CN1135754A - 治疗药剂 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及其可药用盐和立体异构体可用于治疗和/或预防癫痫、神经疾病(例如癫痫)和/或其中有神经损伤的各种症状，例如中风、脑创伤、头部损伤和出血等。在式(I)中，R1代表H或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基；R2和R3各自独立地代表H或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；R4和R5各自独立地代表H、C1-6烷基或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起代表C3-6亚环烷基(各烷基或亚环烷基可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基取代)；R6、R7和R8各自独立地代表H、卤素、羟基、巯基、氰基或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代，而且任何氮原子均可任选地被一个或多个C1-6烷基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6烷酰氨基。式(I)的外消旋化合物是已知的，其中R1、R2、R3、R4和R8是H，R5是甲基，R6和R7或者都是H，或者R6是4-氯基而R7是H或2-氯基。还公开了式(I)化合物的制备方法。

Description

治疗药剂
本发明涉及1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶类衍生物，含有它们的药物组合物，它们的制备方法及其在治疗和/或预防疾病突然发作、神经疾病(例如癫痫)和/或其中有神经损伤的症状(例如中风、脑刨伤、头部损伤和出血)中的应用
具体地说，本发明提供了式I化合物及其可药用盐和立体异构体，它们可用于治疗和/或预防疾病突然发作、神经疾病(例如癫痫)和/或其中有神经损伤的症状(例如中风、脑刨伤、头部损伤和出血)，
Figure A9419426500131
其中：
R1代表H或以下基团(可以任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基；
R2和R3各自独立地代表H或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R4和R5各自独立地代表H、C1-6烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合，代表C3-6亚环烷基(各烷基或亚环烷基可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基取代)；
R6、R7和R8各自独立地代表H、卤素、羟基、巯基、氰基或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代，而且任何氮原子均可任选地被一个或多个C1-6烷基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-5烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6烷酰氨基。
应该明白，上述的任何含三个或多个原子的链的基团都代表其中的链可以是直链或支链。例如，烷基可以包括丙基和丁基，前者包括正丙基和异丙基，后者包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基。在本文中对某些取代基指定了碳原子总数，例如C1-6烷基代表有1到6个碳原子的烷基。这里所用的“卤素”一词代表氟、氯、溴和碘。“可任选取代的”一词，除非后面紧接着一个或多个取代基的名单，都是指可任选地被一个或多个卤素、羟基、氨基或C1-6烷基取代。当苯环取代基R6、R7和R8不是H时，该取代基可以取代连接到环中碳原子上的任何H，而且可以处在环的任何位置，即，最多可达2、3、4、5和/或6位中的3个。
药学上可接受的式I或式II化合物，如果是以治疗有效剂量对动物用药，则可以含有就治疗的实质及/或所治疗的症状而言对所治疗的动物是无毒的和/或影响有限的化合物，以及那些可以与适合配制本文所述的本发明药物组合物的药物载体和/或稀释剂相容的化合物。
下述的式I外消旋化合物是已知的，其中：R1、R2、R3、R4和R8全是H；R5是甲基  R6和R7或者全是H、或者R5是4-氯而R7是H或2-氯。
因此，本发明提供了新的式II化合物及其可药用盐和立体异构体。
Figure A9419426500151
其中：
R1代表H或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基；
R2和R3各自独立地代表H或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R4和R5各自独立地代表H、C1-6烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起代表C3-6亚环烷基(各烷基或亚环烷基可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基取代)；
R6、R7和R8各自独立地代表H、卤素、羟基、巯基、氰基或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代，而且任何氮原子都可任选地被一个或多个C1-6烷基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6烷酰基氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6烷酰氨基。
条件是，如果R1、R2、R3、R4和R8全是H，R5是甲基，而且R6和R7或者全是H、或者R6是4-氯基而R7是H或2-氯基，则式II化合物不是外消旋物。
优选的式I或式II化合物中，R1、R2、R3、R4和R5各自独立地代表H或C1-4烷基，R6、R7和R8各自独立地代表H、卤素、氰基或以下基团(可任选地被一个或多个卤素取代)之一：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰基。
在特别优选的式I或式II化合物中，R1、R2和R3各自独立地代表H或甲基；R4和R5各自独立地代表H、甲基或乙基；R6、R7和R8各自独立地代表H、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基。
具体的式I或式II化合物是：
7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-甲氧苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-乙酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-甲磺酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-(4-氯苯氧甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和
