動力学的な特性を持つ上記一般式
（Ｉ）の化合物中、好ましい化合物は、ＱがＣ−Ｈ、Ｃ
−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＯＭｅまたはＮであり、Ｒは水素
またはアミノであり、Ｒ1はシクロプロピルまたは２，
４−ジフルオロフェニルであり、Ｒ2は水素、メチル、
エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、フェニル、プロパ
ルギル、ホモプロパルギル、２−フルオロエチル、ベン
ジル、２−フルオロベンジルまたは２−シアノベンジル
であり、Ｒ3およびＲ4は水素である化合物である。
【００３３】更に好ましい化合物（Ｉ）は、ＱがＣ−
Ｈ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＦまたはＮであり、Ｒは水素または
アミノであり、Ｒ1はシクロプロピルであり、Ｒ2はメチ
ル、ｔ−ブチル、ホモプロパルギル、２−フルオロエチ
ル、ベンジルまたは２−フルオロベンジルであり、Ｒ3
およびＲ4は水素である化合物である。上記一般式
（Ｉ）の化合物のピロリジン基でアミノメチル基が置換
された４位は非対称炭素としてＲまたはＳ形態である
か、Ｒ，Ｓ混合物形態で存在することができる。また、
ピロリジン基の３位に（任意に置換された）オキシム基
が存在する場合には、幾何学的形態に従ってシン（sy
n）−およびアンチ（anti）−の幾何異性体が存在し、
本発明にはこれらの各幾何異性体およびこれらの混合物
も包含される。また、本発明における化合物の溶媒和物
には、一般式（Ｉ）の化合物が水その他の有機溶媒と形
成し得るすべての溶媒和物が含まれる。水との溶媒和物
には、例えば一般式（Ｉ）の化合物の種類によって一水
和物、二水和物等があげられる。また水以外にエタノー
ルとの溶媒和物もあげられる。
【００３４】本発明による一般式（Ｉ）の化合物等の薬
理学的に許容される無毒性塩は、塩酸、臭化水素酸、燐
酸、硫酸等のような無機酸との塩、または酢酸、トリフ
ルオロ酢酸、クエン酸、マレイン酸、シュウ酸、コハク
酸、安息香酸、酒石酸、フマル酸、マンデル酸、アスコ
ルビン酸またはリンゴ酸のような有機カルボン酸または
メタンスルホン酸、パラートルエンスルホン酸のような
有機スルホン酸との塩、およびキノロン系化合物の技術
分野で使用されているその他の酸等との塩を包含する。
これら酸付加塩等は通常の転換工程によって製造するこ
とができる。
【００３５】また、本発明によれば、上記一般式（Ｉ）
の新規化合物を製造する方法が提供される。本発明によ
れば、上記一般式（Ｉ）の化合物は下記反応図式１の方
法に従って一般式（II）の化合物を一般式（III）の化
合物またはその塩と反応させることによって製造するこ
とができる。反応図式１
【００３６】
【化２７】
【００３７】〔上記式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は
上述した通りであり；Ｘはハロゲン原子、好ましくは塩
素、臭素またはフッ素を示す。〕 上記反応図式１によると、本発明の一般式（Ｉ）の化合
物は、一般式（II）の化合物と一般式（III）の化合物
とを溶媒の存在下に適当な塩基を添加して、室温〜２０
０℃の温度で１時間〜２０時間攪拌することによって製
造することができる。この反応で一般式（III）の化合
物は遊離化合物の形態または塩酸、臭化水素酸またはト
リフルオロ酢酸等のような酸との塩の形態で使用するこ
とができる。
【００３８】上記反応で溶媒としては、反応に悪影響を
及ばない溶媒であればいずれも使用することができる
が、好ましくはアセトニトリル、ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリ
ジンまたはヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）等
を使用することができる。上記反応は一般的に酸受容体
の存在下で進行するが、この際相対的に高価である出発
物質（II）の反応効率を高めるために反応物質（III）
を出発物質（II）に対して過量に、例えば同モル量〜１
０倍モル量で使用し、好ましくは同モル量〜５倍モル量
で使用する。反応物質（III）を過量に使用した場合
に、反応後に残留する一般式（III）の化合物は回収し
て再使用することができる。この時使用可能な酸受容体
としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム等の無機
塩基と、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアミノピリジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザ
ビシクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の有
機塩基が好ましい。
【００３９】本発明による一般式（Ｉ）の化合物は、更
に下記反応図式２に示された通り、Ｒ3およびＲ4が水素
である一般式（III）の化合物でＲ3とＲ4中の一つに保
護基Ｐを導入してアミノ基を保護された形態の一般式
（III'）の化合物を、上記反応図式１と同一の条件下で
一般式（II）の化合物と反応させた後に、得られた一般
式（I'）の化合物を脱保護して保護基Ｐを除去すること
によって、目的とする一般式（Ｉ）の化合物を合成する
方法によっても製造することができる。反応図式２
【００４０】
【化２８】
【００４１】〔上記式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2およびＱは上述
した通りであり；Ｐはアミノ保護基を示す。〕 上記反応図式２の反応で、一般式（III'）の化合物は反
応図式１での一般式（III）の化合物と同様に遊離化合
物の形態に、または塩酸、臭化水素酸またはトリフルオ
ロ酢酸等のような酸との塩の形態に使用することができ
る。
【００４２】一般式（III'）の化合物で使用可能なアミ
ノ保護基Ｐとしては、有機化学分野で通常使用されるも
ので、反応の結果得られる目的化合物の構造を分解させ
ないで除去することのできるものであればいかなるもの
であってもよい。かかる目的に使用することのできる保
護基の具体的な例としては、ホルミル、アセチル、トリ
フルオロアセチル、ベンゾイル、パラ−トルエンスルホ
ニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−
ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、パラ
−メトキシベンジルオキシカルボニル、トリクロロエト
キシカルボニル、β−ヨウ素エトキシカルボニル、ベン
ジル、パラメトキシベンジル、トリチル、テトラヒドロ
ピラニル基等がある。
【００４３】反応が完了した後に生成された目的化合物
（I'）に存在するアミノ保護基は、該当する保護基の性
質に従って加水分解を始めとして加溶媒分解、または還
元反応を利用して除去することができる。例えば、一般
式（I'）の化合物を酸または塩基の存在または不在下
に、溶媒中で０〜１３０℃の温度で処理することによっ
てなすことができる。この時使用可能な無機酸として
は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸等を挙げることがで
き、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、トルエンスルホン
酸のような有機酸や三臭素化ホウ素、塩化アルミニウム
等のルイス酸を使用することもできる。また、塩基とし
ては水酸化ナトリウム、水酸化バリウム等のアルカリ金
属、またはアルカリ土金属の水酸化物や炭酸ナトリウ
ム、炭酸カルシウム等のアルカリ金属炭酸塩とナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエトキシド等のアルカリ金属
アルコキシドやナトリウムアセテート等を使用すること
ができる。溶媒としては、水や化合物によってエタノー
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコ
ール、酢酸等の有機溶媒、またはこれらの溶媒と水との
混合溶媒を使用することもでき、場合によっては溶媒の
不在下で反応を遂行することもできる。
【００４４】また、保護基がパラ−トルエンスルホニ
ル、ベンジル、トリチル、パラメトキシベンジル、ベン
ジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、β−ヨウ
素エトキシカルボニル基等である時には、還元反応を利
用して効果的に除去することができる。還元反応による
保護基の除去は保護基の性質によって反応条件が少しず
つ異なることがあるが、不活性溶媒中で白金、パラジウ
ム、ラニーニッケル等のような触媒の存在下に１０〜１
００℃の温度で水素気流を吹き入れるか、−５０〜−１
０℃の温度の液体アンモニア内で、金属ナトリウムや金
属リチウムで処理するのが一般的である。
【００４５】本発明で出発物質として使用した一般式(I
I)の化合物は公知の化合物で、先行文献（J. M. Domaga
la, et al., J. Med. Chem. 34, 1142(1991); J. M. Do
magala, et al., Med. Chem. 31, 991(1988); D. Bouza
rd, et al., J. Chem. 35, 518(1992)等）に開示された
方法によって容易に製造することができる。一方、本発
明で出発物質として使用した一般式（III）の化合物
は、下記反応図式３，４および５に図示された方法によ
って容易に製造することができる。反応図式３
【００４６】
【化２９】
【００４７】反応図式４
【００４８】
【化３０】
