KR0174372B1

KR0174372B1 - 7-(4-아미노메틸-3-플루오로알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR0174372B1
Application number: KR1019950024000A
Authority: KR
Inventors: 홍창용; 김미리; 김영관; 남두현; 오정인
Original assignee: 성재갑; 주식회사엘지화학
Priority date: 1995-08-03
Filing date: 1995-08-03
Publication date: 1999-02-18
Also published as: KR970010762A

Abstract

본 발명은 탁월한 항균력을 나타내는 퀴놀론계 화합물 특히, 퀴놀론 모핵의 7-번 위치에 4-아미노메틸-3-플루오로알킬옥심피롤리딘 치환체를 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼을 가질뿐만 아니라 기존의 퀴놀론계 항생제보다 월등히 뛰어난 흡수 및 약물동력학적 특성을 갖는 다음 일반식 (I)로 표시되는 신규한 퀴놀린(나프티리딘) 카르복실산 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다.

상기식에서, Q, R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆및 R₇은 명세서중에 정의된 바와 같다.

Description

7-(4-아미노메틸-3-플루오로알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 탁월한 항균력을 나타내는 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 퀴놀론 모핵의 7-번 위치에 4-아미노메틸-3-플루오로알킬옥심피롤리딘 치환체를 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균스펙트럼을 가질뿐만 아니라 기존의 퀴놀론계 항생제보다 월등히 뛰어난 흡수 및 약물동력학적 특성을 갖는 다음 일반식 (I)로 표시되는 신규한 퀴놀린(나프티리딘) 카르복실산 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성염, 생리학적으로 가수분해 가능한 그의 에스테르, 용매화물 및 이성체에 관한 것이다.

상기식에서,

Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH₃, C-O-CH₃또는 N을 나타내고;

R은 수소, 메틸 또는 아미노를 나타내며;

R₁은 사이클로프로필, 에틸 또는 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐을 나타내고;

R₂는 1개 이상의 불소원자에 의해 치환된 C₁-C₄알킬을 나타내며;

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬을 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 탄소원자 3 내지 5원 환을 형성할 수 있고; R₅는 수소, C₁-C₃알킬 또는 할로알킬을 나타내며;

R₆및 R₇은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₃알킬 또는 할로알킬을 나타내거나, 이들이 서로 연결되어 사이클로알킬 그룹을 형성할 수 있다.

본 발명은 또한 상기 일반식 (I) 화합물의 제조방법 및 이들 화합물을 활성성분으로 함유하는 항균제 조성물에 관한 것이다.

1962년 요로감염증 치료제로서 날리딕신산(G. Y. Lesher, et., J. Med. Chem. 5, 1063-1065(1962))이 처음 등장한 이래 많은 퀴놀린 카르복실산계 항균제, 즉 옥솔리닉산(Oxolinic acid), 로속사신(Rosoxacin), 피페미딕산(Pipemidic acid)들이 개발되었는데, 이들 초기의 항균제(Albrecht R. Prog. Drug., 21, 9(1977))들은 그람양성균에 대해서는 활성이 거의 없어 그람 음성균의 항균제로서만 사용되어 왔다.

최근에 6번 위치에 불소를 포함하는 새로운 세대의 퀴놀론계 화합물인 노플록사신(Norfloxacin; H. Koga, et al., J. med. Chem. 23, 1358-1363(1980))이 개발되면서 퀴놀론계 항생제에 대한 연구가 매우 광범위하게 시도되었다. 그러나, 노플록사신은 아직도 그람양성균에 대한 항균력이 약하고 분포 및 흡수가 우수하지 못하여 그람음성균에 의한 병의 치료에만 사용되었다. 그 후 시프로플록사신(Ciprofloxacin; R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother, 23, 559(1983)), 오플록사신(Oflaxacin; K. Sata, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 22,548(1982)) 등이 개발되었으며, 이러한 항균제들은 초기의 항균제보다는 광범위한 항균력을 갖는 것으로서, 오늘날 실제로 임상 및 치료에 널리 사용되고 있다.

한편, 현재 사용중이거나 임상중인 화합물들은 시프로플록사신이나 오플록사신에서와 같이 퀴놀론 모핵의 7번 위치에 피페라진 치환체를 갖는 유도체가 주를 이루고 있다. 그러나, 보다 강력하고 광범위한 항균력을 갖는 퀴놀론계 항생제 개발을 위한 노력의 결과, 7번 위치에 3-아미노 또는 3-아미노 메틸 피롤리딘 그룹을 도입하면 7번 위치에 피페라진 그룹을 갖는 화합물에 비해 그람 음성균에 대한 항균력을 유지하면서 그람 양성균에 대한 항균력이 증가되는 것이 발견되었다. 그러나, 일반적으로 이들 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물들은 피페라진 치환체를 갖는 화합물에 비해 물에 대한 낮은 용해도 등의 원인에 의해 생체 내의 항균력이 생체 외에서의 항균력과 같이 강력하지는 못하였다. 따라서, 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물의 이러한 단점, 즉 물에 대한 용해도를 증가시키고 또한 약물동력학적인 성질을 개선하기 위한 노력이 계속되었다.

이러한 연구의 예는 여러 보고에서 나타나고 있다. 예를 들면 [(2S,4S)-4-아미노-2-메틸피롤리디닐]나프티리딘 유도체(Rosen, T; Chu, D. T. W. etc. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611) 또는 (트란스-3-아미노-4-메틸피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Matsumoto, J. et al., Proceedings of the 14th International Congress of Chemotherapy; Ishigami, J., Ed.; University of Tokyo Press : Tokyo, 1985; pp. 1519-1520)들은 메틸그룹이 없는 화합물에 비해 생체외 항균력은 유사하면서 물에 대한 용해도가 각각 20배와 40배가 증가하여, 생체이용율이 증가하고 약물동력학적인 특성이 개선되었음을 보여주고 있다.