7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
式I或式II的立体异构体的具体实例是：
(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和
(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶。
某些式I或II化合物可以与有机或无机酸和/或碱形成式I或II的盐。如上所述，这里提到的式I或II化合物包括所有药学上可接受的式I或II的盐。
特别合适药学上可接受的式I或II的盐是可以由酸形成的那些盐，例如无机酸的盐(如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和/或磷酸的盐)、有机酸的盐(如马来酸、乙酸、柠檬酸、富马酸、酒石酸、丁二酸、苯甲酸、双羟萘酸、棕榈酸、甲基硫酸和/或十二烷酸的盐)和/或酸性氨基酸的盐(如谷氨酸的盐)。这些盐包括所有由多价酸形成的药学上可接受的盐(例如碳酸氢盐和/或正磷酸盐)。
应该明白，式I或式II的这些盐类，只要是药学上可接受的，就可以代替相应的式I或II化合物用于治疗。这些盐可以通过相应的式I或II化合物与合适的酸或碱按常规方式反应来制备。
某些式I或II化合物可以以一种以上的物理形式(例如不同的结晶形式)存在，本发明包括式I或II的各种物理形式(例如各种结晶形式)及其混合物。
某些式I或II化合物还可以以溶剂化物(例如水合物)的形式存在，本发明包括式I或II化合物的各种溶剂化物及其混合物。溶剂化度可以是非化学计量的。如果溶剂是水，则水合物可以是例如半水合物、一水合物或二水合物。
本领域技术人员应该了解，某些式I或II化合物可能含有一个或多个手性中心并且以不同的旋光活性形式存在。例如，其中的R4和R5不同的式I或II化合物在不对称取代的碳原子处包含一个手性中心。当式I或II化合物包含单独一个手性中心时，它可以以两种对映体形式存在。本发明包括式I或II化合物的各种对映体及其混合物。
各种对映体可以用本领域专业技术人员都了解的方法得到。这些方法通常包括以下一种或几种方法：
通过形成可以用例如结晶法分离的非对映异构的盐或络合物来拆解；
形成非对映异构的衍生物或络合物，它们可以分离(例如用结晶法、气-液色谱法或液相色谱法)，随后从分离的衍生物中释放出所要的对映体；
通过与对映体特异性试剂反应(例如酶促酯化、氧化或还原)使一种对映体选择性地衍生变化，随后将改性与未改性的对映体分离。
在手性环境中(例如在手性载体上，如键合了手性配体的硅胶，和/或在手性溶剂存在下)使用气-液或液相色谱法分离；
使用旋光性试剂、底物、催化剂、溶剂和/或酶促方法不对称合成特定的对映体，以及一种对映体不对称转化成另一对映体。
当式I或II化合物中含有多于一个手性中心，则它们可以存在非对映异构形式。该非对映异构形式可以用本领域技术人员所了解的方法分离，例如用色谱法或结晶法，非对映异构体内的各个对映体可以按照上述进行分离。本发明包括式I或II的化合物各种非对映异构体及其混合物。
应当了解，在用上述的分离步骤使活性部分发生转化的情形，可能需要将转化的产物恢复成活性部分的进一步的步骤。
某些式I或II化合物可能存在不同的互变异构形式或不同的几何异构体，本发明包括式I或II化合物的各种互变异构体和/或几何异构体及其混合物。
某些式I或II化合物可以存在可分离的、不同的、稳定的构象形式。例如，如果R3、R4和/或R5是庞大的基团，则由于空间阻碍可能限制围绕一个或多个单键的转动；或者如果R4和R5及它们所连接的碳原子代表亚环烷基时，该环可以存在多于一种稳定的构象。由于围绕不对称单键的受限转动(例如由于空间阻碍或环应变)而造成的扭转不对称性，可能使不同的构象异构体得以分离。本发明包括式I或II的各种构象异构体及其混合物。
某些式I或II化合物可以以两性离子的形式存在，本发明包括各种两性离子形式的式I或II化合物以及它们的混合物。
本发明还涉及其中含有治疗上有效数量的式I或II化合物与可药用的稀释剂或载体一起的药物组合物。这类药物组合物可以用来治疗和/或预防本文提到的疾病、失调和/或症状。本发明的药物组合物最好是含有本文所述的优选和/或特别优选的式I或II化合物。可以掺混到本发明药物组合物中的具体的化合物是本文举例说明的那些化合物。
这里所用的“活性化合物”一词代表一种或多种式I或II化合物及其混合物。
在用于治疗时，活性化合物可以口服、直肠、非肠道或局部给药。因此，本发明的治疗组合物可以采取用于这些给药方法的任何已知的药物组合物的形式。这些组合物可以用本领域技术人员已知的方式配制，实现活性化合物的受控释放，例如快速释放或持续释放。适合用在这些组合物中的可药用的载体是药学工艺中所熟知的。该组合物可以含有约0.1％至约99％重量的活性化合物，通常制备成单位剂量形式。活性化合物的单位剂量最好是从约1mg到约1000mg。制备这些组合物时使用的赋形剂是药学工艺中已知的赋形剂。
本发明的组合物最好是以已知用于口服的药剂形式口服给药。适合口服给药的剂量形式包括片剂、丸剂、胶囊、囊片、粒剂、粉末、挤剂、酏剂、糖浆、溶液和/或悬浮液(例如在水介质和/或油介质中)。
固体口服剂量形式，例如片剂，可以通过将活性化合物与一种或多种以下组分和/或其混合物混合来制备：惰性稀释剂(例如乳糖、粉状糖、药用淀粉、高岭土、甘露糖醇、磷酸钙和/或硫酸钙)；崩解剂(例如玉米淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、纤维素、木材产品、藻酸、瓜耳树胶、柠檬果肉、羧甲基纤维素和/或十二烷基硫酸钠)；润滑剂(例如硬脂酸镁、硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸和/或聚乙二醇)；粘合剂(例如淀粉、明胶、糖(如蔗糖、糖密和/或乳糖)和/或天然和/或合成树胶[如阿拉伯树胶、藻酸钠、爱尔兰藓提取物、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇、蜡、微晶纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮])；着色剂(例如常规的可药用的染料)；甜味剂和/或矫味剂；防腐剂；一种或多种在固体剂量形式加到水中时能够起泡以促进溶解的试剂对(例如由酸和碳酸盐和/或碳酸氢盐构成的试剂对)；和有利于用已知方法(如压片法)制备口服剂量形式的工艺上已知的其它任选使用的组分。
固体口服剂量形式可以按照本领域技术人员已知的方式配制，以便实现活性化合物的持久释放。含有本发明组合物的包肠溶衣固体口服剂量形式可能有利，这取决于活性化合物的本质。包衣可以使用各种物质，例如虫胶和/或糖，或者用它们改变口服剂量形式的物理形式。例如，若有需要，可以用已知方法将片剂或丸剂包上肠溶衣，例如使用乙酸邻苯二甲酸纤维素和/或邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素。
