CN1329613A - 新的化合物 - Google Patents

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CN1329613A
CN1329613A CN99812176A CN99812176A CN1329613A CN 1329613 A CN1329613 A CN 1329613A CN 99812176 A CN99812176 A CN 99812176A CN 99812176 A CN99812176 A CN 99812176A CN 1329613 A CN1329613 A CN 1329613A
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och
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amino
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K·阿明
M·达尔斯特伦
P·诺德贝里
I·斯塔克
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Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的新化合物和它们的治疗学上可接受的盐,它们抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌并因此能用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。

Description

新的化合物
技术领域
本发明涉及新的化合物、和它们的治疗学上可接受的盐，其抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌并因此能够用于预防和治疗胃肠道炎性疾病。另一方面，本发明涉及用于治疗的本发明化合物；涉及制备这样新化合物的方法；涉及含有作为活性成分的至少一种本发明化合物、或它的治疗学上可接受的盐的药用组合物；并且涉及活性化合物在制备用于以上指明的医疗用途的药物中的用途。
背景领域
用于治疗胃溃疡疾病的取代咪唑并[1，2-a]吡啶在本领域是已知的，例如，可从EP-B-0033094和US4,450,164(Schering公司)、来自EP-B-0204285和US4,725,601(Fujisawa制药公司)、来自WO9418199和WO9510518(Byk Gulden Lomberg Chem.)、和来自经J.J.Kaminski等在Journal of Medical Chemistry(第28卷，876-892，1985；第30卷，2031-2046，1987；第30卷，2047-2051，1987；第32卷，1686-1700，1989和第34卷，533-541，1991)中的出版物中已知。
胃酸泵(H+，K+-ATP酶)的药理学综述参见Sachs等(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35：277-305。
发明公开
令人惊奇的是已发现为取代的咪唑并吡啶衍生物的式I化合物作为胃肠道H+，K+-ATP酶抑制剂并因此作为胃酸分泌抑制剂是有效的。
一方面，本发明因此涉及通式I的化合物或它们的药学上可接受的盐，
其中
R1为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C1-C6链烯基，
(d)CH2OH，
(e)卤素，或
(f)硫代氰基
R2为
(a)C1-C6烷基，
(b)羟基烷基，
(c)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
(d)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
(e)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，
(f)氰基C1-C6烷基，
(g)卤代C1-C6烷基，或
(h)氨基羰基C1-C6烷基
R3为
(a)H，
(b)C1-C6烷氧基，
(c)C1-C6烷基，
(d)卤素，
(e)羟基C1-C6烷基，
(f)羟基C1-C6烷氧基，
(g)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
(h)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，
(i)C1-C6烷氧基羰基，
(j)C1-C6链烷酰基，
(k)卤代C1-C6烷基，
(l)NO2，
(m)CN，
(n)C1-C6磺酰基，
(o)C1-C6亚硫酰基，
(p)C1-C6烷硫基，
(q)C1-C6烷基氨基磺酰基，
(r)C1-C6(烷基)2氨基磺酰基，
(s)氨基磺酰基，
(t)C1-C6烷基磺酰基氨基，
(u)C1-C6(烷基磺酰基)2氨基，
(v)三氟甲基磺酰基氨基，
(x)C1-C6烷基羰基氨基，
(y)C1-C6烷氧基羰基氨基，或
(z)由一个或两个C1-C6烷基任选取代的C1-C6氨基羰基氨基，
R4为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤代C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基，或
(e)卤素
Ar为由R5、R6和/或R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基或吡啶基。
X为
Figure A9981217600171
或
Figure A9981217600172
R5为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C1-C6烷氧基，
(d)羟基，
(e)羟基C1-C6烷基，
(f)羟基C1-C6烷氧基，
(g)卤代C1-C6烷基，
(h)卤代C1-C6烷氧基，
(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
(j)卤素，
(k)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
(l)CN，
(m)C1-C6烷氧基羰基，
(n)C1-C6烷氧基羰氧基，
(o)C1-C6烷基磺酰氧基，
(p)三氟甲基磺酰氧基，
(q)C1-C6酰氧基C1-C6烷基，
(r)C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基，
(s)C1-C6烷基亚硫酰基C1-C6烷基，
(t)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，
(u)C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基，
(v)芳基，
(x)氨基C1-C6烷基，
(y)NHC＝OR12
(z)H或C1-C4烷基取代的
Figure A9981217600181
基团
(aa)H或C1-C4烷基取代的
基团，或
(ab)C1-C6烷基磺酰基氨基
R6为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)羟基C1-C6烷基，
(e)卤代C1-C6烷基，
(f)卤代C1-C6烷氧基，
(e)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，或
(f)CN
R7为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C1-C6烷氧基，
(d)卤素，
(e)NO2，
(f)卤代C1-C6烷基，
(g)卤代C1-C6烷氧基，
(h)芳氧基，或
(i)CN
R8为
(a)H，或
(b)C1-C6烷基
R12为
(a)C1-C6烷氧基，
(b)C1-C6烷氧基C2-C4烷氧基，
(c)NH2，
(d)羟基C2-C4烷氧基，
(e)C1-C6烷基羰氧基C2-C4烷氧基，
(f)卤代C2-C4烷氧基，
(g)卤代C1-C4烷基，
(h)羟基C1-C4烷基，
(i)C1-C6烷基羰氧基C1-C4烷基，
(j)芳基，
(k)芳基C1-C4烷基，
(l)C1-C4硫烷基C2-C4烷氧基，
(m)C1-C4亚硫酰基C2-C4烷氧基，或
(n)C1-C4磺酰基C2-C4烷氧基，
R5和R6处于相对于X的邻位
R7处于相对于X的间位或对位
R5和R8可一起形成羟基-或烷氧基取代的5-或6-元环，
条件是R3和R4中的一个≠H或卤素，
还有条件是R5、R6和R7中至少一个≠H，
还有条件是当R5＝(y)、(z)、(aa)或(ab)时，R3和R4中至少一个≠H，
还有条件是当R1＝H或Cl时，XAr≠OCH2Ar，
还有条件是当R1＝H、卤素或CH2OH时，R5和R6中至少一个为C1-C6烷基，
还有条件是当R2为CH2OH或CH2CN时，R5和R6中至少一个为C1-C6烷基。
术语“芳基”包括由1-3个选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或CF3的取代基任选取代的苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或咪唑基
如在此使用的术语“C1-C6烷基”指的是具有1至6个碳原子的直形或分枝的烷基。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和直链或分枝链的戊基和己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“吡啶”包括2-、3-和4-异构体并且术语噻吩基和呋喃基包括2-和3-异构体。
两种对映体的纯的对映体、外消旋混合物和不等量的混合物处于本发明范围内。人们应理解所有可能的非对映体形式(两种对映体的纯的对映体、外消旋混合物和不等量的混合物)处于本发明范围内。在本发明中也包括其具有式I化合物的生物功能的式I化合物的衍生物。
依加工条件而定，以中性或盐形式得到式I最终产物。这些最终产物的游离碱和盐处于本发明范围内。
使用碱性试剂例如碱或经离子交换，可用已知方法将新化合物的酸加成盐本身转化为游离碱。也可用有机或无机酸使所得到的游离碱形成盐。
在酸加成盐的制备中，优选使用形成适宜的治疗学上可接受的盐的这样的酸。这样的酸的实例为氢卤酸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸，脂肪、脂环、芳香或杂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、对羟基苯磺酸、embonic acid、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
本发明优选化合物为那些式I化合物，其中
R1为H、CH3、CH2OH；
R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2SCH3、CH2CH2OCH3或CH2CH2CN；
R3为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、C＝OOCH3、C＝OOCH2CH3、C＝OCH3、C＝OCH2CH3、C＝OCH(CH3)2或C＝OCH2CH2CH3；
R4为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OCH3或OCH2CH3；
Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；
X为
Figure A9981217600211
或
Figure A9981217600212
R5为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OC＝OOCH3、OC＝OCH2CH3、OCHF2、OCF3、F、Cl、Br、CN、苯基、CH2CH2OC＝OCH”CH2NHC＝OOCH3或CH2NHC＝OOCH2CH3；
R6为H、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、OCF2H、F、Cl、Br或CH2OCH3；
R7为H、F、Cl、Br、OCF2H或OCF3；
R8为H或CH2、或CH2CH3；
本发明更优选的化合物为那些式I化合物，其中
R1为H、CH3或CH2OH；
R2为CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2SCH3、CH2OCH3或CH2CN；
R3为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH3、CH2OH、C＝OOCH3、C＝OOCH2CH3、C＝OCH3、C＝OCH2CH3或C＝OCH2CH2CH3；
R4为H或CH3；
Ar为苯基、噻吩基或呋喃基；
X为
Figure A9981217600221
或
Figure A9981217600222
R5为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OC＝OOCH3、OC＝OCH2CH3、OCHF2、OCF3、F、Cl、Br、CN、CH2CH2OC＝OCH3、CH2NHC＝OOCH3或CH2NHC＝OOCH2CH3；
R6为H、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、OCF2H、F、Cl、Br或CH2OCH3；
R7为H、F、Cl、Br、OCF2H、OCF3；
R8为H或CH3。制备
本发明也提供以下制备具有通式I的化合物的方法A、B、C、D或E。方法A
制备具有通式I的化合物的方法A包括以下步骤：
其中X1为NH2或OH且R1、R2、R3和R4如对式I那样定义的通式II化合物能够与其中“Ar”如对式I那样定义且Y为离去基团例如卤化物、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的通式III化合物反应，得到式I化合物。
Figure A9981217600231
在含有碱或不含有碱的惰性溶剂例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺中，便利进行该反应。所述碱为例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠、或有机胺如三乙胺。方法B
制备其中X为NH的具有通式I的化合物的方法B包括以下步骤：
在路易斯酸如氯化锌存在下，其中R1、R2、R3和R4如对式I那样定义的通式IV化合物能够与其中“Ar”如对式I那样定义的通式V化合物反应，
Figure A9981217600232
得到其中R1、R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的式VI化合物，然后通过例如使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠把通式VI化合物还原为其中X为NH的通式I化合物。在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中，在标准条件下实施所述反应。方法C
制备其中R1为CH2OH或H的具有通式I的化合物的方法C包括以下步骤：
其中X1为NH2或OH，R2、R3和R4如对式I那样定义的通式VII化合物能够与其中Ar如对式I那样定义且Y为离去基团例如卤化物、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的通式III化合物反应，得到其中R2、R3、R4、Ar和X如对式I那样定义的通式VIII化合物。
在含有碱或不含有碱的惰性溶剂例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，便利进行该反应。所述碱为例如碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠、或有机胺如三乙胺。
例如通过在四氢呋喃或乙醚中使用氢化铝锂还原通式VIII化合物，得到其中R1为CH2OH的通式I化合物。