한편, 피롤리딘이나 피페라진에 있는 아미노기 대신에 다른 작용기를 도입하여 퀴놀론계 화합물들이 가지고 있는 단점, 즉 그람 양성균에 대해 상대적으로 약한 항균력과 물에 대한 낮은 용해도 등을 개선하여 약물동력학적인 성질을 개선하려는 노력들도 진행되었다. 이러한 노력의 일환으로 퀴놀론계 화합물의 7번 위치에 아민에 옥심기를 도입한 예가 몇가지 있었다. 즉, 애보트(Abbott)의 연구진이 전문잡지(J. Med. Chem., 1992, 35, 1392-1398)에 발표한 바에 의하면 하기 일반식 [A]와 같이 3-옥심(또는 메틸옥심)피롤리딘이나 4-옥심(또는 메틸옥심)피페리딘 그룹이 퀴놀론의 7번 위치에 치환된 경우, 이 퀴놀론계 화합물들은 그람 양성균에 대해 우수한 항균력을 나타낸다.

상기식에서,

R은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐기이며;

R'는 수소 또는 메틸기를 나타내고;

X는 C-H, C-F, 또는 N이며;

n은 1 또는 2이다.

그러나, 상기 화합물들은 그람음성균에 대해서는 상대적으로 약한 항균력을 나타내고 있으며, 또한 생체내 실험에서 비교적 낮은 항균력을 보여주는 단점이 있다.

한편, 일본국 특허공개 제 01-100165(1989)호에는 하기 일반식[B]의 퀴놀론계 화합물들이 기술되어 있다:

상기식에서,

R은 사이클로프로필, 2,4-디플루오로페닐 또는 하이드록시페닐기이며;

X는 C-H, C-F 또는 C-Cl이고;

R'는 옥심 또는 하이드록시아미노피롤리딘계 치환체를 나타낸다.

특히, 상기 일본국 공개특허에는 R'의 치환체로서 옥심 또는 하이드록시아미노피롤리딘계 화합물들에 대하여 매우 광범하게 언급하고 있으나, 3-위치가 옥심구조로 되어 있으면서 동시에 4-위치에 아미노메틸기를 갖는 피롤리딘 치환체에 대한 구체적인 언급은 전혀 없다.

또한, 유럽특허 공개 제 0 541 086호에는 하기 일반식 [C]의 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.

상기식에서,

R 및 R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₅알킬이고;

R₂는 수소, 아미노, 불소 또는 하이드록시기이며;

R₃은 C₃-C₇사이클로알킬기이고;

R₄는 메톡시 또는 불소이며,

R₅및 R₆는 수소 또는 알킬기로 각각 동일하거나 상이할 수 있거나, 함께는 C₃-C₅사이클로알킬기이고;

m은 0 또는 1이며;

n은 1 내지 3의 정수이다.

상기 유럽 특허공개에 기술되어 있는 화합물 [C]에서 퀴놀론 핵의 7번 위치의 대표적인 치환체는 다음에 표시한 구조로서, 상기 일반식 [C]의 화합물의 경우에도 7번 위치의 피롤리딘에 옥심기와 아미노알킬기가 동시에 도입된 화합물은 포함되지 않았으며, 따라서 본 발명의 화합물과는 상이하다.

상기에서 언급한 공지의 옥심 또는 하이드록시아민계 화합물들의 공통적인 특징은, MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus aureus) 균들을 포함한 그람 양성균들에 대해서는 퀴놀론계 항균제에 비하여 우수한 항균력을 보여주고 있으나, 그람 음성균들에 대해서는 미약한 항균력을 보여, 항균 스펙트럼이 기존의 오플록사신이나 시프로플록사신보다 오히려 더 좁아졌다고 할 수 있다.

이에 본 발명자들은 이러한 선행기술들을 바탕으로, 강력한 항균력과 광범위한 항균스펙트럼을 유지하면서, 보다 뛰어난 약물동력학적인 특성을 갖고, 물에 대한 높은 용해도 및 흡수도를 보여줄 수 있는 새로운 옥심-아미노메틸계 화합물들을 개발하려는 노력을 거듭한 결과, 피롤리딘 구조의 3-옥심기에 1개 이상의 불소원자에 의해 치환된 알킬그룹을 도입시킨 새로운 구조의 퀴놀론계 화합물이 이러한 목적에 부합된다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 하기 일반식(I)의 신규한 퀴놀론계 화합물, 약제학적으로 허용되는 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 용매화물 및 이들의 이성체를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기식에서,

Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH₃, C-O-CH₃또는 N을 나타내고;

R은 수소, 메틸 또는 아미노를 나타내며;

R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬을 나타내거나, 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 탄소원자 3 내지 5원 환을 형성할 수 있고;

R₅는 수소, C₁-C₃알킬 또는 할로알킬을 나타내며;

탁월한 항균작용 및 광범위한 항균 스펙트럼과 뛰어난 약물동력학적인 특성을 갖는 상기 일반식 (I)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 Q는 C-H, C-F, C-Cl 또는 N이고; R은 수소 또는 아미노이며; R₁은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고; R₂는 2-플루오로에틸 또는 플루오로메틸이며; R₃및 R₄는 수소이고; R₅는 수소 또는 메틸이며; R₆및 R₇은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이거나 이들이 서로 연결되어 형성된 사이클로프로필인 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 Q는 C-H, C-F 또는 N이고; R은 수소이며; R₁은 사이클로프로필이고; R₂는 2-플루오로에틸이며; R₃및 R₄는 수소이고; R₅는 수소 또는 메틸이며; R₆및 R₇은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물이다.

상기 일반식 (I) 화합물 7번 위치의 피롤리딘 그룹에서 아미노알킬기가 치환된 4번 위치는 비대칭 탄소로서 R 또는 S형태이며 R 및 S의 혼합물 형태로 존재할 수 있고, R₆및 R₇이 치환된 위치의 탄소도 경우에 따라서는 비대칭 탄소일 수 있으며 역시 R 또는 S형태이고 R 및 S의 혼합물 형태를 포함한다. 또한, 피롤리딘기의 3번 위치에 존재하는 치환된 알킬옥심기의 경우, 기하학적 형태에 따라 신(syn-) 또는 안티(anti-)의 기하이성체가 존재할 수 있으며, 본 발명에는 이들 각 기하이성체 및 이들의 혼합물도 포함된다.