含有活性化合物(加或不加赋形剂，如脂肪油)的胶囊和/或囊片(例如硬或软明胶胶囊)可以用常规方法制备，如果需要，用已知方法包上肠溶衣。胶囊和/或囊片的内容物可以用已知方法配制，以便实现活性化合物的持续释放。
含有本发明组合物的液体口服剂量形式可以是酏剂、悬浮液和/或糖浆，例如，在水基介质中于无毒的悬浮剂(例如羧甲基纤维素钠)存在下含活性化合物的水基悬浮液和/或在合适的植物油(例如花生油和/或葵花子油)中含活性化合物的油基悬浮液。液体口服剂量形式也可以含一种或多种甜味剂、矫味剂、防腐剂和/或其混合物。
可以在加或不加另外的赋形剂的情况下将活性化合物配制成粒剂和/或粉剂。粒剂和/或粉剂可以由患者直接食入，或者加到合适的液体载体(例如水)中然后食入。粒剂和/或粉剂中可以含有崩解剂(例如由酸和碳酸盐和/或碳酸氢盐形成的可药用的泡腾剂对)以促进在液体介质中的分散。
上述口服剂量形式以含有约1mg到1000mg活性化合物为宜，最好是含约5mg至500mg(例如10mg、50mg、100mg、200mg或400mg)活性化合物。
本发明的组合物可以按照用于直肠给药的已知的药剂形式由直肠给药(例如含硬脂肪、半合成的甘油脂、可可脂和/或聚乙二醇基料的栓剂)。
本发明的组合物也可以按照用于非肠道给药的已知的药剂形式(例如在水介质和/或油介质中的无菌悬浮液和/或在合适溶剂中的无菌溶液)非肠道给药(例如静脉注射)。
本发明的药物组合物可以局部用药，组合物含有一种基质，其中分散着活性化合物，从而使活性化合物与皮肤保持接触，以便经过皮肤施予本发明化合物。局部制剂中活性化合物的含量应当使局部制剂在预期保持在皮肤的期间内能释放出有效数量的活性化合物。
合适的经皮透过的组合物可以通过将活性化合物与一种潜在的透皮加速剂(例如二甲基亚砜和/或丙二醇)一起在一种局部载体中混合或分散来制备。局部制剂载体可以是可药用的泡沫、糊、软膏、洗剂、乳油、油膏、乳状液和/或凝胶基料；和/或一种适合以喷雾形式施用的组合物。局部用的载体还可以包括局部释放装置，例如泥敷剂、泥罨剂、贴剂和/或浸渗绷带。
合适的乳油可以通过将活性化合物掺混到凡士林和/或轻质液体石蜡中、然后利用表面活性剂分散到水基介质中来制备。油膏可以利用活性化合物与矿物油、凡士林和/或蜡(例如石蜡和/或蜂蜡)来制备。将活性化合物与胶凝剂(例如碱化的Carbomer BP)在水存在下混合，可以制得凝胶。透明的凝胶中可以含一种澄清剂(例如变性醇，如变性乙醇)。
用于局部给药的本发明药物组合物最好还含有一种增稠剂和/或与活性化合物相容的pH调节剂。pH调节剂的用量最好是足以使增稠剂(如果存在)活化，保持组合物的pH处在从药学和化妆品角度可接受的范围内，不损害皮肤。组合物的pH最好是从约5.0到约9.0。
如果用于局部给药的本发明药物组合物是一种乳状液。则该乳状液可以是水包油型或油包水型的乳状液。乳状液的油相中可以含一种或多种以下组分：烃油、蜡、天然油、硅油、脂肪酸酯、脂肪醇和/或它们的混合物。乳状液形式的本发明药物组合物可以利用适用于油包水型或水包油型乳状液并且可以用在局部给药药物组合物中的乳化剂或乳化剂混合物来制备。这类乳化剂中可以包括专业技术人员熟知的任何合适的乳化剂和/或其混合物。
即使用于局部给药的本发明药物组合物不是乳状液，仍然可以加入一种乳化组分或表面活性剂，以有利于药物组合物在局部施用时发挥更大的治疗活性。
用于局部给药的本发明药物组合物还可以另外含有本领域技术人员熟知的其它组分，例如：乳状液稳定剂、稳定乳状液的盐、螯合剂、润肤剂、湿润剂、增湿剂、成膜剂、香料、防腐剂、着色剂和/或它们的混合物。
活性化合物也可以从外部来源(例如静脉输注)或置于体内的活性化合物源以连续输注的方式给药。内源包括植入的含欲输注的活性化合物的贮源或植入物，由贮源连续地释放出活性化合物(例如通过渗透)。植入物可以是液体，例如欲输注的活性化合物在可药用的溶剂中的悬浮液或溶液(例如以水溶性很差的衍生物如十二烷酸的盐和/或酯在油中的形式)。植入物也可以是供要输注的活性化合物用的固体形式的植入载体(例如合成树脂和/或蜡质材料)。载体可以是含有所有活性化合物的单个物体，或者是一系列几个物体，每个中含有一部分要释放的活性化合物。内源中活性化合物的含量应该是能在长时间内释放出治疗上有效数量的活性化合物。
在一些制剂中使用很细的颗粒形式(例如用流能磨得到的)的活性化合物或含活性化合物的药物组合物可能有利。
在这里所说的本发明组合物中，如果需要，活性化合物可以与其它相容的药理活性组分相组合。
本发明的一个方面包括在一种治疗动物的方法中使用活性化合物和/或含有治疗上有效数量的活性化合物的药物组合物。这里所说的动物一词应理解为包括人在内。本文所述疗法的优选患者包括哺乳动物，最好是人。
式I或II化合物已表明可作为药物用于治疗、预防和/或抑制各种突然发作、神经疾病(例如癫痫)和/或其中存在神经损伤的症状(例如中风、脑创伤、头部损伤和出血)。属于式I的化合物的治疗活性已经由标准实验室动物的各种体内药理试验得到证实。这些试验包括下述的小鼠中抗惊厥活性试验。
应该了解，这里所说的治疗一词包括活性化合物和含有治疗上有效数量活性化合物的一种或多种药物组合物在治疗和/或预防两方面中的应用。例如，在本发明中活性化合物的治疗应用包括防止动物(包括人)的各种突然发作和/或神经性疾病(如癫痫)，以及/或作为神经保护剂防止发生其中有神经损伤的症状(例如中风、脑刨伤、头部损伤和出血)。
因此，本发明的另一方面提供了一种治疗和/或预防动物(包括人)的各种发作、神经疾病(例如癫痫)和其中存在神经损伤的症状(例如中风、脑创伤、头部损伤和出血)的方法，包括使需要治疗的患者服用治疗上有效数量的活性化合物和/或含有治疗上有效数量的活性化合物的一种或多种药物组合物。
虽然目前尚不清楚活性化合物的准确的作用机理，但是据信本发明活性化合物在本文概述的条件下的药理活性可能是强化神经传递素γ-氨基丁酸(GABA-A)的传递作用的能力和/或活化神经元中钾离子(K+)通道的能力造成的。因此，本发明的另一方面包括一种如上所述的治疗方法，在该方法中活性化合物是GABA-A传递作用的强化剂和/或神经元K+通道的活化剂。但是，不应认为本发明只限于具有这种药理活性的化合物。
在上面概述的治疗方法中活性化合物的准确用药量取决于多种因素(例如症状的严重程度、患者的年龄和/或过去的医疗史)，而且完全能由主治的药剂师、医师和/或兽医自行决定，但是对于人类用药，活性化合物的合适日剂量一般是从约1mg到约1000mg，更常用的是从约5mg到约500mg，以单个剂量或分成几份在一日内一次或几次用药。优选口服用药。
本发明的活性化合物可以与一种或多种在治疗和/或预防各种发作、神经疾病(例如癫痫)和/或其中有神经损伤的症状(例如中风、脑刨伤、头部损伤和出血)方面具有活性的其它化合物一起用于动物(包括人类)的辅助治疗。可以使用本发明活性化合物和/或含有治疗上有效数量活性化合物的药物组合物提供局部和/或全身的医药效果。
本发明的另一方面提供了活性化合物在医药制剂中的应用。药剂最好是用于治疗和/或预防动物(包括人类)的各种发作、神经疾病(例如癫痫)和其中有神经损伤的症状(例如中风、脑创伤、头部损伤和出血)。
