CN1058010C - 有7-(4-氨基甲基-3-肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法 - Google Patents

有7-(4-氨基甲基-3-肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法 Download PDF

Info

Publication number
CN1058010C
CN1058010C CN95107008A CN95107008A CN1058010C CN 1058010 C CN1058010 C CN 1058010C CN 95107008 A CN95107008 A CN 95107008A CN 95107008 A CN95107008 A CN 95107008A CN 1058010 C CN1058010 C CN 1058010C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
group
methyl
cyclopropyl
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN95107008A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1114959A (zh
Inventor
洪昌容
金永宽
蒋在赫
金世祜
崔勋
南斗铉
郭珍焕
郑里那
吴正仁
金武镕
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LG Chem Ltd
LG Corp
Original Assignee
LG Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1019940013604A external-priority patent/KR0131999B1/ko
Priority claimed from KR1019940039930A external-priority patent/KR100222083B1/ko
Priority claimed from KR1019940039915A external-priority patent/KR100222082B1/ko
Application filed by LG Chemical Co Ltd filed Critical LG Chemical Co Ltd
Publication of CN1114959A publication Critical patent/CN1114959A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1058010C publication Critical patent/CN1058010C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及具有优良菌活性的新喹诺酮化合物。更具体讲,本发明涉及式(I)的新的喹啉(二氮杂萘)羧酸衍生物,其在喹诺酮核7位上有4-氨基甲基-3-肟吡咯烷取代基,其与已知对革兰氏阳性菌株弱活性的喹诺酮抗菌药物相比,其具有优越的抗菌活性和广谱抗菌活性及更好的药动学性质。式中各基团定义见说明书。