본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물들의 약제학적으로 허용되는 무독성염은 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 등과 같은 무기산과의 염 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 또는 말린산과 같은 유기 카르복실산 또는 메탈설폰산, 파라-톨루에설폰산과 같은 설폰산과의 염 및 퀴놀론계 화합물의 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 그밖의 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염들은 통상의 전환공정에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명에 따르면 또한 상기 일반식 (I)의 신규 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.

본 발명에 따르면, 일반식 (I)의 화합물은 하기 반응도식 1의 방법에 따라 일반식 (II)의 화합물을 일반식 (III)의 화합물 또는 그의 염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

상기식에서, Q, R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅R₆및 R₇는 전술한 바와 동일하며;

X는 할로겐원자, 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소를 나타낸다.

상기 반응도식 1에 따르면, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 화합물과 일반식 (III)의 화합물을 용매중에서 적당한 염기의 존재하에 실온 내지 200℃의 온도에서 1 내지 20시간동안 교반함으로써 제조할 수 있다. 이 반응에서, 일반식 (III)의 화합물은 유리화합물 형태로 또는 염산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산 등과 같은 산과의 염의 형태로 사용할 수 있다.

상기 반응에서 용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 바람직하게는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 피리딘 또는 헥사메틸포스포아미드(HMPA) 등이 사용될 수 있다.

상기 반응은 일반적으로 염기 존재하에서 진행하는데, 이때 상대적으로 고가인 출발물질 (II)의 반응효율을 높이기 위하여 반응물질 (III)을 출발물질 (II)에 대해 과량으로, 예를 들면 동몰량 내지 10배 몰량으로 사용하며, 바람직하게는 동물량 내지 5배 몰량으로 사용한다. 반응물질 (III)을 과량으로 사용한 경우에, 반응후에 잔류된 일반식 (III)의 화합물은 회수하여 재사용할 수 있다. 이때, 사용가능한 염기로는 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기와 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-다아자비사이클로[5.4.0]운데세-7-엔(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO) 등의 유기염기가 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물은 또한 하기 반응도식 2에 도시된 바와 같이, R₃및 R₄가 수소인 일반식 (III)의 화합물에서 R₃및 R₄중의 하나에 보호그룹 P를 도입시켜 아미노기를 보호된 형태로 만든 일반식 (III')의 화합물을 상기 반응도식 1에서와 동일한 조건에서 일반식 (II)의 화합물과 반응시킨 후에, 수득된 일반식 (I')의 화합물을 탈보호화시켜 보호그룹 P를 제거함으로써 목적하는 일반식 (I)의 화합물을 합성하는 방법에 의해서도 제조할 수 있다.

상기식에서, Q, R, R₁, R₂, R₅, R₆및 R₇은 전술한 바와 동일하며;

P는 아미노보호기를 나타낸다.

상기 반응도식 2에서 일반식 (III')의 화합물은 반응도식 1에서의 일반식 (III)의 화합물과 마찬가지로 유리화합물로서 또는 염산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산 등과 같은 산과의 염의 형태로 사용할 수 있다.

일반식 (III')의 화합물에서 사용가능한 아미노보호기 P로는 유기화학분야에서 통상적으로 사용되는 것으로서 반응결과 수득되는 목적 화합물의 구조를 파괴함이 없이 제거될 수 있는 것이면 어떠한 것이라도 무방하다. 이러한 목적으로 사용될 수 있는 보호그룹의 구체적인 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 파라-니트로벤조일, 파라-톨루엔설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오도에톡시카르보닐, 벤질, 파라메톡시벤질, 트리틸, 테트라하이드로피라닐 등이 있다.

반응이 완료된 후에 생성된 목적화합물 (I')에 존재하는 아미노보호기는 해당하는 보호기의 성질에 따라서 가수분해를 비롯한 가용매 분해 또는 환원반응을 이용하여 제거할 수 있다. 예를들면, 일반식 (I')의 화합물을 산 또는 염기의 존재 또는 부재하에 용매중에서 0 내지 130℃의 온도에서 처리함으로써 수행될 수 있다. 이때 사용가능한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산 등을 들 수 있고, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 톨루엔설폰산과 같은 유기산이나 삼브롬화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산이 사용될 수도 있다. 또한 염기로는 수산화나트륨, 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물이나 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염과 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드나 나트륨아세테이트 등을 사용할 수 있다. 용매로는 물이나, 화합물에 따라 에탄올, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 에틸렌글리콜, 아세트산 등의 용매 또는 이들 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수도 있고, 경우에 따라서는 용매의 부재하에서 반응을 수행할 수도 있다.

또한 보호기가 파라-톨루엔설포닐, 벤질, 트리틸, 파라-메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오도에톡시카르보닐기 등일 때에는 환원반응을 이용하여 효과적으로 제거할 수 있다. 환원반응에 의한 보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라 반응조건이 조금씩 다를 수 있으나, 불활성 용매 중에서 백금, 팔라듐, 라니니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 10 내지 100℃의 온도에서 수소기류를 취입하여 수행하거나, -50 내지 -10℃ 온도의 액체 암모니아내에서 금속나트륨이나 금속리튬으로 처리하여 수행하는 것이 일반적이다.

본 발명에서 출발물질로 사용된 일반식 (II)의 화합물은 공지의 화합물로서 선행문헌(J. M. Domagala, et al., J. Med. Chem. 34, 1142(1991); J. M. Domagala, et al., J. M. Med. Chem. 31, 991(1988); D. Bouzard, et al., J. Med. Chem. 35, 518 (1992) 등)에 공지된 방법에 따라 용이하게 제조할 수 있다.

한편, 본 발명에서 출발물질로 사용된 일반식 (III)의 화합물은 하기 반응도식 3,4,5,6 및 7에 도시된 방법에 의해 용이하게 제조될 수 있다.

