KR0131999B1

KR0131999B1 - 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환제를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR0131999B1
Application number: KR1019940013604A
Authority: KR
Inventors: 홍창용; 김영관; 김세호; 최훈; 장재혁; 남두현; 곽진환
Original assignee: 성재갑; 주식회사 엘지화학
Priority date: 1994-06-16
Filing date: 1994-06-16
Publication date: 1998-04-17
Also published as: KR960000874A; RU2120940C1

Abstract

본 발명은 특히, 퀴놀린 모핵의 7-번 위치에 4-아미노메틸-3-옥심 피롤리딘 그룹의 치환제를 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 퀴놀린(또는 나프티리딘) 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OH, C-O-메틸, 또는 N이고, R은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R₁은 사이클로피로필, 에틸, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐이고, R₂는 수소, C₁-C₄의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴, 또는 알릴이며, R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬이거나 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있다.

Description

7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환제를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법

본 발명은 탁월한 항균력을 나타내는 신규 퀴놀론계 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 특히, 퀴놀론 모핵의 7-번 위치에 4-아미노메틸-3-옥심 피롤리딘 그룹의 치환제를 갖는 화합물로서, 우수한 항균작용과 광범위한 항균 스펙트럼을 갖는 하기 일반식(Ⅰ)의 신규한 퀴놀린(또는 나프티리딘) 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

1962년 요로감염증 치료제로서 날리딕신산(G. Y. Lesher, et al., J. Med. Chem. 5, 1063-1065(1962)이 처음 등장한 이래 많은 퀴놀린 카르복실산계 항균제, 즉 옥솔리닉산(Oxooinic acid), 로속사신(Rosoxacin), 피페미딕산(Pipimidic acid) 들이 개발되었는데, 이들 초기의 항균제(Albrecht R., Prog. Drug Res., 21, 9(1977))들은 그람 양성균에 대해서는 활성이 거의 없어 주로 그람 음성균의 항균제로서 사용되어 왔다.

최근에 6번 위치에 불소를 포함하는 새로운 세대의 퀴놀론계 화합물인 노플록사신(Norfloxacin; H. Koga, et al., J. Med. Chem. 23, 1358-63(1980))이 개발되면서 퀴놀론계 항생제에 대한 연구가 매우 광범위하게 시도되었다. 그러나, 노플록사신은 그람음성균에 대한 항균력이 비교적 약하고 분포 및 흡수가 우수하지 못하여 그람 성균들에 의하여 야기되는 요로 감염증(urinary tract infections), 위장감염(gastro-intestinal infections)이나 성적전달감염(sexually transmitted desease)에 대해서만 주로 사용되었다. 그러나, 그 후 시프로플록사신(Ciprofloxacin: R. Wise, et al., J. Antimicrob. Agents Chemother, 23, 559(1983)), 오플록사신(Ofloxacin: K. Sata, et al., Antimicrob. Agents Chemother., 22, 548(1982))등이 개발되었으며, 이러한 항균제들은 초기의 항균제들보다 광범위한 항균력을 갖는 것으로서, 오늘날 실제로 임상에 널리 사용되고 있다.

한편, 퀴놀린 모핵의 7번 위치에는 시프로플록사신이나 오플록사신에서와 같이 피페라진이 치환되어 있는 유도체가 주를 이루고 있으나 보다 강력하고 광범위한 항균력을 갖는 퀴놀론계 항생제 개발을 위한 지속적인 노력의 결과, 7번 위치에 3-아미노 또는 3-아미노 메틸피롤리딘 그룹을 도입시키면 7번 위치에 피페라진 그룹을 갖는 화합물들에 비해 그람음성균에 대한 항균력을 유지하는 동시에 그람양성균에 대한 항균력이 증가되는 것이 발견되었다. 그러나 불행하게도 일반적으로 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물들은 피페라진 치환체를 갖는 화합물에 비해 물에 대한 낮은 용해도 등의 이유로 인해 생체외에서의 항균력과 같은 강력한 항균성을 생체내에서 보여주지 못하는 단점이 있다. 따라서, 피롤리딘 치환체를 갖는 화합물의 이러한 단점을 개선하여 물에 대한 용해도를 증가시키고 또한 약동력학적 성질을 개선시키기 위한 노력이 개속되었으며, 이러한 연구의 예는 여러 보고에서 나타나고 있다.

예를 들면 ((2S, 4S)-아미노-2-메틸피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Rosen, T; Chu, D.T.W. etc. J. Med. Chem. 1988, 31, 1598-1611) 또는 (트란스-3-아미노-4-미텔피롤리디닐)나프티리딘 유도체(Matsumoto, J etc. Proceedings of the 14th International Congress of Chemthera-py; Ishigami, J., Ed. ; University of Tokyo Press: Tokyo, 1985; pp 1519-1520)들은 피롤리딘에 메틸그룹이 없는 화합물에 비해 생체의 항균력은 유사하면서 물에 대한 용해도가 각각 20배와 40배가 증가함으로써, 경구 흡수율이 증가하고 약동력학적 성질이 개선되었음을 보여주고 있다.