【００４９】上記反応図式３および４で、保護基Ｐと
Ｐ’は、各々上記で一般式（III'）に対する説明と関連
してＰに対して定義されたものと同義のアミノ保護基を
示し、これらは同一であるか異なってもよく；Ｐｙはピ
リジンを示す。
【００５０】反応図式３および４の製造方法を詳しく説
明すると次の通りである。反応図式３によると、まずア
ミノ基が保護されたシアノエステル（１）をエタノール
のような溶媒中でナトリウムエトキシドと反応させ３−
ケト−４−シアノピロリジン〔２〕を得ることができ
る。生成されたシアノピロリジン〔２〕を白金触媒下で
水素気流が通ずるようにして還元し、アミノアルコール
〔３〕を製造する。この時シアノピロリジン〔２〕を他
の還元剤を利用して還元させることによって、アミノア
ルコール〔３〕を製造することもできる。即ち、例えば
水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4 ）、水素化
ホウ素ナトリウム−塩化コバルトコンプレックス（Ｎａ
ＢＨ4−ＣｏＣｌ3）や水素化リチウムホウ素（ＬｉＢＨ
4）等を利用してケトン基およびシアノ基を還元するこ
とができる。または、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢ
Ｈ4）等を利用してケトン基を先にヒドロキシルで還元
した後に水素化リチウムアルミニウム（ＬｉＡｌＨ4 ）
を利用してシアノ基を還元する方法を利用してアミノア
ルコール〔３〕を合成することもできる。このようにし
て製造されたアミノアルコール〔３〕のアミノ基を選択
的に保護することによって、保護されたアミン〔４〕を
得、得られたアミン〔４〕をジメチルスルホキシド溶媒
中で三酸化硫黄（ＳＯ3）−ピリジン混合物で処理する
か（Parikh, J. R. and Doering, W. v. E. J. Am. Che
m. Soc. 1967, 89, 5505）、他の酸化剤と酸化させると
ケトン〔５〕が容易に生成される。生成されたケトン化
合物〔５〕を式Ｒ2ＯＮＨ2のＯ−置換されたヒドロキシ
アミンと反応させ、目的とする置換されたオキシム化合
物〔６〕を得、このオキシム化合物〔６〕を保護基の種
類によって適合した方法で脱保護してＲ3およびＲ4がＨ
である目的とするオキシム化合物（III）、即ち、化合
物（III−ａ）を製造することができる。
【００５１】また他の方法で反応図式４の方法による
と、ケトン〔５〕をヒドロキシアミンと反応させて目的
とするオキシム化合物〔７〕を生成させ、この化合物
〔７〕を塩基の存在下で目的とするＲ2を導入させるこ
とができる適切な親電子体化合物Ｒ2Ｘと反応させて、
上記一般式〔６〕のオキシム誘導体を製造した後、生成
されたオキシム化合物〔６〕を反応図式３と同一の方式
で保護基の種類に従って適合した方法で脱保護させ、目
的とするオキシム化合物（III−ａ）を得ることもでき
る。
【００５２】一方、ピロリジンの４位のアミノメチル基
のＲ3およびＲ4が水素でない一般式（III）の化合物、
即ち一般式（III−ｂ）の化合物は下記反応図式５によ
って製造することができる。反応図式５
【００５３】
【化３１】
【００５４】上記反応図式で、Ｒ3’およびＲ4’は一般
式（Ｉ）でＲ3およびＲ4に対して定義した通りである
が、但し水素ではない。上記反応図式５によると、まず
アミン化合物〔３〕をＣ1−Ｃ3のアルデヒドで処理す
る。次いで還元させて置換されたアミン化合物〔８〕を
得た後、生成されたアミン化合物〔８〕をジメチルスル
ホキシド溶媒中で三酸化硫黄（ＳＯ3）−ピリジン混合
物で処理するか、他の酸化剤で酸化してケトン化合物
〔９〕を得る。得られたケトン化合物
〔９〕を反応図式
３および４でケトン化合物〔５〕を処理する方法と同一
の方法によって処理し、目的とする一般式（III−ｂ）
の化合物を容易に合成することができる。
【００５５】上記で言及された合成方法等に対しては、
後述する製造例で更に具体的に説明する。本発明による
と、また活性成分として上記一般式（Ｉ）の新規な化合
物、またはその薬理学的に許容される塩を薬理学的に許
容される担体とともに含有する抗菌剤組成物が提供され
る。
【００５６】かかる抗菌剤組成物は、臨床的に投与時に
薬理学的に許容される不活性担体と一般式（Ｉ）の化合
物を配合して経口、非経口および局所投与に適合した固
体、半固体または液体形態の薬剤学的製剤として製剤化
して投与することができる。かかる目的で好適に使用す
ることのできる薬理学的に許容される不活性担体は固体
又は液体である。粉末剤、錠剤、分散可能な顆粒剤、カ
プセル剤、サシエット、座剤および軟膏剤を含む。固体
または半固体形態の薬剤学的製剤には、一般的に固体担
体が使用されるが、好ましい固体担体は稀釈剤、香味
剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、膨化剤として
機能することができる物質中の一つまたはそれ以上であ
るか、カプセル化用物質である。粉末剤の場合には、担
体は微粉化された活性成分を好ましくは５％または１０
〜７０％含む。適当な固体担体の具体的な例としては、
炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、
砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、澱粉、ゼ
ラチン、トラガントゴム、メチルセルローズ、ナトリウ
ムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココ
アバター等がある。固体投薬形態として錠剤、粉末剤、
サシエットおよびカプセル剤が経口投与に好適である。
【００５７】液体形態の製剤は溶液、懸濁液および乳濁
液を含む。例えば、非経口注射用として水または水−プ
ロピレングリコール溶液を使用することができる。その
ような溶液は等張性、ｐＨ等が生体系に適合するように
製造される。液体製剤はまたポリエチレングリコール水
溶液内に溶液で形成されてもよい。経口用に適当な水溶
液は、活性成分を水に溶かして適当な着色剤、香味剤、
安定剤および濃厚剤を添加することによって製造するこ
とができる。経口用に適当な水性懸濁剤は、微粉化され
た活性成分を天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロ
ーズ、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび公
知の懸濁剤である粘性物質に分散させることによって製
造することができる。
【００５８】好ましい薬剤学的製剤は単位投薬形態であ
る。そのような形態で製剤は活性成分の適当な量を包含
する単位形態で細分される。単位投薬形態は包装された
製剤であることがあり、包装は製剤された分離の量を含
有するが、例えばバイアルまたはアンプル内の包装され
た錠剤、カプセル剤、粉末剤およびチューブや瓶内の膏
薬である。単位投薬形態はまたカプセル剤、サシエッ
ト、錠剤、ゲルまたはクリームであるか、またかかる包
装形態中適当な形態であることができる。製剤の単位投
薬量内の活性化合物の量は可変的であり、特定の活性成
分の効能に従って１〜１００ｍｇまで調整することがで
きる。
【００５９】細菌性感染症を治療するための薬品に使用
される治療目的において、本発明の化合物の１回あたり
の経口投与量は、初期にはキログラム当り約６〜１４ｍ
ｇの投与量が好ましく、１日に１〜４回の経口投与が可
能である。しかし、投薬量は患者の必要程度、治療する
状態の程度、使用される化合物によって変化させること
ができる。特定の状態で好ましい投薬量は本分野の専門
家に公知の技術に基づいて決定することができる。一般
的に治療は化合物の最適量より少ない投薬量で始める。
その後、状況によって最適の効果が現れるまで少しずつ
投薬量を増加させる。便宜によって、総一日の投薬量を
何回にかけて分けて一日間投与することができる。
【００６０】本発明の化合物は、上記で言及した通り、
様々のグラム陽性菌およびグラム陰性菌を包含する病原
菌に対して広範囲な抗菌スペクトルと、より強力な抗菌
作用を示すが、グラム陰性菌に対しては既存の薬剤（例
えば、シプロフロキサシン）と同等であるか、またはそ
れ以上の抗菌活性を示し、特にグラム陽性菌に対しては
既存の薬剤に比べて優れた活性を示し、またキノロン系
化合物に対して耐性を示す菌株に対しても非常に優れた
抗菌力を示す。
【００６１】本発明による化合物は、薬物動力学的な側
面でも水に対する溶解度が高くて既存のキノロン系化合
物より吸収がよく、非常に高い生体利用率を持ち、生体
内半減期も既存のキノロン系化合物より遙に長く、１日
１回投与用の抗菌剤としての使用に好適である。また、
本発明における化合物は、上記経口投与量の範囲で、ヒ
トに対し十分な認容性を示し、認めるべき毒性を示さ
ず、さらに、ヒトを含む哺乳動物並びに家畜、家禽等の
バクテリア感染による疾病の予防および治療目的に、非
常に有効である。
【００６２】以下、本発明を実施例によって更に具体的
に説明する。しかし、下記の製造例および実施例等は本
発明に対する理解のためのものであり、主要構成が変更
されない限り、本発明の範囲がここに制限されるもので
はない。製造例１：（２−シアノ−エチルアミン）−酢酸エチル
エステルの合成
【００６３】
【化３２】
【００６４】グリシンエステル塩酸塩１３９．６ｇ（１
モル）を蒸留水８０ｍｌに溶解させて、この溶液に水酸
化カリウム６７．３ｇ（１．２モル当量）が溶解されて
いる２３０ｍｌの水溶液を添加した後に５０〜６０℃で
加熱攪拌しながら、アクリロニトリル１０６．２ｇ（２
モル当量）を滴加する。反応混合物を５時間加熱攪拌し
て有機層を分離した後、水層をエチルエーテルで抽出し
た後に有機層と混合する。混合した有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥および濾過して濾過液を減圧濃縮した