상기 반응도식 3 및 4에서,

보호기 P와 P'는 각각 전술한 바와 동일한 의미의 아미노보호기로서 서로 동일하거나 상이할 수 있으며;

Py는 피리딘을 나타낸다.

반응도식 3 및 4의 제조방법을 자세히 설명하면 다음과 같다.

먼저, 반응도식 3에 따르면, 아민기가 보호된 시아노에스테르[1]를 에탄올과 같은 용매중에서 나트륨에톡사이드와 반응시켜 3-케토-4-시아노피놀리딘[2]을 수득할 수 있다. 생성된 시아노피놀리딘[2]을 소듐보로하이드리드와 같은 환원제로 환원시켜 시아노알콜을 제조하고 이를 바로 리튬알루미늄하이드리드로 환원시켜 아미노알콜[3]을 수득한다. 수득된 아미노알콜[3]의 아미노기를 t-부톡시카르보닐 등으로 보호시킴으로써 보호된 아민[4]을 수득하고, 이를 삼산화황-피리딘 혼합물과 디메틸설폭사이드 용매중에서 처리하거나(Parikh, J. R. and Doering, W. v. E. J. Am. Chem. Soc. 1967, 89, 5505), 다른 산화제로 산화시키면 케톤[5]이 생성된다. 케톤화합물[5]을 R₂ONH₂구조를 갖는 알콕실아민과 반응시키면 원하는 알킬옥심화합물을 얻을 수 있고, 이 옥심화합물은 보호기의 종류에 따라 적합한 방법으로 탈보호기화하여 목적하는 알킬옥심화합물(III)을 얻을 수 있다.

또다른 방법으로서, 반응도식 4의 방법에 따르면 케톤화합물[5]을 하이드록실아민과 먼저 반응시켜 목적하는 옥심화합물[6]을 생성시키고, 이를 염기의 존재하에 불소를 포함하는 여러 가지 알킬 친전자체와 반응시켜 상기 일반식[7]의 알킬옥심유도체를 제조한 후, 알킬옥심화합물[7]을 반응도식 3에서와 동일한 방식으로 보호기의 종류에 따라 적합한 방법으로 탈보호기화하여 옥심화합물 (III)을 수득할 수도 있다.

한편, 피롤리딘의 4번 위치의 R₅가 수소가 아닌 일반식 (III)의 화합물은 하기 반응도식 5에 의하여 제조할 수 있다.

상기 반응도식에서,

R₅는 일반식 (I) 화합물에 대한 정의와 동일하나, 단 수소는 아니다.

반응도식 5의 방법에 따르면, 먼저 시아노피놀리딘[2]을 염기존재하에서 원하는 구조의 R₅그룹을 갖는 친전자체를 이용하여 알킬화하여 새로운 시아노피롤리딘[8]을 수득한 다음, 반응도식 3 및 4에서와 동일한 방법으로 실시하여 목적하는 옥심화합물 (III)을 합성할 수 있다.

또한, 피롤리딘 4-위치의 아미노메틸기에서 R₆및 R₇이 수소가 아닌 경우, 즉 메틸렌이 알킬 또는 디알킬에 의해 치환된 일반식 (III)의 화합물은 하기 반응도식 6의 방법에 따라 합성할 수 있다.

상기 반응도식에서,

R₆및 R₇은 일반식 (I) 화합물에 대한 정의와 동일하나, 단 R₆및 R₇이 동시에 수소는 아니다.

반응도식 6의 방법에 따르면, 먼저 시아니피롤리딘[2]을 소듐보로하이드리드로 환원시켜 시아노알콜[12]을 제조한 다음, 이를 알킬리튬이나 알킬마그네슘브로마이드로 처리하고 계속하여 소듐보로하이드리드로 환원시켜 모노알킬화된 아미노알킬알콜[13]을 수득한다. 이때, 시아노피롤리딘[2]에 디메틸세륨클로라이드와 같은 유기금속을 적용시키면 디메틸화된 알콜화합물[13]을 수득할 수 있다. 이들 모노 또는 디알킬화된 알콜화합물[13]을 수득할 수 있다. 이들 모노 또는 디알킬화된 알콜화합물[13]을 반응도식 3 및 4에서와 동일한 방법에 따라 반응시켜 목적화합물 (III)을 합성한다.

한편, 피롤리딘 4번 위치의 아미노메틸기중 아미노기가 알킬기에 의해 치환된 일반식(III)의 화합물은 하기 반응도식 7에 의하여 제조할 수 있다.

상기 반응도식에서,

R₃및 R₄는 일반식 (I) 화합물에 대한 정의와 동일하나, 단 R₃및 R₄가 동시에 수소는 아니다.

상기 반응도식 7의 방법에 따르면, 먼저 아민화합물[16]을 C₁-C₃알데히드로 처리한 다음 환원시켜 치환된 아민화합물[17]을 수득하고 이를 반응도식 3 및 4에서와 동일한 방법에 따라 반응시켜 일반식 (III)의 화합물을 용이하게 합성할 수 있다.

위에서 언급된 합성방법들에 대해서는 후술하는 제조예에서 보다 구체적으로 설명될 것이다.

본 발명에 따르면, 또한 상기 일반식 (I)의 신규한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 활성성분으로서 함유하는 항균제 조성물이 제공된다.

이러한 항균제 조성물은 임상적으로 투여시에 약제학적으로 허용되는 불활성 담체와 일반식 (I)의 화합물을 배합하여 경구, 비경구 및 국소 투여에 적합한 고체, 반고체 또는 액체 형태의 약제학적 제제로 제형화시켜 투여할 수 있다. 이러한 목적으로 적합하게 사용할 수 있는 약제학적으로 허용되는 불활성 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 분말제, 정제, 분산 가능한 과립제, 카세, 좌제 및 연고제를 포함하는 고체 또는 반고체 형태의 약제학적 제제에는 일반적으로 고체담체가 사용되는데, 바람직하게 사용될 수 있는 고체담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질중의 어느 하나 또는 그 이상이거나, 캅셀화용 물질일 수 있다. 분말제의 경우에 있어, 담체는 미분된 활성성분을 바람직하게는 5 또는 10 내지 70% 포함한다. 적당한 고체담체의 구체적인 예로는 탄산마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오즈, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등이 있다. 정제, 분말제, 카세 및 캅셀제가 경구 투여에 적당한 고체투약 형태로 사용될 수 있다.