한편, 피롤리딘이나 피페라진에 있는 아미노기 대신에 다른 작용기를 도입시켜 퀴놀론계 화합물들이 가지고 있는 단점, 즉 그람양성균에 대해 상대적으로 약한 항균력과 물에 대한 용해도가 낮은 점들을 개선하여 약동력학적 성질을 개선하려는 노력들도 진행되었는데, 이러한 노력의 일환으로 퀴놀론계 화합물의 7번 위치에 옥심기를 도입한 예가 몇가지 있었다

즉, 아보트(Abbott) 등의 연구진이 전문잡지(J. Med. Chem. 1992, 35, 1392-1398)에 발표한 바에 의하면 하기 일반식[A]와 같이 3-옥심(혹은 메틸옥심)피롤리딜이나 4-옥심(또는 메틸옥심)피페라딘 그룹이 퀴놀론의 7번 위치에 치환된 경우, 이 퀴놀론계 화합물들은 그람양성균에 대해 우수한 항균력을 나타낸다.

상기식에서, R은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고; R'는 수소 또는 메틸이며; X는 C-H, C-F, C-Cl, C-OH, C-O-메틸, 또는 N이고, n은 1 또는 2를 나타낸다. 그러나, 상기 화합물은 그람양성균에 대해서는 우수한 항균력을 나타내는 반면, 그람음성균에 대해 상대적으로 약한 항균력을 나타내고 있으며, 또한 생체내 실험에서도 비교적 낮은 항균력을 보여주는 단점이 있다. 한편, 일본국 특허공개 제 01-100165호(1989)에는 하기 일반식[B]의 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있는데,

상기 식에서 R은 사이클로프로필, 2,4-디플루오로페닐 또는 4-하이도록시페닐이고; R₃는 옥심 또는 하이드록시아미노피롤리딘계 치환체를 나타내며; R₄는 수소, 불소 또는 염소를 나타낸다.

특히 상기 일본국 공개 특허에는 R₃의 치환체로서, 옥심 또는 하이드록시아미노 피롤리딘계 화합물들에 대하여 매우 광범위하게 언급하고 있으나, 본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물과 가장 근사한 화합물로서 3-하이드록시아미노피롤리딘[하기 구조식 a], 3-메톡시아미노피롤리딘[하기 구조식 b], 3-아미노-4-메톡시아미노피롤리딘[하기 구조식 c], 3-옥시피롤리딘[하기 구조식 d] 및 3-메틸옥심피롤리딘[하기 구조식 e] 등에 대한 예시가 있을 뿐, 위의 보고에서는 3-위치가 옥심 구조로 되어 있고 동시에 4-위치에 아미노메틸기를 갖는 피롤리딘 치환체에 대한 구체적인 언급은 전혀 없다.

또한, 유럽특허 공개 제 0 541 086호에는 하기 일반식[C]의 퀴놀론계 화합물이 기술되어 있다.

상기식에서, R 및 R₁은 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₅알킬이고; R₂는 수소, 아미노, 불소 또는 하이드록시이며: R₃는 C₃-C₇사이클로알킬이고; R₄는 메톡시 또는 불소이며; R₅및 R₆는 각각 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 알킬 또는 C₃-C₅사이클로알킬이고; m은 0 또는 1이며; n은 1 내지 3의 정수이다.

상기 유럽 공개특허에 기술되어 있는 화합물에서 퀴놀론 7번 위치의 대표적인 치환체는 다음에 표시한 구조로서, 상기 일반식[C]의 화합물의 경우에도 7번 위치에 옥심기와 아미노메틸기가 동시에 도입된 화합물을 포함하고 있지 않아, 본 발명의 화합물과는 상이하다.

이상에서 언급한 공지의 옥심 또는 하이드록시아민계 화합물들의 공통적인 특징은, MRSA(Methicillin Resistant Staphylococcus aureus)균들을 포함한 그람양성균에 대해서는 이전의 퀴놀론계 항균제에 비하여 상당한 정도로 항균력을 개선하였으나, 그람음성균에 대해서는 심지어 오플로사신이나 시프로플록사신과 같은 기존의 항균제보다도 미약한 항균력을 나타내는 경우도 있으므로 항균 스펙트럼은 오히려 더 좁아졌다고 할 수 있다.

이에 본 발명자들은, 이러한 선행기술을 바탕으로 해서 내성균을 포함하여 광범위한 병원균에 대해 강력한 항균력을 나타낼 뿐 아니라 더욱 향상된 약동력학적 특성을 갖는 퀴놀론계 화합물을 개발하려는 노력을 거듭한 결과 7번 위치에 4-아미노메틸-3-옥심(혹은 C₁-C₄알킬옥심)피롤리딘기가 도입된 퀴놀론계 화합물이 이들 목표에 부합된다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 퀴놀론계 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그의 무독성 염, 생리학적으로 가수분해 가능한 에스테르, 용매화물 및 이들의 이성체를 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-OH, C-O-메틸, 또는 N이고, R은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R₁은 사이클로프로필, 에틸, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐이고, R₂는 수소, C₁-C₄의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 아릴, 또는 알릴이며, R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬이거나 그들이 부착되어 있는 질소원자와 함께 환을 형성할 수 있다.