Description

有7-(4-氨基甲基-3-肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法
本发明涉及具有优越的抗菌活性的新喹啉(1,8-二氮杂萘)羧酸衍生物。更具体地讲,本发明涉及下式(I)代表的新喹啉(1,8-二氮杂萘)羧酸衍生物,其在喹诺酮核的7-位具有4-氨基甲基-3-肟吡咯烷基取代基,与对革兰氏阳性菌株活性弱的已知喹诺酮抗菌剂不同,它显示优异的抗菌活性,还有宽的抗菌谱和大大改善的药代动力学性能:
Figure C9510700800101
以及其药学上可接受的非毒性盐,其可生理水解的酯、溶剂化物和异构体,其中R代表氢、甲基或氨基;Q代表C-H,C-F、C-Cl、C-OH、C-CH3、C-O-CH3或N;R1代表环丙基、乙基、或被一个或多个氟原子取代的苯基;R2代表下面a)到e)中的一种:
a)氢、直链或支链C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、C3-6炔基,2-卤代乙基,甲氧基甲基,甲氧羰基甲基,芳基或烯丙基,
b)下式(1)基团,
Figure C9510700800111
其中X代表氢,2,3或4-氟,氰基,硝基,甲氧基,C1-4烷基,或2,4-二氟,
c)下式(2)基团,
Figure C9510700800112
d)下式(3)的杂芳基甲基,
Figure C9510700800113
e)下式(4)基团,
其中n为0或1,m为0、1或2,及X代表亚甲基,O或N,和R3和R4相互独立地代表氢或C1-3烷基,或R3和R4和与它们相连的氮原子一起形成环。
本发明还涉及如上定义的式(1)化合物的制备方法,和含有式(I)化合物作为活性成分的抗菌组合物。
自从1962年第一次用萘啶酮酸作为治疗尿道感染的药物(见G.Y.Lesher等,J.Med.Chem.5,1063-1065(1962))以来,已开发了许多喹啉羧酸抗菌剂,包括奥索利酸、罗索沙新、吡哌酸等。但这些早期的抗菌剂对革兰氏阳性菌株几乎无活性,因此仅用于抗革兰氏阴性菌株。
最近,新开发了诺氟沙星(norfloxacin),它是在6-位有氟原子的喹诺酮化合物(见,H.Koga等,J.Med.Chem.,23,1358-1363(1980)),此后进行了广泛的研究,以开发各种各样的喹诺酮抗菌化合物。但因为诺氟沙星对革兰氏阳性株的抗菌活性弱及在体内分布吸收差,它仅用于治疗包括尿道感染、胃肠道感染、性传染病等在内的疾病。此后开发了环丙氧氟沙星(见,R.Wise等J.Antimicrob.Agents Chemother.,23,559(1983))、氧氟沙星(ofloxacin)(见,K.Sata等,Antimicrob.Agents Chemother.,22,548(1982))等。这些抗菌药与早期抗菌化合物相比,抗菌活性良好,抗菌谱宽,因此已被广泛而切实地用于治疗临床领域的疾病。
已使用或在进行临床试验的化合物主要包括如在环丙氧氟沙星或氧氟沙星中那样在喹诺酮核的7-位上带有哌嗪取代基的衍生物。但为开发具有更高更宽的抗菌活性的喹诺酮化合物的研究结果表明,与具有7-哌嗪基的化合物相比,在7-位引入了3-氨基或3-氨基甲基吡咯烷基的化合物抗革兰氏阳性株的活性提高,同时保持了抗革兰氏阴性株的活性。但遗憾的是具有吡咯烷取代基的化合物与带哌嗪取代基的化合物相比,在水中的溶解度低,因此其体内活性没有体外活性那么高。因此,继续进行了研究,以改进具有吡咯烷取代基的化含物的缺点,即提高其在水中的溶解度,改进药代动力学性能。
结果,出现了许多这类研究的报导。例如,已揭示((2S,4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷基)-1,8-二氮杂萘衍生物(见,Rosen,T.,chu,D.T.W.等J.Med,Chem,1988,31,1598-1611)或(反-3-氨基-4-甲基吡咯烷基)-1,8-二氮杂萘衍生物(见,Matsumoto,J.等,Proceedings of the 14th International.congressof Chemotherapy;Ishigami,J.,Ed.,University of Tokyo Press:ToKyo,1985;pp1519-1520),与不带甲基而具有相似的体外抗菌活性的化合物相比,在水中溶解度提高了20-40倍,提高了生物利用度并改进了药代动力学性能。
另外,进行了这样的偿试:向吡咯烷或哌嗪部分引入不同的功能基代替氨基,以改进现有喹诺酮化合物的包括对革兰氏阳性株抗菌活性较低,水溶性差和药代动力学性能差的缺点。这样,报导了向喹诺酮化合物7-胺基片段上引入了肟基的一些化合物。例如,研究者Abbott在科学杂志J.Med.Chem.,1992,35,1392-1398中报导:具有以下通式[A]的喹诺酮化合物,其中在喹诺酮核的7-位引入了3-肟(或甲基肟)吡咯烷基或4-肟(或甲基肟)哌嗪基,对革兰氏阳性株显示良好的抗菌活性:
Figure C9510700800141
其中
R代表环丙基或2,4-二氟苯基;R’代表氢或甲基;X代表C-H、C-F或N;和n为1或2。
化合物[A]有些缺点,它虽对革兰氏阳性株显示良好抗菌活性,但对革兰氏阴性株活性较弱,在体内试验中抗菌活性也较弱。
另外,日本专利公开No.(平)01-100165(1989)公开了具有以下通式[B]的化合物:
Figure C9510700800142
其中R代表环丙基,2,4-二氟苯基或4-羟基苯基;X代表C-H、C-F或C-Cl;及R’代表肟或羟氨基吡咯烷衍生的取代基。
具体讲,在所述日本专利公开中非常泛泛地公开了作为R’取代基的肟或羟氨基吡咯烷衍生的基团。但仅具体列举了3-羟氨基吡咯烷[下式(a)]、3-甲氧基氨基吡咯烷[下式(b)]、3-氨基-4-甲氧基氨基吡咯烷[下式(c)]、3-肟吡咯烷[下式(d)]和3-甲基肟吡咯烷[下式(e)],但从未特别提及同时具有3-肟和4-氨基甲基的吡咯烷取代基。
还有,欧洲早期专利公开No.0541 086公开了具有下列通式[c]的喹诺酮化合物:
Figure C9510700800161
其中R和R1相互独立地代表氢或C1-5烷基;R2代表氢、氨基、氟或羟基;R3代表C3-7环烷基;R4代表甲氧基或氟;R5和R6可相同或不同,各自相互独立地为氢或烷基,或R5和R6一起形成C3-5环烷基;m为0或1;及n为1-3的整数。在所述欧洲早期专利公开中公开的式[c]化合物中,在喹诺酮核7-位上的典型取代基为下列结构的基团:
但式[c]化合物不包括在7-位同时具有肟基和氨基甲基的化合物,因此不同于本发明化合物。
以上提及的肟或羟胺衍生的已知化合物的共同特征是它们与早期开发的喹诺酮化合物相比对革兰氏阳性株包括MRSA(万古霉素抗性绿脓杆菌)显示良好活性,但与包括氧氟沙星或环丙氧氟沙星的抗菌剂相比,对革兰氏阴性株的活性弱。因此,可以说它们的抗菌谱比已知的氧氟沙星或环丙氧氟沙星抗菌化合物的抗菌谱要窄。
因此,基于上述现有技术,本发明者进行了广泛的研究,通过向喹啉核的7-位引入各种取代的吡咯烷基,并测定所形成的化合物的药理活性,来开发新的肟-氨基甲基化合物,它们对广谱致病株包括抗性株显示强抗菌活性,还具有进一步改进的药代动力学性能和在体内的高吸收度。结果,我们鉴定了如上所述的通式(I)的喹诺酮化合物,其中在喹啉核的7-位引入了4-氨基甲基-3-(任意取代的)肟-吡咯烷基,能够满足这样的目的,从而完成了本发明。
因此,本发明的目的之一是提供如上所定义的式(I)的新喹啉(1,8-二氮杂萘)羧酸衍生物,它对广谱的致病株包括革兰氏阳性株和革兰氏阴性株显示强的抗菌活性,还显示良好的药代动力学性能。
本发明的另一目的是提供式(I)的新喹啉(1,8-二氮杂萘)羧酸衍生物的制备方法。
本发明再一目的是提供了包括新的式(I)喹啉(1,8-二氮杂萘)羧酸衍生物作为活性成份的抗菌组合物。
上述描绘了本发明的一些最相关的目的,这些目的应仅构成对本发明的最相关特征和应用的说明。通过以不同方式实施本公开的发明或在公开范围内进行修改,可取得许多其它有利结果。因此,从本发明的公开内容以及权利要求中定义的范围推论,可得到本发明的其它目的及更透彻的理解。
一方面,本发明涉及具有以下通式(I)的新喹啉(1,8-二氮杂萘)羧酸衍生物:以及其药学上可接受的非毒性盐,其可生理水解的酯、溶剂化物和异构体,其中R代表氢、甲基或氨基;Q代表C-H,C-F、C-Cl、C-OH、C-CH3、C-O-CH3或N;R1代表环丙基、乙基、或被一个或多个氟原子取代的苯基;R2代表下面a)到e)中的一种:
a)氢、直链或支链C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、C3-6炔基,2-卤代乙基,甲氧基甲基,甲氧羰基甲基,芳基或烯丙基,
b)下式(1)基团,
Figure C9510700800182
其中X代表氢,2,3或4-氟,氰基,硝基,甲氧基,C1-4烷基,或2,4-二氟,
c)下式(2)基团,
d)下式(3)的杂芳基甲基,
e)下式(4)基团,
Figure C9510700800193
其中n为0或1,m为0、1或2,及X代表亚甲基,O或N,和R3和R4相互独立地代表氢或C1-3烷基,或R3和R4和与它们相连的氮原子一起形成环。
在如上所定义的、具有优异的抗菌活性、宽的抗菌谱和优越的药代动力学性能的、式(I)化合物中,优选的化合物包括那些其中Q代表C-H、C-F、C-Cl、C-OMe或N,R代表氢或氨基,R1代表环丙基或2,4-二氟苯基,R2代表氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、苯基、炔丙基、高炔丙基、2-氟乙基、苄基、2-氟苄基或2-氰基苄基,及R3和R4代表氢的化合物。
更优选的式(I)化合物包括那些其中Q代表C-H、C-Cl、C-F或N,R代表氢或氨基,R1代表环丙基,R2代表甲基、叔丁基、高炔丙基、2-氟乙基、苄基或2-氟苄基,及R3和R4代表氢的化合物。
在式(I)化合物的吡咯烷部分中,其上取代了氨基甲基的4-位碳原子是不对称碳原子,因此可以R或S或R和S混合物的形式存在。另外,由于式(I)化合物的吡咯烷部分的3-位存在(任意取代的)肟基,根据其几何结构可存在顺和反-异构体。因此,本发明还包括所有这些几何异构体和它们的混合物。
本发明的式(I)化合物可形成药学上可接受的非毒性盐。这些盐包括与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等的盐,与有机羧酸如乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、马来酸、草酸、琥珀酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、抗坏血酸或苹果酸的盐,或与磺酸如甲磺酸、对甲苯磺酸等的盐,以及与普通已知的并常规用于喹诺酮化合物技术领域中的其它酸的盐。可按常规转化方法制备这些酸加成盐。
第二方面,本发明还涉及式(I)新化合物的制备方法。
根据本发明,如下述反应路线1所示,或(I)化合物可通过式(II)化合物与式(III)化合物或其盐反应来制备。反应路线1
Figure C9510700800211
R、R1、R2、R3、R4和Q如前述所定义;及X代表卤原子,优选为氯、溴或氟。
根据反应路线1,可通过在溶剂存在下并加入适当的碱,在室温到200℃温度下搅拌式(II)化合物和式(III)化合物1-20小时,来制备式(I)化合的。在此反应中,可使用游离化合物形式的式(III)化合物,或其与如盐酸、氢溴酸或三氟乙酸所成的盐。
作为上述反应的溶剂,可使用对反应无不良影响的任何溶剂。优选使用乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、吡啶或六甲基磷酰胺(HMPA)。
该反应一般在酸接受体存在下进行。在此情形下,为了提高较昂贵的起始物(II)的反应效率,使用过量的反应物(III),例如相对起始物(II)为等摩尔量到10倍摩尔量,优选等摩尔量到5倍摩尔量。当使用过量反应物(III)时,反应后留下的未反应的式(III)化合物可回收并重新用于另一反应。优选用于该反应的酸接受体包括无机碱如碳酸氢钠、碳酸钾等,和有机碱如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基氨基吡啶、1,8-二氮杂双环[5,4,0]十一碳-7-烯(DBU)、1,4-二氮杂双环[2,2,2]辛烷(DABCO)等。
本发明的式(I)的化合物还可通过下述反应路线2所示的方法来制备,其中将保护基P引入R3和R4为氢的式(III)化合物的R3和R4之一上,制备其中氨基用P保护的式(III’)化合物,保护的式(III’)化合物在与反应路线1中相同的条件下与式(II)化合物反应,然后去除保护基P将形成的式(I’)化合物脱保护,形成目标式(I)化合物。反应路线2
Figure C9510700800221
在以上反应路线中;R、R1、R2和Q如前述所定义,及P代表氨基保护基。
如式(III)化合物在反应路线1中一样,在反应路线2中,可使用游离化合物形式的式(III’)化合物,或其与盐酸、氢溴酸或三氟乙酸的盐。
常规用于有机化学领域中的并在反应后易于去除而不分解目标化合物的结构的任何保护基,可用作式(III’)化合物中适宜的氨基保护基P。可用于此目的的保护基的具体例子包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、对甲苯磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、三氯乙氧基羰基、β-碘代乙氧基羰基、苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基、四氢吡喃基等。
反应完成后,形成的式(I’)化合物中存在的氨基保护基,可根据保护基的相关性质,通过水解、溶剂解或还原去除。例如,式(I’)化合物在溶剂中在有或无酸或碱存在下在0-130℃温度下处理,脱去保护基。可用于此目的的酸可提及无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等,有机酸如乙酸、三氟乙酸、甲酸、甲苯磺酸等,或Lewis酸如三溴化硼、氯化铝等。用于该目的的碱,可使用碱金属或碱土金属的氢氧化物,如氢氧化钠、氢氧化钡等,碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钙等,碱金属醇盐如甲醇钠、乙醇钠等,或乙酸钠等。反应可在溶剂存在下进行,例如,水或有机溶剂如乙醇、四氢呋喃、二恶烷、乙二醇、乙酸等,或这种有机溶剂和水的混合物。如需要,该反应还可在无任何溶剂存在下进行。
另外,当保护基为对甲苯磺酰基、苄基、三苯甲基、对甲氧基苄基、苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、三氯乙氧基羰基、β-碘代乙氧基羰基等时,这些基团可通过还原有效地去除。虽然去除保护基的还原反应条件随着相关保护基的性质而变化,但此还原一般用氢气流,在惰性溶剂中在催化剂如铂、钯、Raney镍等存在下于10-100℃温度下进行,或用金属钠或金属锂在氨水中于-50至-10℃温度下进行。