액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 예를 들면, 비경구 주사용으로 물 또는 물-프로필렌글리콜 용액이 사용될 수 있다. 그러한 용액은 등장성, pH 등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌글리콜 수용액내에 용액으로 형성될 수 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성 성분을 물에 녹이고 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가함으로써 제조될 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제는 미분된 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸셀룰로오즈 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시킴으로서 제조될 수 있다.

바람직한 약학적 제제는 단위 투약 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성성분의 적당한 양을 포함하는 단위 형태로 세분된다. 단위 투약 형태는 포장된 제제일 수 있으며 포장은 제제의 분리된 양을 함유하는데 예컨데, 바이알 또는 앰플내의 포장된 정제, 캅셀제, 분말제 및 튜브나 병내의 고약이다. 단위투약 형태는 또한 캅셀제, 카세, 정제, 겔 또는 크림이거나 또한 이러한 포장형태의 적당한 수 일수 있다.

제제의 단위 투약량 내의 활성 화합물의 양은 가변적이며, 특정한 활성성분의 효능에 따라 1 내지 100mg까지 조정할 수 있다.

세균성 감염증을 치료하기 위한 약품으로 사용되는 치료 목적에 있어서, 본 발명의 약제학적 방법에 사용된 화합물은 초기에는 킬로그람당 약 6 내지 14mg의 투여량이 바람직하다. 그러나 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야 할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 변할 수 있다.

특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 본 분야의 전문가에게는 공지의 기술이다. 일반적으로 치료의 화합물의 최적량보다 작은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황에 따라 최적 효과가 나타날때까지 조금씩 투약량을 증가시킨다. 편의에 따라, 총 하루 투약량을 몇회에 걸쳐 나누어 하루동안 투여할 수 있다.

상기에서 언급된 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들은 여러 가지 그람 양성균 및 그람 음성균을 포함하는 병원균에 대하여 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항균작용을 나타내는데, 그람 음성균에 대해서는 기존의 약제(예를들면, 시프로플록사신)와 동등 또는 그 이상의 항균활성을 나타내고, 특히 그람 양성균에 대해서는 기존의 약제에 비하여 탁월한 활성을 보이며, 또한 퀴놀론계 화합물에 내성을 나타내는 균주에 대해서도 매우 우수한 항균력을 보이고 있다.

본 발명에 따른 화합물은, 약물동력학적인 측면에서도 물에 대한 용해도가 높아 기존의 퀴놀론계 화합물보다 흡수가 잘 되고, 매우 높은 생체이용율을 가지며, 생체내 반감기도 기존의 퀴놀론계 화합물보다 월등히 길어 1일 1회 투여 용도의 항균제로의 사용에 적합하다.

더욱이 독성이 적어 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료 목적으로 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 제조예 및 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 주요구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 이에 국한되는 것은 아니다.

[제조예 1]

(2-시아노-에틸아미노)아세트산 에틸에스테르의 합성

글리신 에틸에스테르 염산염 139.6,g(1몰)을 증류수 80ml에 용해시키고 이 용액에 수산화칼륨 67.3g(1.2몰당량)이 용해되어 있는 230ml의 수용액을 첨가한 다음, 50 내지 60℃의 온도로 가열 교반시키면서 아크릴로니트릴 106.2g(2몰당량)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5시간동안 50 내지 60℃에서 교반시키고 유기층을 분리한 다음, 물층을 에틸에티르로 추출하여 유기층과 혼합하였다. 혼합한 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 및 여과시키고 여과액을 감압농축한 다음, 용매를 제거하고 감압증류하여(100 내지 150℃/10.25 torr) 표제화합물 65.6g(수율 : 48%)을 수득하였다.

[제조예 2]

4-시아노-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온의 합성

상기식에서,

Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타내며, 이하에서도 동일한 의미로 사용된다.

제조예 1에서 수득한 화합물 29g(0.186몰)을 클로로포름 200ml에 용해시켜 1ℓ 플라스크에 주입한 다음, 여기에 디-t-부톡시카보닐카보네이트 45g(1.1몰당량)을 조금씩 가하고 상온에서 17시간동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고 무수에탄올 250ml에 희석시킨 용액을 가열환류시키면서 소듐에톡사이드(NaOEt) 용액, 즉 무수에탄올 220ml에 나트륨(Na) 금속 6g을 잘게 썰어 가하여 만든 용액에 가하였다. 1시간동안 더 가열환류시키면서 반응시키고 감압 농축한 다음 물로 희석하고 메틸렌클로라이드로 세척하였다. 1N HCl을 사용하여 다시 물층의 pH를 4로 조정한 다음 에틸아세테이트로 3 내지 4회 추출하여 합하였다. 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과, 농축시켜 정제되지 않은 상태의 표제 화합물을 정략적으로 수득하였다.