後、溶媒を除去した後に減圧蒸留して（１００〜１５０
℃／１０．２５ｔｏｒｒ）表題化合物６５．６ｇ（収
率：４８％）を得た。
【００６５】
【数１】
【００６６】製造例２：４−シアノ−１−（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル）−ピロリジン−３−オンの合成
【００６７】
【化３３】
【００６８】上記式で、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニ
ルを示し、以下でも同一の意味で使用される。製造例１
で得られた化合物２９ｇ（０．１８６モル）をクロロホ
ルム２００ｍｌに溶解させて１リットルフラスコに入れ
た後、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル重炭酸塩４５ｇ
（１．１モル当量）を少しずつ加えて常温で１７時間攪
拌する。反応物を濃縮して無水エタノール２５０ｍｌで
稀釈する。この溶液を無水エタノール２２０ｍｌに金属
ナトリウム（Ｎａ）６ｇを細かく切り、加えて作ったナ
トリウムエトキシド（ＮａＯＥｔ）溶液に加熱還流しな
がら加える。更に１時間加熱還流下で反応させた後、減
圧濃縮して水で稀釈した後に塩化メチレンで洗浄する。
有機層を分離し、水層は１Ｎ ＨＣＬを使用してｐＨを
４に調整した後、エチルアセテートで抽出して合わせ
る。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過、濃縮し、精
製されない状態の表題化合物を定量的に得た。
【００６９】
【数２】
【００７０】製造例３：４−アミノメチル−１−（Ｎ−
ｔ−ブトキシカルボニル）−ピロリジン−３−オール塩
酸塩の合成
【００７１】
【化３４】
【００７２】製造例２で得られた化合物３ｇ（１４ｍミ
リモル）を無水エタノール３５７ｍｌおよびクロロホル
ム７ｍｌの混合溶液に溶解させてフラスコに入れた後、
触媒量の酸化白金（ＰｔＯ2）を加える。減圧下で空気
を除去した後、水素ガスを満たした風船をぶら下げて常
温で１７時間程度攪拌する。反応物を濾過、濃縮して表
題化合物を定量的に得た。
【００７３】
【数３】
【００７４】製造例４：４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）アミノメチル−１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ピロリジン−３−オールの合成
【００７５】
【化３５】
【００７６】方法Ａ：製造例３で得られた化合物２０ｇ
（０．０９４モル）をジオキサン４５６ｍｌおよび蒸留
水２６８ｍｌの混合液に溶解した後、１Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液を加えてｐＨを９程度に調整する。ここにジ
−ｔ−ブトキシカルボニル重炭酸塩３０．９ｇ（１．５
モル当量）を加えて常温で３０分間攪拌する。反応物を
減圧濃縮させて塩化メチレンで稀釈した後、水を加えて
水層のｐＨを約４に酸性化する。水層を塩化メチレンで
抽出して合わせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後
に濃縮し、カラムクロマトグラフィで精製して表題化合
物１７ｇ（収率：５７％）を得た。
【００７７】
【数４】
【００７８】方法Ｂ：１リットルフラスコに製造例２で
得られた物質１０ｇ（０．０４７モル）を入れて無水テ
トラヒドロフラン５００ｍｌで溶解させる。氷−塩化ナ
トリウム容器で−３℃に冷却した後に、水素化リチウム
アルミニウム（ＬｉＡｌＨ4 ）３．８ｇ（０．０９４モ
ル）を２０分間かけて少しずつ加える。全部添加した後
に氷−水容器で１時間攪拌した。反応完結後、水４ｍ
ｌ、１５％水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌおよび水１２
ｍｌを順次、用心深く加えた。常温で３時間強く攪拌し
た後に、無水硫酸マグネシウムを１０ｇ入れて攪拌した
後濾過して濃縮した。定量的に得られた生成物をジオキ
サン−水（２：１容量比）２００ｍｌで稀釈し、ジ−ｔ
−ブトキシカルボニル重炭酸塩１２．３ｇ（０．０５６
モル）を常温で加えた。常温で１時間攪拌して反応を完
結させた後に濃縮し、またエチルアセテートで稀釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗滌した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して濾過濃縮後、カラムクロマトグラフィ
を利用して溶出液ヘキサン−エチルアセテート（２：１
容量比）で精製して表題化合物８：２ｇ（収率：５５
％）を得た。 方法Ｃ：６リットル容器に温度計を設置し、製造例２で
得られた物質２１０ｇ（１モル）をメタノール４リット
ルに溶解した。反応容器をドライアイス−アセトン容器
で内部温度を１０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウ
ム（ＮａＢＨ4）７６ｇ（２モル）を１．５時間にかけ
て少しずつ加えた。この時内部温度を１０〜１３℃に維
持した。全部加えた後、同一の温度で更に３０分攪拌し
てケトンを全てアルコールで還元した後、塩化コバルト
水和物２４３ｇ（１モル）を１０分間かけて添加した。
反応完結後、アンモニア水４リットルで生成された固体
沈殿物を溶解して水８リットルで稀釈し、エチルアセテ
ートで抽出した。有機層を飽和塩水で洗滌し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥後に濾過濃縮した。これをジオキサ
ン１．５リットルと蒸留水０．５リットル混合液に混ぜ
た後、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル重炭酸塩２１２ｇを
加えて常温で２時間攪拌した。反応完結後減圧下で濃縮
し、またジクロロメタンで稀釈して水で洗滌した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥後に濾過して濃縮した後、シリ
カゲルが満たされたカラムクロマトグラフィ（ヘキサン
−エチルアセテート２：１容量比）を利用して精製し、
表題化合物２０２ｇ（収率：６４％）を得た。 方法Ｄ：１リットルフラスコに製造例２で得られた化合
物１０ｇ（０．０４７モル）を入れて、メタノール５０
０ｍｌに溶解した。氷容器で冷却させ、水素化ホウ素ナ
トリウム３．６ｇ（０．０９４モル）を２０分にかけて
少しずつ加えた。更に３０分攪拌して反応を完結させた
後に減圧濃縮し、さらにエチルアセテートで稀釈した。
水で洗滌した後に無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾
過濃縮し、目的とするケトン基のみがアルコールで還元
された化合物を得た。このアルコール化合物１０．１ｇ
（０．０４７モル）を無水テトラヒドロフラン２００ｍ
ｌに溶解した後、氷−塩容器で−５℃で冷却した。水素
化リチウムアルミニウム２．６ｇ（０．０６６モル）を
２０分にかけて加えた。同じ温度で更に３０分攪拌して
反応を完結させた後、水２．６ｍｌ、１５％水酸化ナト
リウム２．６ｍｌ、水７．８ｍｌを順次に加えて常温で
１時間攪拌した。無水硫酸マグネシウム６ｇを加えて更
に３０分攪拌した後、濾過および濃縮して生成物を得
た。この生成物をジオキサン−水（２：１容量比）２０
０ｍｌで稀釈し、ジ−ｔ−ブトキシカルボニル重炭酸塩
１２．３ｇ（０．０５６モル）を少しずつ加えた後に更
に３０分攪拌して反応を完結させた。濃縮後またはエチ
ルアセテートで稀釈して飽和塩水で洗滌し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥して濾過、濃縮した。残留物をカラム
クロマトグラフィで精製して表題化合物１２．３（８３
％）を得た。製造例５：４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
メチル−１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジ
ン−３−オンの合成
【００７９】
【化３６】
【００８０】製造例４で得られた化合物１４ｇ（０．０
４４モル）をジメチルスルホキシド６４ｍｌに溶解した
後、トリエチルアミン１８．５ｍｌ（３モル当量）を加
えて氷容器で冷却した。フラスコの器壁が凍り始める
時、酸化剤であるピリジン−三酸化硫黄（Ｐｙ−Ｓ
Ｏ3）１２．７ｇ（１．８モル当量）を少しずつ加え
る。全部加えた後に容器から除去し、常温で３時間攪拌
する。反応物を水で稀釈した後にエチルアセテートで抽
出して無水硫酸マグネシウムで乾燥、濃縮させ、精製さ
れない状態の表題化合物を定量的に得た。
【００８１】
【数５】
【００８２】製造例６：１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメ
チル−ピロリジン−３−オン−オキシムの合成
【００８３】
【化３７】
【００８４】３０ｍｌ反応容器に製造例５で得られた化
合物３００ｍｇを９５％エタノール６ｍｌおよびテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）３ｍｌ混合液に入れて溶解し
た。ここにヒドロキシアミン塩酸塩（ＮＨ2ＯＨ・ＨＣ
Ｌ）２３２ｍｇ（３．５モル当量）を加えて、炭酸水素
ナトリウム２８１ｍｇ（３．５モル当量）を蒸留水１．
５ｍｌに溶解させて添加した。４０℃オイル容器で４０
分間攪拌して反応を完結させた後に冷却後、減圧濃縮し
た。塩化メチレンで反応混合物を稀釈して飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
に濾過濃縮した。シルカゲルが満たされたカラムクロマ