例如通过使用碱如氢氧化钠或酸如盐酸，将式VIII化合物水解。水解后，在惰性溶剂如二苯基醚中脱羧，得到其中R1为H的式I化合物。方：法D
制备其中R1为CH2OH且X为NH的具有通式I的化合物的方法D包括以下步骤：
在路易斯酸如氯化锌存在下，其中R2、R3和R4如对式I那样定义的式IX化合物能够与其中Ar如对式I那样定义的通式V化合物反应，得到其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的式X化合物。
Figure A9981217600252
Figure A9981217600261
然后通过例如使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠把通式X化合物还原为其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XI化合物。在惰性溶剂例如甲醇或乙醇中，在标准条件下实施所述反应。
Figure A9981217600262
例如通过在四氢呋喃或乙醚中使用氢化铝锂还原通式XI化合物，得到其中R1为CH2OH且X为NH的通式I化合物。
例如通过使用碱如氢氧化钠或酸如盐酸，将式XI化合物水解。水解后，在惰性溶剂如二苯基醚中脱羧，得到其中R1为H的式I化合物。方法E
在惰性溶剂如乙腈或乙醇中，将其中R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XII化合物与其中Z为离去基团Br、Cl的通式R2COCH(Z)R1化合物的α-卤代羰基中间体缩合，导致形成其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XIII化合物。医疗用途
在另一方面，本发明涉及用于治疗，特别是用于抗胃肠道炎性疾病的式I化合物。本发明也提供式I化合物在制备抑制胃酸分泌的药物，或者用于治疗胃肠道炎性疾病的药物中的用途。
本发明化合物因此可用于预防和治疗哺乳动物包括人的胃肠道炎性疾病和与胃酸有关的疾病，例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、返流性食管炎和卓-艾二氏综合征。另外，所述化合物可用于治疗例如在患有胃泌素瘤的患者和患有急性上胃肠道出血的患者中的胃抗分泌作用是合乎需要的其它胃肠道疾病。它们也可用于特护状态的患者、用于术前和术后预防酸抽吸和应激溃疡。
活性物质的一般每天剂量在广泛范围内变化并将依多种因素如每个患者的个体需要、给药途径和疾病而定。口服和非肠道剂量一般将处于每天5至1000mg活性物质的范围内。药用制剂
仍然在另一方面，本发明涉及含有作为活性成分的至少一种本发明化合物或者它的治疗学上可接受的盐的药用组合物。
本发明化合物也能够用于与其它活性成分例如抗生素如阿莫西林一起的制剂。
就临床用途而言，将本发明化合物配制成口服、直肠、非肠道或其它的给药模式的药用制剂。所述药用制剂包含与一种或多种药学上可接受的成分组合的本发明化合物。载体可以固体、半固体或液体稀释剂或胶囊的形式存在。这些药用制剂为本发明的另外一个目的。对非肠道用途而言，活性化合物的量通常在0.1-95％(重量)的制剂之间，优选在0.1-20％(重量)的制剂之间，并且对口服给药而言，优选在0.1-50％(重量)的制剂中。
在制备以口服给药剂型存在的含有本发明化合物的药用制剂中，所选择的化合物可与固体的、粉末的成分混合，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另一种适宜的成分，以及与崩解剂和润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后把混合物加工成颗粒剂或压制成片剂。
用含有活性化合物或本发明化合物、植物油、脂肪、或其它适宜用于软明胶胶囊的媒介物可制备软明胶胶囊剂。硬明胶胶囊剂可含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊剂也可含有与固体粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶混合的活性化合物。
可制备以下形式存在的用于直肠给药的剂型(ⅰ)以含有与中性脂肪基质混合的活性物质的栓剂形式存在；(ⅱ)以含有与植物油、石蜡油或其它的适宜于明胶直肠胶囊剂的媒介物混合的活性物质的明胶直肠胶囊剂形式存在；(ⅲ)以易于制备的微灌肠剂形式存在；或者(ⅳ)以配制成临给药前在适宜的溶剂中重新构成的干燥微灌肠剂形式存在。
可将用于口服给药的液体制剂制备成糖浆剂或混悬剂，例如含有0.1％至20％(重量)的活性成分和由含有糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成的剩余物质的溶液剂或混悬剂。如果要求，这样的液体制剂可含有着色剂、矫味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它的增稠剂。用于口服给药的液体制剂也可制备成临用前与适宜的溶剂重新构成的干燥粉剂形式。
可将用于非肠道给药的溶液剂制备成本发明化合物在药学上可接受的溶剂中，优选在0.1％至10％(重量)的浓度下的溶液剂。这些溶液剂也可含有稳定成分和/或缓冲成分并且分散为以安瓿或小瓶的形式存在的单位剂量。也可将用于非肠道给药的溶液剂制备为通过与临用前与适宜的溶剂重新构成的干燥制剂。
本发明化合物也能用于与其它的活性成分例如用于治疗或预防包括人胃粘膜幽门螺杆菌感染的疾病的成分一起的制剂。这样的其它活性成分可为抗微生物药物，尤其是：●β-内酰胺抗生素例如阿莫西林、氨苄西林、头孢噻吩、头孢克洛或头孢噻肟；●大环内酯类例如红霉素或克拉霉素；●四环素类例如四环素或多西环素；●氨基糖甙类例如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星；●喹诺酮类例如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星；●其它的抗生素例如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或者●含有铋盐例如次枸橼酸铋、次水杨酸铋、次碳酸铋、次硝酸铋或次没食子酸铋的制剂。
实施例1.制备本发明化合物实施例1.12，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-6-甲氧基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-6-甲氧基-2，3-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.4g，2.09mmol)、2，6-二甲基苄基氯(0.32g，2.07mmol)、碳酸钠(0.4g)、碘化钾(0.2g)和乙腈(5ml)的混合物回流5小时。蒸发溶剂并经层析法(二氯甲烷∶乙酸乙酯，70∶30)纯化残余物，得到250mg(39％)要求的产物。
按照实施例1，制备实施例1.2-1.6、1.9-1.16、1.18-1.28、1.30-1.40、1.48-1.50和1.78-1.79。实施例1.22，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：86％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.3(s，3H)，2.35(s，6H)，2.45(s，3H)，4.4(d，2H)，5.05(bs，1H)，6.9(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，8.4(s，1H)实施例1.32，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：81％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.38(s，6H)，2.4(s，3H)，4.3(d，2H)，4.95(bs，1H)，6.25(s，1H)，6.75(d，2H)，7.6(s，1H)实施例1.48-(2，6-二甲基苄基氨基)-2，3，5-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：52％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.3(s，3H)，2.4(s，6H)，2.65(s，3H)，2.75(s，3H)，4.3(d，2H)，4.65(bs，1H)，6.05(d，1H)，6.3(d，1H)，6.95-7.15(m，3H)实施例1.58-(2-甲基苄基氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：60％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，3.32(s，3H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，4.38(d，2H)，5.20(t，1H)，5.93(s，1H)，7.02(s，1H)，7.17-7.33(m，4H)实施例1.68-(2，6-二甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙酯的合成收率：37％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45(t，3H)，2.35(s，3H)，2.4(s，6H)，2.45(s，3H)，4.4-4.5(m，4H)，4.85(bs，1H)，6.75(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，8.05(s，1H)实施例1.78-(4-甲氧基-2，6-二甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5g，3.1mmol)、4-甲氧基-2，6-二甲基苯甲醛(0.51g，3.11mmol)溶于甲醇(10ml)中，向那里加入溶于甲醇(5ml)的氯化锌(0.51g，3.82mmol)。分批加入氰基硼氢化钠并在氮气在把混合物回流3小时。在0-5℃下，搅拌混合物并加入1M氢氧化钠(20ml)。用2x50的二氯甲烷提取后，用水洗涤合并的有机层并经硫酸钠干燥。减压下除去溶剂。经硅胶上层析法(二氯甲烷∶乙酸乙酯，1∶1)纯化残余物，得到0.58g(60％)标题产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，12H)，3.79(s，3H)，4.27(d，2H)，4.75(t，1H)，6.19(d，1H)，6.59(s，2H)，6.69-6.75(m，1H)，7.24(d，1H)
按照实施例7，制备实施例1.8、1.17和1.41-1.45。实施例1.88-[(2，6-双甲氧基甲基)苄基氨基]-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：54％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，23(s，6H)，3.35(s，6H)，4.45(d，2H)，4.5(s，4H)，4.95(bs，1H)，615(s，1H)，7.0(s，1H)，7.2-7.35(m，3H)
按照实施例1.1，制备实施例19-1.2。
实施例1.98-(2，6-二甲基苄基氨基)-3-氟-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：33％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ23(s，3H)，2.35(s，6H)，4.3(d，2H)，4.8(bs，1H)，6.15(d，lH)，6.7(t，lH)，6.95-7.15(m，3H)，7.25(d，1H)
实施例1.103-氯-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：0.6％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.4(s，6H)，2.45(s，3H)，4.35(d，2H)，4.8(bs，1H)，6.3(d，1H)，6.8(t，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.5(d，1H)
实施例1.112，3-二甲基-8-(2-苯基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：15％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，4.35(d，2H)，5.35(t，1H)，5.85(d，1H)，6.55(t，1H)，7.20(d，1H)，7.25-7.4(m，8H)，7.55(m，1H)实施例1.122，3-二甲基-8-[(2，4-二甲基-3-呋喃基)甲基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：4％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.95(s，3H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，4.1(d，2H)，4.9(bs，1H)，6 15(d，1H)，6.7(t，1H)，7.05(s，1H)，7.25(d，1H)
实施例1.132，3-二甲基-8-[(2-甲基-1-萘基)甲基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成收率：24％1H-NMR(300MHz，DMSO)：δ2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，2.6(s，3H)，4.8(d，2H)，6.6(bs，1H)，7.15(d，1H)，7.35-7.55(m，4H)，7.8-8.1(m，4H)
实施例1.148-[(1-溴-2-萘基)甲基氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：21％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，4.8(d，2H)，5.8(t，1H)，5.95(d，1H)，6.55(t，1H)，7.2(d，1H)，7.45-7.6(m，3H)，7.68(d，1H)，7.77(d，1H)，8.33(d，1H)
实施例1.158-(2-乙氧基羰基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：5％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(t，3H)，2.35(s，6H)，2.45(s，3H)，4.25(q，2H)，4.55(d，2H)，5.1(bs，1H)，6.2(d，1H)，6.7(t，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.65(d，1H)实施例1.168-(2-甲氧基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：39％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，6H)，2.4(s，3H)，3.8(s，3H)，4.4(d，2H)，4.9(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.7-6.85(m，3H)，7.15(d，1H)，7.2(d，1H)
按照实施例1.7，制备实施例1.17。
实施例1.178-(2-甲氧基甲基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：52％1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，3.36(s，3H)，4.40(d，2H)，4.50(s，2H)，4.86(t，1H)，6.24(d，1H)，6.71-6.74(m，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.25(d，1H)