现在叙述制备式I和II化合物的方法。这些方法构成本发明的另一方面。
式I或II化合物可以通过式III化合物与式IV化合物反应来制备其中Y是合适的离去基团，例如Cl、-N(Me)2或烷氧基。
式I或II化合物可以通过式V化合物与式VI阴离子反应来制备
Figure A9419426500272
其中Z是合适的离去基团，例如Br或Cl，
其中的Y是-N(Me)2的式IV化合物可以通过式VII化合物与式VIII化合物反应，或者在R2为H时与化学式为 的化合物Gold试剂反应来制备，
Figure A9419426500282
其中R9和10各自独立地代表C1-6烷基。
式V化合物可以通过式III化合物与式IX化合物反应制备
Figure A9419426500283
其中Y是-N(Me)2的式IX化合物可以通过化学式为ZCR4R5COCH2R3的化合物与式VIII化合物反应，或者在R2为H的情况下与Gold试剂反应来制备。
其中的Z是卤素的式V化合物可以通过式X化合物与一种卤化剂(例如N-溴代丁二酰亚胺)反应来制备。式X化合物可以通过式III化合物与式XI化合物反应来制备。
其中的Y是-N(Me)2的式XI化合物可以通过化学式为CHR4R5COCH2R3的化合物与式VIII化合物反应，或者在R2为H的情况下与Gold试剂反应来制备。
其中的R1不是H的式X化合物可以通过式XII化合物与化学式为 的化合物反应形成一个中间产物，然后用合适的酸催化剂将该中间产物环化来制备。
式X化合物可以通过式XIII化合物与化学式为R1CO2H的羧酸或者化学式为R1C(OR11)3(其中R11是甲基或乙基)的化合物反应来制备
Figure A9419426500302
其中的R3是H的式X化合物可以通过用例如加热和/或适当的酸催化剂将式XIV的酸脱去羧基来制备
Figure A9419426500303
式XIV化合物可以通过式XV的酯水解来制备其中R12是任选取代的烷基或任选取代的芳基。
式XV化合物可以通过式III化合物与式XVI化合物反应来制备。
Figure A9419426500312
其中的Y是-N(Me)2的式XVI化合物可以通过化学式为CHR4R5COCHR3CO2R12的化合物与式VIII化合物反应，或者在R2为H的情况下与Gold试剂反应来制备。
式I或II化合物可以通过式XVII的醇与式XVIII的酚在偶合剂存在下偶合来制备
Figure A9419426500313
Figure A9419426500321
所述的偶合剂在例如“Mitsunobu”反应中是加有三苯膦的偶氮二羧酸二乙酯。
如果R4与R5不同，这种立体选择性“Mitsunobu”反应提供了形成式I或II化合物单个对映体的途径。
其中的Z是卤素的式V化合物可以通过式XVII的醇与卤化剂(例如亚硫酰二氯)反应，或者与含溴的三苯膦反应来制备。
其中的R5是H的式XVII的醇可以通过将式XIX化合物用还原剂(例如硼氢化钠)还原来制备
Figure A9419426500322
或者可任选地使用一种手性还原剂，以便得到式XVII醇的单个对映体。
式XIX化合物可以通过用裂解剂将式XX化合物裂解来制备其中L1和L2是烷氧基或烷硫基，或者与它们所连接的碳原子一起形成一个二氧戊环、二噁烷环、二硫戊环或二噻烷环。例如当式XX化合物是二硫戊环或二噻烷时，裂解剂可以是硝酸银与N-氯丁二酰亚胺，或者是硝酸铵高铈。当L1和L2二者均为甲氧基时，裂解剂可以是合适的Amberlyst离子交换树脂，它可由Aldrich Chemicals公司买到。
其中的R5是H的式X化合物可以通过式XIX化合物还原来制备。
式XX化合物可以通过式III化合物与式XXI化合物反应来制备。
Figure A9419426500332
其中的Y是-N(Me)2的式XXI化合物可以通过式XXII化合物与式VIII化合物反应，或者在R2为H的情况下与Gold试剂反应来制备。
Figure A9419426500333
式XVII的醇可以通过式V化合物与氢氧离子(例如用合适的碱)反应来制备。
式XVII的醇可以通过式XXIII化合物用例如碳酸钾水解来制备
Figure A9419426500341
其中R13是任选取代的烷基或任选取代的芳基。水解反应可以在形成式XVII的醇的单个对映体的条件下进行，例如使用合适的水解酶。
式XXIII化合物可以通过式V化合物与化学式为R13CO2 -的羧酸根阴离子反应来制备，后者可以是任何酰化物基团(例如乙酸根或苯甲酸根)，也可以是手性基团(例如扁桃酸根[PhCH(OH)CO2 -])。如果使用R13CO2 -的单个对映体来制备其中的R4和R5不相同的式XXIII化合物，则可以形成非对映的酯的混合物，可以将其分离(例如利用选择性重结晶)，将所要的非对映异构体水解，得到式XVII醇的单个对映体。
式XXIII化合物可以利用式XVII化合物与化学式为R13CO2H的羧酸在偶合剂(例如二环己基碳化二亚胺或三苯膦与偶氮二羧酸二乙酯)存在下反应来制备。
式XXIII化合物可以利用式III化合物与式XXIV化合物反应来制备
Figure A9419426500351
其中的Y为-N(Me)2的式XXIV化合物可以利用式XXV化合物与式XIII化合物反应，或者在R2为H时与Gold试剂反应来制备
Figure A9419426500352
式XXV化合物可以利用式XXVI化合物与化学式为R13CO2 -的阴离子反应来制备
Figure A9419426500353
其中的R1不是H的式I或II化合物可以通过式XXVII化合物与化学式为 的化合物反应形成中间体、随后用合适的酸催化剂使该中间体环化来制备
如果式I或式II化合物中的R6、R7和/或R8中至少一个是选自烷基亚磺酰基和烷基磺酰基，则该化合物可以利用其中的R6、R7和/或R8是烷硫基的式I或II化合物用例如过乙酸或3-氯过苯甲酸氧化来制备。
其中的R3是H的式I或II化合物可以通过用例如加热和/或适当的酸催化剂将式XXVIII的酸脱去羧基来制备
如果R4和R5不同，这提供了得到式I或II化合物单个对映体的途径。
式XXVIII化合物可以通过式XXIX的酯的水解来制备
Figure A9419426500371
其中R14是任选取代的烷基或任选取代的芳基。
式XXIX化合物可以利用式III化合物与式XXX化合物反应来制备式XXX化合物可以利用式VIII化合物与式XXXI化合物反应来制备
其中的R3是H的式I或II化合物可以通过用还原剂将式XXXII化合物还原来制备
Figure A9419426500381
其中W是一个合适的离去基团，例如卤素。如果W是卤素，则还原剂可以是氢，可任选地有催化剂存在，例如钯。
如果R4和R5不同，则这一方法提供了得到式I或II化合物单个对映体的途径。
其中的W是卤素的式XXXII化合物可以利用其中的W是羟基的式XXXII化合物与一种卤化剂(例如磷酰氯)反应来制备。
其中的R3是H、W是羟基的式XXXII化合物可以通过式III化合物与式XXXI化合物反应来制备。
以下的药理试验证实了式I或II化合物的抗惊厥活性。