탁월한 항균 작용 및 광범위한 항균 스펙트럼을 나타내는 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물 중에서도 바람직한 화합물은 Q는 C-H, C-F, C-Cl, 또는 N이고, R은 수소이며, R₁은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R2는 수소, 메틸, 에틸, t-부틸, 페닐이며, R₃및 R₄는 수소인 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 Q는 C-H, C-F, C-Cl, 또는 N이고, R은 수소이며, R₁은 사이클로프로필이고, R₂는 메틸이며, R₃및 R₄는 수소인 화합물이다.

상기 일반식(Ⅰ)의 피롤리딘 그룹에서 아미노메틸기가 치환된 4번 위치는 비대칭탄소로서 R 또는 S형태이며, R,S혼합물 형태도 포함하고 있다. 또한, 피롤리딘의 3번 위치에 치환된 옥심 또는 알킬옥심기의 경우, 기하학적 형태에 따라 syn- 및 anti- 의 이성체가 존재하며 본 발명은 이들 각 이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)화합물의 약제학적으로 허용되는 무독성 염은, 염산, 브롬산, 인산, 황산 등의 무기산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 구연산, 말레인산, 수산, 호박산, 벤조산, 주석산, 푸말산, 만데린산, 아스코르빈산 또는 말린산 등의 유기 카르복실산 또는 메탄술폰산, 파라-톨루엔술폰산 등의 술폰산과의 염 및 퀴놀론계 화합물 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 기타 다른 산들과의 염을 포함한다. 이들 산부가염은 통상의 전환공정에 의하여 제조될 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 하기 반응도식 1의 방법에 따라 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매 존재하에서 적당한 염기를 첨가하고 실온 내지 200℃의 온도로 1 내지 20시간 동안 교반시킴으로써 제조할 수 있으며, 따라서 신규한 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공함도 본 발명의 목적이 된다.

[반응도식 1]

상기식에서, Q, R, R₁, R₂, R₃및 R₄는 전술한 바와 동일하고; X는 할로겐원자(바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소)이며; 일반식(Ⅲ)의 화합물은 그 자체로 또는 염산, 브롬산 또는 트리플루오로아세트산 등과의 염의 형태로도 사용할 수 있다.

상기 반응에서 사용되는 용매로는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸술폭사이드(DMSO), 피리딘 또는 헥사메틸포스포아미드(HMPA) 등이 바람직하다. 상기 반응은 산수용체의 존재하에서 진행되는데, 이때 상대적으로 고가인 출발물질(Ⅱ)의 반응효율을 높이기 위해서 반응물질(Ⅲ)을 출발물질(Ⅱ)에 대해 동몰량 내지 10몰배량 사용하며, 바람직하게는 동몰량 내지 5몰배량 사용하여 수행하는 것이 좋고 반응 후에는 잔류된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 회수하여 재사용한다. 또한, 사용가능한 산수용체로는 탄산수소나트륨, 탄산 칼륨 등의 무기염기 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데세-7-엔(DBU) 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄(DABCO) 등의 유기염기가 바람직하다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 반응 도식 1에 따라 제조할 수 있으나 경우에 따라서는 하기 반응 도식 2에 나타내는 바와 같이, 일반식(Ⅲ)의 화합물에서 4-아미노메틸의 R3 및 R4가 수소인 경우에 아미노기가 보호된 형태인 일반식(Ⅲ＇)의 화합물을 사용하여 상기 반응도식 1에서와 같은 조건에서 반응시킨 후, 수득된 일반식(Ⅰ＇)의 화합물을 탈 보호기화시켜 원하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 획득할 수도 있다.

[반응도식 2]

상기식에서, Q, R, R₁, R₂는 전술한 바와 동일하고; X는 할로겐원자(바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소)이며; P는 아미노보호기를 나타낸다. 이때 사용가능한 아미노 보호기는 유기화학 분야에서 통상 사용되는 것으로서 반응결과 수득되는 목적 화합물의 구조를 파괴함이 없이 용이하게 제될 수 있는 것이면 어떠한 것이라도 무방하다. 그의 구체적인 예로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 파라-톨루엔술포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오드에톡시카르보닐, 벤질, 파라메톡시벤질, 트리틸, 테트라하이드로피라닐 등이 있다.