在本发明中用作起始物的式(II)化合物为已知化合物,并按现有出版物中已知的方法可容易地制得(见,J.M.Domagala等,J.Med,Chem.34,1142(1991);J.M.Domagala等,J.Med.Chem.31,991(1988);D.Bouzard等,J.Med。Chem.35,518(1992))。
按照下述反应路线3、4和5所示的方法,可容易地制备本发明的另一起始物,式(III)化合物。反应路线3
Figure C9510700800251
反应路线4
Figure C9510700800252
在以上反应路线3和4中,保护基P和P’相互独立地代表相同氨基保护基如式(III’)化合物相关的P的定义,P和P’可相同或不同;及Py代表吡啶。
以下具体解释反应路线3和4中所示的方法。
根据反应路线3,首先带有保护氨基的氰基酯[1]可在溶剂如乙醇中与乙醇钠反应,得到3-酮-4-氰基吡咯烷[2]。形成的氰基吡咯烷[2]在铂催化剂存在下用氢气还原,制备氨基醇[3]。在此情形下,氨基吡咯烷[2]可用其它还原剂还原制备氨基醇[3]。例如,可用锂铝氢、硼氢化钠-氯化钴复合物(NaBH4-CoCl3)或硼氢化钠(NaBH4)还原酮基和氰基。另外,还可以首先将酮基用硼氢化钠(NaBH4)还原为羟基,然后再用锂铝氢(LAH)还原氰基,来合成氨基醇[3]。然后,选择性地保护如此制得的氨基醇[3]的氨基,得到保护的胺[4],后者再在二甲基亚砜溶剂中用三氧化硫(SO3)-吡啶混合物处理(见,Parkih,J.R.和Doering,W.V.K.J.Am.Chem.Soc,1967,89,5505),或用其它氧化剂氧化,制备酮化合物[5]。生成的酮化合物[5]再与式R2ONH2的氧取代的羟胺反应,得到取代的肟化合物[6],根据保护基的种类选择适当的方法将其脱保护,得到其中R3和R4为氢的式(III)肟化合物,即式(III-a)化合物。
另外,根据反应路线4中所示方法,酮化合物[5]与羟胺反应得到肟化合物[7],化合物[7]与适当的式R2X亲电化合物(其可引入所期望的R2基团)在碱存在下反应,制备式[6]的肟衍生物,然后用反应路线3中的相同方法,根据保护基的种类选择适当的方法将其脱保护,制备所期望的肟化合物(III-a)。
可用下述反应路线5制备其中吡咯烷4-位上的R3和R4为氨基甲基而不为氢的式(III)化合物,即式(III-b)化合物。反应路线5
Figure C9510700800271
在以上反应路线中:
R3′和R1′同与式(I)化合物相关的R3和R4的定义,只是它们不为氢。
根据反应路线5的方法,首先胺化合物[3]用C1-3醛处理,然后还原,得到取代的胺化合物[8],生成的胺化合物[8]用三氧化硫(SO3)-吡啶混合物在二甲基亚砜溶剂中处理,或用其它氧化剂氧化,得到酮化合物[9]。用反应路线3和4中处理酮化合物[5]的相同方法,处理所生成的酮化合物[9],合成了所希望的式(III-b)化合物。
在下列制备例中将更具体地解释上述合成方法。
本发明还提供含有如上所定义的式(I)新化合物,或其药学上可接受的盐作为活性成分,以及药学上可接受的载体的抗菌组合物。当这种抗菌组合物用于临床目的时,可通过式(I)化合物与药学上可接受的惰性载体结合将其配制成口服、非胃肠施用或局部施用的固体、半固体或液体药物制剂。可用于该目的药学上可接受的惰性载体可为固态或液态。可制备粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和较膏形式的固体或半固体药物制剂,在此情形下通常使用固态载体。可使用的固态载体优选为选自稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质,或可为包封物质。在粉状制剂中,在载体中含有5%或10%到70%的微粒化活性成分。适宜的固态载体的具体实例包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄嗜胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。由于它们易于给药,片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊代表最有利的口服固体制剂。
液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如,非胃肠道给药的可注射制剂可为水或水-丙二醇溶液形式,调节其等渗度,pH等使适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中,再加入适当的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂,来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分散在粘性物质如天然或合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。
为了易于给药及剂量均一,将上述药物制剂配制成剂量单位形式是特别有利的。制剂的剂量单位形式指适于作为单一剂量的物理分离单位,每个单位含有产生所期望的治疗效果的计算好的预定量的活性成分。这种剂量单位形式可为包装形式,如片剂、胶囊或装在小管或小瓶中的粉剂,或装在管或瓶中的软膏、凝胶或霜剂。
虽然剂量单位形式中所含活性成分的量可以变化,但一般根据所选择活性成分的效力,调节在1-100mg范围内。
当本发明的式(I)活性化合物用作治疗细菌感染的药物时,优选在第一阶段给以的6-14mg/kg体重的量。但给药剂量可随着病人的需要、欲治疗的感染的严重性、所选化合物等而变化。
本领域技术人员可按常规方法确定适于某种情况的优选剂量。一般,开始治疗的量低于活性成分的最佳剂量,然后逐渐增加给药剂量,直到达到最佳治疗效果。为方便起见,总的日剂量可分成几部分,分数次给药。
如上所述,本发明化合物对包括革兰氏阴性和革兰氏阳性菌株的各种致病生物有强抗菌活性和宽的抗菌谱。本发明化合物对革兰氏阴性株的抗菌活性与已知抗菌剂如环丙氧氟沙星的活性可比或更高,特别是,本发明化合物对革兰氏阳性菌株的抗菌活性远高于已知抗菌剂的活性。另外,本发明化合物还对耐已知喹诺酮化合物的菌株显示非常强的抗菌活性。
至于药代动力学性能,与已知喹诺酮化合物相比,本发明化合具有高水溶性,因此在活体内能够被良好地吸收,表现非常高的生物利用度。本发明化合物的生物半衰期远远长于已知喹诺酮化合物的半衰期,因此,本发明化合物可以一天给药一次,适于用作抗菌药。
另外,因为本发明化合物的毒性低,它可有效地用于预防和治疗恒温动物包括人类中由细菌感染所引起的疾病。
在下列实施例中,将更具体地解释本发明。但应理解,下列制备例和实施例旨在说明本发明而不对本发明的范围构成任何限制。制备例1(2-氰基-乙基氨基)乙酸乙酯的合成
Figure C9510700800301
将139.6g(1mol)甘氨酸乙酯盐酸盐溶解在80ml蒸馏水中,向此溶液中加入67.3g(1.2mol当量)氢氧化钾的230ml水溶液。然后,在50-60℃下加热并搅拌下,向反应溶液中加入106.2g(2mol当量)的丙烯腈。加热下搅拌反应混合物5小时,分出有机层。水层用乙醚萃取,萃取液与上述分出的有机层合并。合并的有机层用无水硫酸镁干燥、过滤。减压浓缩滤液,除去溶剂。减压蒸馏残余物(100-150℃/10.25托),得到65.6g(收率:48%)标题化合物。1H NMR(CDCl3,ppm):δ4.20(2H,q),3.48(2H,s),
              2.96(2H,t),2.54(2H,t),1.30(3H,t)制备例2  MS(FAB,m/e):157(M+H)4-氰基-1-(N-叔丁氧羰基)-吡咯烷-3-酮的合成
Figure C9510700800302
在上式及以下各式中,Boc代表叔丁氧羰基。将29g(0.186mol)制备例1中制得的化合物溶解在200ml氯仿中,将形成的溶液置于1升的烧瓶中。然后,向其中加入45g(1.1mol当量)二叔丁氧羰基二碳酸酯,在室温下搅拌反应混合物17小时。浓缩反应溶液,残余物用250ml绝对乙醇稀释。在加热回流下将形成的溶液加到乙醇钠溶液中,后者是将6g金属钠(Na)片加到220ml绝对乙醇中制得的。反应在加热回流下再继续进行1小时。减压浓缩反应溶液,残余物用水稀释,再用二氯甲烷洗涤。分出有机层,水层用1NHCl调节pH至4,用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥,过滤。浓缩滤液,得到化学计量的标题化合物粗品。
1H NMR(CDCl3,ppm):δ4.5-3.5(5H,m),1.5(9H,s)
MS(FAB,m/e):211(M+H)制备例34-氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇盐酸盐的合成
Figure C9510700800311
将3g(14mmol)制备例2中制得的化合物溶解在357ml绝对乙醇和7ml氯仿的混合物中,将形成的溶液置于烧瓶中。然后向其中加入催化量的氧化铂(PtO2)。减压除去反应瓶中的空气后,在室温下搅拌反应混合物17小时,同时从充满氢气的气球向其中喷入氢气。过滤反应溶液,浓缩滤液,得到化学计量的标题化合物。1H NMR(CDCl3,ppm):δ8.0(2H,bs),3.5-2.0(7H,m),
                      3.3(2H,s),1.38(9H,s)
MS(FAB,m/e):217(M+H)制备例44-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-醇的制备
Figure C9510700800321
方法A:
将20g(0.094mol)制备例3制得的化合物溶解在456ml二噁烷和268ml蒸馏水的混合物中,用1N氢氧化钠溶液调节此溶液到pH9。然后,向其中加入30.9g(1.5mol当量)二叔丁氧羰基二碳酸酯,在室温下搅拌反应混合物30分钟,减压浓缩。用二氯甲烷稀释残余物。向反应溶液中加入水后,分出有机层,调节水层pH至4,用二氯甲烷萃取。将萃取液与上述分出的有机层合并,合并后的溶液用无水硫酸镁干燥,浓缩。残余物经柱层析纯化,得到17g(收率:57%)标题化合物。1H NMR(CDCl3,ppm):δ4.95(1H,m),4.1(1H,m),3.5(2H,m),
              3.3-3.0(4H,m),2.1(1H,m),1.45(18H,s)MS(FAB,m/e):317(M+H)方法B:
将10g(0.047mol)制备例2中制得的化合物置于1L烧瓶中,然后加入500ml干燥四氢呋喃溶解。用冰-氯化钠浴将此溶液冷却至-3℃,然后20分钟内向其中分批加入3.8g(0.094mol)锂铝氢(LAH)。加完后,在冰浴下搅拌反应混合物1小时。当反应完成后,向反应混合物中小心地相继加入4ml水、4ml 15%氢氧化钠水溶液和12ml水。在室温下,剧烈搅拌整个混合物3小时,加入10g无水硫酸镁。搅拌该混合物,然后过滤,浓缩滤液,得到化学计量的产物。形成的产物用200ml二噁烷-水(体积比2∶1)稀释,室温下向其中加入12.3g(0.056mol)二叔丁氧羰基二碳酸酯。室温搅拌反应溶液1小时完成反应,浓缩。再次用乙酸乙酯稀释残余物,用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤。浓缩滤液,残余物用柱层析纯化,洗脱液为已烷-乙酸乙酯(体积比2∶1),得到8.2g(收率:55%)标题化合物。方法C:
将210g(1mol)制备例2中制得的化合物溶解在4升甲醇中,将此溶液置于装有温度计的6L反应器中。用干冰-丙酮浴冷却,使反应器内温为10℃。1.5小时内向其中分批加入76g(2mol)硼氢化钠(NaBH4),同时保持容器内温为10-13℃。加入完毕后,再在相同温度下搅拌反应混合物30分钟,使所有的酮还原为醇。然后,10分钟内向其中加入243g(1mol)氯化钴水合物。反应结束后,将形成的固体复合物溶解在4升氨水中,用8升水稀释该溶液,用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层,用无水硫酸镁干燥,过滤。浓缩滤液,与1.5升二噁烷和0.5升蒸馏水的混合物混合。向其中加入212g二叔丁氧羰基二碳酸酯,在室温下搅拌整个混合物2小时。反应结束后,减压浓缩反应混合物,再用二氯甲烷稀释,用水洗,用无水硫酸镁干燥,过滤。浓缩滤液,用硅酸柱层析纯化(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯,2∶1 V/V),得到202g(收率:64%)标题化合物。方法D:将10g(0.047mol)制备例2中制得的化合物置于1L烧瓶中,加入500ml甲醇溶解。用冰浴冷却该溶液,在20分钟内向其中分批加入3.6g(0.094mol)硼氢化钠。再搅拌反应混合物30分钟以完成反应,减压浓缩,用乙酸乙酯稀释,用水洗,用无水硫酸镁干燥,过滤。浓缩滤液,得到其中酮基被还原为醇的化合物。将10.1g(0.047mol)生成的醇化合物溶解在200ml干燥的四氢呋喃中,用冰-盐浴将此溶液冷却至-5℃。在20分钟内向其中加入2.6g(0.066mol)锂铝氢。在相同温度下再搅拌反应混合物30分钟,以完成反应,向其中依次加入2.6ml水、2.6ml 15%氢氧化钠和7.8ml水。在室温下搅拌该混合物1小时。加入6g无水硫酸镁后,再搅拌此混合物30分钟,过滤。浓缩滤液,得到产物。该产物用200ml二噁烷-水(2∶1 V/V)稀释,向其中分批加入12.3g(0.056mmol)二叔丁氧羰基二碳酸酯。搅拌该混合物30分钟以完成反应,然后浓缩,用乙酸乙酯稀释,用饱和盐水洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤。浓缩滤液,残余物用柱层析纯化,得到12.3g(收率:83%)标题化合物。制备例54-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮的合成
Figure C9510700800341
将14g(0.044mol)制备例4中制得的化合物溶解在64ml二甲基亚砜中,并加入18.5ml(3mol当量)三乙胺。冰浴冷却该混合物。当反应烧瓶的壁开始凝固时,向其中分批加入12.7g(1.8mol当量)吡啶-三氧化硫(Py-SO3)氧化剂。加完后,去除冰浴,在室温搅拌反应溶液3小时,用水稀释,用乙酸乙酯萃取。萃取物用无水硫酸镁干燥,浓缩,得到化学计量的标题化合物粗品。1H NMR(CDCl3,ppm):δ4.95(1H,bs),4.15-2.7(6H,m),2.8
             (1H,br),1.45(9H,s),1.40(9H,s)MS(FAB,m/e):315(M+H)制备例6
1-(N-叔丁氧羰基)-4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-吡咯烷-3-酮肟的制备
将300mg制备例5中制得的化合物溶解在6ml 95%乙醇和3ml四氢呋喃(THF)的混合物中,将此溶液置于30ml反应器中。向其中加入232mg(3.5mol当量)的盐酸羟胺(NH2OH·HCl),再加入溶解在1.5ml蒸馏水中的281mg(3.5mol当量)碳酸氢钠。油浴中于40℃搅拌反应混合物40分钟,以完成反应,冷却并减压浓缩。用二氯甲烷稀释残余物,用饱和氯化钠水溶液洗涤,用无水硫酸镁干燥,过滤。浓缩滤液,残余物进行硅酸柱层析,用己烷-乙酸乙酯(1∶1/V/V)洗脱,得到230mg(收率:73%)标题化合物。1H NMR(CDCl3,ppm):δ9.70(1H,bs),5.05(1,bs),4.2(2H,