第一项试验涉及观察式I或II化合物对抗由于服用(+)-比枯枯灵碱诱发的小鼠肌阵挛的发作的能力(见Buckett.W.R.J.Pharmacol.Meth.，1981，5，35-41)。比枯枯灵碱是一种选择性γ-氨基丁酸-A(GABA-A)受体拮抗剂，它在静脉内给药时诱发特异的惊厥综合症。这种综合症可以利用已知能增强GABA神经传递作用的抗癫痫的药物来防止。后面把这一试验称作“BICM”。
在BICM试验中使用多组重量在25至30克范围的雌性小鼠。试验前2小时撤走食物，但是小鼠仍可自由地接近水。将小鼠分成两组，一组为对照组，一组为服用式I或式II化合物的试验组。对照组接受口服剂量10ml/kg作为载体的1％甲基纤维素水溶液。试验组则口服悬浮在相同剂量甲基纤维素载体中的式I或式II化合物，化合物的剂量或者在初始试验时为100mg/kg，如在有足够的化合物供使用时，采用一个剂量范围以确定ED50(见后)。在给药1小时后，对两个组的所有小鼠均以0.55mg/kg的剂量向尾部静脉中注射药物(+)-比枯枯灵碱。这样的(+)-比枯枯灵碱剂量通常预期去诱发小鼠癫痫发作。
在以后两分钟内观察每组小鼠，记在每组内显示出惊厥的小鼠数目，从而确定试验组内的小鼠癫痫发作被抑制的百分数。式I或II化合物的抗惊厥活性越大，在BICM试验中记录下的这一百分数越高。如果能有多于一个剂量的结果，则从小鼠中抑制了癫痫发作的百分数与式I或II化合物用药剂量之间的回归直线图计算出抑制50％小鼠癫痫发作的剂量值(ED50)。
第二项抗惊厥活性试验涉及观察式I或II化合物抑制由最大电休克诱发的小鼠癫痫发作的能力。在后文中将这一试验称作“MESM”。
在MESM试验中，各组重量为25至30克的雄性小鼠可以自由接近食物和水直至实验开始。将小鼠分成两组，一组为对照组，一组为服用式I或II化合物的试验组。对照组口服剂量为10ml/kg作为载体的1％甲基纤维素水溶液。试验组则口服悬浮在同一剂量甲基纤维素载体中的式I或II化合物，化合物的剂量或是在初始试验时为100mg/kg，或是在有足够的化合物可使用时，采用一个剂量范围以确定ED50(见后)。在给药1小时后对两组的所有小鼠经由用盐水弄湿的夹耳电极施加持续1.0秒的电休克。电休克的强度为99mA、频率50Hz、脉冲宽度0.4毫秒。这样的电休克一般预期会诱发小鼠的癫痫发作。
在随后的2分钟内观察各组小鼠，记录各组中显示出后腿强直伸展的小鼠数目，从而确定癫痫发作被抑制的小鼠百分数。化合物I或II的抗惊厥活性越强，MESM试验中记录下的百分数越高。
如果有多于一个剂量的结果，则从癫痫发作被抑制的小鼠百分数与式I或II化合物用药剂量之间的回归直线图计算出抑制50％小鼠癫痫发作的剂量值(ED50)。
现已发现，在后文实施例1到25a中提到的各种式I或II化合物在BICM和/或MESM试验的至少一项中具有抗惊厥活性。
现在将利用以下非限制性实施例说明本发明。各实施例的最终产物用以下一种或多种方法鉴定：红外光谱、核磁共振谱、气液色谱和液相色谱。给出的温度为摄氏度。
                    实施例1
将4-氟苯酚(1.12g)在搅拌下加到氢化钠(0.48g)在无水1，2二甲氧基乙烷(35ml)中的悬浮液里。在室温下搅拌混合物30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照与下面实施例6中所述的类似方式制备)在无水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室温下搅拌混合物24小时。过滤除掉混合物中的溴化钠。从滤液蒸走溶剂，残余物溶在二氯甲烷中，用200ml 5％的氢氧化钠水溶液洗，随后用水洗。有机层用硫酸镁干燥。将溶剂蒸发得到粗产物，在硅胶上用柱状色谱法纯化，使用石油醚和乙酸乙酯的混合物(按6∶4的比例)作为洗脱液，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量1.03g，熔点106-108℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为13.9mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为21.4mg/kg。
                实施例2
将3-(4-氯苯氧基)-2-丁酮(34.50g)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(20.70g)的混合物在氩气下于120℃的油浴中加热13小时。减压除掉反应中生成的甲醇，残余的油状物用正己烷研制。过滤收集固体，用冷乙醚洗，得到4-(4-氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮。产量32.50g。
将4-(4-氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮(9.80g)在冰乙酸(50ml)中的溶液在搅拌下加到3-氨基-1，2，4-三唑(3.25g)的冰乙酸(50ml)溶液中。该混合物加热回流5小时，然后冷却到室温。随后将混合物倒入300ml冰水中，用甲苯萃取。甲苯萃取液用10％的碳酸氢钠水溶液洗，随后用水洗，用无水硫酸镁干燥，减压去除溶剂。残余物用冷乙醚研制，过滤收集固体，自乙酸乙酯和石油醚(沸点40-60℃)的混合物中重结晶，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量6.91g，熔点111-112℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为12.7mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为64.1mg/kg。
                   实施例3
将4-溴苯酚(1.73g)在无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在搅拌下缓慢地加到氢化钠(0.48g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的悬浮液里。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照与下面实施例6中所述的类似的方法制备)在干燥的1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物1小时30分钟。过滤除掉混合物中的溴化钠。从混合物中蒸走溶剂，残余物溶解在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有机层用硫酸镁干燥。溶剂蒸发后得到粗产物，在硅胶上用柱状色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚的4∶6混合物作为洗脱液，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量2.28g，熔点121-124℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为18.9mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为73.7mg/kg。