实施例1.188-(2，6-二氯苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：49％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，4.7(d，2H)，5.2(bs，1H)，6.3(d，1H)，6.7(t，1H)，7.1-7.4(m，4H)
实施例1.198-(2，6-二溴苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：70％1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.45(s，3H)，2.48(s，3H)，4.7(d，2H)，5.15(bs，1H)，6.3(d，1H)，6.7(t，1H)，7.0(t，1H)，7.25(d，1H)，7.55(d，2H)实施例1.202，3-二甲基-8-(2-三氟甲氧基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成收率：51％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.3(s，6H)，2.4(s，6H)，4 55(d，2H)，5.7(t，1H)，5.95(d，1H)，6.5(t，1H)，7.1-7.3(m，4H)，7.45(d，1H)
实施例1.212，3-二甲基-8-(2-氟-6-三氟甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成收率：36％1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，4.55(d，2H)，6.85(bs，1H)，7.05(d，1H)，7.35(t，1H)，7.7(bs，3H)，8.0(d，1H)
实施例1.222-([(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基]甲基)苯基乙酸酯甲磺酸盐的合成收率：58％1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ2.04(s，3H)，2.43(s，3H)，2.57(s，3H)，2.68(s，3H)，3.08(t，2H)，4.31(t，2H)，4.60(s，2H)，6.47(d，1H)，7.03-7.06(m，1H)，7.18-7.40(m，2H)，7.23-7.24(m，2H)，7.38-7.40(m，2H)，7.45(bs，1H)，14.64(s，1H)
实施例1.238-(2-乙基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：36％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.27(t，3H)，2.35(s，3H)，2.39(s，3H)，2.74(q，2H)，4.44(d，2H)，5.30(t，1H)，6.06(d，1H)，6.60-6.66(m，1H)，7.10-7.30(m，5H)，7.37(d，1H)实施例1.248-[1-(2，6-二甲基苯基)乙基氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：16％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.65(d，3H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，6H)，5.0(m，1H)，5.4(d，1H)，5.55(d，1H)，6.45(t，1H)，6.9-7.05(m，3H)，7.1(d，1H)
实施例1.258-[1-(2，6-二甲基苯基)乙氧基]-2，3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：24％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.8(d，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，2.5(s，6H)，5.8(q，1H)，5.95(d，1H)，6.45(d，1H)，6.9-7.0(m，3H)，7.30(d，1H)
实施例1.262，3-二甲基-8-(2-[2-(甲基磺酰基)乙基]-苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：34％1H-NMR(000MHz，CDCl3)：δ2.34(s，6H)，2.67(s，3H)，3.18-3.33(m，4H)，4.43(d，2H)，5.15(t，1H)，6.14(d，1H)，6.62-6.68(m，1H)，7.15-7.30(m，4H)，7.37(d，1H)
实施例1.278-(2-[2-(甲基羰氧基)乙基]-4-氟-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：33％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.01(s，3H)，2.33(s，3H)，2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，3.00(t，2H)，4.25(t，2H)，4.31(d，2H)，4.78(bs，1H)，6.22(d，1H)，6.73(t，1H)，6.80(d，2H)，7.26(d，1H)实施例1.288-(3-苯氧基苄基氨基)-2，3-二甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：20％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，4.4(m，2H)，5.5(m，1H)，6.0(d，1H)，6.55(t，1H)，6.85-7.35(m，10H)
实施例1.298-(2，6-二甲基苄基氨基)-2，3-二甲基-7-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(2.0g，7.16mmol)溶于乙酸(30ml)中并加入硝酸(0.53g，7.57mmol)。在80-85度下，加热该混合物并在此温度下搅拌3小时。蒸发大部分乙酸后，在二氯甲烷和水之间分配残余物。用碳酸钠溶液洗涤有机层并减压下除去溶剂。把残余物溶于二氯甲烷(100ml)中并经硅胶(10g)过滤，减压下除去二氯甲烷。用二氯甲烷(100％)层析化，得到0.4g(17％)标题化合物。
按照实施例1.1的方法，制备实施例1.30-1.40。
从2-氯-6-甲基苄基溴和3-氯-2-甲基苄基溴，可制备实施例1.30和1.31。得到产物8-氨基-2，3-二甲基-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
实施例1.308-(2-氯-6-甲基苄基氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：34％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，9H)，2.55(s，3H)，4.5(d，2H)，4.85(bs，1H)，6.1(s，1H)，7.05(s，1H)，7.1-7.3(m，3H)
实施例1.318-(3-氯-2-甲基苄基氨基)-2，3，6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：27％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，4.4(d，2H)，5.25(t，1H)，5.85(s，1H)，7.0-7.1(m，2H)，7.25-7.35(m，2H)
从2-溴-6-甲基苄基溴和3-溴-2-甲基苄基溴，可制备实施例1.32和1.33。得到产物8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
实施例1.328-(2-溴-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：25％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，6H)，2.45(s，3H)，4.55(d，2H)，4.85(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.75(t，1H)，7.05-7.2(m，2H)，7.25(d，1H)，7.4(d，1H)
实施例1.338-(3-溴-2-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：16％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，4.45(d，2H)，5.35(bs，1H)，6.0(d，1H)，6.65(t，1H)，7 0(t，1H)，7.2-7.35(m，3H)，7.5(d，1H)
从2-氯-6-甲基苄基溴和3-氯-2-甲基苄基溴，可制备实施例1.34和1.35。得到产物8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶。
实施例1.348-(2-氯-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：24％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，6H)，2.45(s，3H)，4.5(d，2H)，4.85(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.7(t，1H)，7.1-7.35(m，4H)
实施例1.358-(3-氯-2-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：19％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，4.45(d，2H)，5.3(t，1H)，6.0(d，1H)，6.6(t，1H)，7.05(t，1H)，7.25-7.35(m，3H)
实施例1.368-(2-氯-4，6-二甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：7％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28(s，3H)，2.34(s，6H)，2.38(s，3H)，4.46(d，2H)，4.86(t，1H)，6.22(d，1H)，6.28-6.74(m，1H)，6.90(s，1H)，7.07(s，1H)，7.25(d，1H)
实施例1.378-(2，4-二氯-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：28％1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.34(s，3H)，2.35(s，3H)，2.41(s，3H)，4.46(d，2H)，4.86(t，1H)，6.21(d，1H)，6.69-6.72(m，1H)，7.10(d，1H)，7.24-7.28(m，2H)
实施例1.388-(2-氰基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：49％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，6H)，2.45(s，3H)，4.6(d，2H)，4.95(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.7(t，1H)，7.25-7.35(m，2H)，7.4(d，1H)，7.55(d，1H)
实施例1.398-(3-氰基-2-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：26％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，4.45(d，2H)，5.35(t，1H)，5.95(d，1H)，6.65(t，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.55(t，2H)
实施例1.408-(3-二氟甲氧基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成收率：45％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，4.5(d，2H)，5.65(t，1H)，5.95(d，1H)，6.5(d，1H)，6.55(t，1H)，7.0-7.25(m，4H)，7.4(d，1H)
按照实施例7，制备实施例7.41-45。
实施例1.418-(2-甲氧基甲基-6-甲基苄基氨基)-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：60％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.3(s，6H)，2.4(s，3H)，3.35(s，3H)，4.4(d，1H)，4.5(s，3H)，4.85(bs，1H)，6.1(s，1H)，7.0(s，1H)，7.05-7.2(m，3H)
实施例1.428-(2，6-二甲基-3-硝基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：15％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.32(s，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，2.5(s，3H)，4.4(d，2H)，4.75(m，1H)，6.22(d，1H)，6.75(t，1H)，7.17(d，1H)，7.3(d，1H)，7.7(d，1H)
实施例1.432，3-二甲基-8-[2-(2-甲氧基乙基)-6-甲基苄基氨基]-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成收率：11％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.44(s，3H)，2.46(s，3H)，3.02(t，2H)，3.30(s，3H)，3.59(t，2H)，4.41(s，2H)，6.46(s，1H)，7.10-7.35(m，4H)
实施例1.448-[2，6-二甲基苄基氨基]-2，3，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成收率：11％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，9H)，2.4(s，3H)，2.6(s，3H)，4.65(s，2H)，6.95-7.15(m，4H)，7.5(bs，1H)，(中性形式)
实施例1.452，3-二甲基-8-[(2，4-甲基-3-噻吩基)甲基氨基]-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：44％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.2(s，3H)，2.35(s，3H)，2.36(s，3H)，2.45(s，3H)，4.2(d，2H)，4.8(bs，1H)，6.2(d，1H)，6.65-6.75(d，2H)，7.25(d，1H)