トグラフィを利用してヘキサン−エチルアセテート
（１：１容量比）溶出液で分離し、表題化合物２３０ｍ
ｇ（収率７３％）を得た。
【００８５】
【数６】
【００８６】製造例７：１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメ
チル−ピロリジン−３−オン−ベンジルオキシムの合成
【００８７】
【化３８】
【００８８】製造例６の表題化合物６５９ｍｇ、テトラ
−ｎ−ブチル臭化アンモニウム１９３ｍｇと、臭化ベン
ジル８５５ｍｇをジクロロメタン１５ｍｌに入れて１５
％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを添加した後、常温で
３０分間攪拌した。反応混合物の有機層を分離して無水
硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後、減圧蒸留して得
た残留物をガラスカラムクロマトグラフィで精製して表
題化合物を７７６ｍｇ（収率：９２％）得た。
【００８９】
【数７】
【００９０】製造例８〜１７ 製造例７と同一の方法で実施するが、臭化ベンジルの代
わりに下記の表１に記載されたＲ2の構造を持つ、対応
する臭化ベンジル誘導体等を反応させ、各々下記の表１
のアミン化合物を得た。
【００９１】
【化３９】
【００９２】
【表１】
【００９３】製造例１８：４−アミノメチル−ピロリジ
ン−３−オン−ベンジルオキシム二塩酸塩の合成
【００９４】
【化４０】
【００９５】２０ｍｌのメタノールを５℃に冷却した後
に、塩化アセチル１０ｍｌを徐々に添加して３０分間攪
拌した後、製造例７の表題化合物９９０ｍｇをメタノー
ル１０ｍｌに溶解した溶液に添加した。反応混合物を常
温で５０分間攪拌し、減圧濃縮して得た残留物をエチル
エーテルで洗滌した。残留物を乾燥させて黄色固体の表
題化合物６４８ｍｇ（収率：９４％）を得た。
【００９６】
【数８】
【００９７】製造例１９〜２８ 製造例１８と同一の方法で実施し、製造例８〜１７によ
って得られたアミン化合物から下記の表２の製造例１９
〜２８に対応する化合物を各々得た。
【００９８】
【化４１】
【００９９】
【表２】
【０１００】製造例２９：１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
メチル−ピロリジン−３−オン−ｔ−ブチルオキシムの
合成
【０１０１】
【化４２】
【０１０２】３０ｍｌ反応容器に製造例５で得られた化
合物３００ｍｇを９５％エタノール６ｍｌおよびテトラ
ヒドロフラン（ＴＨＦ）３ｍｌ混合液に溶解させて入れ
た。ここにｏ−ｔ−ブチルヒドロキシアミン塩酸塩４８
７ｍｇ（３．５モル当量）を入れ、炭酸水素ナトリウム
２８１ｍｇ（３．５モル当量）を蒸留水１．５ｍｌに溶
解させて添加した。４０℃オイル容器で４０分間攪拌し
て反応を完結させた後に、冷却後減圧濃縮した。塩化メ
チレンで反応混合物を稀釈して飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濾過濃縮し
た。シリカゲルが満たされたカラムクロマトグラフィを
利用してヘキサン−エチルアセテート（１：１容量比）
溶出液で分離し、表題化合物２８５ｍｇ（収率８０％）
を得た。
【０１０３】
【数９】
【０１０４】製造例３０：１（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメ
チル−ピロリジン−３−オン−３−ブチニルオキシムの
合成
【０１０５】
【化４３】
【０１０６】Ａ．３−ブチニルヒドロキシアミンの合成 ３−ブチノール（０．３５ｇ，５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド（０．８６ｇ，５．２５ｍｍｏｌ）
およびトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ，５．５ｍ
ｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解した
後に、アゾジカルボン酸ジエチル（１．０５ｇ，６ｍｍ
ｏｌ）を３０分間にかけて添加した。常温で更に１０分
間攪拌した後に溶媒を減圧蒸留し、エチルアセテート−
ヘキサン（１：１ ｖ／ｖ）５０ｍｌを入れて生成され
た固体を濾過除去して濾液を濃縮した後、カラムクロマ
トグラフィ（ヘキサン−エチルアセテート９：１ ｖ／
ｖ）で精製した。得られた白い固体［０．５４ｇ，収率
５０％，1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．８５（２Ｈ，
ｍ），７．７５（２Ｈ，ｍ），４．２（２Ｈ，ｔ），
２．８（２Ｈ，ｄｄ），２．５（２Ｈ，ｄｄ），２．１
（１Ｈ，ｓ）ＦＡＢＭＳ（ＰＯＳ）：［Ｍ＋Ｈ］+＝２
１６］を塩化メチレン１２ｍｌに溶解した後、ヒドラジ
ン水和物０．２５ｇ（５ｍｍｏｌ）をメタノール４ｍｌ
に稀釈して滴下し、固体を濾過除去した後、濾液を低温
で減圧濃縮して表題化合物を得た（０．２ｇ，収率９３
％）。
【０１０７】
【数１０】
【０１０８】Ｂ．１（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）−
４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノメチル−ピ
ロリジン−３−オン−３−ブチニルオキシムの合成 製造例５で得られた化合物（０．４５ｇ，１．４３ｍｍ
ｏｌ）と３−ブチニルヒドロキシアミン（０．２ｇ，
２．３５ｍｍｏｌ）をメタノール５ｍｌに溶解した後
に、６２℃で１２時間反応後減圧濃縮し、カラムクロマ
トグラフィ（エチルアセテート−ヘキサン１：４ ｖ／
ｖ）で分離して表題化合物０．５９ｇを得た（収率：定
量的）。
【０１０９】
【数１１】
【０１１０】製造例３１〜３６ 製造例３０と同一の方法で実施するが、３−ブチノール
の代わりに下記の表３に記載されたＲ2の構造を持つ、
対応するアルコール誘導体等を反応させ、各々下記の表
３のアミン化合物を得た。
【０１１１】
【化４４】
【０１１２】
【表３】
【０１１３】製造例３７：１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）−４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ
メチル−ピロリジン−３−オン−プロパルギルオキシム
の合成
【０１１４】
【化４５】
【０１１５】製造例６の表題化合物６５９ｍｇ、テトラ
−ｎ−臭化ブチルアンモニウム１９３ｍｇと、臭化プロ
パルギル８５５ｍｇをジクロロメタン１５ｍｌに入れて
１５％水酸化ナトリウム水溶液５ｍｌを添加した後、常
温で３０分間攪拌した。反応混合物の有機層を分離して
無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した後に減圧蒸留し
て得た残留物をガラスカラムクロマトグラフィで精製し
て表題化合物７７６ｍｇ（収率：９２％）を得た。
【０１１６】
【数１２】
【０１１７】製造例３８〜３９ 製造例３７と同一の方法で実施するが、プロパギルの代
わりに下記の表４に記載されたＲ2の構造を持つ、対応
するアルキル誘導体を反応させ、各々下記の表４のアミ
ン化合物を得た。
【０１１８】
【化４６】
【０１１９】
【表４】
【０１２０】製造例４０：４−アミノメチル−ピロリジ
ン−３−オン−ｔ−ブチルオキシム二塩酸塩の合成
【０１２１】
【化４７】
【０１２２】５ｍｌのメタノールを０℃に冷却した後
に、塩化アセチル３ｍｌを徐々に添加して１０分攪拌し
た後、製造例２９の表題化合物６４０ｍｇをメタノール
１０ｍｌに溶かした溶液を添加した。反応混合物を常温
で２０分間攪拌し、減圧濃縮して得た残留物を濾過し、
エチルエーテルで洗滌した。残留物を乾燥して白い固体
の表題化合物３９０ｍｇ（収率：９１％）を得た。
【０１２３】
【数１３】
【０１２４】製造例４１〜５０ 製造例４０と同一の方法で実施し、製造例３０〜４０に
よって得られた化合物から、製造例４１〜５０の化合物
を表５のように各々得た。
【０１２５】
【化４８】
【０１２６】
【表５】
【０１２７】製造例５１：４−（Ｎ−ｔ−ブトキシカル
ボニル）アミノメチル−１−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル）ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムの合
成
【０１２８】
【化４９】
【０１２９】反応容器に製造例５で得られた化合物２６
０ｍｇ（８．２８×１０-4モル）を９５％エタノール５
ｍｌおよびテトラヒドロフラン２．５ｍｌの混合液に加
えて溶解した後、メトキシアミン塩酸塩２５６ｍｇ
（３．７モル当量）を加える。ここに炭酸水素ナトリウ
ム（Ｎａ2ＨＣＯ3）２５７ｍｇ（３．７モル当量）を蒸
留水２．５ｍｌに溶解させて加える。４０℃のオイル容
器で１時間攪拌する。反応物を減圧濃縮した後に塩化ア
ンモニウム水溶液と塩化ナトリウム水溶液に順に洗滌
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、濃縮させて表
題化合物２５０ｍｇを得た（収率：８８％）。
【０１３０】
【数１４】
【０１３１】製造例５２および５３ 製造例５１と同一の方法で実施するが、メトキシアミン
塩酸塩の代わりにフェノキシアミン塩酸塩またはエトキ
シアミン塩酸塩を使用して各々下記の表６の化合物を得
た。
【０１３２】
【化５０】
【０１３３】
【表６】
【０１３４】製造例５４：４−アミノメチル−ピロリジ
ン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムジ−トリフルオロ酢
酸塩の合成
【０１３５】
【化５１】
【０１３６】製造例５１で得られた化合物２５０ｍｇに
トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、常温で２０分間攪拌す
る。減圧、濃縮した後に最少量のアセトニトリルに溶解
させてエチルエーテルで固化させ、精製された状態の表
題化合物２２０ｍｇを得た（収率：８４％）。
【０１３７】
【数１５】
【０１３８】製造例５５〜５７ 製造例５５と同一の方法で製造例６，５２，５３によっ
て得られた化合物から、各々製造例５５〜５７に対応す
る化合物を得た。
【０１３９】
【化５２】
【０１４０】
【表７】
【０１４１】実施例１：７−（４−アミノメチル−３−
ベンジルオキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の合
成
【０１４２】
【化５３】
【０１４３】７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフ
チリジン−３−カルボン酸６２２ｍｇと、製造例１８の
表題化合物６４３ｍｇをアセトニトリル１５ｍｌに懸濁
させた後に氷水容器で冷却させた後、１，８−ジアザビ
シクロ−〔５，４，０〕−ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）
１．０ｍｌを徐々に添加した。反応化合物を常温で１．
５時間撹拌した後、水１５ｍｌを添加して濃縮した。濃
縮された懸濁液を濾過して得た固体を水およびエタノー
ルで洗浄し、表題化合物５８４ｍｇ（収率：５７％）を
得た。
【０１４４】
【数１６】
【０１４５】実施例２〜１１ 製造例１９〜２８で得られた化合物を反応物質として使
用し、上記実施例１と同一の出発物質を使用して実施例
１と同一の方法によって反応させ、下記の表８及び９に
記載された化合物を各々得た。
【０１４６】
【表８】
【０１４７】
【表９】
【０１４８】実施例１２：７−（４−アミノメチル−３
−ベンジルオキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−
４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成
【０１４９】
【化５４】
【０１５０】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボ
ン酸５３０ｍｇと、製造例８の表題化合物５８４ｍｇを
アセトニトリル１５ｍｌに懸濁させた後に氷水容器で冷
却した後、１，８−ジアザビシクロ−〔５，４，０〕−
ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）９１３ｍｇを徐々に添加し
た。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した後、水１５ｍ
ｌを添加して濃縮した。濃縮された懸濁液を濾過して得
た固体を水およびエタノールで洗浄し、表題化合物６３
１ｍｇ（収率：６８％）を得た。
【０１５１】
【数１７】
【０１５２】実施例１３〜２２ 製造例１９〜２８で得られた化合物を反応物質として使
用し、上記実施例１２と同一の出発物質を使用して実施
例１２と同一の方法によって反応させ、下記の表１０及
び１１に記載された化合物等を各々得た。
【０１５３】
【表１０】
【０１５４】
【表１１】
【０１５５】実施例２３：７−（４−アミノメチル−３
−ベンジルオキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合成
【０１５６】
【化５５】
【０１５７】１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸５６６ｍｇと、製造例８の表題化合物５８４
ｍｇをアセトニトリル１５ｍｌに懸濁させた後に氷水容
器で冷却した後、１，８−ジアザビシクロ−〔５，４，
０〕−ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）９１３ｍｇを徐々に
添加した。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した後、水
１０ｍｌを加えて更に１５分間撹拌した後に濃縮した。
濃縮された懸濁液を濾過して得た固体を水およびエタノ
ールで洗浄し、表題化合物７０４ｍｇ（収率：７３％）
を得た。
【０１５８】
【数１８】
【０１５９】実施例２４〜３３ 製造例１９〜２８で得られた化合物を反応物質として使
用し、上記実施例２３と同一の出発物質を使用して実施
例２３と同一の方法によって反応させ、下記の表１２及
び１３に記載された化合物等を各々得た。
【０１６０】
【表１２】
【０１６１】
【表１３】
【０１６２】実施例３４：７−（４−アミノメチル−３
−ベンジルオキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−８
−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４
−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合
成
【０１６３】
【化５６】
【０１６４】８−クロロ−１−ヂクトプロピル−６，７
−ジフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸５９８ｍｇと、製造例８の表題化合物
５８４ｍｇをアセトニトリル１５ｍｌに懸濁させた後、
１，８−ジアザビシクロ−〔５，４，０〕−ウンデ−７
−セン（ＤＢＵ）９１３ｍｇを徐々に添加した。反応混
合物を８０℃で３時間撹拌した後、水１５ｍｌを添加し
て濃縮した。濃縮された懸濁液を濾過して得た固体を水
およびエチルエーテルで洗浄し、表題化合物５１０ｍｇ
（収率：５２％）を得た。
【０１６５】
【数１９】
【０１６６】実施例３５〜４４ 製造例１９〜２８で得られた化合物を反応物質として使
用し、上記実施例３４と同一の出発物質を使用して実施
例３４と同一の方法によって反応させ、下記の表１４及
び１５に記載された化合物等を各々得た。
【０１６７】
【表１４】
【０１６８】
【表１５】
【０１６９】実施例４５：７−（４−アミノメチル−３
−ベンジルオキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−１，
４ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の合
成
【０１７０】
【化５７】
【０１７１】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリ
ン−３−カルボン酸５９０ｍｇと、製造例８の表題化合
物５８４ｍｇをアセトニトリル１５ｍｌに懸濁させた
後、１，８−ジアザビシクロ−〔５，４，０〕−ウンデ
−７−セン（ＤＢＵ）９１３ｍｇを徐々に添加した。反
応混合物を８０℃で２時間撹拌した後、水１５ｍｌを加
えて常温で３０分間撹拌した。反応混合物を濾過して得
た固体を水およびエチルエーテルで洗浄し、表題化合物
４６５ｍｇ（収率：４７％）を得た。
【０１７２】
【数２０】
【０１７３】実施例４６〜５５ 製造例１９〜２８で得られた化合物を反応物質として使
用し、上記実施例４５と同一の出発物質を使用して実施
例４５と同一の方法によって反応させ、下記の表１６及
び１７に記載された化合物等を各々得た。
【０１７４】
【表１６】
【０１７５】
【表１７】
【０１７６】実施例５６：５−アミノ−７−（４−アミ
ノメチル−３−ベンジルオキシイミノ−ピロリジン−１
−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
１，４ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
の合成
【０１７７】
【化５８】
【０１７８】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７，８−トリフルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸４４８ｍｇと、製造例８の表
題化合物４３８ｍｇをアセトニトリル１５ｍｌに懸濁さ
せた後、１，８−ジアザビシクロ−〔５，４，０〕−ウ
ンデ−７−セン（ＤＢＵ）６８５ｍｇを徐々に添加し
た。反応混合物を８０℃で６時間加熱撹拌した後、水１
０ｍｌを加えて懸濁液を濾過して得た固体を水、アセト
ニトリルおよびエチルエーテルで洗浄し、表題化合物３
９５ｍｇ（収率：５３％）を得た。
【０１７９】
【数２１】
【０１８０】実施例５７〜６６ 製造例１９〜２８で得られた化合物を反応物質として使
用し、上記実施例５６と同一の出発物質を使用して実施
例５６と同一の方法によって反応させ、下記の表１８及
び１９に記載された化合物等を各々得た。
【０１８１】
【表１８】
【０１８２】
【表１９】
【０１８３】実施例６７：７−（４−アミノメチル−３
−ベンジルオキシイミノ−ピロリジン−イル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−１，
４ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−
カルボン酸の合成
【０１８４】
【化５９】
【０１８５】７−クロロ−１−（２，４−ジフルオロフ
ェニル）−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸８０６ｍｇ
と、製造例８の表題化合物４３８ｍｇをアセトニトリル
１５ｍｌに懸濁させた後、１，８−ジアザビシクロ−
〔５，４，０〕−ウンデ−７−セン（ＤＢＵ）９１３ｍ
ｇを徐々に添加した。反応混合物を常温で１時間撹拌し
た後、水１５ｍｌを加えて更に３０分間撹拌し、懸濁液
を濾過して得た固体を水およびアセトニトリルで洗浄
し、表題化合物５２４ｍｇ（収率：６５％）を得た。
【０１８６】
【数２２】