                    实施例4
将4-氰基苯酚(1.19g)在无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在搅拌下慢慢加到氢化钠(0.48g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的悬浮液里。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照与下面实施例6中所述的类似的方法制备)在无水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜，过滤除去混合物中的溴化钠。从混合物中蒸走溶剂，残余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％氢氧化钠水溶液和水洗。有机层用硫酸镁干燥。蒸走溶剂后得到粗产物，将其在硅胶上用柱状色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚的6∶4混合物作为洗脱液，随后自乙酸乙酯中重结晶，得到7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量1.07g，熔点163-164℃。
对于此化合物，在上述的MESM试验中剂量为100mg/kg时，无癫痫发作的百分数为60％。
                   实施例5
将4-三氟甲基苯酚(1.62g)在搅拌下加到氢化钠(0.48g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的悬浮液里。在室温下搅拌混合物30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照与下面实施例6所述类似的方法制备)在无水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的悬浮液里。在室温下搅拌混合物24小时。过滤除掉混合物中的溴化钠。从滤液中蒸发走溶剂，残余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有机层用硫酸镁干燥。溶剂蒸发后得到粗产物，将其在硅胶上用柱状色谱法纯化，用石油醚和乙酸乙酯的6∶4混合物作为洗脱液，随后自己烷中重结晶，得到7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量1.1g，熔点100-102℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为29.8mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为52.1mg/kg。
                 实施例6
将3-氨基-1，2，4-三唑(11.74g)和1-氯-1-戊烯-3-酮(16.5g)在乙酸(225ml)中的混合物加热回流45分钟。将反应混合物冷却，倒在冰上并用二氯甲烷萃取。将有机层干燥，减压蒸走溶剂，得到7-乙基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量11.72g。
将7-乙基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(10.5g)、N-溴丁二酰亚胺(12.63g)、过氧化二苯甲酰(0.3g)和四氯化碳(270ml)的混合物在搅拌下加热回流5小时。将混合物过滤，从滤液中蒸走溶剂得到粗产物。将其自四氯化碳中重结晶纯化，得到7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量10.8g。
将4-甲氧基苯酚(1.24g)在无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在搅拌下加到氢化钠(0.48g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的悬浮液里。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物过夜、过滤、减压除去滤液中的溶剂。残余物用闪色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物作为洗脱液，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-[1-(4-甲氧苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量1.67g，熔点112-114℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为93.3mg/kg。
                   实施例7
将4-三氟甲氧基苯酚(1.78g)在无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在搅拌下慢慢加到氢化钠(0.48g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的溶液里。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照与上述实施例6中所述类似的方法制备)在无水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物4小时。过滤除掉混合物中的溴化钠。从混合物中蒸走溶剂，残余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有机层用硫酸镁干燥。溶剂蒸发后得到粗产物，将其在硅胶上用柱状色谱法纯化，用石油醚和乙酸乙酯的6∶4混合物洗脱，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量2.69g，熔点91-93℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为11.4mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50是52.8mg/kg。
                   实施例8