반응을 완료시킨 후 수득된 화합물(Ⅰ′)에 들어 있는 아미노보호기의 제거는 해당기의 성질에 따라서, 가수분해를 비롯한 가용매 분해 또는 환원반응을 이용하여 수행할 수 있는데, 예컨대, 0 내지 130℃온도의 용매중에서 산 또는 염기 존재하 또는 부재하에 수행된다. 이때 사용가능한 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 들 수 있고, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 톨루엔설폰산과 같은 유기산이나 삼브롬화붕소, 염화알루미늄 등의 루이스산도 사용될 수 있다. 또한 염기로는 수산화나트륨, 수산화바륨 등의 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 수산화물이나, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염 또는 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드나 아세트산나트륨 등을 사용할 수 있다. 용매로는 물 또는, 화합물의 종류에 따라 에탄올, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 에틸렌글리콜, 아세트산 등의 용매 또는 이들 용매와 물의 혼합용매를 사용할 수 있고, 경우에 따라서는 용매없이 반응시킬 수도 있다. 또한, 보호기가 파라-톨루엔설포닐, 벤질, 트리틸, 파라메톡시벤질, 벤질옥시카르보닐, 파라-메틸시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오드에톡시카르보닐 등일 때에는 환원반응을 이용하여 효과적으로 제거할 수 있다. 환원반응에 의한 보호기의 제거는 보호기의 성질에 따라 반응조건이 조금씩 다를 수 있으나, 불활성 용매 내에서 백금, 팔라듐, 라니니켈 등과 같은 촉매의 존재하에 10 내지 100℃의 온도로 수소기류를 불어넣어 수행하거나 -50 내지 -10℃ 온도의 액체 암모니아중에서 금속나트륨이나 금속리튬으로 처리하여 수행하는 것이 일반적이다.

본 발명에서 출발물질로 사용된 일반식(Ⅱ)의 화합물은 선행 문헌(J. M. Domagala, et al., J. Med. Chem. 34, 1142(1991); J. M. Domagala, et al., J. Med. Chem. 31, 991(1988); D. Bouzard, et al., J. Med. Chem. 35, 518(1992) 등)에 공지된 방법에 따라 반응을 진행시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 한편, 본 발명에서 반응물질로 사용된 일반식(Ⅲ)의 화합물은 하기 반응도식 3 및 4의 신규한 방법에 의해 제조될 수 있다.

[반응도식3]

[반응도식 4]

상기 반응도식 3 및 4에서, P와 P′은 전술한 바와 동일한 의미의 아미노 보호기로서, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; Py는 피리딘을 나타낸다.

반응도식 3 및 4의 제조방법을 자세히 설명하면 다음과 같다. 반응도식 3에 따르면, 먼저 아미노기가 보호된 시아노에스테르[1]를 에탄올 등의 용매 존재하에 나트륨에톡사이드와 반응시켜 4-케토-3-시아노피롤리딘[2]을 수득한다. 시아노피롤리딘[2]은 백금 촉매하에서 수소 기류를 통해줌으로써 환원시켜 아미노알코올[3]로 만들고 이 아미노알코올[3]의 아미노기를 선택적으로 보호시키면 보호된 아민[4]이 수득된다. 아민[4]을 피리딘-SO₃혼합물과 디메틸설폭사이드 용매하에서 처리하거나(참조: Parikh, J.R. and Doering, W.v.E. J. Am, Chem. Soc., 89, 5505, 1967), 다른 산화제로 산화시키면 케톤화합물[5]이 쉽게 생성된다. 생성된 케톤화합물[5]을 0-치환된 하이드록시아민과 반응시키면 치환된 옥심화합물[6]을 수득할 수 있고, 치환된 옥심화합물[6]을 보호기의 종류에 따라 적합한 방법으로 탈보호기화시켜 목적하는 옥심화합물(Ⅲ)을 수득한다.

반응도식 4에 따라 옥심화합물(Ⅲ)을 수득하는 또 다른 방법은 상기 케톤화합물[5]을 하이드록시아민과 반응시켜 옥심화합물[7]을 생성시키고, 이 화합물과 여러 가지 알킬 친전자체를 염기 존재하에 반응시켜 상기 일반식[6]의 알킬옥심 유도체를 제조한 후, 알킬옥심 유도체[6]를 반응도식 3에서와 동일하게 보호기의 종류에 따라 적합한 방법으로 탈보호기화시켜 목적하는 옥심화합물(Ⅲ)을 수득하는 방법이다. 한편, 피롤리딘 4번 위치의 아미노메틸기가 알킬에 의해 치환된 일반식(Ⅲ)의 화합물은 하기 반응도식 5에 따라 제조할 수 있다.

[반응도식 5]

상기 방법에 따르면, 먼저 아민화합물[3]을 C1-C3의 알데히드로 처리하고 환원시킴으로써 치환된 아민화합물[8]을 수득한 후, 상기 반응도식 3 및 4에서와 같은 방법을 이용하여 일반식(Ⅲ)의 화합물을 용이하게 합성한다. 위에서 언급된 합성 방법들에 대해서는 후술하는 제조예에서 보다 구체적으로 설명될 것이다.

본 발명에 따라 제조된 화합물은 여러 가지 경구, 비경구 및 국소 투여형태로 투여될 수 있는데, 이때 활성 성분으로서 일반식(Ⅰ)의 화합물에 상응하는 약제학적으로 허용가능한 염의 구성될 수도 있음은 물론이다.