[제조예 3]

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올의 합성

1ℓ 플라스크에 제조예 2에서 수득한 화합물 10g(0.047몰)을 주입하고 메탄올 500ml로 용해시켰다. 이 용액을 얼음 중탕으로 냉각시키고 여기에 소듐 보로하이드리드 3.6g(0.94몰)을 20분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 30분동안 더 교반하여 반응을 완결시킨 다음 감압, 농축하고 다시 에틸아세테이트로 희석시켰다. 생성된 용액을 물로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 다음, 여과농축시켜 케톤기만이 알콜로 환원된 목적하는 화합물을 수득하였다. 이 알콜화합물 10.1g(0.047몰)을 무수 테트라하이드로푸란 200ml에 용해시킨 후, 얼음-소금 중탕으로 영하 5℃까지 냉각시켰다. 리튬알루미늄하이드리드 2.6g(0.066몰)을 20분에 걸쳐 가하고 동일 온도에서 30분동안 더 교반하여 반응을 완결시킨 다음 물 2.6ml, 15% 수산화나트륨 2.6ml, 물 7.8ml를 차례로 가하고 상온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 무수 마그네슘설페이트 6g을 가하고 30분간 더 교반한 다음, 여과 및 농축시켜 생성물을 수득하였다. 생성물을 디옥산(dioxane)-물(2:1 부피비) 200ml로 희석시키고 디-t-부틸카보네이트 12.3g(0.056몰)을 조금씩 가한 다음 30분 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액을 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨 다음, 포화된 소금물로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시켰다. 건조된 반응액을 여과, 농축한 다음, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제화합물 12.3g(수율: 83%)을 수득하였다.

[제조예 4]

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온의 합성

제조예 3에서 수득한 화합물 14g(0.044몰)을 디메틸설폭사이드 64ml에 용해시킨 다음 트리에틸아민 18.5ml(3몰당량)을 가하고 얼음 중탕으로 냉각시켰다. 플라스크의 기벽이 얼기 시작할 때 피리딘-설포트리옥사이드(PySO₃)12.7g(1.8몰당량)를 조금씩 가한 다음 중탕을 제거하고 상온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시킨 다음 메틸렌-콜로라이드로 추출하여 합하고 무수마그네슘페이트로 건조, 농축시켜 정제되지 않은 상태의 표제 화합물을 정량적으로 수득하였다.

[제조예 5]

4-(N-t-부톡시카르보닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸피롤리딘-3-온 옥심의 합성

30ml 반응용기에 제조예 4에서 수득한 화합물 300mg을 95% 에탄올 6ml 및 테트라하이드로푸란(THF) 3ml의 혼합액에 용해시켜 주입하였다. 여기에 하이드로록실아민 염산염(NH₂OH·HCL) 232mg(3.5몰당량)을 가한 다음 탄산수소나트륨 281 mg(3.5몰당량)을 증류수 1.5ml에 용해시켜 첨가하였다. 40℃ 오일 중탕에서 40분간 교반하여 반응을 완결시킨 뒤 냉각시키고 감압 농축 하였다.

메틸렌클로라이드에 반응 혼합물을 희석시키고 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과 농축하였다. 실리카겔이 충진된 컬럼 크로마트그래피(용리액: 헥산/에틸아세테이트(1:1 부피비) 정제하여 표제 화합물 230mg(수율: 73%)을 수득하였다.

[제조예 6]

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심의 합성

제조예 5에서 수득한 화합물 3.06mg(9.29mmol), 2-플루오로에틸 메탄설포네이트 1.58g(1.2몰당량) 및 테트라부틸암모늄브로마이트(TBAB) 0.90g(0.3몰당량)을 메틸렌클로라이드 65.3ml에 용해시킨 후, 15% 수산화나트륨 수용액 23ml를 가하고 상온에서 교반하였다. 메틸렌클로라이드와 수용액의 층을 분리하고 유기층을 희석하여 소금물로 세척한 다음, 건조, 여과 및 농축시키고 컬럼크로마토그래프로 정제하여 표제화합물 2.4g(수율 : 60%)을 수득하였다.

[제조예 7]

4-아미노메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심 염산염의 합성

제조예 6에서 수득한 화합물 280mg(0.75mmol)을 메탄올 1.6ml에 용해시킨 후, 온도를 영하 5℃로 낮추었다. 여기에 아세틸클로라이드 0.93ml를 천천히 적가하고 반응 온도를 상온으로 올리며 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 에틸에테르로 세척하고 건조시켜, 흰색 고체의 표제 화합물 72mg(수율 : 40%)을 수득하였다.

[제조예 8]

1-(N-t-부톡시카르보닐)-4-시아노-4-메틸피롤리딘-3-온의 합성

4-시아노-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온 20.1g(0.1mol)을 아세톤 2ℓ에 용해시킨 후, 여기에 무수 탄산칼륨(K₂CO₃)27.7g(2몰당량)과 요오드화메탄(MeI) 12.5ml(2몰당량)을 가하고 상온에서 24시간동안 교반하였다. 여과하여 무기물을 제거한 후 아세톤을 감압 증발시키고(약 300ml까지 농축) 에틸아세테이트로 희석한 다음 증류수 및 염화나트륨 수용액으로 세척하였다. 무수 황산마그네슘으로 건조, 여과 및 농축시키고 실리카겔을 통과시킨 후, 다시 농축시킨 다음 소량의 헥산을 이용하여 고체를 침전시켰다. 온도를 떨어뜨린 후 여과하여 헥산으로 세척해주고 질소를 이용해 건조시켜 흰색 또는 미황색의 표제화합물 13.8g(수율 : 62%)을 수득하였다.

[제조예 9]

1-(N-t-부톡시카르보닐)-4-아미노메틸-4-메틸피롤리딘-3-올의 합성

제조예 8에서 수득한 화합물 10.17g(45.3mmol)을 에탄올 250ml에 용해시킨 후, 상온에서 소듐보로하이드리드(NaBH₄) 3.43g(2몰당량)을 천천히 가하였다. 1시간동안 교반한 다음 감압 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 희석하고 염화나트륨 수용액으로 세척, 건조, 여과 및 농축시켜 미황색 오일의 정제되지 않은 1-(N-t-부톡시카르보닐)-4-시아노-4-메틸피롤리딘-3-올을 정량적으로 수득하였다.

이 화합물을 무수 테트라하이드로푸란 용매 340ml에 용해시키고 얼음중탕으로 온도를 낮춘 후, 리튬알루미늄하이드리드(LAH) 1.72g(1몰당량)을 조금씩 가하고 상온에서 30분동안 교반하였다. 물 2.1ml를 천천히 가하여 반응을 중지시키고 수산화나트륨 15% 용액 2.1ml 및 테트라하이드로푸란 136ml를 가한 후, 물 4.1ml를 더 가하고 밤새 교반하였다. 석출된 흰색 고체를 여과하여 버리고 건조시킨 후, 감압 농축하여 정제되지 않은 표제 화합물을 거의 정량적으로 수득하였다.