将4-羟基乙酰苯(1.36g)在无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在搅拌下慢慢加到氢化钠(0.48g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的悬浮液中。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照与上面实施例6中所述类似的方法制备)在无水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌24小时。过滤除掉混合物中的溴化钠。从混合物中蒸走溶剂，残余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。溶剂蒸发后得到粗产物，将其自乙酸乙酯中重结晶，得到7-[1-(4-乙酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量0.87g，熔点136-138℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为105.8mg/kg。
                 实施例9
将4-(甲硫基)苯酚(2.80g)在无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液于搅拌下慢慢加到氢化钠(0.87g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中的悬浮液里。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(4.54g，按上面实施例6中所述的类似方式制备)在无水1，2-二甲氧基乙烷(150ml)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤除掉混合物中的溴化钠。从混合物中蒸走溶剂，残余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有机层用硫酸镁干燥。蒸走溶剂后得到粗产物，将其在硅胶上用柱状色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚的4∶6混合物作为洗脱液，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量3.66g，熔点84-86℃。
对于此化合物，在上述BICM试验中剂量为100mg/kg时，无癫痫发作的百分数为50％。
                     实施例10
将3-氯过苯甲酸(0.63g)的二氯甲烷(30ml)溶液在-78℃和搅拌下逐滴加到7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.89g，按照与实施例9中所述相似的方法制备)在二氯甲烷(30ml)中的溶液里。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，依次用10％碳酸氢钠水溶液和水洗。将有机层干燥，减压蒸走溶剂。残余物用闪色谱法纯化，用二氯甲烷和乙醇的95∶5混合物洗脱，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-[1-(4-甲基亚磺酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量0.76g，熔点89-102℃。
此化合物在上述BICM试验中在剂量为100mg/kg时无癫痫发作的百分数为60％。
                   实施例11
将3-氯过苯甲酸(2.13g)的二氯甲烷(50ml)溶液在室温和搅拌下逐滴加到7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(1.2g，按照与实施例9中所述相似的方式制备)的二氯甲烷(70ml)溶液中。将反应混合物搅拌3小时，然后依次用10％碳酸氢钠水溶液和水洗。将有机层干燥，减压蒸走溶剂。残余物用闪色谱法纯化，以乙酸乙酯为洗脱剂，随后自乙醇中重结晶，得到7-[1-(4-甲基磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量0.72g，熔点163-164℃。
对于此化合物，在上述BICM试验中当剂量为100mg/kg时，无癫痫发作的百分数为60％。
                 实施例12
将4-(乙硫基)苯酚(1.54g)在无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在搅拌下慢慢加到氢化钠(0.48g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的溶液里。将混合物搅拌20分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照与上面实施例6中所述相似的方法制备)在无水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室温搅拌该反应混合物过夜。过滤除掉混合物中的溴化钠。从混合物中蒸走溶剂，残余物溶在二氯甲烷中依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有机层用硫酸镁干燥。溶剂蒸发后得到粗产物，将其在硅胶上用柱状色谱法纯化，用乙醚和乙酸乙酯的6∶4混合物作为洗脱液，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量2.28g，熔点65-67℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为48.9mg/kg。
                   实施例13
将3-氯苯酚(1.28g)在无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在搅拌下慢慢加到氢化钠(0.48g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的悬浮液里。将该混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按照与实施例6中所述类似的方法制备)在无水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。将该反应混合物在室温搅拌过夜、过滤、减压蒸走滤液中的溶剂。残余物用闪色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚的混合物作洗脱剂，得到7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量2.11g，熔点124-126℃。
对于此化合物，在上述的BICM试验中当剂量为100mg/kg时，无癫痫发作的百分数为78％。
在上述的MESM试验中，当此化合物的剂量为100mg/kg时，无癫痫发作的百分数为60％。
                   实施例14