              br),3.83(1H,m),3.5-3.2(3H,m),3.0(1H,
              m),1.42(18H,s)MS(FAB,m/e):330(M+H)制备例71-(N-叔丁氧羰基)-4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-吡咯烷-3-酮-苄基肟的制备
向15ml二氯甲烷中加入659mg制备例6制得的化合物、193mg四正丁基铵溴化物和855mg溴化苄,再加入5ml 15%氢氧化钠溶液。在室温下搅拌反应混合物30分钟。分离有机层,用无水硫酸镁干燥,过滤。减压蒸馏滤液,残余物用玻璃柱层析纯化,得到776mg(收率:92%)标题化合物。1H NMR(CDCl3,ppm):δ7.38(5H,m),5.13(2H,s),4.92(1H,
              m),4.13(2H,m),3.76(1H,m),3.41(1H,
              m),3.25(2H  m),3.02(1H,m),1.50(9H,
              s),1.49(9H,s)MS(FAB,m/e):420(M+H)制备例8-17
下面表1中所列的胺化合物除了用相应的具有表1中所示R2结构的苄基溴衍生物代替苄基溴外,按制备例7相同的步骤制备。表1:制备例8-17
Figure C9510700800371
制备18合成4-氨基甲基-吡咯烷-3-酮-苄基肟二盐酸盐
Figure C9510700800381
将20ml甲醇冷却到5℃,然后往其中缓慢加入10ml乙酰氯。搅拌该混合物30分钟,然后往其中加入溶于10ml甲醇的制备例7制备的990mg化合物。该反应混合物室温搅拌50分钟,减压浓缩。残余物用乙酸乙酯洗涤,干燥后得到648mg(产率:94%)呈黄色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ10.0(1H,m),8.35(2H,m),7.40(5H,
              m),5.18(2H,s),4.00(2H,m),3.69(1H,
              m),3.40(2H,m),3.12(2H,s)MS(FAB,m/e):220(M+H)
制备例19-28
下面表2中所列的化合物按制备例18的相同步骤,由制备列8-17制备的化合物制得:表2:制备例19-28
Figure C9510700800391
制备例29合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-吡咯烷-3-酮叔丁基肟
Figure C9510700800401
将300mg制备例5制备的化合物溶于6ml 95%乙醇和3ml四氢呋喃的混合物中,然后将该溶液加入30ml反应容器中。往其中加入487mg(3.5摩尔当量)邻-叔丁基羟基胺盐酸盐,然后再加入溶于1.5ml蒸馏水的281mg(3.5摩尔当量)的碳酸氢钠。所得反应混合物在油浴中于40℃搅拌40分钟以完成该反应,然后冷却,减压浓缩,用二氯甲烷稀释,用饱和氯化钠水溶液洗涤,于无水硫酸镁上干燥,然后过滤。浓缩滤液,残余物进行硅胶柱层析,用己烷-乙酸乙酯(1∶1体积)洗脱,得285mg(产率80%)标题化合物。1H NMR(CDCl3,ppm):δ5.10(1H,bs),4.05(2H,s),3.71(1H,
              dd),3.43(1H,br),3.2(2H,m),3.0(1H,
              m),1.42(18H,s),1.30(9H,s)MS(FAB,m/e):386(M+H)制备例30合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-吡咯烷-3-酮3-丁炔基肟A.含成3-丁炔基羟基胺
将0.35g(5mmol)3-丁炔醇,0.86g(5.25mmole)N-羟基邻苯二甲酰亚胺和1.44g(5.5mmole)三苯基膦溶于15ml无水四氢呋喃,然后30分钟内往其中加入1.05g(6mmole)偶氮二羧酸二乙酯。该混合物于室温搅拌10分钟,然后减压蒸馏以除去溶剂。往残余物中加入50ml乙酸乙酯-己烷(1∶1 V/V)。滤去沉淀出的固体,浓缩滤液。残余物用柱层析(己烷-乙酸乙酯9∶1 V/V)纯化。得到的白色固体[0.54g,产率50%,1NMR(CDCl3,ppm):δ7.85(2H,m),7.75(2h,m),4.2(2H,t),2.8(2H,dd),2.5(2H,dd),2.1(1H,s),FAB MS(POS):[M+H]+=216]溶于12ml二氯甲烷,往其中滴加用4ml甲醇稀释的0.25g(5mmole)水合肼。滤掉沉淀的固体,于低温减压浓缩滤液,得0.2g(产率:93%)标题化合物1H NMR(CDCl3,ppm):δ9.5(2H,br),4,5(2H,t),2.8(2H,m),
              2.4(2H,m),2.05(1H,s)MS(FAB,m/e):86(M+H)+B.合成标题化合物
将0.45g(1.43mmole)制备例5制得的化合物和0.2g(2.35m-mole)3-丁炔基羟基胺溶于5ml甲醇并于60℃反应12小时。减压浓缩反应液,残余物进行柱层析(乙酸乙酯-己烷1∶4,V/V),得0.59g(化学计算量)的标题化合物。1H NMR(CDCl3,ppm):δ5.0(1H,m),4.15(2H,t),4.5(2H,s),
              3.75(1H,m),3.6-3.2(3H,m),3.0(1H,m),
              2.5(2H,m),2.0(1H,s),1.45(18H,s)FAB MS(POS):382(M+H)+制备例31-36
下面表3中所列胺化合物除用相应醇衍生物(其带有下面表3中所代表的R2基团)代替3-丁炔醇外,按制备例30的同样步骤制备。表3:制备例31-36制备例37合成1-(N-叔丁氧羰基)-4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-吡咯烷-3-酮炔丙基肟
将659mg制备例6制备的化合物,193mg溴化四正丁基铵和855mg炔丙基溴加到15ml二氯甲烷中,往其中加入5ml 15%氢氧化钠水溶液。所得混合物在室温搅拌30分钟。分出有机层,用无水硫酸镁干燥,然后过滤。减压蒸馏滤液,残余物用玻璃柱层析纯化,得776mg(产率:92%)标题化合物。1H NMR(CDCl3,ppm):δ4.92(1H,m),4.13(2H,m),3.76(1H,
              m),3.41(1H,m),3.25(2H,m),3.02(1H,
              m),1.50(9H,s),1.49(9H,s)MS(FAB,m/e):368(M+H)制备例38-40
下面表4中所列胺化合物除用相应烷基衍生物(其带有表4中所示的R2基团)代替3-丁炔醇外,按制备例37的同样步骤制备。表4:制备例38和39
制备例 R2 1H NMR(CDCl3),δ(ppm) FABMS(M+H)
    38     甲氧甲基     5.15-4.9(3H),4.15(2H,m),3.75(1H,m),3.5-3.2(5H),3.0(1H,m),1.5(18H,s)     374
39 2-氯乙基     4.9(1H,m),4.3(2H,t),4.1(2H,s),3.7(3H,m),3.6(1H,m),3.5-3.0(3H,m),1.45(18H,s) 392
制备例40合成4-氨基甲基-吡咯烷-3-酮叔丁基肟二盐酸盐
Figure C9510700800461
将5ml甲醇冷却到0℃,往其中缓慢加入3ml乙酰氯。该混合物搅拌10分钟,往其中加入溶于10ml甲醇的制备例29制备的640mg化合物。反应混合物于室温搅拌20分钟,然后减压浓缩。过滤残余物用乙醚洗涤,然后干燥,得390mg(产率:91%)呈白色固体的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ10.0-9.6(2H,bsX2),8.20(3H,br),
                3.90(2H,dd),3.61(1H,bs),3.40(2H,bs),
                3.12(2H,bs),1.25(9H,s)MS(FAB,m/e):186(M+H)制备例41-50
表5所列的制备例41-50的化合物按制备例40的相同步骤,由制备例30-40制备的化合物来制备。
Figure C9510700800462
表5:制备例41-50
Figure C9510700800471
制备例51合成4-(N-叔丁氧羰基)氨基甲基-1-(N-叔丁氧羰基)吡咯烷-3-酮O-甲基肟
将制备例5制备的260mg(8.28×10-4mole)化合物溶于5ml95%乙醇和2.5ml四氢呋喃的混合物中,然后将该溶液加到反应容器中。随后往其中加入256mg(3.7mole当量)甲氧基胺盐酸盐和溶于2.5ml蒸馏水的碳酸氢钠。反应混合物在油浴中于40℃搅拌1小时,减压浓缩,按顺序用氯化铵水溶液和氯化钠水溶液洗涤,于无水硫酸镁上干燥,然后过滤。浓缩滤液得250mg(产率:88%)标题化合物。1H NMR(CDCl3,ppm):δ4.98(1H,bs),3.81(3H,s),3.75-
              2.80(7H,m),1.40(18H,s)MS(FAB,m/e):344(M+H)制备例52-53
表6所列化合物除用苯氧胺盐酸盐或乙氧胺盐酸盐代替甲氧胺盐酸盐外,按制备例51的同样步骤制备。
Figure C9510700800482
表6:制备例52-53
制备例     R2     1H NMR(CDCl3),δ(ppm)   FABMS(M+H)
  52   苯基     7.3(5H,m),4.97(1H,bs),3.8-2.8(7H,m),1.40(18H,s)   406
  53  -CH2CH3     5.0(1H,bs),3.8-2.8(7H,m),1.42(18H,s),1.41(18H,s),1.38(3H,t)   358
制备例54合成4-氨基甲基-吡咯烷-3-酮O-甲基肟二三氟乙酸盐
Figure C9510700800491
将5ml三氟乙酸加到250mg制备例51制备的化合物中,该混合物在室温搅拌20分钟。减压浓缩反应混合物,溶于最少量的乙腈中,然后用乙醚固化,得220mg(产率:84%)纯的标题化合物。1H NMR(CD3OD,ppm):δ4.1(2H,s),3.96(3H,s),3.83(1H,
              dd),3.7-3.2(6H,m)MS(FAB,m/e):144(M+H)制备例55-57
制备例55-57的相应化合物是按制备例54的相同步骤,分别由制备例6,52和53制备的化合物制备的。
Figure C9510700800492
表7:制备例55-57
制备例     R2     1H NMR(CDCl3),δ(ppm)   FABMS(M+H)
  55     -H     4.1-3.2(7H,m)   130
  56     -Ph     7.2-7.4(5H,m),4.1-3.2(7H,m)   206
  57     -CH2CH3     4.2-3.1(9H,m),1.3(3H,t)   158
实施例1合成7-(4-氨基甲基-3-苄氧亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-二氮杂萘-3-羧酸
将622mg 7-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-二氮杂萘-3-羧酸和643mg制备例18制备的化合物物悬浮于15ml乙腈中。该悬浮液在冰浴下冷却,然后往其中缓慢加入1.0ml 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应混合物于室温搅拌1.5小时,加15ml水后,进行浓缩。过滤浓缩的悬浮液。滤出的固体产物用水和乙醇洗涤,得584mg(产率:57%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.59(1H,s),8.03(1H,d),7.40(5H,
                m),5.14(2H,s),4.75(2H,s),4.18(1H,
                m),3.94(1H,m),3.83(1H,m),3.35(2H,
                m),3.05(1H,m),2.81(1H,m),2.73(1H,
                m),1.25-1.05(4H,m)MS(FAB,m/e):466(M+H)实施例2-11
按实施例1的相同步骤,用实施例1的相同起始物与制备例19-28制备的每个化合物反应,制得表8所列的各个化合物。表8:实施例2-11
Figure C9510700800521
表8(续)
Figure C9510700800531
实施例12合成7-(4-氨基甲基-3-苄氧基亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸
Figure C9510700800541
将530mg 1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和584mg制备例8制备的化合物悬浮于15ml乙腈中。该悬浮液在冰浴下冷却,然后向其中缓慢加入913mg 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。该反应混合物在80℃搅拌2小时,加入15ml水后,再进行浓缩。过滤浓缩的悬浮液。滤出的固体产物用水和乙醇洗涤,得到631mg(产率:68%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.60(1H,s),7.92(1H,d),7.38(5H,
                m),5.10(2H,s),4.87(2H,s),4.10(1H,
                m),3.94(1H,m),3.86(1H,m),3.37(2H,
                m),3.02(1H,m),2.38(1H,m),2.73(1H,
                m),1.25-1.05(4H,m)MS(FAB,m/e):465(M+H)
实施例13-22
按实施例12的相同步骤,将实施例12的相同起始物与制备例19-28制备的各个化合物反应,得到表9所列的各个化合物。表9:实施例13-22
Figure C9510700800551
表9(续)实施例23合成7-(4-氨基甲基-3-苄氧亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
Figure C9510700800571