[제조예 10]

1-(N-t-부톡시카르보닐)-4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-4-메틸피롤리딘-3-올의 합성

제조예 9에서 수득한 화합물을 디옥산 90ml 및 증류수 45ml의 혼합액에 용해시킨 후, 여기에 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 10.9g(1.1몰당량)을 디옥산 15ml에 용해시켜 가하고 상온에서 30분동안 교반하였다. 반응이 완결되지 않으면, 소량의 탄산수소나트륨(NaHCO₃)을 가해준다. 반응물을 감압 농축시키고 에틸아세테이트로 희석시킨 다음, 증류수로 세척하고 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액 : 30% 에틸아세테이트/헥산)로 정제하여 표제화물 6.2g을 수득하였다(제조예 9에서 10까지 3스텝의 총수율 : 42%).

[제조예 11]

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-3-온의 합성

제조예 10에서 수득한 화합물 6.20g(18.8mmol)을 디메틸설폭사이드 26ml에 용해시킨 다음, 트리에틸아민 7.8ml(3몰당량)을 가하고 얼음 중탕으로 냉각시켰다. 플라스크의 기벽이 얼기 시작할 때, 피리딘-설포트리옥사이드(Py-SO₃) 산화제 5.38g( 1.8몰당량)을 조금씩 가한 다음 얼음중탕을 제거하고 상온에서 3시간동안 교반하였다. 얼음중탕으로 온도를 낮추고 50ml 정도의 물로 더 희석시킨 다음 에틸아세테이트로 추출하여 합하고 건조, 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 헥산/에틸아세테이트(2:1, v/v)를 용출액으로 하여 실리카겔을 통과시킴으로써 표제화합물 4.39g(수율 : 71%)을 수득하였다.

[제조예 12]

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-3-온 옥심의 합성

제조예 11에서 수득한 화합물 4.39g(13.4mmol)을 에탄올 25ml 및 테트라하이드로푸란 12.5ml의 혼합액에 용해시키고, 여기에 하이드록실아민 염산염 3.44g(3.7 몰당량)을 가한 다음 탄산수소나트륨 4.16g을 증류수에 용해시켜 가하였다. 반응혼합물을 상온에서 밤새 교반하고, 반응물을 감압 농축시킨 후 에틸아세테이트로 희석하였다. 암모늄클로라이드 수용액과 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조, 여과 및 농축시킨 다음, 잔류물을 컬럼 크롬마토그래피로 정제하여 표제화합물을 정량적으로 수득하였다.

[제조예 13]

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심의 합성

제조예 12에서 수득한 화합물 5.22g(15.2mmol), 2-플루오로에틸브로마이드 2.29g(1.2몰당량) 및 테트라부틸암모늄브로마이드 1.30g(0.3몰당량)을 메탈렌클로라이드 94ml에 용해시킨 후, 15%의 수산화나트륨 수용액 33ml를 가하고 상온에서 교반하였다. 메틸렌클로라이드와 수용액을 층분리한 후, 유기층을 소금물로 세척하고 건조, 여과 및 농축하였다. 잔류물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 수득하였다.

[제조예 14]

4-아미노메틸-4-메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심 염산염의 합성

제조예 13에서 수득한 화합물 0.754g(1.94mmol)을 메탄올 4.1ml에 용해시킨 다음, 온도를 -5℃로 낮추었다. 여기에 아세틸클로라이드 2.4ml를 천천히 적가하고 온도를 상온으로 올리며 30분동안 교반하였다. 반응물을 감압 농축시켜 수득한 오일을 에틸에테르로 3 내지 4회 세척하고 최소량의 메탄올에 용해시킨 다음, 아세토니트릴을 천천히 떨어뜨려 고체를 석출시켰다. 석출된 고체를 여과하여 에틸에테르로 세척하고 질소로 건조시켜 표제화합물 350mg(수율 : 69%)을 수득하였다.

[실시예 1]

7-[4-아미노메틸-3-(2-플루오로에톡시)이미노피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산의 합성

제조예 7에서 수득한 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심 염산염 71mg(0.29mmol) 및 1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 67mg(0.24mmol)을 건조된 아세토니트릴 0.7ml에 가하고 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데세-7-엔 113mg(3.1몰당량)을 첨가하여, 30분동안 상온에서 교반하였다. 반응혼합물에 증류수 0.5ml를 가하여 교반하다가 침전된 고체를 여과한 후, 80% 에탄올로 3회 정도 세척하고 질소로 건조시켜 표제화합물 50mg(수율 : 49%)을 수득하였다.

[실시예 2]

7-[4-아미노메틸-3-(2-플루오로에톡시)이미노피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 합 성

1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 57mg(0.2mmol) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심 염산염 60mg(1.2몰당량)을 무수 아세토니트릴 0.6ml에 가하고 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데세-7-엔 94mg(3.1몰당량)을 첨가하였다. 반응혼합물을 1.5시간동안 가열 환류시키고 상온으로 냉각시킨 다음 물을 첨가하였다. 염화메틸렌으로 추출한 후 유기층을 농축 건조시키고 분취용 HPLC로 분리하여 표제화합물 39mg(수율 : 45%)을 수득하였다.

[실시예 3]

1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 40mg(0.15mmol) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심염산염 45mg(1.2몰당량)을 실시예 2에서와 동일한 방법으로 2시간동안 반응시켜 표제화합물 16mg(수율 : 26%)을 수득하였다.

[실시예 4]

5-아미노-7-[4-아미노메틸-3-(2-플루오로에톡시)이미노피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성

5-아미노-1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 45mg(0.15mmol) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심 염산염 45mg(1.2몰당량)을 실시예 2에서와 동일한 방법으로 2시간동안 반응시킨 다음 상온으로 냉각시키고 분취용 HPLC로 분리하여 표제화합물 15mg(수율 : 22%)을 수득하였다.