实施例1.462，6-二甲基-3-羟基甲基-8-(2-甲氧基甲基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将氢化铝锂(0.29g，7.7mmol)加入到四氢呋喃(30ml)中并于80分钟内在室温下把溶于四氢呋喃(30ml)中的3-羰乙氧基-8-(2-甲氧基甲基-6-甲基苄基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.4g，3.8mmol)滴加入内且搅拌4小时。滴加入水(0.29ml)随后加入氢氧化钠(15％，0.29ml)，最后加入0.93ml水。搅拌30分钟后，过滤固体并用四氢呋喃彻底洗涤。减压下蒸发溶剂并经硅胶上层析法(二氯甲烷∶甲醇9∶1)，得到(0.97g，75％)为白色固体的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.0(s，3H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，3.35(s，3H)，3.6(bs，1H)，4.4(d，2H)，4.5(s，2H)，4.6(s，2H)，4.9(bs，1H)，6.15(s，3H)，7.1-7.25(m，3H)，7.35(s，1H)
按照实施例1.46，制备实施例1.47。
实施例1.478-(2-氯-6-甲基苄基氨基)-2，6-二甲基-3-羟基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：46％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.3(s，3H)，2.45(s，3H)，4.5(d，2H)，4.8(s，2H)，4.85(bs，1H)，6.2(s，1H)，7.1-7 25(m，3H)，7.4(s，1H)
按照实施例1.1，制备实施例1.48-1.49。
实施例1.488-(2，6-二甲基苄基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：70％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，9H)，4.3(d，2H)，4.8(bs，1H)，6.2(d，1H)，6.65(t，1H)，7.0-7.15(m，3H)，7.25(s，1H)，7.45(d，1H)
实施例1.498-(4-氟-2，6-二甲基苄基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：71％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，6H)，2.4(s，3H)，4.3(d，2H)，4.75(bs，1H)，6.2(d，1H)，6.65(t，1H)，6.75(d，2H)，7.25(s，1H)，7.5(d，1H)
实施例1.512，6-二甲基-8-(4-氟-2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-(4-氟-2，6-二甲基苄基氨基)-2-甲基6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶3-羧酸(0.35g，1.03mmol)和二苯基醚的混合物回流10分钟。在室温下，加入石油醚40-60随后加入在乙醚中的氯化氢。从形成的沉淀中除去石油醚二苯基醚层。用石油醚洗涤沉淀，然后溶于二氯甲烷中并用氢氧化钠(2M)碱化。分离这些层并用水洗涤有机层。蒸发溶剂并层析(己烷∶乙酸乙酯2∶1)残余物，得到0.17g(50％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.25(s，1H)，2.35(s，9H)，4.25(d，2H)，4.75(bs，1H)，6.05(s，1H)，6.75(d，2H)，7.1(s，1H)，7.25(s，1H)
按照实施例1.51，制备实施例1.52。
实施例1.522，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：40％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.25(s，1H)，2.35(s，3H)，2.4(s，6H)，4.3(d，2H)，4.75(bs，1H)，6.05(s，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.2(s，1H)
实施例1.538-(2，6-二甲基苄基氨基)-3-乙基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成
向搅拌着的1-[-8-(2，3-二甲基苄基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1-乙醇(0.3g，0.98mmol)、三氟化硼乙醚化物(0.14ml，3.2mmol)在四氢呋喃(10ml)中的混合物加入氰基硼氢化钠(0.13g，2.0mmol)。把反应混合物搅拌2.5小时并减压下蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。分离有机层，干燥并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化两次，使用1)二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶7)2)二氯甲烷∶甲醇(100∶3)作为洗脱液且用HCl/乙醚处理，得到0.1g(31％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，1H)，2.35(s，3H)，2.4(s，6H)，2.85(q，2H)，4.35(d，2H)，4.8(bs，1H)，6.2(d，1H)，6.7(t，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.35(d，1H)
实施例1.548-(2，6-二甲基苄基氨基)-2-甲基-3-乙烯基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将1-[-8-(2，3-二甲基苄基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1-乙醇(0.2g，0.65mmol)和对甲苯磺酸(0.029g，0.15mmol)在苯(40ml)中的混合物回流20小时，伴随迪恩-斯塔克水分离法。减压下蒸发溶剂，把残余物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分离有机层，干燥并减压下蒸发。经硅胶上层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到0.062g(33％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.4(s，6H)，2.5(s，3H)，4.35(d，2H)，4.85(bs，1H)，5.35(d，1H)，5 55(d，1H)，6.25(d，1H)，6.75-6.85(m，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.6(d，1H)
实施例1.552-氰基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2-氯甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(2.4mmol)和氰化钾(2.4mmol)加入到二甲基亚砜(25ml)中并在室温下搅拌2小时。把二氯甲烷和水加入到反应混合物中并分离有机层，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作为洗脱液，从乙腈中结晶，得到0.25g(34％)标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.4(s，6H)，2.45(s，3H)，3.8(s，2H)，4.35(d，2H)，4.8(bs，1H)，6.3(d，1H)，6.8(t，1H)，7.1(d，2H)，7.15(t，1H)，7.3(t，1H)
实施例1.568-(2，6-二甲基苄基氨基)-3-甲基-2-甲基硫烷基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2-氯甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.2g，0.64mmol)和甲硫醇钠(0.1g，1.3mmol)加入到乙腈(10ml)中并在室温下搅拌4小时。减压下蒸发溶剂并向残余物中加入二氯甲烷和水。分离有机层，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上层析法纯化残余物，使用乙醚∶石油醚(1∶2)作为洗脱液并从乙醚∶石油醚(1∶2)中结晶，得到0.05g(24％)要求的化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.1(s，3H)，2.4(s，6H)，2.45(s，3H)，3.85(s，2H)，4.4(s，2H)，4.9(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.75(t，1H)，7.1(d，2H)，7.15(t，1H)，7.3(d，1H)
实施例1.578-(2，6-二甲基苄基氨基)-2-甲氧基甲基-3-甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2-氯甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.3g，0.96mmol)溶于甲醇(20ml)，于室温下搅拌20小时并回流20分钟。减压下蒸发溶剂并把残余物溶于二氯甲烷中且用碳酸氢盐溶液。分离有机层，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上层析法纯化残余物，使用乙醚∶石油醚(2∶1)作为洗脱液并从乙醚∶石油醚(2∶1)中结晶，得到0.13g(44％)要求的化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.4(s，6H)，2.45(s，3H)，3.4(s，3H)，4.35(d，2H)，4.55(s，2H)，4.95(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.8(t，1H)，7.05(d，2H)，7.15(t，1H)，7.3(d，1H)
实施例1.582-氨基羰基甲基-3-甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-7-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将实施例55(40mg，0.13mmol)、氢氧化钾(30mg)在叔丁醇1.0ml中的混合物回流10分钟。过滤混合物并向滤液中加入二氯甲烷(2ml)且用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层且蒸发，得到26mg(64％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.4(s，6H)，3.6(s，2H)，4.35(d，2H)，4.8(bs，1H)，5.55(bs，1H)，6.3(d，1H)，6.8(t，1H)，7.0-7.35(m，5H)实施例1.598-(2-羟基甲基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成
向冰冷却的2-(((2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)-3-甲基苯甲酸(0.18g，0.59mmol)在甲苯(30ml)中混合物滴加入在甲苯(7ml)中的红铝(5ml)并在室温下搅拌20小时。用冰冷却混合物并加入水(10ml)和二氯甲烷。过滤后，减压下蒸发滤液并经柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶5)作为洗脱液。把产物溶于二氯甲烷/乙醚中并用HCl/乙醚处理，得到0.024g(12％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，4.4(d，1H)，4.65(s，2H)，5.05(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.75(t，1H)，7.1-7.25(m，4H)
实施例1.608-(2-羟基甲基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-(2-甲氧基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.14g，0.48mmol)溶于二氯甲烷(9ml)中并把混合物冷却至-73℃。把在二氯甲烷中的三溴化硼(1M)(2.37ml，2.37mool)滴加入内并在氮气氛中把混合物搅拌20小时且使温度升至室温。在冰上冷却该反应混合物并加入冰、水和二氯甲烷。分离有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并减压下蒸发，得到0.077g(57％)标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，4.4(d，2H)，4.95(t，1H)，6.3(d，1H)，6.55(d，1H)，6.7(t，1H)，6.8(d，1H)，6.9(t，1H)，7.25(d，1H)
实施例1.618-(2-氨基甲基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向8-(2-氰基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.42g，1.44mmol)在氨饱和的乙醇/甲醇(10/2.5)(30ml)中的溶液加入兰尼镍(50％在水中)(0.45g)。在室温和大气压下，使混合物氢化直到摄取氢停止。随后经硅藻土过滤，减压下蒸发溶剂并经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(10∶2)作为洗脱液。从二氯甲烷/乙醚重结晶，得到0.052g(12％)要求的化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，6H)，2.4(s，3H)，3.95(s，2H)，4.4(s，2H)，6.25(d，1H)，6.75(t，1H)，7.1-7.25(m，4H)
实施例1.62N-(2-(((2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)-3-甲基苄基)氨基甲酸酯的合成
向冰冷却的8-(2-氨基甲基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.17g，0.58mmol)、吡啶(0.046g，0.58mmol)在二氯甲烷(8ml)溶液中加入氯代甲酸甲酯(0.055g，0.58mmol)并把反应混合物搅拌1.5小时，且使温度升至12℃。加入二氯甲烷并用水洗涤该溶液两次。分离有机层，用饱和碳酸氢钠洗涤，干燥并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶5)作为洗脱液。从乙醚重结晶，得到0.052g(25％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，6H)，2.45(s，3H)，3.55(s，3H)，4.4(d，2H)，4.45(d，2H)，4.75(bs，1H)，5.25(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.75(t，1H)，7.1-7.3(m，4H)