将566mg 1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸和584mg制备例8制备的化合物悬浮在15ml乙腈中。该悬浮液在冰浴中冷却,然后往其中缓慢加入913mg 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应混合物在80℃搅拌2小时,加入10ml水后,进行浓缩。过滤浓缩的悬浮液。滤出的固体产物用水和乙醇洗涤,得704mg(产率:73%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.64(1H,s),7.99(1H,d),7.41(5H,
                m),5.10(2H,s),4.73(2H,s),4.18(1H,
                m),3.92(1H,m),3.86(1H,m),3.37(2H,
                m),3.02(1H,m),2.83(1H,m),2.73(1H,
                m),1.25-1.05(4H,m)
MS(FAB,m/e):483(M+H)
实施例24-33
按实施例23的相同步骤,将实施例23的同样起始物与制备例19-28制得的各个化合物反应,制得表10所列的各个化合物。
Figure C9510700800581
Figure C9510700800582
表10(续)
Figure C9510700800591
实施例34合成7-(4-氨基甲基-3-苄氧亚氨基-吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将598mg 8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸和584mg制备例8制备的化合物悬浮在15ml乙腈中。然后往其中缓慢加入913mg 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应混合物在80℃搅拌3小时,加入15ml水后,进行浓缩。过滤浓缩的悬浮液。滤出的固体产物用水和乙醚洗涤,得510mg(产率:52%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.78(1H,s),7.91(1H,d),7.41(5H,
                m),5.16(2H,s),4.74(2H,s),4.16(1H,
                m),3.90(1H,m),3.85(1H,m),3.35(2H,
                m),3.02(1H,m),2.82(1H,m),2.75(1H,
                m),1.30-1.10(4H,m)MS(FAB,m/e):499(M+H)实施例35-44
按实施例34的相同步骤,将实施例34的同样起始物与制备例19-28制得的各个化合物反应,制得表11所列的各个化合物。
表11:实施例35-44
Figure C9510700800611
Figure C9510700800621
表11(续)实施例45合成7-(4-氨基甲基-3-苄氧亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
将590mg 1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸和584mg制备例8制备的化合物悬浮在15ml乙腈中。然后往其中缓慢加入913mg 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应混合物在80℃搅拌2小时,加入15ml水后,在室温搅拌30分钟,然后过滤。滤出的固体产物用水和乙醚洗涤,得465mg(产率:47%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.61(1H,s),7.99(1H,d),7.40(5H,
                m),5.15(2H,s),4.74(2H,s),4.17(1H,
                m),3.95(1H,m),3.83(1H,m),3.60(3H,
                s),3.35(2H,m),3.02(1H,m),2.80(1H,
                m),2.71(1H,m),1.30-1.10(4H,m)MS(FAB,m/e):495(M+H)实施例46-55
按实施例45的相同步骤,将实施例45的同样起始物与制备例19-28制得的各个化合物反应,制得表12所列的各个化合物。表12:实施例46-55
Figure C9510700800651
表12(续)
Figure C9510700800661
实施例56合成5-氨基-7-(4-氨基甲基-3-苄氧亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
Figure C9510700800671
将448mg 5-氨基-1-环丙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸和438mg制备例8制备的化合物悬浮在15ml乙腈中。然后往其中缓慢加入685mg 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应混合物在80℃搅拌6小时,往其中加入10ml水。过滤该的悬浮液。滤出的固体产物用水、乙腈和乙醚洗涤,得395mg(产率:53%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.62(1H,s),7.92(1H,d),7.40(5H,
                m),6.10(2H,bs),5.13(2H,s),4.73(2H,
                s),4.15(1H,m),3.95(1H,m),3.82(1H,
                m),3.35(2H,m),3.01(1H,m),2.80(1H,
                m),2.73(1H,m),1.25-1.05(4H,m)MS(FAB,m/e):498(M+H)实施例57-66
按实施例56的相同步骤,将实施例56的同样起始物与制备例19-28制得的各个化合物反应,制得表10表13所列的各个化合物。
表13:实施例57-66
Figure C9510700800681
Figure C9510700800691
表13(续)
Figure C9510700800701
实施例67合成7-(4-氨基甲基-3-苄氧亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-二氮杂萘-3-羧酸
Figure C9510700800711
将806mg 7-氯-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-二氮杂萘-3-羧酸和438mg制备例8制备的化合物悬浮在15ml乙腈中。然后往其中缓慢加入913mg 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应混合物在室温搅拌1小时,加入15ml水后,再搅拌30分钟,过滤。滤出的固体产物用水和乙腈洗涤,得524mg(产率:65%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.82(1H,s),8.21(1H,d),7.85(1H,
                m),7.56(1H,m),7.40(6H,m),5.16(2H,
                s),4.76(2H,s),4.18(1H,m),3.94(1H,
                m),3.81(1H,m),3.34(2H,m),3.04(1H,
                m),2.82(1H,m),2.73(1H,m),1.30-
                1.00(4H,m)MS(FAB,m/e):538(M+H)实施例68-77
按实施例67的相同步骤,将实施例67的同样起始物与制备例19-28制得的各个化合物反应,制得表10表14所列的各个化合物。表14:实施例68-77
Figure C9510700800731
Figure C9510700800732
表14(续)实施例78合成7-(4-氨基甲基-3-苄氧亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸
Figure C9510700800751
将353mg 1-乙基-6,7,8-三氟-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸和380mg制备例8制备的化合物悬浮在15ml乙腈中。然后往其中缓慢加入593mg 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应混合物在80℃搅拌2.5小时,加入15ml水后,再于冷水浴下搅拌30分钟,过滤。滤出的固体产物用水、乙腈和乙醚洗涤,得391mg(产率:64%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.8(1H,s),7.8(1H,d),7.40(5H,
                m),5.10(2H,s),4.6(2H,q),4.4(2H,dd),
                4.0(1H,m),3.7(1H,m),3.1(1H,m),
                2.8(2H,ddd),1.46(3H,t)MS(FAB,m/e):471(M+H)实施例79-88
按实施例78的相同步骤,将实施例78的同样起始物与制备例19-28制得的各个化合物反应,制得表15所列的各个化合物。表15:实施例79-88
Figure C9510700800761
表15(续)
Figure C9510700800771
实施例89合成7-(4-氨基甲基-3-叔丁氧亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-1,8-二氮杂萘-3-羧酸
Figure C9510700800781
将141mg(0.5mmole)7-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸和143mg(0.55mmole)4-氨基甲基-吡咯烷-3-酮叔丁基肟盐酸盐完全悬浮在于2.5ml乙腈中。然后往其中缓慢滴加230mg(1.5mmole)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。室温搅拌该混合物30分钟,加入1ml水后,再剧烈搅拌10分钟,然后过滤。滤出的固体产物按顺序用乙腈-水(4∶1,V/V,2ml),乙腈(2ml×2)和乙醚洗涤,干燥后得到132mg(产率:61%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.6(1H,s),8.1(1H,d),4.6(2H,
                s),4.2(1H,dd),3.9(1H,dd),3.7(1H,m),
                3.1(1H,dd),2.9-2.7(2H,ddd),1.3(9H,s),
                1.2(2H,m),1.1(2H,m)FAB MS(POS):432[M+H]+实施例90合成7-(3-氨基甲基-4-叔丁氧亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure C9510700800791
将141mg(0.5mmole)1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸和143mg(0.55mole)3-氨基乙基-4-叔丁氧亚氨基吡咯烷盐酸盐按实施例89的同样方式在加热下回流2.5小时,然后冷却到室温。然后分出所得产物并用制备性HPLC纯化,得151mg(产率:67%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.8(1H,s),7.8(1H,d),4.3(2H,
                s),4.3(1H,m),3.9(1H,m),3.8(1H,m),
                2.9(1H,m),2.8-2.7(2H,m),1.3(9H,s),
                1.15(4H,s)FAB MS(POS):[M+H]+=449实施例91合成8-氯-1-环丙基-6-氟-[7-氨基甲基-4-叔丁氧亚氨基吡咯烷-1-基]-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure C9510700800801
150mg(0.5mmole)8-氯-1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸按实施例90的同样方式进行反应。然后浓缩反应溶液,残余物用制备性HPLC纯化,得148mg(产率:64%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.7(1H,s),7.9(1H,d),4.4(2H,
                s),4.3(1H,m),3.8(1H,m),3.7(1H,m),
                3.0(1H,m),2.9-2.7(2H,m),1.3(9H,s),
                1.2-0.9(4H,m)FAB MS(POS):[M+H]+=465实施例92合成7-(3-氨基甲基-4-叔丁氧亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸将132mg(0.5mmole)1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸按实施例89的同样方式在加热下回流3.5小时。然后所得残余物进行制备性HPLC,得到129mg(产率:60%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.6(1H,s),7.8(1H,d),7.2(1H,
                d),4.4(2H,s),3.9(1H,m),3.8(1H,m),
                3.7(1H,m),3.0(1H,m),2.9-2.7(2H,m),
                1.4(9H,s),1.3-1.1(4H,m)FAB MS(POS):[M+H]+=431实施例93合成5-氨基-7-(3-氨基甲基-4-叔丁氧亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure C9510700800811
将148mg(0.5mmole)5-氨基-1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸按实施例89的同样方式在加热下回流8小时。然后所得残余物进行制备性HPLC,得到151mg(产率:65%)标题化合物1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.6(1H,s),7.5(2H,br),4.3(2H,