본 발명에 기술된 일반식(Ⅰ)의 화합물로부터 약제학적 조성물을 제조하기 위한 불활성인 동시에 약제학적으로 허용가능한 담체는 고체이거나 액체일 수 있다. 고체 형태의 제제는 분말, 정제, 분산 가능한 과립, 캡슐, 카세, 좌약 및 연고를 포함하며, 이중에서도 경구 투여에 적당한 고체 투약 형태로는 정제, 분말, 카세 및 캡슐을 들 수 있다. 고체 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제팽화제로 작용할 수 있는 물질 또는 캡슐화 물질 중에서 하나 이상 선택된다. 분말의 경우에 있어, 담체는 미분된 활성성분을 5 내지 70%, 바람직하게는 10 내지 70% 함유하며, 적당한 고체 담체로는 탄산마그네슘, 스테아린산마그네슘, 탈크, 설탕, 락토오즈, 펙틴, 덱스티린, 전분, 젤라틴, 트리가칸트, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸셀룰로오즈, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 들 수 있다. 액체 형태의 제제는 용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 예를들면, 비경구 주사용으로는 물 또는 물-프로필렌글리콜의 혼합 용액이 사용될 수 있는데, 그러한 용액은 등장성, pH등이 생체계에 적합하도록 제조된다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌글리콜 수용액으로 형성될 수도 있다. 경구용으로 적당한 수용액은 활성 성분을 물에 녹이고 적당한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 부가함으로서 제조될 수 있다. 경구용으로 적당한 수성 현탁제는 미분된 활성성분을 천연 또는 합성검, 수지, 메틸셀룰로오즈, 소듐카르복시메틸셀룰로오즈 및 공지의 현탁제와 같은 점성 물질에 분산시킴으로서 제조될 수 있다.

바람직한 약학적 제제는 단위 투약 형태이다. 그러한 형태에서, 제제는 활성성분의 적당한 양을 포함하는 단위 형태로 세분된다. 단위 투약 형태는 제제의 분리된 양을 함유하는 포장된 제제일일 수 있으며, 예를들면, 바이알 또는 앰플내의 포장된 정제, 캡슐, 분말 및 튜브나 병내의 고약이다. 단위 투약의 형태는 또한 캡슐, 카세, 정제, 겔 또는 크림이거나 이러한 포장 형태의 몇가지 종류의 적당한 수 일수 있다. 제제의 단위 투약량내의 활성 화합물의 양은 가변적이며, 특정한 활성성분의 효능에 따라 1 내지 100㎎까지 조정할 수 있다. 세균성 전염병을 치료하기 위한 목적으로 사용되는데 있어서, 본 발명의 약제학적 방법에 사용된 화합물은 초기에는 킬로그람당 약 6 내지 14㎎의 투약량이 바람하다. 그러나 투약량은 환자의 필요정도, 치료되어야 할 상태의 정도, 사용될 화합물에 따라 가변적이다. 특정한 상태에서 바람직한 투약량을 결정하는 것은 공지의 기술이다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적량보다 작은 투약량으로 시작한다. 그런 다음 상황에 따라 최적 효과가 나타날 때 까지 조금씩 투약량을 증가시킨다. 편의에 따라 하루 총 투약량을 부분적으로 나누어 하루동안 투여하는 것도 가능하다.

이상에서 언급된 본 발명에 따른 화합물들은 여러 가지 그람양성균 및 그람음성균을 포함하는 병원균에 대하여 광범위한 항균 스펙트럼과 보다 강력한 항균작용을 나타내는데, 그람양성균에 대해서는 기존의 약제(예를들면 시프로플록사신)와 동등 또는 그 이상의 항균활성을 나타내고, 특히 그람양성균에 대해서는 기존 약제에 비하여 탁월한 활성을 보이며, 또한 퀴놀론계 화합물에 대해 내성을 나타내는 균주에 대해서도 매우 우수한 항균력을 보이고 있다. 더욱이 본 발명에 따른 화합물은 물에 대한 용해도가 높아 약동력학적인 면에서도 기존의 퀴놀론계 화합물보다 흡수가 잘되며 긴 생체내 반감기를 나타내고 있을 뿐 아니라, 독성이 적어 인간을 포함한 동물의 박테리아 감염에 의한 질병의 예방 및 치료 목적에 매우 효과적으로 사용될 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예에 의거하여 보다 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기의 제조예 및 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 주요 구성이 변경되지 않는 한 본 발명의 범위가 여기에 국한되는 것은 아니다.

[제조예 1]

(2-시아노-에틸아미노)-아세트산 에틸에스테르의 합성

글리신 에틸에스테르 염산염 139.58g(1몰)을 증류수 80㎖에 용해시키고, 이 용액에 수산화칼륨 67.33g(1.2몰 당량)이 용해되어 있는 230㎖의 수용액을 첨가한 후 50 내지 60℃로 가열 교반시키면서 아크릴로니트릴 106.12g(2몰 당량)을 적가한다. 반응 혼합물을 5시간동안 가열 교반시키고 유기층을 분리한 다음, 물층을 에틸에테르로 추출한 후 유기층과 혼합한다.