【０１８７】実施例６８〜７７ 製造例１９〜２８で得られた化合物を反応物質として使
用し、上記実施例６７と同一の出発物質を使用して実施
例６７と同一の方法によって反応させ、下記の表２０及
び２１に記載された化合物等を各々得た。
【０１８８】
【表２０】
【０１８９】
【表２１】
【０１９０】実施例７８：７−（４−アミノメチル−３
−ベンジルオキシイミノ−ピロリジン−１−イル）エチ
ル−６，８−ジフルオロ−１，４ジヒドロ−４−オキソ
キノリン−３−カルボン酸の合成
【０１９１】
【化６０】
【０１９２】１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸３５３ｍｇと、製造例８の表題化合物３８０ｍｇをア
セトニトリル１５ｍｌに懸濁させた後、１，８−ジアザ
ビシクロ−〔５，４，０〕−ウンデ−７−セン（ＤＢ
Ｕ）５９３ｍｇを徐々に添加した。反応混合物を８０℃
で２．５時間撹拌した後、水１５ｍｌを加えて冷却され
た水容器で更に３０分間撹拌した。懸濁液を濾過して得
た固体を水、アセトニトリルおよびエチルエーテルで洗
浄し、表題化合物３９１ｍｇ（収率：６４％）を得た。
【０１９３】
【数２３】
【０１９４】実施例７９〜８８ 製造例１９〜２８で得られた化合物を反応物質として使
用し、上記実施例７８と同一の出発物質を使用して実施
例７８と同一の方法によって反応させ、下記の表２２及
び２３に記載された化合物等を各々得た。
【０１９５】
【表２２】
【０１９６】
【表２３】
【０１９７】実施例８９：７−（４−アミノメチル−３
−ｔ−ブチルオキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−
１−シクロプロピル−６−フルオロ−１，４ジヒドロ−
４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸の
合成
【０１９８】
【化６１】
【０１９９】７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ〔１，８〕ナフ
チリジン−３−カルボン酸（１４１ｍｇ，０．５ｍｍｏ
ｌ）と、製造例４１で得られた４−アミノメチル−ピロ
リジン−３−オン−ｔ−ブチルオキシム塩酸塩（２ＨＣ
１）（１４３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリ
ル２．５ｍｌによく懸濁させた後に、ジアザビシクロ
〔５，４，０〕ウンデ−７−セン（２３０ｍｇ，１．５
ｍｍｏｌ）を徐々に滴加し、常温で３０分間撹拌した。
反応物に水１ｍｌを添加して１０分間激しく撹拌した後
に濾過し、アセトニトリル−水（４：１ ｖ／ｖ，２ｍ
ｌ）およびアセトニトリル（２ｍｌ×２）の順序で洗浄
した後に、エーテルで洗浄し乾燥させ、表題化合物１３
２ｍｇ（収率：６１％）を得た。
【０２００】
【数２４】
【０２０１】実施例９０：７−（３−アミノメチル−４
−ｔ−ブチルオキシアミノピロリジン−１−イル）−１
−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【０２０２】
【化６２】
【０２０３】１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−
カルボン酸（１４１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）と、３−ア
ミノメチル−４−ｔ−ブチルオキシイミノピロリジン二
塩酸塩（１４３ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を実施例８９
と同一の方法で２．５時間加熱還流した後に常温に冷却
させて、分取用ＨＰＬＣで分離精製して表題化合物１５
１ｍｇ（収率：６７％）を得た。
【０２０４】
【数２５】
【０２０５】実施例９１：８−クロロ−１−シクロプロ
ピル−６−フルオロ−〔７−（３−アミノメチル−４−
ｔ−ブチルオキシイミノピロリジン−１−イル）〕−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の合成
【０２０６】
【化６３】
【０２０７】８−クロロ−１−シクロプロピル−６，７
−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン
−３−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を使
用して実施例９０と同一の方法で反応させた後に濃縮
し、残留物は分取用ＨＰＬＣで分離精製して表題化合物
１４８ｍｇ（収率：６４％）を得た。
【０２０８】
【数２６】
【０２０９】実施例９２：７−（３−アミノメチル−４
−ｔ−ブチルオキシイミノピロリジン−１−イル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【０２１０】
【化６４】
【０２１１】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボ
ン酸（１３２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を使用して実施例
８９と同一の方法で３．５時間加熱還流し、生成された
残留物は分取用ＨＰＬＣで処理し、表題化合物１２９ｍ
ｇ（収率：６０％）を得た。
【０２１２】
【数２７】
【０２１３】実施例９３：５−アミノ−７−（３−アミ
ノメチル−４−ｔ−ブチルオキシイミノピロリジン−１
−イル）−１−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸の合成
【０２１４】
【化６５】
【０２１５】５−アミノ−１−シクロプロピル−６，
７，８−トリイフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロキノリン−３−カルボン酸（１４８ｍｇ，０．５ｍｍ
ｏｌ）を使用して実施例８９と同一の方法で８時間加熱
還流し、生成された残留物を分取用ＨＰＬＣで分離精製
して表題化合物１５１ｍｇ（収率：６５％）を得た。
【０２１６】
【数２８】
【０２１７】実施例９４：７−（３−アミノメチル−４
−ｔ−ブチルオキシイミノピロリジン−１−イル）−１
−シクロプロピル−６−フルオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の
合成
【０２１８】
【化６６】
【０２１９】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−８−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリ
ン−３−カルボン酸（１４８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を
使用して実施例８９と同一の方法で１０時間加熱還流し
た後、生成された残留物を分取用ＨＰＬＣで精製して表
題化合物９２ｍｇ（収率：４０％）を得た。
【０２２０】
【数２９】
【０２２１】実施例９５：７−（３−アミノメチル−４
−ｔ−ブチルオキシイミノピロリジン−１−イル）−１
−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４
−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−
３−カルボン酸の合成
【０２２２】
【化６７】
【０２２３】６，７−ジフルオロ−１−（２，４−ジフ
ルオロフェニル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−
１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（１６８ｍｇ，
０．５ｍｍｏｌ）と、３−アミノメチル−４−ｔ−ブチ
ルオキシイミノピロリジン二塩酸塩（１４３ｍｇ，０．
５５ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル３ｍｌに懸濁させ
た後に、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ
−７−セン（２３０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えて常
温で１５分間撹拌した後、実施例８９と同一の方法で処
理して表題化合物２０３ｍｇ（収率：８１％）を得た。
【０２２４】
【数３０】
【０２２５】実施例９６：７−（３−アミノメチル−４
−ｔ−ブチルオキシイミノピロリジン−１−イル）−
６，８−ジフルオロ−１−エチル−４−オキソ−１，４
−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸の合成
【０２２６】
【化６８】
【０２２７】１−エチル−６，７，８−トリフルオロ−
４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン
酸（１３６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を使用して実施例８
９と同一の方法で５時間加熱還流した後、生成された残
留物を分取用ＨＰＬＣで分離精製して表題化合物１７０
ｍｇ（収率：７８％）を得た。
【０２２８】
【数３１】
【０２２９】実施例９７〜１７６ 製造例４１〜５０で得られたアミン化合物から実施例８
９〜９６と同一の方法を利用して、下記の化合物９７〜
１７６の各々を得、各々のＮＭＲデーターおよびＭＳデ
ーターを下記の表２４〜３９に示した。
【０２３０】
【表２４】
【０２３１】
【表２５】
【０２３２】
【表２６】
【０２３３】
【表２７】
【０２３４】
【表２８】
【０２３５】
【表２９】
【０２３６】
【表３０】
【０２３７】
【表３１】
【０２３８】
【表３２】
【０２３９】
【表３３】