                s),4.0-3.8(3H,m),3.2(1H,m),2.8-
               2.6(2H,m),1.3(9H,s),1.1(4H,m)FAB MS(POS):[M+H]+=464实施例94合成7-(3-氨基甲基-4-叔丁氧亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure C9510700800821
将148mg(0.5mmole)1-环丙基-6,7-二氟-8-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸按实施例89的同样方式在加热下回流10小时。然后所得残余物进行制备性HPLC,得到92mg(产率:40%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.9(1H,s),7.8(1H,d),4.5(2H,
              s),4.3(1H,m),4.1(1H,m),3.9(1H,m),
              3.0(1H,m),2.8-2.7(2H,m),2.7(3H,s),
              1.3(9H,s),1.25(2H,m),0.9(2H,s)FAB MS(POS):[M+H]+=461实施例95合成7-(3-氨基甲基-4-叔丁氨亚氨基吡咯烷-1-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-1,8-二氮杂萘-3-羧酸
Figure C9510700800831
将168mg(0.5mmole)6,7-二氟-1-(2,4-二氟苯基)-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸和143mg(0.55mmole)3-氨基甲基-4-叔丁氧亚氨基吡咯烷盐酸盐悬浮在3ml无水乙腈中。然后往其中加入230mg(1.5mmole)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。室温搅拌该混合物15分钟,然后按实施例89的同样方式处理,得到203mg(产率:81%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.9(1H,s),8.1(1H,d),7.8(1H,
              m),7.6(1H,dd),7.3(1H,dd),4.3(2H,
              s),4.0(1H,m),3.9(1H,m),3.0(1H,m),
              2.8-2.6(2H,m),1.3(9H,s)FAB MS(POS):[M+H]+=504实施例96合成7-(3-氨基甲基-4-叔丁氧亚氨基吡咯烷-1-基)-6,8-二氟-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure C9510700800841
将136mg(0.5mmole)1-乙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸按实施例89的同样方式在加热下回流5小时。然后所得残余物进行制备性HPLC,得到170mg(产率:78%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.8(1H,s),7.8(1H,d),4.5(2H,
              q),4.4(2H,s),4.2(1H,m),3.9(1H,m),
              3.1(1H,m),2.9-2.7(2H,m),1.45(3H,t),
              1.3(9H,s)FAB MS(POS):[M+H]+=437实施例97-176
按实施例89-96的相同步骤处理制备例41-50制备的胺化合物,得到NMR和MS数据列于表16-23中的各个化合物97-176。表16:实施例97-106
Figure C9510700800852
表16(续)表17:实施例107-116
Figure C9510700800871
Figure C9510700800872
表17(续)
Figure C9510700800881
表18:实施例117-126
Figure C9510700800892
表18(续)
Figure C9510700800901
表19:实施例127-136
Figure C9510700800911
Figure C9510700800912
表19(续)表20:实施例137-146
Figure C9510700800931
Figure C9510700800932
表20(续)
Figure C9510700800941
表21:实施例147-156 表21(续)
Figure C9510700800961
表22:实施例157-166 表22(续)表23:实施例167-176
Figure C9510700800991
表23(续)
Figure C9510700801001
实施例177合成7-(4-氨基-3-甲氧亚氨基-吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6,8-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure C9510700801011
将2.83g(10mmole)1-环丙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸和4.27g(11.5mmole)4-氨基甲基-吡咯烷-3-酮O-甲基肟三氟乙酸盐加到23ml无水乙腈中。然后往其中加入4.60g(30mmole)1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯,加热回流该混合物1.5小时,然后冷却至室温。往反应液中加15ml蒸馏水。分出沉淀的固体产物,干燥后得2.24g(产率:55%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.6(1H,s),7.75(1H,d),4.35(2H,
              s),4.1-3.9(2H,m),3.8(3H,s),3.7(1H,
              m),3.35(1H,m),2.9-2.6(2H,m),1.25
              (2H,d),0.95(2H,s)FAB MS(POS):[M+H]=407实施例178合成7-(4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷-1-基)-8-氯-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure C9510700801021
将141mg(0.5mmole)1-环丙基-8-氯-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸和205mg(0.55mmole)4-氨基甲基吡咯烷-3-酮O-甲基肟三氟乙酸盐按实施例177的相同方式反应1小时。然后浓缩反应液,残余物用制备性HPLC纯化,得到88mg(产率:42%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.7(1H,s),7.85(1H,d),4.4(1H,
              m),3.75(3H,s),3.7(3H,m),3.4(2H,m),
              3.0-2.7(2H,m),1.25(2H,d),1.0(2H,s)FAB MS(POS):[M+H]=423实施例179合成7-(4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
将132mg(0.5mmole)1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸和205mg(0.55mmole)4-氨基甲基吡咯烷-3-酮O-甲基肟三氟乙酸盐按实施例177的相同方式反应3小时。然后浓缩反应液,残余物用制备性HPLC纯化,得到73mg(产率:37%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.6(1H,s),7.85(1H,d),7.2(1H,
              d),4.4(2H,d),3.9(1H,m),3.85(3H,s),
              3.8-3.65(2H,m),3.0(1H,m),2.9-2.7(2H,
              m),1.3(2H,m),1.1(2H,m)FAB MS(POS):[M+H]=389实施例180合成7-(4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸
将141mg(0.5mmole)1-环丙基-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸和205mg(0.5mmole)4-氨基甲基吡咯烷-3-酮O-甲基肟三氟乙酸盐按实施例177的相同方式反应0.5小时。得到167mg(产率:85%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.6(1H,s),8.05(1H,d),4.55(2H,
              s),4.3(1H,m),3.85(3H,s,1H,m),3.7
              (1H,m),3.1-3.0(2H,m),
              1.2-1.0(4H,m)实施例181         FAB MS(POS):[M+H]=390合成7-(4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷-1-基)-1-(2,4-二氟苯基)-6-氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸
将177mg(0.5mmole)1-(2,4-二氟苯基)-7-氯-6-氟-4-氧代-1,4-二氢[1,8]二氮杂萘-3-羧酸和205mg(0.55mmole)4-氨基甲基吡咯烷-3-酮O-甲基肟三氟乙酸盐按实施例177的相同方式反应0.5小时。得到59mg(产率:25%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.85(1H,s),8.05(1H,d),7.75(1H,
                dd),7.6(1H,dd),7.35(1H,dd),4.3(2H,
                m),3.8(3H,s,1H,m),3.6(1H,m),3.0
                (1H,m),2.7(2H,m)FAB MS(POS):[M+H]=462实施例182合成1-环丙基-5-氨基-6,8-二氟-7-(4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸
Figure C9510700801051
将148mg(0.5mmole)1-环丙基-5-氨基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸和205mg(0.55mmole)4-氨基甲基吡咯烷-3-酮O-甲基肟三氟乙酸盐按实施例177的相同方式反应4小时。然后浓缩反应液,残余物用制备性HPLC纯化,得到84mg(产率:40%)标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,ppm):δ8.49(1H,s),7.28(2H,bs),4.3(2H,
              s),3.9(2H,m),3.8(3H,s),3.7(1H,m),
              2.6-2.8(3H,m),1.05(4H,m)FAB MS(POS):[M+H]+=422实施例183-202
按实施例177-182的相同步骤处理制备例40和55-57制得的化合物,得到NMR和MS数据列于表24中的各个化合物183-202表24:实施例183-202
Figure C9510700801072
表24(续)
Figure C9510700801081
表24(续)生物实施例1
体外抗菌活性试验
本发明化合物的抗菌活性是通过测定它所对标准菌株,临床分离的菌株和对一些抗菌剂的耐受菌株的最小抑制浓度(MIC,mg/ml)来测定的。在该试验中,已知抗菌化合物,氧氟沙星和环丙氧氟沙星用作对照药。最小抑制浓度可如下测定:按两倍稀释法稀释本发明试验化合物,将稀释的试验化合物分散在Mueller-Hinton琼脂培养基中,然后将具有107 CFU/ml的5μml标准菌株接种到该培养基中,然后于37℃培养18小时。测量结果列于下面表25中。表25试验化合物的最小抑制浓度(μg/ml)
Figure C9510700801111
表25(续)
Figure C9510700801121
表25(续)注:OFLX=氧氟沙星CFLX=环丙氧氟沙星生物实施例2
药动学试验
本发明化合物的药动性质参数是用体重约230±10g的SD大鼠(雄性)测定的。具体讲,本发明试验化合物以20mg/kg体重的剂量通过股静脉给药于试验大鼠。然后在给予试验化合物后一定时间间隔从股静脉收集血液,然后通过琼脂井法(Agar Well Method)分析以测定试验化合物的血浓度,由该血浓度计算药动学参数,半衰期(T1/2)和AUC(曲线下面积)。所得结果列于表26。表26:药动参数
  途径     T1/2(hr)     Cmax(μg/ml)     Tmax(hr)     F(%)
CFLX     IV   1.76±0.035 71
    PO   1.7±0.108   1.34±0.368   1.13±0.605
  实施例89     IV   2.29±1.13 >100
    PO   6.69±2.78   4.89±2.23   2.18±0.77
  实施例177     IV   1.92±0.38 47.23
    PO   3.93±1.31   0.37±0.11   0.51±0.33
注:CFLX=环丙氧氟沙星
IV  =静脉
PO  =口服
T1/2=生物半衰期
Cmax=最大血浓度
Tmax=给予试验化合物后显示最大血浓度的时间
F   =生物利用度生物实施例3
急性口服毒性试验
为测定实施例1和34制备的化合物的急性口服毒性,将含各种浓度的这两个化合物的试验溶液以10ml/kg体重的量口服给ICR雄性小鼠。给药7天后,观察试验小鼠的致死率和状况,并由此计算LD50值(mg/kg)。所得结果列于表27中。
表27:毒性
    试验化合物(实施例号)     LD50值(mg/kg)
    1     >3,000
    34     >3,000
虽然以相当具体程度的优选形式描述了本发明,但本领域技术人员应明白这种优选形式的披露仅是一种举例方式,在不违背本发明精神和范围下可对其构成、结合和各个部分编排有许多改动。