实施例1.632-(((2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)-3-甲基苯基)甲基碳酸酯盐酸盐的合成
在氮气氛中，于室温下将8-(2-羟基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.068g，0.24mmol)、碳酸钠(0.12g，1.1mmol)和氢氧化钾(0.019g，0.34mmol)在丙酮(12ml)中的混合物搅拌15分钟。加入氯代甲酸甲酯(0.023g，0.24mmol)并把反应混合物搅拌70分钟。加入二氯甲烷并过滤混合物且减压下蒸发滤液。把残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠和水洗涤并分离有机层，干燥且减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶5)作为洗脱液并用HCl/乙醚处理，得到0.025g(28％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.5(s，3H)，2.6(s，3H)，3.9(s，3H)，4.5(d，2H)，6.75(d，1H)，6.95-7.3(m，5H)，8.0(t，1H)，15.6(bs，1H)
实施例1.642-(((2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)-3-甲基苯氧基)-1-乙醇的合成
向8-(2-羟基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.14g，0.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液中加入氢化锂(0.004g，0.51mmol)并在100℃下将混合物搅拌10分钟。加入碳酸亚乙酯(0.055g，0.63mmol)并在130℃下将混合物搅拌10分钟。
加入四甲基碘化铵(0.054g，0.63mmol)并在140-145℃下将混合物搅拌12小时。减压下蒸发溶剂并把残余物溶于二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠洗涤两次。分离有机层，干燥并减压下蒸发且经硅胶柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶6)作为洗脱液，得到0.067g(41％)标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.3(s，3H)，235(s，3H)，2.45(s，3H)，4.0(t，2H)，4.15(t，2H)，4.5(d，2H)，6.25(d，1H)，6.35(t，1H)，6.7(t，1H)，6.75(d，1H)，6.8(d，1H)，7.1(t，1H)，7.2(d，1H)
实施例1.652-(((2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)-3-甲基苯基三氟甲磺酸酯的合成
向8-(2-羟基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.1g，0.32mmol)在二氯甲烷(7ml)中的溶液中加入三乙胺(0.07g，0.69mmol)并在冰上冷却反应混合物。加入在二氯甲烷(0.5ml)中的N，N-二甲基氨基吡啶(0.077g，10mmol)和三氟甲磺酸酐(0.12g，0.41mmol)和N-苯基三氟甲磺酰亚胺(0.28g，0.78mmol)和碳酸钾(0.38g，2.7mmol)并在18℃下将反应混合物搅拌135分钟。加入二氯甲烷并用水/NH4Cl、饱和碳酸氢钠和水洗涤溶液。分离有机层，干燥，并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(10∶2)作为洗脱液，并从乙醚/石油醚中结晶，得到0.053g(40％)标题化合物。1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.33(s，3H)，3.35(s，3H)，2.45(s，3H)，4.45(d，2H)，5.0(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.75(t，1H)，7.15(d，1H)，7.2-7.35(m，3H)
实施例1.668-[2-(2-羟基乙基)苄基氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将实施例22(xCH3SO3H)(0.8g，1.85mmol)和氢氧化钠(0.2g)的混合物在乙醇中回流3小时。蒸发溶剂并向残余物中加入二氯甲烷/水。经硫酸钠干燥有机层并减压下除去溶剂。用乙醚研磨固体残余物，得到0.48g(88％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.33(s，3H)，2.34(s，3H)，2.91(t，2H)，3.50(bs，1H)，3.87(t，2H)，4.40(s，2H)，5.63(bs，1H)，6.12(d，1H)，6.62-6.68(m，1H)，7.14-7.27(m，4H)，7.36(d，1H)
实施例1.672，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-6-羟基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
在5℃下，于20分钟内，向搅拌着的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸乙酯(1.2g，3.4mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入LiALH4(0.7g，18.5mmol)。滴加0.7ml水。随后加入0.7ml的15％氢氧化钠并然后加入2.1ml水。经过滤除去固体并用二氯甲烷∶甲醇(1∶1)彻底洗涤。合并滤液和洗涤液并减压下除去溶剂。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作为洗脱液。用乙醚处理残余物并过滤，得到0.7g(67％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.35(s，6H)，2.4(s，6H)，4.35(d，2H)，4.65(s，2H)，4.9(bs，1H)，6.2(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25(s，1H)
实施例1.682，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-6-甲氧基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成
向搅拌着的2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-6-羟基甲基-咪唑并[1，2-a]吡啶(0.08g，0.26mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入亚硫酰氯(0.038ml，0.52mmol)并将混合物搅拌2小时。加入饱和碳酸氢盐溶液并分离有机层，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。向残余物中加入甲醇(5ml)并将混合物搅拌过夜。减压下蒸发溶剂并经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶5)作为洗脱液。用HCl/乙醚处理残余物并过滤，得到0.01g(11％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，6H)，3.55(s，3H)，4.35(d，2H)，4.45(s，2H)，4.85(bs，1H)，6.2(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.3(s，1H)
实施例1.69N-(8-((2，6-二甲基苄基)氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)乙酰胺的合成
将7-氨基-2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例77)(0.16g，0.53mmol)溶于二氯甲烷(5ml)中并加入乙酸酐(60mg)。在环境温度下，将混合物搅拌过夜。加入小量的三乙胺并减压下除去溶剂。首先用二氯甲烷∶甲醇95∶5并随后用二氯甲烷∶乙酸乙酯50∶50层析，用乙醚研磨后，得到白色固体87mg(47％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.00(s，3H)，2.35(s，6H)，2.39(s，6H)，4.0(bs，1H)，4.36(d，2H)，7.0-7.15(m，3H)，7.44(d，1H)，7.55(d，1H)，7.65(bs，1H)实施例1.70N-(8-((2，6-二甲基苄基)氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)-N-甲基磺酰基甲磺酰胺的合成
将7-氨基-2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例77)(0.1g，0.34mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，随后加入碳酸钠(0.2g，1.9mmol)和甲磺酰氯(0.1g，0.87mmol)。在环境温度下，将混合物搅拌30分钟，并在加入2ml水后，将混合物搅拌1小时。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发溶剂。将残余物层析，用二氯甲烷∶乙酸乙酯50∶50洗脱，得到4mg(2.6％)要求的化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，3H)，2.36(s，3H)，2.40(s，6H)，3.34(s，6H)，4.7(t，1H)，5.09(d，2H)，6.54(d，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.24(d，1H)
实施例1.71N-(8-((2，6-二甲基苄基)氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-7-基)(三氟)甲磺酰胺的合成
将7-氨基-2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶(实施例77)(0.1g，0.34mmol)、N-苯基-双(三氟甲磺)-酰胺(125mg，0.35mmol)和3ml乙腈的混合物回流20小时。真空蒸发溶剂并将残余物层析，用二氯甲烷∶甲醇97∶3作为洗脱液。用乙酸乙酯和乙醚处理分离的产物并得到23mg(16％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.16(s，6H)，2.22(s，3H)，2.23(s，3H)，3.85(bs，2H)，4.12(s，2H)，6.70(d，1H)，6.85-7.0(m，3H)，7.56(d，1H)
实施例1.728-(2，6-二甲基-4-氟苄氧基)-3-氯-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向8-(2，6-二甲基-4-氟苄氧基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.6g，2.1mmol)在乙酸(13ml)中的溶液中滴加在乙酸中的1.1MCl2(2.2ml，2.43mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌2小时并减压下蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。分离有机层，干燥并在减压下蒸发。经硅胶上柱层析纯化残余物，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(100∶4)作为洗脱液。用乙醚处理残余物并过滤，得到0.3g(45％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.4(s，6H)，2.45(s，3H)，5.2(s，2H)，6.65(d，1H)，6.75(d，2H)，6.8(t，1H)，7.7(d，1H)
实施例1.738-(2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向冰冷却的氢化钠(0.2g，5mmol)(50％在油中)在1，2-二甲氧基乙烷(2ml)中的悬浮液中加入二乙基(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)膦酸酯甲和2，6-二甲基苯甲醛。在氮气氛下，于0℃下将反应混合物搅拌1小时并在室温下搅拌80分钟。倾析溶剂并减压下蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠洗涤。分离有机层，干燥并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用石油醚∶乙酸乙酯(30∶8)作为洗脱液，得到0.4g(69％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.45(s，9H)，2.5(s，3H)，6.85(t，1H)，7.05(s，3H)，7.1(d，1H)，7.25(d，1H)，7.75(d，1H)，7.95(d，1H)
实施例1.748-(2，6-二甲基乙氧苯基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-(2-(2，6-二甲基苯基)乙烯基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶溶于甲醇(3ml)中并加入乙醇(2ml)和Pd/C(10％)(40mg)。在室温和大气压力下，将混合物氢化直到吸氢停止。经硅藻土过滤后，减压下蒸发溶剂，得到标题化合物(0.069g，100％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，6H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，3.05-3.2(m，4H)，6.7(t，1H)，6.85(d，1H)，7.0(s，3H)，7.7(d，1H)实施例1.75N-((2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)甲基)-2，6-二甲基苯胺盐酸盐的合成
在室温下，将在丙酮(3ml)中的8-氯甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.06g，0.31mmol)、2，6-二甲基苯胺(0.039g，0.32mmol)、碳酸钠(0.15g，1.4mmol)和碘化钠(0.06g，0.4mmol)搅拌20小时。加入二氯甲烷并经过滤分离固体且减压下蒸发溶剂。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(2∶1)作为洗脱液。将油状产物溶于二氯甲烷中并用HCl/乙醚处理，得到标题化合物0.02g(18％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.25(s，6H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，4.5(s，2H)，6.7(t，1H)，6.8(t，1H)，6.95(d，2H)，7.05(d，1H)，7.75(d，1H)(碱)