혼합한 유기층을 무수 마그네슘설페이트로 건조 및 여과시키고, 여과액을 감압농축한 뒤 용매를 제거한 다음 감압증류하여(100 내지 105℃/10.25 torr) 표제화합물 65.6g(수율:48%)을 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm): δ4.20(2H, q), 3.48(2H, s), 2.96(2H, t), 2.54(2H, t), 1.30(3H, t)

Mass(FAB, m/e): 157(M+H)

[제조예 2]

4-시아노-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-온의 합성

상기식에서, Boc는 t-부톡시카르보닐을 나타내며, 이하에서도 동일한 의미로 사용한다. 제조예 1에서 수득한 화합물 29g(0.186몰)을 클로로포름 200㎖에 용해시켜 1ℓ 플라스크에 넣은 다음 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 45g(1.1몰 당량)을 조금씩 가하고 상온에서 17시간 동안 교반하다. 반응물을 농축시키고 무수 에탄올 250㎖에 희석시킨다.

이 용액을 소듐에톡사이드(NaOEt)용액, 즉 무수에탄올 220㎖에 나트륨(Na)금속 6g을 잘게 썰어 가하여 만든 용액에 가열 환류시키면서 가한다. 1시간 더 가열 환류 반응시킨 다음 감압 농축시키고 물로 희석시킨 후 메틸렌클로라이드로 세척한다. 1N HCl을 사용하여 다시 물층의 pH를 4로 조정한 다음 에틸아세테이트로 추출하여 합한다. 무수마그네슘설페이트로 건조시킨 후 여과, 농축시켜 정제되지 않은 상태의 표제화합물을 정량적으로 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm): δ4.5-3.5(5H, m), 1.5(9H, s)

Mass(FAB, m/e): 211(M+H)

[제조예 3]

4-아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)-피롤리딘-3-올 염산염의 합성

제조예 2에서 수득한 화합물 3g(14밀리몰)을 무수에탄올 357㎖ 및 클로로포름 7㎖의 혼합용액에 용해시켜 플라스크에 넣은 뒤 플레티늄옥사이드(pt₂O)를 촉매량 가한다. 감압으로 공기를 제거한 후, 수소가스를 채워넣은 풍선을 달아 상온에서 17시간동안 교반한다.

반응물을 여과, 농축시켜 표제화합물을 정량적으로 수득한다.

¹H NMR(DMSO-d₆, ppm): δ8.0(2H, bs), 3.5-2.0(7H, m), 3.3(2H, s), 1.38(9H, s)

Mass(FAB, m/e): 216(M+H)

[제조예 4]

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-올의 합성

제조예 3에서 수득한 화합물 20g(0.094몰)을 증류수 268㎖의 혼합액에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH를 9정도로 조정한다. 여기에 디-t-부톡시카르보닐카보네이트 30.9g(1.5몰당량)을 가하고 상온에서 30분가 교반하다. 반응물을 감압 농축시키고 메틸렌클로라이드에 희석시킨 다음, H2O를 가하고 물층의 pH를 약 4로 산성화한다. 물층을 메틸렌클로라이드로 추출하여 합하고 무수마그네슘설페이트로 건조시킨 후 농축시키고 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물을 17g(수율 57%) 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm): δ4.95(1H, m), 4.6-4.1(2H, m), 3.5(5H, m), 3.0(1H, m), 2.1(1H, m), 1.45(18H, s)

[제조예 5]

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온의 합성

제조예 4에서 수득한 화합물 14g(0.044 몰)을 디메틸설폭사이드 64㎖에 용해시킨 다음 트리에틸아민 18.5㎖(3몰 당량)를 가하고 얼음 중탕으로 냉각시킨다. 플라스트의 기벽이 얼기 시작할 때 피리딘-설포트리옥사이드(Py-SO₃)산화제 12.7g(1.8몰당량)를 조금씩 가한다. 다 가한 다음 중탕을 제거하고 상온에서 3시간 동안 교반한다.

반응물을 물로 더 희석시킨 다음 메틸렌-클로라이드로 추출하여 합하고 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과, 농축시켜 정제되지 않은 상태의 표제화합물을 정량적으로 수득한다.

¹H NMR(CDCl₃, ppm): δ4.95(1H, bs), 4.15-2.7(6H, m), 1.45(9H, s), 1.40(9H, s)

Mass(FAB, m/e): 315(M+H)

[제조예 6]

4-(N-t-부톡시카르보닐)아미노메틸-1-(N-t-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-온-0-메틸옥심의 합성

반응용기에 제조예 5에서 수득한 화합물 260㎎(8.28×10-4몰)을 95% 에탄올 5㎖ 및 테트라하이드로퓨란 2.5㎖의 혼합액에 용해시켜 가한 다음, 메톡시아민 염산염 256㎎(3.7몰당량)을 가한다. 여기에 탄산수소나트륨(Na₂HCO₃) 257㎎(3.7몰당량)을 증류수 2.5㎖에 용해시켜 가한다. 40℃의 오일중탕에서 17시간동안 교반한다.