【０２４０】
【表３４】
【０２４１】
【表３５】
【０２４２】
【表３６】
【０２４３】
【表３７】
【０２４４】
【表３８】
【０２４５】
【表３９】
【０２４６】実施例１７７：７−（４−アミノ−３−メ
トキシイミノ−ピロリジン−１−イル）−シクロプロピ
ル−６，８−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸の合成
【０２４７】
【化６９】
【０２４８】１−シクロプロピル−６，７，８−トリフ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸（２．８３ｇ，１０ミリモル）および、４−
アミノメチルピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシ
ムジトリフルオロ酢酸塩（４．２７ｇ，１１．５ミリモ
ル）を無水アセトニトリル２３ｍｌに加え、１，８−ジ
アザビシクロ〔５，４，０〕ウンデ−７−セン（４．６
ｇ，３０ミリモル）を添加して１．５時間加熱還流した
後、常温に放冷させる。上記の反応物に蒸留水１５ｍｌ
を加えて沈殿された固体を濾過、乾燥させて表題化合物
２．２４ｇを得た（収率：５５％）。
【０２４９】
【数３２】
【０２５０】実施例１７８：７−（４−アミノメチル−
３−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−８−クロ
ロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−
１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸の合成
【０２５１】
【化７０】
【０２５２】１−シクロプロピル−８−クロロ−６，７
−ジフルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸（１４１ｍｇ，０．５モル）および
４−アミノメチルピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオ
キシムジトリフルオロ酢酸塩（２０５ｍｇ，０．５５ミ
リモル）を実施例１７７と同一の方法で１時間反応させ
た後に濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣで分離精製して
表題化合物８８ｍｇを得た（収率：４２％）。
【０２５３】
【数３３】
【０２５４】実施例１７９：７−（４−アミノメチル−
３−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸の合成
【０２５５】
【化７１】
【０２５６】１−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ
−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸（１３２ｍｇ，０．５モル）および、４−アミノ
メチルピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムジト
リフルオロ酢酸塩（２０５ｍｇ，０．５５ミリモル）を
実施例１７７と同一の方法で３時間反応させた後に濃縮
し、残留物を分取用ＨＰＬＣで分離精製して表題化合物
７３ｍｇを得た（収率：３７％）。
【０２５７】
【数３４】
【０２５８】実施例１８０：７−（４−アミノメチル−
３−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒ
ドロ〔１，８〕ナフチリジン−３−カルボン酸の合成
【０２５９】
【化７２】
【０２６０】１−シクロプロピル−７−クロロ−６−フ
ルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロ〔１，８〕ナフ
チリジン−３−カルボン酸（１４１ｍｇ，０．５ミリモ
ル）および４−アミノメチルピロリジン−３−オン−Ｏ
−メチルオキシムジトリフルオロ酢酸塩（２０５ｍｇ，
０．５ミリモル）を実施例１７７と同一の方法で０．５
時間反応させ、表題化合物１６７ｍｇを得た（収率：８
５％）。
【０２６１】
【数３５】
【０２６２】実施例１８１：７−（４−アミノメチル−
３−メトキシイミノピロリジン−１−イル）−１−
（２，４−ジフルオロフェニル）−６−フルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロ〔１，８〕ナフチリジン−３
−カルボン酸の合成
【０２６３】
【化７３】
【０２６４】１−（２，４−ジフルオロフェニル）−７
−クロロ−６−フルオロ−４−オキソ−１，４−ジヒド
ロ〔１，８〕ナフチリジン−３−カルボン酸（１７７ｍ
ｇ，０．５ミリモル）および４−アミノメチルピロリジ
ン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムジトリフルオロ酢酸
塩（２０５ｍｇ，０．５５ミリモル）を実施例１７７と
同一の方法で０．５時間反応させ、表題化合物５９ｍｇ
を得た（収率：２５％）。
【０２６５】
【数３６】
【０２６６】実施例１８２：１−シクロプロピル−５−
アミノ−６，８−ジフルオロ−７−（４−アミノメチル
−３−メチルオキシイミノピロリジン−１−イル）−４
−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
の合成
【０２６７】
【化７４】
【０２６８】実施例１７７と同一の方法で１−シクロプ
ロピル−５−アミノ−６，７，８−トリフルオロ−４−
オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸
（１４８ｍｇ，０．５ミリモル）と、４−アミノメチル
ピロリジン−３−オン−Ｏ−メチルオキシムジトリフル
オロ酢酸塩（２０５ｍｇ，０．５５ミリモル）を４時間
加熱還流した後に濃縮し、残留物を分取用ＨＰＬＣで分
離精製して表題化合物８４ｍｇ（収率：４０％）を得
た。
【０２６９】
【数３７】
【０２７０】実施例１８３〜２０２ 実施例１８３〜２０２の化合物は、製造例４０及び５５
〜５７で得られた化合物を実施例１７７〜１８１と同一
の方法を利用して各々得、各々のＮＭＲデーターおよび
ＭＳデーターを下記の表４０〜４２に示した。
【０２７１】
【表４０】
【０２７２】
【表４１】
【０２７３】
【表４２】
【０２７４】生物学的実施例１：試験管内抗菌力検定 本発明による化合物の有用性を、公知の化合物であるオ
フロキサシンおよびシプロフロキサシンを対照薬剤とし
て標準菌株、臨床的に分離された菌株、一部抗生剤に耐
性を持つ菌株に対する最小抑制濃度（Minimum Inhibito
ry Concentration :ＭＩＣ，μｇ／ｍｌ）を求めること
により評価した。最小抑制濃度は、試験化合物を２倍稀
釈法によって稀釈した後にミュルラ−ヒントンアガ（Mu
eller-Hinton agar）培地に散布した後、ｍｌ当り１０
７ＣＦＵを持つ標準菌株を５μｌずつ接種し、３７℃で
１８時間培養して求め、その結果を表４３〜４５に示し
た。
【０２７５】
【表４３】
【０２７６】
【表４４】
【０２７７】
【表４５】
【０２７８】生物学的実施例２：薬動力学的実験 ラットに対する薬動力学的な変数値を、重さが２３０±
１０ｇ程度のＳＤラット（雄）を使用して求めた。即
ち、本発明による化合物を４〜５匹の実験ラットに対し
て２０ｍｇ／ｋｇの用量で大腿静脈を通じて投与し、投
与後に一定時間間隙に大腿動脈を通じて血液を採取して
生物学的定量分析（Agar Well Mrthod）によって血中濃
度を求め、これより計算された薬物動態学的変数値、半
減期（Ｔ1 /2）および曲線下面積（ＡＵＣ：Area Under
the Curve）値を表４６に示した。
【０２７９】
【表４６】
【０２８０】生物学的実施例３：急性経口毒性実験 実施例１および３４より得られた化合物の急性経口毒性
を調査するため、化合物を各々異なる種々の濃度で含有
する溶液をＩＣＲ系統の雄マウスに１ｋｇ当り１０ｍｌ
の投与量で経口投与した。経口投与後に到死率および７
日間の症状を観測し、リチフィルド−ウィルコキソン
（Litchfield-Wilcoxon）方法によって５０％致死容量
（ＬＤ50，ｍｇ／ｋｇ）を計算し、その結果を表４７に
示した。
【０２８１】
【表４７】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２０７ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２０７ 471/04 １１４ 471/04 １１４Ａ (72)発明者 チャン ゼ ヒョク 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−１、ラッキー寄宿舎 312ホ (72)発明者 キン セ ホ 大韓民国 ソウル市、クログ、ドクサン ドン、973−31 (72)発明者 チェ フン 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−４、ラッキーアパート Ｂ−104ホ (72)発明者 ナム ドゥ ヒョン 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、381−42、ラッキーアパート ６−404ホ (72)発明者 クァク ジン ファン 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、381−42、ラッキーアパート ６−104ホ (72)発明者 ジョン イ ナ 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−１、ラッキー寄宿舎 524ホ (72)発明者 オ ジョン イン 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−１、ラッキー寄宿舎 209ホ (72)発明者 キン ム ヨン 大韓民国 デジョンシ、ユソング、ドリ ョンドン、386−１、ラッキー寄宿舎 510ホ (56)参考文献 特開 平５−194487（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−100165（ＪＰ，Ａ)