实施例1.768-((2，6-二甲基苯氧基)甲基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向氢氧化钾(0.035g，0.62mmol)、2，6-二甲基苯酚(0.075g，0.62mmol)和18-冠醚-6(0.035g)在1，2-二甲氧基乙烷中的悬浮液中加入在1，2-二甲氧基乙烷(3ml)中的8-氯甲基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.1g，0.51mmol)。在室温下，将反应混合物搅拌1.5小时并加入碘化钠(0.035g，0.23mmol)。将混合物搅拌3.5小时并加入N，N-二甲基甲酰胺(1ml)和甲醇，且经过滤分离固体。减压下蒸发滤液，将残余物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸氢钠洗涤。分离有机层，干燥并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(100∶3.5)作为洗脱液，得到0.11g(78％)标题化合物。1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.3(s，6H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，5.3(s，2H)，6.9(t，1H)，6.95(t，1H)，7.05(d，2H)，7.55(d，1H)，7.75(d，1H)
实施例1.777-氨基-2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
在40℃下，将2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-7-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶(45mg，0.139mmol)、兰尼镍(0.1g)和乙醇4ml的混合物氢化(H2，1巴)3小时。使用小量的硅胶过滤混合物并减压下除去溶剂。得到40mg(97％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.30(s，3H)，2.34(s，3H)，2.49(s，6H)，3.85(bs，2H)，4.24(s，2H)，6.35(d，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.35(d，1H)
按照实施例1.1制备实施例1.78-1.79。
实施例1.788-(2-甲氧基羰基氨基-6-甲基苄基氨基)-2，3，6-三甲基甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：37％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.35(s，9H)，2.4(s，3H)，3.7(s，3H)，4.35(d，2H)，4.75(bs，1H)，6.2(s，1H)，6.95(d，1H)，7.1(s，1H)，7.2(m，1H)，7.5(bs，lH)，7.7(bs，1H)
实施例1.792，3-二甲基-8-(4-三氟甲氧基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐的合成收率：35％2.3(s，3H)，2.4(s，3H)，4.4(d，2H)，5.65(t，1H)，5.95(d，1H)，6.55(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.35(d，2H)中间体的制备
实施例2.12，6-二甲基-4-氟苄基溴化物的合成
在环境温度下，将3，5-二甲基-氟苯(5g，0.04mol)、低聚甲醛(15g)、氢溴酸(70ml)(30％在乙酸中)和乙酸(25ml)的混合物搅拌4.5小时。向混合物中加入水和石油醚并分离有机层，经无水硫酸钠干燥并减压下小心蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，用石油醚作为洗脱液，得到要求的产物(3.7g，43％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.5(s，6H)，4.55(s，2H)，6.75(d，2H)
实施例2.22-氯-4，6-二甲基苄基溴的合成
将2-氯-3，5-二甲基苯(1.42g，0.01mol)和低聚甲醛(0.31g，0.01mol)加入到2ml在乙酸中的溴化氢(33％)中。在+70℃下，将混合物搅拌过夜。把反应混合物倾入到25ml水中并用乙醚提取产物。用水洗涤有机层。干燥(Na2SO4)有机层并蒸发，得到1.1g产物(油)。1H-NMR谱显示该物质为标题化合物与4-氯-2，6-二甲基苄基溴的混合物。不须进一步纯化，将该产物如此用于下一个合成步骤(实施例1.15)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28(s，6H)，4.51(s，2H)，7.04(s，2H)。按照实施例2.1制备实施例2.3-2.4
实施例2.32，4-二氯-6-甲基苄基溴的合成收率：0.7％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.43(s，3H)，4.61(s，2H)，7.11(d，1H)，7.27(d，1H)
实施例2.44-氟-6-甲基-2-[2-(甲基羰氧基)乙基]-苄基溴的合成收率：31％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.12(s，3H)，2.32(s，3H)，2.88(t，2H)，4.26(t，2H)，4.66(s，2H)，6.65-6.8(m，2H)
实施例2.58-氨基-2，3，6-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
向2，3-二氨基-5-甲基吡啶(2.0g，16mmol)在乙醇(100ml)中的溶液中加入3-溴-2-丁酮(2.4g，16mmol)。将反应混合物回流16小时。加入另外量的3-溴-2-丁酮(1.0g，6.7mmol)和三乙胺(1.0g，9.9mmol)并将混合物回流2小时。减压下蒸发乙醇并用二氯甲烷和碳酸氢盐溶液处理残余物。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化油状残余物，使用甲醇∶二氯甲烷(1∶20)作为洗脱液，得到要求的产物(1.05g，37％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.15(s，3H)，2.25(s，3H)，2.3(s，3H)，5.45(bs，2H)，6.05(s，1H)，7.20(s，1H)。
实施例2.68-氨基-3-羰乙氧基(carboethoxy)-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将搅拌着的2，3-二氨基-5-甲基-吡啶(4.0g，32.5mmol)和(5.9g，36.0mmol)的氯代乙酰乙酸乙酯在75ml无水乙醇中的混合物回流过夜。减压下蒸发乙醇。将残余物溶于2MHCl中并用乙醚洗涤三次，将pH调至9并用二氯甲烷提取3次。经无水硫酸钠干燥有机层并蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，用二氯甲烷∶甲醇95∶5作为洗脱液，得到标题产物2.0g(28％)。1H-MR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，3H)，2.28(s，3H)，2.65(s，3H)，4.40(q，2H)，4.47(s，2H)，6.40(s，1H)，8 55(s，1H)。
实施例2.73-羰乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
用氰基硼氢化钠(0.39g，6.2mmol)处理搅拌着的8-氨基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.2g，5.1mmol)、氯化锌(II)(0.84g，6.2mmol)和2，6-二甲基苯甲醛(0.84g，6.2mmol)在50ml甲醇中的混合物并回流5小时。减压下蒸发甲醇并将残余物溶于二氯甲烷和40ml的2M氢氧化钠中。分离有机层，经硫酸钠干燥并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，用石油醚(40-60)∶异丙醚8∶2洗脱，以0.8g(44％)的产率得到标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.44(t，3H)，2.35(d，9H)，2.60(s，3H)，4 33(d，2H)，4.40(q，2H)，4.6(s，1H)，6.60(s，1H)，7.10(d，2H)，7.25(m，1H)，8.50(s，1H)。
实施例2.83-羰乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将搅拌着的8-氨基-3-羰乙氧基-2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.1g，4.7mmol)、2，6-二甲基-4-氟苄基溴(1.2g，5.7mmol)、碳酸钾(1.0g，7.5mmol)和碘化钠(0.1g)在15ml乙腈中的混合物回流过夜。减压下蒸发溶剂后，将残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤，分离有机层，经硫酸钠干燥并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，用石油醚(40-60)∶异丙醚7∶3洗脱，得到0.8g(47％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42(t，3H)，2.36(s，9H)，2.62(2，3H)，4.45(d，2H)，4.48(q，2H)，4.54(s，1H)，6.30(s，1H)，6.75(d，2H)，8.55(s，1H)。
实施例2.92，6-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟苄基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的合成
将3-羰乙氧基-2，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶(0.4g，1.1mmol)、氢氧化钠(2M，6ml)和二噁烷(6ml)的混合物回流20分钟。减压下除去二噁烷。用2MHCl将pH调节至pH＝7并滤除形成的沉淀。得到0.23g(75％)标题化合物。
按照实施例2.9制备实施例2.10。实施例2.102，6-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸的合成收率：100％
实施例2.118-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成的合成
将2，3-二氨基吡啶(6.8g，62mmol)和3-溴-2-氧代-丁酸乙酯(13g，62mmol)在1，2-二甲氧基乙烷(150ml)中的溶液回流2小时。加入碳酸钠(6.5g，62mmol)并将混合物回流2小时。经过滤分离固体并用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗涤。合并滤液和洗液并减压除去溶剂。用石油醚洗涤油状残余物并经硅胶上柱层析法纯化两次，使用1)二氯甲烷∶甲醇(10∶1)2)乙酸乙酯作为洗脱液，得到4.6g(34％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.45(t，3H)，2.75(s，H)，4.5(q，2H)，4.65(bs，2H)，6.35(d，1H)，6.7(t，1H)，7 35(d，1H)
实施例2.128-(2，6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯的合成
将8-氨基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(4.6g，21mmol)、2，6-二甲基苄基氯(3.2g，21mmol)、碳酸钠(4.4g，42mmol)和催化量的碘化钾加入到乙腈(50ml)中并回流3小时，在室温下搅拌20小时且回流1小时。经过滤除去固体并减压下蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中且用水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作为洗脱液并从乙酸乙酯中结晶，得到4.0g(56％)要求的产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(t，3H)，2.4(s，6H)，2.75(s，3H)，4.35(d，2H)，4.45(q，2H)，5.15(t，1H)，6.25(d，1H)，6.85(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.35(d，1H)实施例2.138-(2，6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-(2，6-二甲基苄基氨基)-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-羧酸乙酯(5.2g，0.015mol)溶于四氢呋喃(100ml)中并加入LiAlH4(1.15g，0.03mol)。在室温下将混合物搅拌45分钟后，滴加1.15ml水，随后加入1.15ml的15％氢氧化钠并然后加入3.45ml水。经过滤除去固体并用二氯甲烷彻底洗涤。合并滤液和洗液并干燥，且减压下除去溶剂。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷∶甲醇(10∶2)作为洗脱液，得到3.2g(73％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.35(s，6H)，2.4(s，3H)，4.35(d，2H)，4.5(d，2H)，4.85(t，1H)，4.9(t，1H)，6.3(s，1H)，6.8(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.55(d，1H)
实施例2.148-(2，6-二甲基苄基氨基)-2-氯甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
在5℃下，向8-(2，6-二甲基苄基氨基)-2-羟基甲基-3-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(1.0g，3.4mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中滴加溶于二氯甲烷(10ml)中的亚硫酰氯(0.5g，3.4mmol)。在5℃下，将反应混合物搅拌2小时。用饱和碳酸氢盐溶液洗涤混合物，分离有机层，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发，得到1.0g(93％)的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.4(s，6H)，2.5(s，3H)，4.35(d，2H)，4.75(s，2H)，4.9(bs，1H)，6.25(d，1H)，6.8(t，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.25(d，1H)