반응물을 감압 농축시킨 후 암모늄클로라이드 수용액과 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척해 주고 무수마그네슘설페이트로 건조, 여과, 농축시켜 표제화합물을 250㎎을 수득한다(수율 88%).

¹H NMR(CDCl₃, ppm): δ4.98(1H, bs), 3.81(3H, s), 3.75-2.80(7H, m), 1.40(18H, s)

Mass(FAB, m/e): 344(M+H)

[제조예 7 내지 10]

제조예 6과 동일한 방법으로 실시하되, 메톡시아민 염산염 대신에 하이드록시아민 염산염, 페녹시아민 염산염, t-부톡시아민 염산염, 에톡시아민 염산염을 사용하여 각각 하기 표 1의 화합물을 수득한다.

제조예 11: 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온-0-메틸옥심 트리플루오로아세트산염의 합성

제조예 6에서 수득한 화합물 250㎎에 트리플루오로아세트산 5㎖를 가하고 상온에서 20분간 교반한다.

감압, 농축시킨 후, 최소량의 아세토니트릴에 용해시키고 에틸에테르로 고체화시켜 정제된 상태의 표제화합물 220㎎을 수득한다(수율: 84%).

¹H NMR(CD₃OD, ppm): δ4.1(2H, s), 3.96(3H, s), 3.83(1H, dd), 3.7-3.2(6H, m)

Mass(FAB, m/e): 144(M+H)

[제조예 12 내지 15]

제조예 11과 동일한 방법으로하여 제조예 7 내지 10에 의해 수득한 화합물로부터 제조예 12 내지 15의 화합물을 각각 수득한다.

[실시예 1]

7-(4-아미노-3-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6,8-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산의 합성

1-사이클로프로필-6,7,8-트리플루오로-4-옥소-1,4-하이드로-퀴놀린-3-카르복실산(2.83g, 10밀리몰) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-메틸옥심 디트리플루오로아세트산염(4.27g, 11.5밀리몰)을 건조된 아세토닐트릴 23㎖에 가하고 1,8-다아자비사이클로[5,4,0]운데세-7-엔(4.6g, 30밀리몰)을 첨가하여 1.5시간 동안 가열환류시킨 뒤, 상온으로 방냉시킨다.

상기 반응물에 증류수 15㎖를 가하여 침전된 고체를 여과, 건조시켜 표제화합물 2.24g을 수득한다(수율: 55%).

¹H NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 8.6(1H, s), 7.75(1H, d), 4.35(2H, s), 4.1-3.9(2H, m), 3.8(3H, s), 3.35(2H, m), 2.9-2.6(2H, m), 1.25(2H, d), 0.95(2H, s)

FAB MS(Pos): [M+H] = 407

[실시예 2]

7-(4-아미노메틸-3-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-8-클로로-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산의 합성

1-사이클로프로필-8-클로로-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산(141㎎, 0.5몰) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-메틸옥심 디트리플루오로아세트산염(205㎎, 0.55밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 1시간 동안 반응시켜 표제화합물 88㎎을 수득한다(수율: 42%).

¹H NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 8.7(1H, s), 7.85(1H, d), 4.4(1H, m), 3.75(3H, s), 3.7(3H, m), 3.4(2H, m), 3.0-2.7(2H, m), 1.25(2H, d), 1.0(2H, s)

FAB MS(Pos): [M+H] = 423

[실시예 3]

7-(4-아미노-3-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산의 합성

1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로-퀴놀린-3-카르복실산(132㎎, 0.5몰) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-메틸옥심 디트리플루오로아세트산염(205㎎, 0.55밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 3시간동안 반응시켜 표제화합물 73㎎을 수득한다(수율: 37%).

¹H NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 8.6(1H, s), 7.85(1H, d), 7.2(1H, d), 4.4(2H, d), 3.9(2H, m), 3.85(3H, s), 3.8-3.65(3H, m), 3.0(1H, m), 2.9-2.7(2H, m), 1.3(2H, d), 1.1(2H, s)

FAB MS(Pos): [M+H] = 389

[실시예 4]

7-(4-아미노-3-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-사이클로프로필-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산의 합성

1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(141㎎, 0.5밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 0.5시간동안 반응시켜 표제화합물 167㎎을 수득한다(수율: 85%).