Claims (17)

1.下式(I)代表的喹啉羧酸或二氮杂萘羧酸衍生物或其药用无毒盐、其生理可水解酯、溶剂化物或异构体:
Figure C9510700800021
其中R代表氢,甲基或氨基;Q代表C-H,C-F,C-Cl、C-OH、C-CH3、C-O-CH3或N;R1代表环丙基、乙基、或被一个或多个氟原子取代的苯基;R2代表下面a)到e)中的一种:
a)氢、直链或支链C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、C3-6炔基,2-卤代乙基,甲氧基甲基,甲氧羰基甲基,苯基或烯丙基,
b)下式(1)基团,
Figure C9510700800022
其中X代表氢,2,3或4-氟,氰基,硝基,甲氧基,C1-4烷基,或2,4-二氟,
c)下式(2)基团,
Figure C9510700800023
d)下式(3)的杂芳基甲基,
e)下式(4)基团,
Figure C9510700800032
其中n为0或1,m为0、1或2,及X代表亚甲基、O或N,和R3和R4相互独立地代表氢或C1-3烷基。
2.权利要求1的化合物,其中Q代表C-H,C-F,C-Cl,C-OMe或N,R代表氢或氨基,R1代表环丙基或2,4-二氟苯基,R2代表氢,甲基,异丙基,叔丁基,苯基,高炔丙基,2-氟乙基,苄基,2-氟苄基,2-甲基苄基或2-甲氧苄基。
3.权利要求2的化合物,其中Q代表C-H,C-F,C-Cl或N,R代表氢或氨基,R1代表环丙基和R2代表甲基,叔丁基,高炔丙基,2-氟乙基,苄基,2-氟苄基或2-甲氧苄基。
4.权利要求1-3中任一项的化合物,其中R3和R4为氢。
5.权利要求1的化合物,其为下式的7-(4-氨基甲基-3-甲氧亚氨基吡咯烷-1-基)-1-环丙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢1,8-二氮杂萘-3-羧酸或其药用无毒盐、生理可水解酯、溶剂化物或异构体
Figure C9510700800041
6.权利要求5的化合物,其为Z异构体形式。
7.制备式(I)喹啉羧酸或二氮杂萘羧酸衍生物或其药用无毒盐、其生理可水解酯、溶剂化物或异构体的方法,
Figure C9510700800042
其中R代表氢、甲基或氨基;Q代表C-CH,C-F,C-Cl、C-OH、C-CH3、C-O-CH3或N;R1代表环丙基、乙基、或被一个或多个氟原子取代的苯基;R2代表下面a)到e)中的一种:
a)氢、直链或支链C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、C3-6炔基,2-卤代乙基,甲氧基甲基,甲氧羰基甲基,苯基或烯丙基,
b)下式(1)基团,
其中X代表氢,2,3或4-氟,氰基,硝基,甲氧基,C1-4烷基,或2,4-二氟,
c)下式(2)基团,
Figure C9510700800051
d)下式(3)的杂芳基甲基,
Figure C9510700800052
e)下式(4)基团,
Figure C9510700800053
其中n为0或1,m为0、1或2,及X代表亚甲基、O或N,和R3和R4相互独立地代表氢或C1-3烷基;其特征在于:在溶剂中于酸接受体存在下,将式II化合物,其Q、R和R1如上定义,X代表卤素
Figure C9510700800054
与式(III)化合物反应,其中R2,R3和R4如上定义
Figure C9510700800061
8.权利要求7的方法,其中式(III)化合物使用与盐酸、氢溴酸或三氟乙酸的盐的形式。
9.权利要求7的方法,其中式(III)化合物相对式(II)化合物使用等摩尔量至10倍摩尔量。
10.权利要求7的方法,其中所述溶剂选自:乙腈,二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,吡啶,六甲基磷酰胺。
11.权利要求7的方法,其中所述酸接受体选自如下无机碱:碳酸氢钠和碳酸钾;和如下有机碱:三乙胺,二异丙基乙胺,吡啶,N,N-二甲基苯胺,N,N-二甲基氨基吡啶,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。
12.权利要求7的方法,其中反应是在室温至200℃进行。
13.制备式(I)喹啉羧酸或二氮杂萘羧酸衍生物、其药用无毒盐、其生理可水解酯、溶剂化物或异构体的方法。
Figure C9510700800062
其中R代表氢、甲基或氨基;Q代表C-CH,C-F,C-Cl、C-OH、C-CH3、C-O-CH3或N;R1代表环丙基、乙基、或被一个或多个氟原子取代的苯基;R2代表下面a)到e)中的一种:
a)氢、直链或支链C1-4烷基、环丙基、环丙基甲基、C3-6炔基,2-卤代乙基,甲氧基甲基,甲氧羰基甲基,苯基或烯丙基,
b)下式(1)基团,
其中X代表氢,2,3或4-氟,氰基,硝基,甲氧基,C1-4烷基,或2,4-二氟,
c)下式(2)基团,
Figure C9510700800072
d)下式(3)的杂芳基甲基,
Figure C9510700800073
e)下式(4)基团,
Figure C9510700800081
其中n为0或1,m为0、1或2,及X代表亚甲基、O或N,和R3和R4相互独立地代表氢或C1-3烷基,其特征在于:在碱存在下,将式(II)化合物,其中Q,R1如上定义,X代表卤素,与式(III′)化合物反应,其中R2如上定义,P为氨基保护基,
Figure C9510700800083
然后从所得化合物中除去氨基保护基P。
14.权利要求13的方法,其中氨基保护基为:甲酰基,乙酰基,三氟乙酰基,苯甲酰基,对-甲苯磺酰基,甲氧羰基,乙氧羰基,叔丁氧羰基,苄氧羰基,对-甲氧基苄氧羰基,三氯乙氧羰基,苄基,对-甲氧基苄基,三苯甲基或四氢呋喃基。
15.含权利要求1定义的式(I)化合物作为活性成份和药用载体的抗菌组合物。
16.权利要求15的组合物,其中每单位剂量中含有1-100mg式(I)化合物。
17.权利要求15或16的组合物,其中式(I)化合物是权利要求5的化合物。
CN95107008A 1994-06-16 1995-06-15 有7-(4-氨基甲基-3-肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法 Expired - Lifetime CN1058010C (zh)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR13604/1994 1994-06-16
KR1019940013604A KR0131999B1 (ko) 1994-06-16 1994-06-16 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환제를 갖는 신규 퀴놀린 카르복실산 유도체 및 그의 제조방법
KR13604/94 1994-06-16
KR39915/1994 1994-12-30
KR39930/1994 1994-12-30
KR39930/94 1994-12-30
KR39915/94 1994-12-30
KR1019940039930A KR100222083B1 (ko) 1994-12-30 1994-12-30 7-(3-아미노메틸-4-벤질옥심) 피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체
KR1019940039915A KR100222082B1 (ko) 1994-12-30 1994-12-30 7-(3-아미노메틸-4-알킬옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 신규 퀴놀린 카복실산 유도체 및 그의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1114959A CN1114959A (zh) 1996-01-17
CN1058010C true CN1058010C (zh) 2000-11-01