实施例2.152，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(0.7g，4.34mmol)、碳酸钠(2.0g)、碘化钠(0.3g)、2，6-二甲基苄基氯(0.671g，4.34mmol)和丙酮(30ml)的混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并真空除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷中并用NaHCO3水溶液洗涤。分离有机层并蒸发溶剂。经快速层析法纯化粗产物，用CH2Cl2/MeOH洗脱，得到0.7g标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.14-7.09(m，1H)，7.03(d，J＝7.7Hz，2H)，6.73(t，J＝7.7Hz，1H)，6.21(d，J＝7.7 Hz，1H)，4.79(br“t”，1H)，4.34(d，J＝4.5Hz，2H)，2.38(s，6H)，2.34(s，6H)。
实施例2.168-氨基-3-乙酰基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成
将2，3-二氨基吡啶(7g，64.1mmol)、3-氯乙酰丙酮(8.6g，64.1mmol)在乙醇(80ml)中的混合物回流9小时。减压下除去溶剂并将残余物溶于二氯甲烷中。加入碳酸氢钠溶液并分离有机层。将水层用二氯甲烷提取两次。干燥合并的有机层并减压下蒸发。在硅胶上层析化(二氯甲烷∶甲醇，100∶5)残余物，得到产物，将它从乙酸乙酯中重结晶后，得到1.9g(15％)标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.6(s，3H)，2.75(s，3H)，4.5(bs，2H)，6.6(d，1H)，6.8(t，1H)，9.15(t，1H)
按照实施例1.1制备实施例2.17。
实施例2.173-乙酰基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶的合成收率：72％1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.4(s，6H)，2.6(s，3H)，2.7(s，3H)，4.35(d，2H)，4.85(bs，1H)，6.55(d，1H)，7.9(t，1H)，7.0-7.2(m，3H)，9.1(d，1H)实施例2.181-[8-(2，3-二甲基苄基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-1-乙醇的合成
向3-乙酰基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶(500mg，1.63mmol)和甲醇(20ml)的混合物中分批加入硼氢化钠(62mg，1.63mmol)。加入四氢呋喃并将混合物搅拌1小时。TLC显示存在原料并加入硼氢化钠(62mg，1.63mmol)且将混合物搅拌1.5小时。减压下除去溶剂并向残余物中加入二氯甲烷和水。用氯化氢(浓的)将pH调节至pH＝3并随后用碳酸氢钠碱化。分离二氯甲烷层并用水洗涤，经硫酸钠干燥并真空蒸发。用乙醇/乙酸乙酯处理残余物并过滤后得到产物(410mg，81％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.6(d，3H)，2.15(s，3H)，2.4(s，3H)，4.35(d，2H)，4.8(bs，1H)，5.2(q，1H)，6.25(d，1H)，6.7(t，1H)，7.0-7.2(m，3H)，6.8(d，1H)
实施例2.19和2.202-氯-6-甲基苄基溴和3-氯-2-甲基苄基溴的合成
将3-氯-邻-二甲苯(20g，142.2mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(26.57g，149.3mmol)、二苯甲酰过氧化物(0.67g)和四氯化碳(200ml)的混合物回流5小时。过滤后，用亚硫酸氢钠和水洗涤滤液。经硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。层析化(SiO2)(石油醚∶乙酸乙酯，100∶4)得到10g含有两个标题化合物2-氯-6-甲基苄基溴(2.19)∶3-氯-2-甲基苄基溴(2.20)，1∶0.7的部分。无须进一步纯化，即可使用该混合物。
按照实施例2.8制备实施例2.21
实施例2.218-(2，6-二甲基苄基氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-羧酸乙酯的合成收率：34％1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(t，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，2.6(s，3H)，4.4(q，2H)，4.5(d，2H)，4.9(bs，1H)，6.35(s，1H)，7.05-7.35(m，3H)，8.5(s，1H)按照实施例2.19和2.20制备实施例2.22和2.23(混合物)、2.24、2.25知2.26
实施例2.22和2.232-溴-6-甲基苄基溴(2.22)和3-溴-2-甲基苄基溴(2.23)的合成收率：78％(16.8g含有两个标题化合物(2.20∶2.23)的混合物，1∶0.7的部分)
实施例2.242-溴代甲基-3-甲基苯甲酸乙酯的合成收率：26％1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(t，3H)，2.45(s，3H)，4.4(q，2H)，5.0(s，2H)，7.2-7.4(m，2H)，7.75(d，1H)
实施例2.25和2.262-溴代甲基-3-甲基苄腈(2.25)和3-溴代甲基-2-甲基苄腈(2.26)的合成收率：5.6％(2.25)
18％(7.6g含有两个化合物的混合物(2.25∶2.26)，1.8∶1的部分)1HNMR(300MHz，CDCl3)实施例2.25：δ2.45(s，3H)，4.70(s，2H)，7.2-7.6(m，3H)
实施例2.272-(2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)-4-甲基-1-异吲哚啉的合成
在实施例1.15(8-(2-乙氧基羰基-6-甲基苄基氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶)的合成中得到标题化合物。收率：24％1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.91(s，3H)，2.92(s，3H)，2.94(s，3H)，5.4(s，2H)，6.9(t，1H)，7.35-7.45(m，2H)，7.65(d，1H)，7.7-7.85(m，2H)
实施例2.282-(((2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-8-基)氨基)甲基)-3-甲基苯甲酸的合成
将实施例2.27(700mg，2.4mmol)、氢氧化钠(15ml，10M)和乙醇(30ml)和水(7.5ml)的混合物回流4天。真空蒸发有机溶剂。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。冷却水层并加入氯化氢(浓的)。用二氯甲烷提取后，得到标题化合物和实施例2.27(150mg)的混合物。将产物从乙醇中结晶并在过滤后用乙醇和二氯甲烷洗涤沉淀。得到60mg(8％)标题化合物。1HNMR(300MHz，CD30D)：δ2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，2.47(s，3H)，4.65(s，2H)，6.95(d，1H)，7.2-7.45(m，3H)，7.6(d，1H)，7.8(d，1H)
实施例2.292-溴-1-甲氧基甲基-3-甲基苯的合成
向搅拌着的2-溴-3-甲基苄基溴(5.2g，0.0197mol)在甲醇(30ml)中的溶液中加入饱和碳酸氢钠(5ml)并将混合物回流过夜。将混合物用乙酸中和并在减压下蒸发溶剂。将残余物在硅胶上层析化，使用己烷∶二氯甲烷(7/3)作为洗脱液，得到4.2g(99％)标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.43(s，3H)，3.47(s，3H)，4.55(s，2H)，7.18-7.30(m，3H)
按照实施例2.29制备实施例2.30。
实施例2.302-溴-1，3-双(甲氧基甲基)苯的合成收率：94％1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.5(s，6H)，4.6(2，4H)，7.35-7.45(m，3H)实施例2.312-溴-3-甲基苄基氰化物的合成
在90℃下，将2-溴-3-甲基苄基溴(25g，0.095mol)和氰化钾(16g，0.25mol)在二甲基甲酰胺(100ml)中的混合物搅拌20小时。减压下蒸发溶剂并向残余物中加入甲苯和水。分离有机层并用水洗涤，分离并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷作为洗脱液，得到8.8g(44％)标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.42(s，3H)，3.83(s，2H)，7.21-7.35(m，3H)
实施例2.322-溴-3-甲基苯基乙酸的合成
将2-溴-3-甲基苄基氰化物(8.8g，42mmol)加入到浓硫酸(50ml)和水(60ml)的混合物中并回流过夜。加入水(150ml)和乙醚并分离有机层。向有机层中加入饱和碳酸氢钠溶液并分离水层。经加入浓硫酸使水层酸化。用乙醚提取酸性水溶液且用水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发，得到6.5g标题化合物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.43(s，3H)，3.87(s，3H)，7.1-7.2(m，3H)
实施例2.332-溴-甲基苯基乙酸乙酯的合成
向搅拌着的2-溴-3-甲基苯基乙酸(4.8g，21mmol)在乙醇(50ml)中的混合物中加入小量的浓硫酸并将混合物回流过夜。加入碳酸钠(1g)并减压下蒸发溶剂。向残余物中加入二氯甲烷和水。分离有机层并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷作为洗脱液，得到2.0g(37％)为油的所需产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ1.27(t，3H)，2.43(s，3H)，3.81(s，2H)，4.18(q，2H)，7.2-7.4(m，3H)实施例2.342-(2-溴-3-甲基苯基)乙醇的合成
在0-5℃下，向搅拌着的2-溴-甲基苯基乙酸酯(2g，7.9mmol)在四氢呋喃(30ml)中的溶液中加入LiAlH4(0.8g，21mmol)。在0-5℃下将混合物搅拌2小时后，滴加0.8ml水，随后加入0.8ml 15％氢氧化钠并然后加入2.4ml水。经过滤除去固体并用四氢呋喃和四氢呋喃/甲醇(9/1)洗涤。合并滤液和洗涤液并减压下除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷/甲醇(9/1)中并通过硅胶(0.5g)过滤。减压下蒸发溶剂，得到1.6g(95％)标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.43(s，3H)，3.07(t，2H)，3.89(t，2H)，7.1-7.3(m，3H)
实施例2.352-(2-溴-3-甲基苯基)乙基甲基醚的合成
向搅拌着的2-(2-溴-3-甲基苯基)乙醇(1.6g，7.4mmol)在四氢呋喃(20ml)中的溶液中加入氢化钠(50％在油中)(0.46g，9.6mmol)。在室温下，将混合物搅拌15分钟后，加入碘甲烷(1.6g，11.3mmol)并将反应混合物搅拌3小时。加入水(0.2g)并然后加入乙酸(0.2g)。减压下蒸发溶剂并经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷作为洗脱液，得到1.5g(89％)为油的所需产物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.42(s，3H)，3.07(t，2H)，3.38(s，3H)，3.62(t，2H)，7.1-7.25(m，3H)
实施例2.362-(2-甲氧基乙基)-6-甲基苯甲醛的合成
向搅拌着的2-(2-溴-3-甲基苯基)乙基甲基醚(1.5g，6.5mmol)在无水四氢呋喃(10ml)中的溶液中加入镁屑(0.16g，6.6mmol)。在氮气氛下，将混合物回流直到反应开始并然后不需加热搅拌15分钟。在50℃下，将混合物搅拌过夜。将混合物冷却至室温并加入N，N-二甲基甲酰胺(0.7g)并把混合物搅拌30分钟。加入饱和氯化铵溶液(10ml)并在室温下将混合物搅拌1小时。加入甲苯(20ml)并分离有机层，干燥(Na2SO4)并减压下蒸发。经硅胶上柱层析法纯化残余物，使用二氯甲烷作为洗脱液以分离亲脂性副产物，并用二氯甲烷/乙醚(7∶3)作为洗脱液以分离0.17g(15％)为油的标题化合物。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.61(s，3H)，3.25(t，2H)，3.36(s，3H)，3.61(t，2H)，7.1-7.4(m，3H)
按照实施例2.36制备实施例2.37、2.38和2.39。
实施例2.372-甲氧基甲基-6-甲基苯甲醛的合成收率：90％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.64(s，3H)，3.43(s，3H)，4.78(s，2H)，7.2-7.45(m，3H)，10.55(s，1H)
实施例2.382，6-双(甲氧基甲基)-苯甲醛的合成收率：79％1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ3.5(s，6H)，4.85(s，4H)，7.6(s，3H)，10.55(s，1H)
实施例2.392，5-二甲基噻吩-3-甲醛的合成收率：57％1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.41(s，3H)，2.74(s，3H)，6.62(s，1H)，10.11(s，1H)生物试验1.体外实验分离的兔胃腺的酸分泌抑制作用
如同Berglindh等(1976)Acta Physiol.Scand.97，401-414描述的那样，在分离的兔胃腺上体外测量对酸分泌的抑制作用。H+，K+-ATP酶活性的测定
在+37℃下，在含有2mM MgCl2、10mM KCl和2mM ATP的18mM的Pipes/Tris缓冲液(pH7.4)中将膜囊(2.5至5μg)孵育15分钟。如同LeBel等(1978)Anal.Biochem.85，86-89描述的那样，根据无机磷酸盐从ATP中的释放来评价ATP酶活性。2.体内实验对雌性大鼠酸分泌的抑制作用
使用Sprague-Dawly品系(stram)雌性大鼠。在大鼠胃(腔)和十二指肠上部配有插入的瘘管，分别用于收集胃分泌液并给予受试物质。开始试验之前，使在手术后具有14天的恢复期。
在分泌试验前，动物禁食20小时，但是不禁水。经胃插管用tap水(+37℃)反复洗涤胃，且皮下给予林格尔葡萄糖。在2.5-4小时期间，用输注(1.2ml/h，皮下)五肽胃泌素和碳酰胆碱(分别为20和110nmol/kg.h)刺激酸分泌，在此期间以每30分钟一份收集胃分泌液。在开始刺激后(静脉和十二指肠内给予，1ml/kg)60分钟或开始刺激前2小时(口服给予，5ml/kg，封闭胃插管)，给予受试物质或媒介物。为研究作用持续时间，可增加给药和刺激之间的时间间隔。用0.1M的NaOH将胃汁样品滴定至pH7.0，并以产物的滴定体积和浓度计算酸产量。
基于4-6只大鼠的组平均应答进一步计算。在刺激期间给药情况下，给予受试化合物或媒介物后该期间内的酸产量表示为部分应答，将给药之前30分钟期间的酸产量设置为1.0。从由受试化合物和媒介物中推测的部分应答计算百分比抑制率。在刺激之前给药情况下，从给予受试化合物和媒介物后记录下来的酸产量直接计算百分比抑制率。大鼠生物利用度