¹H NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 8.05(1H, d), 4.55(2H, s), 4.3(1H, m), 3.85(3H,s,1H,m), 3.65(1H, m), 3.4(1H, m), 3.1-3.0(2H, m), 1.2-1.0(4H, m)

FAB MS(Pos): [M+H] = 390

[실시예 5]

7-(4-아미노메틸-3-메톡시이미노-피롤리딘-1-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산의 합성1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-4-옥소-1,4-디하이드로[1,8]나프티리딘-3-카르복실산(177㎎, 0.5밀리몰) 및 4-아미노메틸피롤리딘-3-온-0-메틸옥심 디트리플루오로아세트산염(205㎎, 0.55밀리몰)을 실시예 1과 동일한 방법으로 0.5시간동안 반응시켜 표제화합물 59㎎을 수득한다(수율: 25%).

¹H NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 8.85(1H, s), 8.05(1H, d), 7.75(1H, m), 7.6(1H, dd), 7.35(1H, dd), 4.3(1H, m), 3.8(3H, s), 3.6(3H, m), 3.6(3H, m), 3.0(2H, m), 2.7(2H, m)

FAB MS(Pos): [M+H] = 462

실시예 6 내지 25의 화합물들은 제조예 11 내지 15에서 수득한 화합물들을 실시예 1 내지 5와 동일한 방법을 이용하여 각각 수득하였고, 각각의 NMR데이타 및 Mass 데이터는 하기 표 3에 표기하였다.

실시예 26 : 시험관내(in vitro)항균력 검정

본 발명에 따른 화합물의 유용성은 공지의 화합물인 오플록사신 및 시프로플록사신을 대조약제로하여 표준균주, 임상적으로 분리된 균주, 일부 항생제에 내성을 갖는 균주에 대한 최소억제농도(Minimum Inhibitory Concetration; MIC, ㎍/㎖)를 구하여 평가하였다. 최소억제농도는 시험화합물을 2배 희석법에 의해 희석시킨 후 뮐러-힌톤 아가(Mueller-Hinton agar) 배지에 분산시킨 다음, ㎖당 107 CFU 를 갖는 표준균주를 5㎕씩 접종하고 37℃에서 18시간동안 배양하여 구하였으며, 그 결과는 하기 표 4에 나타내었다.

실시예 27: 약동력학 실험

쥐에 대한 약동력학적 변수값은 무게가 230±10g인 SD랫트(♂)를 사용하여 구하였다. 즉, 본 발명에 따른 화합물을 4 내지 5마리의 실험 쥐에 대하여 20㎎/㎏의 용량으로 대퇴 정맥을 통하여 투여하였으며, 투여 후 일정시간 간격으로 대퇴 동맥을 통해 혈액을 채취하여 생물학적 정량분석(Agar Well Method)에 의하여 혈중농도를 구하였고, 이로부터 계산된 약물동태학적 변수값 및 반감기(T1/2)를 표 5에 나타내었다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)의 퀴놀린 카르복실산 유도체, 약학적으로 허용가능한 그의 염 및 용매화물 ;

상기식에서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, C-O-메틸, 또는 N이고, R은 수소, 메틸, 또는 아미노이며, R₁은 사이클로프로필, 에틸, 1개 이상의 불소원자로 치환된 페닐이고, R₂는 수소, C₁-C₄의 직쇄알킬, 아릴, 또는 알릴이며, R₃및 R₄는 각각 독립적으로 수소 또는 C₁-C₃알킬을 나타낸다.
제1항에 있어서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, 또는 N이고, R은 수소이며, R₁은 사이클로프로필 또는 2,4-디플루오로페닐이고, R₂는 수소, 메틸, 에틸, 또는 페닐이며, R₃및 R₄는 수소인 화합물.
제2항에 있어서, Q는 C-H, C-F, C-Cl, 또는 N이고, R은 수소이며, R₁은 사이클로프로필이고, R₂는 메틸이며, R₃및 R₄는 수소인 화합물.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 용매중에서 산수용체의 존재하에 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시킴을 특징으로하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, Q, R, R₁, R₂, R₃및 R₄는 제1항에서 언급한 바와 같고,X는 할로겐이다.
제4항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 염산, 브롬산, 또는 트리플루오로아세트산과의 염 형태로 사용됨을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅱ)의 화합물에 대해 동몰량 내지 10몰배량 사용함을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 용매는 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 피리딘, 및 헥사메틸포스포아미드 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 산수용체는 무기염기로서 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 또는 유기염기로서 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸이닐린, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자비사이클로[5,4,0]운데세-7-엔, 1,4-디아자비사이클로[2,2,2]옥탄중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 반응온도가 실온 내지 200℃임을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, R₃및 R₄가 수소인 경우, 일반식(Ⅲ)의 화합물은 아미노기가 보호된 하기 일반식(Ⅲ′)의 형태로 반응시키고, 계속하여 아미노보호기를 제거시킴을 특징으로 하는 방법 ;

상기식에서, R₂는 제1항에서 언급한 바와 같고, P는 아미노보호기를 나타낸다.
제10항에 있어서, 아미노보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 파라-톨루엔설포닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, 파라-메톡시벤질옥시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 베타-요오드에톡시카르보닐, 벤질, 파라메톡시벤질, 트리틸, 테트라하이드로피라닐 임을 특징으로 하는 방법.