Claims (14)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔上記式中、Ｒは水素、メチルまたはアミノ基であり； ＱはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−Ｃ
    Ｈ3、Ｃ−Ｏ−ＣＨ3またはＮであり； Ｒ1はシクロプロピル、エチル、１個またはそれ以上の
    フッ素原子で置換されたフェニル基であり； Ｒ2は次のａ）〜ｅ）中の一つであり、 ａ）水素、直鎖または分枝のＣ1−Ｃ4アルキル、シクロ
    プロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ3−Ｃ6アルキニ
    ル、２−ハロエチル、メトキシメチル、メトキシカルボ
    ニルメチル、アリールまたはアリルであり、 ｂ）次の一般式（１）の基であり、 【化２】 ここでＸは水素、２，３−または４−フルオロ、シア
    ノ、ニトロ、メトキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは２，４
    −ジフルオロを示し、 ｃ）次の一般式（２）の基であり、 【化３】 ｄ）次の一般式（３）の基であり、 【化４】 ｅ）次の一般式（４）の基であり、 【化５】 ここでｎは０または１であり、ｍは０，１または２であ
    り、Ｘはメチレン、ＯまたはＮであり、 Ｒ3およびＲ4は各々独立的に水素またはＣ1−Ｃ3アルキ
    ルであるか、それらが結合している窒素原子とともに環
    を形成することができる。〕で示されるキノリン（ナフ
    チリジン）カルボン酸誘導体、薬理学的に許容なその無
    毒性塩、生体内で容易に加水分解の可能なそのエステ
    ル、溶媒和物又は異性体。
  2. 【請求項２】 ＱはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−Ｏ
    ＭｅまたはＮであり、Ｒは水素またはアミノであり、Ｒ
    1はシクロプロピルまたは２，４−ジフルオロフェニル
    であり、Ｒ2は水素、メチル、イソプロピル、ｔ−ブチ
    ル、フェニル、ホモプロパギル、２−フルオロエチル、
    ベンジル、２−フルオロベンジル、２−メチルベンジル
    または２−メトキシベンジルであることを特徴とする請
    求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＱはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−ＣｌまたはＮ
    であり、Ｒは水素またはアミノであり、Ｒ1はシクロプ
    ロピルであり、Ｒ2はメチル、ｔ−ブチル、ホモプロパ
    ギル、２−フルオロエチル、ベンジル、２−フルオロベ
    ンジル、または２−メトキシベンジルであることを特徴
    とする請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3およびＲ4が水素であることを特徴と
    する請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. 【請求項５】 下記の一般式（II）の化合物を溶媒中
    で、酸受容体の存在下で下記一般式（III）の化合物と
    反応させ、 【化６】 〔上記式中、Ｒは水素、メチルまたはアミノ基であり； ＱはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−Ｃ
    Ｈ3、Ｃ−Ｏ−ＣＨ3またはＮであり； Ｒ1はシクロプロピル、エチル、１個またはそれ以上の
    フッ素原子で置換されたフェニル基であり； Ｒ2は次のａ）〜ｅ）中の一つであり、 ａ）水素、直鎖または分枝のＣ1−Ｃ4アルキル、シクロ
    プロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ3−Ｃ6アルキニ
    ル、２−ハロエチル、メトキシメチル、メトキシカルボ
    ニルメチル、アリールまたはアリルであり、 ｂ）次の一般式（１）の基であり、 【化７】 ここでＸは水素、２，３−または４−フルオロ、シア
    ノ、ニトロ、メトキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは２，４
    −ジフルオロを示し、 ｃ）次の一般式（２）の基であり、 【化８】 ｄ）次の一般式（３）の基であり、 【化９】 ｅ）次の一般式（４）の基であり、 【化１０】 ここでｎは０または１であり、ｍは０，１または２であ
    り、Ｘはメチレン、ＯまたはＮであり、 Ｒ3およびＲ4は各々独立的に水素またはＣ1−Ｃ3アルキ
    ルであるか、それらが結合している窒素原子とともに環
    を形成することができ、 Ｘはハロゲンである。〕上記の一般式（Ｉ）の化合物を
    製造する方法。
  6. 【請求項６】 一般式（III）の化合物が、塩酸、臭化
    水素酸またはトリフルオロ酢酸との塩で使用されること
    を特徴とする請求項５に記載の方法。
  7. 【請求項７】 一般式（III）の化合物が、一般式（I
    I）の化合物に対して同モル量〜１０モル倍量を使用す
    ることを特徴とする請求項５に記載の方法。
  8. 【請求項８】 溶媒が、アセトニトリル、ジメチルホル
    ムアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、ｎ−メチ
    ルピロリジノン、ヘキサメチルホスホルアミド、エタノ
    ールおよびこれらの水性混合物から選択されることを特
    徴とする請求項５に記載の方法。
  9. 【請求項９】 酸受容体が、無機塩基として炭酸水素ナ
    トリウム、炭酸カリウム、または有機塩基としてトリエ
    チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピ
    リジン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−ウン
    デ−７−セン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕
    −オクタンから選択されることを特徴とする請求項５に
    記載の方法。
  10. 【請求項１０】 反応温度が、室温〜２００℃であるこ
    とを特徴とする請求項５に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 下記の一般式（III'）の化合物を下記
    一般式（II）の化合物と塩基存在下で反応させ、次いで
    アミノ保護基を除去し、 【化１１】 〔上記式中、Ｒは水素、メチルまたはアミノ基であり； ＱはＣ−Ｈ、Ｃ−Ｆ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＯＨ、Ｃ−Ｃ
    Ｈ3、Ｃ−Ｏ−ＣＨ3またはＮであり； Ｒ1はシクロプロピル、エチル、１個またはそれ以上の
    フッ素原子で置換されたフェニル基であり； Ｒ2は次のａ）〜ｅ）中の一つであり、 ａ）水素、直鎖または分枝のＣ1−Ｃ4アルキル、シクロ
    プロピル、シクロプロピルメチル、Ｃ3−Ｃ6アルキニ
    ル、２−ハロエチル、メトキシメチル、メトキシカルボ
    ニルメチル、アリールまたはアリルであり、 ｂ）次の一般式（１）の基であり、 【化１２】 ここでＸは水素、２，３−または４−フルオロ、シア
    ノ、ニトロ、メトキシ、Ｃ1−Ｃ4アルキルまたは２，４
    −ジフルオロを示し、 ｃ）次の一般式（２）の基であり、 【化１３】 ｄ）次の一般式（３）の基であり、 【化１４】 ｅ）次の一般式（４）の基であり、 【化１５】 ここでｎは０または１であり、ｍは０，１または２であ
    り、Ｘはメチレン、ＯまたはＮであり、 Ｒ3およびＲ4は各々独立的に水素またはＣ1−Ｃ3アルキ
    ルであるか、それらが結合している窒素原子とともに環
    を形成することができ、 Ｘはハロゲンであり、 Ｐはアミノ保護基を示す。〕上記の一般式（Ｉ）の化合
    物を製造する方法。
  12. 【請求項１２】 アミノ保護基が、ホルミル、アセチ
    ル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、パラ−ニトロ
    ベンゾイル、パラ−トルエンスルホニル、メトキシカル
    ボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニ
    ル、ベンジルオキシカルボニル、パラ−メトキシベンジ
    ルオキシカルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、
    ベンジル、パラ−メトキシベンジル、トリチル、テトラ
    ヒドロピラニルであることを特徴とする請求項１１に記
    載の方法。
  13. 【請求項１３】 有効成分として請求項１に記載の一般
    式（Ｉ）の化合物を薬理学的に許容される担体とともに
    含有する抗菌剤組成物。
  14. 【請求項１４】 一般式（Ｉ）の化合物を単位投薬量内
    に１〜１００ｍｇ含有することを特徴とする請求項１３
    に記載の組成物。
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