使用Sprague-Dawley品系成年大鼠。实验前一至三天，在麻醉下经左颈动脉插管来准备所有大鼠。用于静脉实验的大鼠也在颈静脉中插管(Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15，727-728)。在颈背上外部插管。
给药后，在多至5.5小时的间隔内，从颈动脉重复取血样(0.1-0.4g)。将血样冷冻直到分析受试化合物。
经计算分别来自大鼠或狗的(ⅰ)十二指肠内(i.d.)或口服(p.o.)给药和(ⅱ)静脉(i.v.)给药后的血/血浆浓度曲线下面积(AUC)之间的商数来评价生物利用度。
经log/线性梯形定律测定血浓度-时间曲线下面积AUC并使最后测定的血浓度除以末端相的消除速率常数来外推无穷大。按照F(％)＝(AUC(p.o.或i.d.)/AUC(i.v.))x100计算十二指肠内或口服给药后的全身生物利用度(F％)。在意识清醒的狗中的胃酸分泌抑制作用和生物利用度
使用Labrador retriever或Harrier狗，雌雄均可。它们配有用于给予受试化合物或媒介物的十二指肠瘘管和用于收集胃分泌液的插入胃瘘管或Heidenhaim小胃的插管。
在分泌试验前，动物禁食大约18小时，但是自由给予水。经在产生大约80％个体最大分泌应答的剂量下输注组胺二盐酸盐(12ml/h)，刺激胃酸分泌多至6.5小时，并且以连续30分钟的部分收集胃液。开始输注组胺1或1.5小时后，以0.5ml/kg体重的体积口服、十二直肠内或静脉给予受试物质或媒介物。在口服给药的情况下，应指出受试化合物被给予Heidenhaim小胃手术的狗分泌酸的主要的胃。
通过滴定至pH7.0来测定胃液样品的酸度，并且计算酸产量。将给予受试化合物或媒介物后收集期间内的酸产量表示为部分应答，将给药之前的部分中的酸产量设置为1.0。从由受试化合物和媒介物中推测的部分应答计算百分比抑制率。
给药后，在多至4小时的间隔内采集血液样品以用于血浆中受试化合物浓度分析。收集后30分钟内分离血浆并冷冻且随后分析。如同以上在大鼠模型中描述的那样，计算口服或十二直肠内给药后的全身生物利用度(F％)。

Claims (18)

1.式I的化合物或它们的药学上可接受的盐，
Figure A9981217600021
其中
R1为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C1-C6链烯基，
(d)CH2OH，
(e)卤素，或
(f)硫代氰基
R2为
(a)C1-C6烷基，
(b)羟基烷基，
(c)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
(d)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
(e)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，
(f)氰基C1-C6烷基，
(g)卤代C1-C6烷基，或
(h)氨基羰基C1-C6烷基
R3为
(a)H，
(b)C1-C6烷氧基，
(c)C1-C6烷基，
(d)卤素，
(e)羟基C1-C6烷基，
(f)羟基C1-C6烷氧基，
(g)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
(h)C1-C6烷氧基C1-C6烷氧基，
(i)C1-C6烷氧基羰基，
(j)C1-C6链烷酰基，
(k)卤代C1-C6烷基，
(l)NO2，
(m)CN，
(n)C1-C6磺酰基，
(o)C1-C6亚硫酰基，
(p)C1-C6烷硫基，
(q)C1-C6烷基氨基磺酰基，
(r)C1-C6(烷基)2氨基磺酰基，
(s)氨基磺酰基，
(t)C1-C6烷基磺酰基氨基，
(u)C1-C6(烷基磺酰基)2氨基，
(v)三氟甲基磺酰基氨基，
(x)C1-C6烷基羰基氨基，
(y)C1-C6烷氧基羰基氨基，或
(z)由一个或两个C1-C6烷基任选取代的C1-C6氨基羰基氨基，
R4为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤代C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基，或
(e)卤素
Ar为由R5、R6和/或R7取代的苯基、噻吩基、呋喃基、萘基或吡啶基。
X为
Figure A9981217600041
R5为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C1-C6烷氧基，
(d)羟基，
(e)羟基C1-C6烷基，
(f)羟基C1-C6烷氧基，
(g)卤代C1-C6烷基，
(h)卤代C1-C6烷氧基，
(i)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
(j)卤素，
(k)羟基C1-C6烷氧基C1-C6烷基，
(l)CN，
(m)C1-C6烷氧基羰基，
(n)C1-C6烷氧基羰氧基，
(o)C1-C6烷基磺酰氧基，
(p)三氟甲基磺酰氧基，
(q)C1-C6酰氧基C1-C6烷基，
(r)C1-C6烷基磺酰基C1-C6烷基，
(s)C1-C6烷基亚硫酰基C1-C6烷基，
(t)C1-C6烷硫基C1-C6烷基，
(u)C1-C6烷氧基羰基氨基C1-C6烷基，
(v)芳基，
(x)氨基C1-C6烷基，
(y)NHC＝OR12
(z)H或C1-C4烷基取代的
Figure A9981217600051
基团
(aa)H或C1-C4烷基取代的
基团，或
(ab)C1-C6烷基磺酰基氨基
R6为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)羟基C1-C6烷基，
(e)卤代C1-C6烷基，
(f)卤代C1-C6烷氧基，
(e)C1-C6烷氧基C1-C6烷基，或
(f)CN
R7为
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C1-C6烷氧基，
(d)卤素，
(e)NO2，
(f)卤代C1-C6烷基，
(g)卤代C1-C6烷氧基，
(h)芳氧基，或
(i)CN
R8为
(a)H，或
(b)C1-C6烷基
R12为
(a)C1-C6烷氧基，
(b)C1-C6烷氧基C2-C4烷氧基，
(c)NH2，
(d)羟基C2-C4烷氧基，
(e)C1-C6烷基羰氧基C2-C4烷氧基，
(f)卤代C2-C4烷氧基，
(g)卤代C1-C4烷基，
(h)羟基C1-C4烷基，
(i)C1-C6烷基羰氧基C1-C4烷基，
(j)芳基，
(k)芳基C1-C4烷基，
(l)C1-C4硫烷基C2-C4烷氧基，
(m)C1-C4亚硫酰基C2-C4烷氧基，或
(n)C1-C4磺酰基C2-C4烷氧基，
R5和R6处于相对于X的邻位
R7处于相对于X的间位或对位
R5和R8可一起形成羟基-或烷氧基取代的5-或6-元环，条件是R3和R4中的一个≠H或卤素，
另外的条件是R5、R6和R7中至少一个≠H，
另外的条件是当R5＝(y)、(z)、(aa)或(ab)时，R3和R4中的一个≠H，
另外的条件是当R1＝H时，R7≠CH3，
另外的条件是当R2＝CH2OH或CH2CN时，R5和R6中的一个≠H。
2.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐，其中
R1为H、CH3、CH2OH；
R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2OH、CH2CH2SCH3、CH2CH2OCH3或CH2CH2CN；
R3为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OCH3、OCH2CH3、CH2OH、CH2CH2OH、OCH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、C＝OOCH3、C＝OOCH2CH3、C＝OCH3、C＝OCH2CH3、C＝OCH(CH3)2或C＝OCH2CH2CH3；
R4为H、CH3、CH2CH3、F、Cl、Br、OCH3或OCH2CH3；
Ar为苯基、噻吩基、呋喃基或萘基；
X为
Figure A9981217600071
或
R5为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OC＝OOCH3、OC＝OCH2CH3、OCHF2、OCF3、F、Cl、Br、CN、苯基、CH2CH2OC＝OCH3、CH2NHC＝OOCH3或CH2NHC＝OOCH2CH3；
R6为H、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、OCF2H、F、Cl、Br或CH2OCH3；
R7为H、F、Cl、Br、OCF2H或OCF3；
R8为H或CH3、或CH2CH3。
3.权利要求1的化合物或它们的药学上可接受的盐，其中
R1为H、CH3或CH2OH；
R2为CH3、CH2CH3、CH2OH、CH2SCH3、CH2OCH3或CH2CN；
R3为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OCH3、CH2OH、C＝OOCH3、C＝OOCH2CH3、C＝OCH3、C＝OCH2CH3或C＝OCH2CH2CH3；
R4为H或CH3；
Ar为苯基、噻吩基或呋喃基；
X为或
Figure A9981217600082
R5为H、CH3、CH2CH3、OCH3、OH、CH2OH、CH2OCH3、CH2CH2OH、CH2CH2OCH3、OCH2CH2OH、OC＝OOCH3、OC＝OCH2CH3、OCHF2、OCF3、F、Cl、Br、CN、CH2CH2OC＝OCH3、CH2NHC＝OOCH3或CH2NHC＝OOCH2CH3；
R6为H、CH3、CH2CH3、CF3、OCF3、OCF2H、F、Cl、Br或CH2OCH3；
R7为H、F、Cl、Br、OCF2H、OCF3；
R8为H或CH3。
4.制备权利要求1至3中任一项的化合物的方法，包括：
在惰性溶剂例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，且任选在碱例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、或有机胺存在下，使其中X1为NH2或OH且R1、R2、R3和R4如对式I那样定义的通式II化合物与其中“Ar”如对式I那样定义且Y为离去基团例如卤化物、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的通式III化合物反应，得到通式I化合物。
Figure A9981217600083
5.制备其中X为NH的权利要求1至3的任何一项的化合物的方法，包括：
a)在标准条件下，在路易斯酸如氯化锌存在下，使其中R1、R2、R3和R4如对式I那样定义的通式IV化合物与其中Ar如对式I那样定义的通式V化合物反应，得到其中R1、R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式VI化合物
Figure A9981217600091
b)在溶剂例如甲醇或乙醇中，在标准条件下，用硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理通式VI化合物其中R1、R2、R3、R4和Ar如对式I所定义，得到其中X为NH的通式I化合物。
6.制备其中R1为CH2OH或H的权利要求1至3中任何一项的化合物的方法，包括：
a)在标准条件下，在惰性溶剂例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或N，N-二甲基甲酰胺中，且任选在碱例如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、或有机胺存在下，使其中X1为NH2或OH，R2、R3和R4如对式I那样定义的通式VII化合物与其中Ar如对式I那样定义且Y为离去基团例如卤化物、甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基的通式III化合物反应，得到其中R2、R3、R4、Ar和X如对式I那样定义的式VIII化合物；
Figure A9981217600101
b)在标准条件下，在惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中，用氢化铝锂处理其中R2、R3、R4、Ar和X如对式I那样定义的通式VIII化合物，得到其中R1为CH2OH的通式I化合物，或者
b)在标准条件下，在惰性溶剂如二苯基醚中，用碱或酸的水溶液处理其中R2、R3、R4、Ar和X如对式I那样定义的通式VIII化合物，得到其中R1为H的通式I化合物。
7.制备其中R1为CH2OH且X为NH的权利要求1至3中任何一项的化合物的方法，包括：
a)在标准条件下，在路易斯酸如氯化锌存在下，在惰性溶剂中，使通式IX化合物与其中Ar如对式I那样定义的通式V化合物反应，得到其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的式X化合物；
Figure A9981217600111
b)在标准条件下，在溶剂例如甲醇或乙醇中，使其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式X化合物与硼氢化钠或氰基硼氢化钠反应，得到其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XI化合物；
Figure A9981217600112
c)在标准条件下，在溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，使其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XI化合物与氢化铝锂反应，得到其中R1为CH2OH且X为NH的通式I化合物，或者；
c)或者在标准条件下，在惰性溶剂如二苯基醚中，用碱或酸水溶液处理其中R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XI化合物，得到其中R1为H的式I化合物。
8.制备其中X为CH2O的权利要求1至3中任何一项的化合物的方法，包括：
a)在标准条件下，在惰性溶剂如乙腈或乙醇中，使通式XII化合物与其中R1和R2如对式I那样定义且Z为离去基团如Br、Cl的通式R2COCH(Z)R1的α-卤代羰基化合物反应，得到其中R1、R2、R3、R4和Ar如对式I那样定义的通式XIII化合物。
Figure A9981217600121
9.药用制剂，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体混合的作为活性成分的权利要求1至3中任何一项的化合物。
10.权利要求1至3中任何一项的化合物在制备抑制胃酸分泌的药物中的用途。
11.权利要求1至3中任何一项的化合物在制备治疗胃肠道炎性疾病的药物中的用途。
12.权利要求1至3中任何一项的化合物在制备治疗或预防与人胃粘膜幽门螺杆菌感染相关疾病的药物中的用途，其中所述盐适合与至少一种抗微生物药物联合给药。
13.抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给予需要这样抑制作用的哺乳动物包括人有效量的权利要求1至3中任何一项的化合物。
14.治疗胃肠道炎性疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗作用的哺乳动物包括人有效量的权利要求1至3中任何一项的化合物。
15.治疗或预防与人胃粘膜幽门螺杆菌感染相关的疾病的方法，该方法包括给予需要这种治疗作用的哺乳动物包括人有效量的权利要求1至3中任何一项的化合物，其中所述盐与至少一种抗微生物药物联合给予。
16.用于抑制胃酸分泌的药用制剂，其中所述活性成分为权利要求1至3中任何一项的化合物。
17.用于治疗胃肠道炎性疾病的药用制剂，其中所述活性成分为权利要求1至3中任何一项的化合物。
18.用于治疗或预防与人胃粘膜幽门螺杆菌感染有关的疾病的方法，其中所述活性成分为与至少一种抗微生物药物组合的权利要求1至3中任何一项的化合物。
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