Family

ID=27349079

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95107008A Expired - Lifetime CN1058010C (zh) 1994-06-16 1995-06-15 有7-(4-氨基甲基-3-肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法

Country Status (8)

Country Link
US (5) US5633262A (zh)
EP (1) EP0688772B1 (zh)
JP (1) JP2742248B2 (zh)
CN (1) CN1058010C (zh)
CA (1) CA2151890C (zh)
DE (1) DE69509442T2 (zh)
DK (1) DK0688772T3 (zh)
UA (1) UA54365C2 (zh)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
KR100286874B1 (ko) 1998-03-04 2001-04-16 성재갑 보호된 4-아미노메틸-피롤리딘-3-온의 제조방법
GB9820405D0 (en) * 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
JP2000143609A (ja) * 1998-11-13 2000-05-26 Tokuyama Corp N−アルコキシカルボニル−n−シアノエチルアミノ酸アルキルエステルの製造方法
AU3192700A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
CA2374767C (en) * 1999-05-20 2007-05-15 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. Optically active quinoline carboxylic acid derivatives having 7-pyrrolidine substitutes causing optical activity and a process for preparing thereof
US6331550B1 (en) 1999-06-29 2001-12-18 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against anaerobic pathogenic bacteria
US6262071B1 (en) * 1999-06-29 2001-07-17 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of antimicrobial compounds against pathogenic amycoplasma bacteria
CA2281817C (en) * 1999-06-29 2008-07-29 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of fluoroquinolone compounds against maxillary sinus pathogenic bacteria
CA2282066C (en) 1999-06-29 2010-09-07 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of quinolone compounds against atypical upper respiratory pathogenic bacteria
US6803376B1 (en) 1999-06-29 2004-10-12 Smithkline Beecham Corporation Method of use of quinolone compounds against pneumococcal and haemophilus bacteria
US20030078272A1 (en) * 1999-07-08 2003-04-24 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of fluoroquinolone compounds against ciprofloxacin-resistant and ciprofloxacin-sensitive pathogenic bacteria
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
GB9920919D0 (en) * 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
US20050032813A1 (en) * 1999-09-14 2005-02-10 Jacques Dubois Methods of use of fluoroquinolone compounds against maxillary sinus pathogenic bacteria
GR1003520B (el) * 1999-09-22 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδος χρησης ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια σε νοσοκομειακα αρνητικα κατα gramμ παθογενων βακτηριδιων
JP2001097864A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸管および尿路病原性細菌に対するフルオロキノリン化合物の使用方法
AU7709400A (en) * 1999-09-22 2001-04-24 Smithkline Beecham Corporation Methods of use of fluoroquinolone compounds against bacteria
JP2001097891A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 呼吸器系病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
JP2001097863A (ja) * 1999-09-24 2001-04-10 Smithkline Beecham Corp 嫌気性病原菌に対するフルオロキノロン化合物の使用法
GR1003521B (el) * 1999-09-23 2001-01-22 Smithkline Beecham Plc Μεθοδοι χρησεως ενωσεων φλουοροκινολονης εναντια κατα gram θετικων παθογονων βακτηριδιων
KR20010091379A (ko) * 2000-03-15 2001-10-23 성재갑 7-(4-아미노메틸-3-옥심)피롤리딘 치환체를 갖는 퀴놀린카르복실산 유도체의 신규 제조방법
EP1282603A2 (en) * 2000-05-09 2003-02-12 Natco Pharma Limited An improved process for the preparation of quinolone derivatives
EP1308160A4 (en) * 2000-08-08 2005-01-19 Daiichi Seiyaku Co STRONG ABSORBABLE SOLID PREPARATION
KR20020018560A (ko) * 2000-09-01 2002-03-08 성재갑 3-아미노메틸-4-z-메톡시이미노피롤리딘의 신규 제조방법
ATE364385T1 (de) * 2000-10-12 2007-07-15 Merck & Co Inc Aza- und polyaza-naphthalenylcarbonsäureamide als hiv-integrase-hemmer
FR2820823B1 (fr) * 2001-02-09 2004-04-23 Inst Francais Du Petrole Methode et dispositif pour evaluer en cours de forage la capacite de fluides de puits a former des hydrates
EP1412078B1 (en) * 2001-08-02 2008-10-08 LG Life Sciences Limited Processes for the production of amino-protected derivatives of 4-aminomethylene-pyrrolidin-3-one, gemifloxacin or a salt thereof
CN1184221C (zh) * 2001-08-08 2005-01-12 中国医学科学院医药生物技术研究所 有7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法
JP4494020B2 (ja) * 2002-03-15 2010-06-30 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション Hivインテグラーゼ阻害剤として有用なn−(置換ベンジル)−8−ヒドロキシ−1,6−ナフチリジン−7−カルボキサミド
KR100517638B1 (ko) * 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
KR100515591B1 (ko) * 2003-02-12 2005-09-16 주식회사 엘지화학 4[N-(t-부톡시카르보닐)아미노)메틸렌]-1-N-(t-부톡시카르보닌)피롤리돈-3-온의 제조방법
KR100653334B1 (ko) * 2003-03-07 2006-12-04 주식회사 엘지생명과학 4-아미노메틸-3-알콕시이미노피롤리딘 메탄설폰산염의 신규한 제조 방법
US7185495B2 (en) * 2004-09-07 2007-03-06 General Electric Company System and method for improving thermal efficiency of dry low emissions combustor assemblies
US20090156577A1 (en) * 2004-09-09 2009-06-18 Benjamin Davis 7-amino alkylidenyl-heterocyclic quinolones and naphthyridones
WO2006134431A1 (en) * 2005-05-03 2006-12-21 Ranbaxy Laboratories Limited Formate salt of gemifloxacin
EP2161270A1 (en) * 2005-06-15 2010-03-10 Hetero Drugs Limited Gemifloxacin hydrates
WO2007019344A1 (en) 2005-08-04 2007-02-15 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Imidazo [2,1-b] thiayole derivatives as sirtuin modulating compounds
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
CN100497331C (zh) * 2007-09-03 2009-06-10 北京双鹤药业股份有限公司 7-(4-肟基-3-氨基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法
CN101450938B (zh) * 2007-12-04 2012-11-14 中国医学科学院医药生物技术研究所 7-(4-肟基-3-氨基-3-烷基-1-哌啶基)喹啉羧酸衍生物及其制备方法
FR2928150A1 (fr) 2008-02-29 2009-09-04 Vetoquinol Sa Sa Nouveaux derives 7-substitues de 3-carboxy-oxadiazino-quinolones, leur preparation et leur application comme anti-bacteriens
EP2145891A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Vetoquinol S.A. 9-substituted-5-carboxy-oxadiazino-quinolone derivatives, their preparation and their application as anti-bacterials
CN101353348A (zh) * 2008-07-28 2009-01-28 南京明生医药技术有限公司 7-[4-(胺甲基)-4-氟-3-(烷氧亚氨基)吡咯烷-1-基]取代的喹啉羧酸衍生物及其制备方法
EP2491920A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Effervescent tablet, sachet and dry syrup of gemifloxacin
EP2491921A1 (en) 2011-02-25 2012-08-29 Deva Holding Anonim Sirketi Conservation of anhydrous form of gemifloxacin
CN102321082A (zh) * 2011-07-12 2012-01-18 中国医学科学院医药生物技术研究所 萘啶酮羧酸类化合物及其制备方法
CN102329315A (zh) * 2011-07-22 2012-01-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 含有氟甲氧亚氨基取代的萘啶酮羧酸类化合物及其制备方法
CN103467448B (zh) * 2013-09-18 2015-04-15 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-氨基-4-烷氧亚胺基-1-哌啶基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
CN103483315B (zh) * 2013-09-18 2015-07-01 浙江司太立制药股份有限公司 7-(3-氨甲基-4-烷氧亚胺基-1-吡咯烷基)-1-[(1r,2s)-2-氟环丙基]喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法
KR102213991B1 (ko) * 2014-05-20 2021-02-09 동화약품주식회사 개선된 자보플록사신의 제조방법
US9862725B2 (en) 2014-07-21 2018-01-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Process for preparing chiral dipeptidyl peptidase-IV inhibitors
CN105585518B (zh) * 2014-10-23 2018-04-24 华仁药业股份有限公司 一种吉米沙星中间体的制备方法
CN104892600B (zh) * 2015-06-04 2017-02-01 浙江司太立制药股份有限公司 7‑(3‑氨甲基‑4‑取代苄氧亚胺基‑1‑吡咯烷基)萘啶酮羧酸类化合物

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0183129A1 (en) * 1984-11-13 1986-06-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivatives
EP0541086A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-12 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial 6-fluoro-quinolones having an oxime group on the substituent in position 7

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4897489A (en) * 1984-12-18 1990-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic derivatives, their production and use
NZ222047A (en) * 1986-10-08 1991-01-29 Bristol Myers Co Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents
JPH01100165A (ja) 1987-10-13 1989-04-18 Shionogi & Co Ltd オキシムまたはヒドロキシアミン誘導体系抗菌剤
US4920120A (en) * 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
CA1336090C (en) * 1988-08-31 1995-06-27 Isao Hayakawa Spiro-substituted cyclic amines of quinolone derivatives
US5286723A (en) * 1988-08-31 1994-02-15 Daiichi Seiyaku Co., Ltd. Spiro compound
KR940003409B1 (ko) * 1991-07-31 1994-04-21 삼성전자 주식회사 반도체 메모리 장치의 센스앰프 제어회로
JPH11165A (ja) * 1997-06-13 1999-01-06 Wako Pure Chem Ind Ltd ウレアーゼ阻害剤

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0183129A1 (en) * 1984-11-13 1986-06-04 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivatives
EP0541086A1 (en) * 1991-11-08 1993-05-12 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial 6-fluoro-quinolones having an oxime group on the substituent in position 7

Also Published As

Publication number Publication date
DK0688772T3 (da) 1999-11-01
JPH0841050A (ja) 1996-02-13
US5840916A (en) 1998-11-24
UA54365C2 (uk) 2003-03-17
US5869670A (en) 1999-02-09
US5633262A (en) 1997-05-27
CA2151890A1 (en) 1995-12-17
DE69509442T2 (de) 1999-09-02
CA2151890C (en) 1999-01-12
DE69509442D1 (de) 1999-06-10
US5962468A (en) 1999-10-05
JP2742248B2 (ja) 1998-04-22
EP0688772A1 (en) 1995-12-27
US5698570A (en) 1997-12-16
CN1114959A (zh) 1996-01-17
EP0688772B1 (en) 1999-05-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1058010C (zh) 有7-(4-氨基甲基-3-肟)吡咯烷取代基的新喹啉羧酸衍生物和其制法
CN1148183C (zh) 具有抗肿瘤作用的吲哚基-3-乙醛酸衍生物
CN1307577A (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN87100580A (zh) 选择毒性极好的8-烷氧基-4-喹啉羧酸及其盐类和它们的制备方法
CN1047385C (zh) 3-吲哚基哌啶和含有它们的药物组合物
CN1014789B (zh) 取代的桥式二氮二环烷基喹诺酮羧酸的制备方法
CN1068114A (zh) 7-氮杂异二氢吲哚基-喹诺酮和二氮杂萘酮羧酸衍生物
CN1051176A (zh) 喹诺酮化合物及其制备方法
CN1127498C (zh) 吡啶衍生物、制备吡啶衍生物的方法及其中间体
CN1850823A (zh) 一类含有肟基的喹诺酮类化合物及其制备方法和用途
CN1250544C (zh) 吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法
CN1011587B (zh) 喹诺酮羧酸衍生物的制备方法
CN1161355C (zh) 新的化合物
CN1329613A (zh) 新的化合物
CN1508136A (zh) 四氢吡啶并化合物
CN1259952A (zh) 喹诺酮羧酸衍生物
CN1461301A (zh) 苯并[b]噻吩衍生物及其制备方法
CN1184221C (zh) 有7-(7-氨甲基-5-氮杂螺[2,4]庚烷)取代基的新喹啉羧酸衍生物及其制备方法
CN1183115C (zh) 5-氨基-8-甲氧基喹诺酮羧酸类衍生物及其制法
CN1708497A (zh) 8-取代的咪唑并吡啶类化合物
CN1094405A (zh) 新的喹诺酮羧酸衍生物及其制备方法
CN1025334C (zh) 新的谷氨酸衍生物的制备方法
CN1244582C (zh) 喹诺酮羧酸类化合物及其制备方法和医药用途
CN1273452C (zh) 7-(4,4-二甲基-3-氨甲基吡咯烷-1-基)取代的新喹啉羧酸衍生物及其制法
CN1144804C (zh) 苯并[c]喹嗪衍生物及其作为5α-还原酶抑制剂的用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: LG LIFE SCIENCE LTD.

Free format text: FORMER OWNER: LG CHEMICAL LTD.

Effective date: 20030418

C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
C56 Change in the name or address of the patentee

Owner name: LG CHEMICAL LTD.

Free format text: FORMER NAME OR ADDRESS: LG CHEMICAL CO., LTD.

CP01 Change in the name or title of a patent holder

Patentee after: LG CHEM INVESTMENT, LTD.

Patentee before: LG CHEM, Ltd.

TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20030418

Patentee after: LG LIFE SCIENCES Ltd.

Patentee before: LG CHEM INVESTMENT, LTD.

C17 Cessation of patent right
CX01 Expiry of patent term

Expiration termination date: 20150615

Granted publication date: 20001101