[실시예 5]

7-[4-아미노메틸-3-(2-플루오로에톡시)이미노피롤리딘-1-일]-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성

8-클로로-1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 45mg(0.15mmol) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심 염산염 45mg(1.2몰당량)을 실시예 3에서와 동일한 방법으로 1.5시간동안 반응시켜 표제화합물 20mg(수율 : 30%)을 수득하였다.

[실시예 6]

7-[4-아미노메틸-3-(2-플루오로에톡시)이미노피롤리딘-1-일]-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산의 합성

7-클로로-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 45mg(0.15mmol) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심 염산염(45mg, 1.2몰당량)을 실시예 2에서와 동일한 방법으로 1시간동안 반응시켜 표제화합물 30mg(수율 : 40%)을 수득하였다.

[실시예 7]

7-[4-아미노메틸-3-(2-플루오로에톡시)이미노피롤리딘-1-일]-1-에틸-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산의 합성

1-에틸-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실산 45mg(0.15mmol) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심 염산염 45mg(1.2몰당량)을 실시예 5에서와 동일한 방법으로 1.5시간동안 반응시켜 표제화합물 17mg(수율 : 27%)을 수득하였다.

[실시예 8]

7-[4-아미노메틸-4-메틸-3-(2-플루오로에톡시)이미노피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산의 합성

1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산 325mg(1.1mmol) 및 제조예 14에서 수득한 4-아미노메틸-4-메틸피롤리딘-3-온-O-(2-플루오로에틸)옥심 염산염 348mg을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 반응시켜 표제화합물 191mg(수율 : 40%)을 수득하였다.

[생물학적 실시예 1]

(시험관내(in vitro) 항균력 검정)

본 발명에 따른 화합물들의 유용성은 공지의 화합물인 오플록사신(Ofloxacin) 및 시프로플록사신(Ciprofloxacin)을 대조약제로 하여 표준 균주, 임상적으로 분리된 균주, 일부 항생제에 내성을 갖는 균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Con centration : MIC, ㎍/㎖)를 구하여 평가하였다. 최소억제농도는 시험화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar) 배지에 분산시킨 다음, ㎖당 10⁷CFU를 갖는 표준균주를 5㎕씩 접종하고 37℃에서 18시간동안 배양하여 구하였으며, 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.

[생물학적 실시예 2]

(급성 경구 독성시험)

실시예 1 및 4로부터 얻은 화합물의 급성 경구 독성을 조사하기 위해 화합물을 각기 다른 여러 농도로 함유하는 용액을 ICR 계통의 수컷 생쥐에게 1kg당 10ml의 투여량으로 경구 투여하였다. 경구 투여후 치사율 및 7일 동안의 증상을 관측하고 리츠필드-윌콕슨(Litchfield-Wilcoxon)방법에 따라 중등 치사량치(LD, mg/kg)를 계산하고 그 결과를 표 2에 나타내었다.

Claims

하기 일반식 (I)로 표시되는 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약제학적으로 허용되는 그의 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 용매화물 및 이성체.

상기식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-CH₃, C-O-CH₃또는 N을 나타내고; R은 수소, 메틸 또는 아미노를 나타내며; R₁은 사이클로프로필, 에틸 또는 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐을 나타내고; R₂는 1개 이상의 불소원자에 의해 치환된 C₁-C₄알킬을 나타내며; R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬을 나타내며; R₅는 수소, C₁-C₃알킬 또는 할로알킬을 나타내며; R₆및 R₇은 각각 독립적으로 수소, C₁-C₃알킬 또는 할로알킬을 나타낸다.
제1항에 있어서, Q는 C-H, C-F, C-Cl 또는 N이고; R은 수소 또는 아미노이며; R₁은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고; R₂는 2-플루오로에틸 또는 플루오로메틸이며; R₃및 R₄는 수소이고; R₅는 수소 또는 메틸이며; R₆및 R₇은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
제2항에 있어서, Q는 C-H, C-F 또는 N이고; R은 수소이며; R₁은 사이클로프로필이고; R₂는 2-플루오로에틸이며; R₃및 R₄는 수소이고; R₅는 수소 또는 메틸이며; R₆및 R₇은 각각 독립적으로 수소 또는 메틸인 화합물.
하기 일반식 (II)의 화합물을 용매중에서 염기의 존재하에 하기 일반식 (III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, Q, R, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅R₆및 R₇은 제1항에 정의한 바와 같고; X는 할로겐이다.
제4항에 있어서, 일반식 (III)의 화합물이 염산, 브롬화수소산 또는 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 사용되는 방법.
제4항에 있어서, 일반식 (III)의 화합물을 일반식 (II)의 화합물에 대해 동몰량 내지 10몰배량 사용하는 방법.
제4항에 있어서, 용매가 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 피리딘 및 헥사메틸포스포아미드(HMPA) 중에서 선택되는 방법.
제4항에 있어서, 염기가 무기염기로서 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 유기염기로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데세-7-엔(DBU) 및 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)중에서 선택되는 방법.
제4항에 있어서, 반응 온도가 실온 내지 200℃인 방법.
하기 일반식 (III')의 화합물을 상기 일반식 (II)의 화합물과 염기 존재하에 반응시키고, 계속하여 아미노보호기를 제거시킴을 특징으로 하여 일반식 (I)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R₂, R₅, R₆및 R₇은 제1항에서 정의한 바와 같고; P는 아미노보호기를 나타낸다.
제10항에 있어서, 아미노보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 파라-니트로벤조일, 파라-톨루엔설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐-t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오드에톡시카르보닐, 벤질, 파라메톡시벤질, 트리틸 및 테트라하이드로피라닐중에서 선택되는 방법.
제1항에 따른 일반식 (I)의 화합물을 유효 성분으로 함유하는 항균제 조성물.
제12항에 있어서, 일반식 (I)의 화합물을 단위 투약량 내에 1 내지 100mg 함유하는 조성물.