将2，4-二氟苯酚(1.30g)在无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在搅拌下慢慢加到氢化钠(0.48g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的悬浮液里。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.27g，按实施例6中所述的类似方式制备)在无水1，2-二甲氧基乙烷(85ml)中的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜。过滤除掉混合物中的溴化钠。蒸走混合物中的溶剂，残余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。蒸走溶剂得到粗产物，将其在硅胶上用柱状色谱法纯化，用二氯甲烷和乙醇的97∶3混合物作洗脱液，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量1.8g，熔点96-97℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为37.5mg/kg。
                实施例15
将3-(2，4-二氯苯氧基)-2-丁酮(4.66g)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(2.38g)的混合物在氩气下于油浴中在120℃加热11小时。减压除掉反应中生成的甲醇，残余物与正己烷一起研制。过滤收集固体，用冷乙醚洗，得到4-(2，4-二氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮。产量4.07g。
将4-(2，4-二氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮(2.9g)在冰乙酸(25ml)中的溶液在搅拌下加到3-氨基-1，2，4-三唑(0.93g)的冰乙酸(25ml)溶液中。将混合物加热回流5小时，然后冷却到室温。将混合物倒入200ml冰水中，用甲苯萃取。甲苯萃取液依次用10％碳酸氢钠水溶液和水洗，然后用无水硫酸镁干燥，减压去除溶剂。残余物用冷乙醚研制，过滤收集固体，随后自乙酸乙酯和石油醚(沸点40-60℃)的混合物中重结晶，得到7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量2.02g，熔点137-138℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为39.7mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为109.7mg/kg。
                   实施例16
将3，4-二氯苯酚(1.22g)在无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液在搅拌下慢慢加到氢化钠(0.33g)在无水1，2-二甲氧基乙烷(30ml)中的悬浮液里。将混合物搅拌30分钟，然后逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(1.68g，按照与实施例6中所述类似的方法制备)在无水1，2-二甲氧基乙烷(60ml)中的溶液。在室温搅拌反应混合物过夜。过滤除掉混合物中的溴化钠。从溶液中蒸走溶剂，残余物溶在二氯甲烷中，依次用200ml 5％ NaOH水溶液和水洗。有机层用硫酸镁干燥。蒸走溶剂得到粗产物，将其在硅胶上用柱状色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚的4∶6混合物作洗脱液，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量1.45g，熔点146-149℃。
在上述的BICM试验中，此化合物在剂量为100mg/kg时，无癫痫发作的百分数为50％。
                 实施例17
在室温搅拌2-氯-4-氟苯酚(0.65g)和氢化钠(210mg)在无水1，2-二甲氧基乙烷(15ml)中的混合物30分钟。在搅拌下向混合物中逐滴加入7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(1g，按照与实施例6中所述相似的方法制备)在1，2-二甲氧基乙烷(35ml)中的溶液。在室温搅拌混合物21小时，然后过滤、减压去除滤液中的溶剂。残余物溶在二氯甲烷中，依次用5％氢氧化钠水溶液和水洗。用无水硫酸镁干燥、减压蒸走溶剂。固体残余物在硅胶上用闪色谱法纯化，用乙酸乙酯和石油醚的1∶1混合物作洗脱剂，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量0.99g，熔点89-91℃。
在上述BICM试验中，此化合物在剂量为100mg/kg时，无癫痫发作的百分数为50％。
在上述MESM试验中，此化合物的ED50为66.0mg/kg。
                 实施例18
在搅拌下将4-(4-氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-戊烯-3-酮(1.58g，按照与上面实施例2中所述相似的方式制备)的冰乙酸(5ml)溶液加到3-氨基-5-甲基-1，2，4-三唑(0.62g)的冰乙酸(10ml)溶液中。将混合物加热回流2小时30分钟，然后冷却至室温。随后将混合物倒入冰水(50ml)中，用甲苯萃取。甲苯萃取液依次用10％碳酸氢钠水溶液和水洗，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸走溶剂。残余物用冷乙醚研制，过滤收集固体，随后自乙酸乙酯和百油醚(沸点40-60℃)的混合物中重结晶，得到7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶，产量1.13g，熔点138℃。
在上述BICM试验中，此化合物的ED50为78.2mg/kg。
在上述的MESM试验中，此化合物的ED50为107.7mg/kg。
                实施例19
将1，4-二氯-1-丁烯-3-酮(10.9g)(按照与下面实施例20中所述的制备1-氯-4-甲基-1-戊烯-3-酮相似的方式制备)、3-氨基-1，2，4-三唑(6.5g)和冰乙酸回流加热1小时30分钟。将反应混合物倒在冰上，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，蒸走溶剂得到固体。粗产物用闪色谱法纯化，用二氯甲烷和乙醇的97∶3混合物洗脱，随后自四氯化碳中重结晶，得到7-氯甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量10.15g。
将4-氯苯酚(2.18g)、甲醇钠(0.92g)和无水甲醇(150ml)于搅拌下回流加热1小时。减压蒸走溶剂。向粗制的反应混合物中加入7-氯甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.8g)和无水1，2-二甲氧基乙烷(170ml)。将混合物在搅拌下回流加热10小时。减压蒸走溶剂，粗产物用闪色谱法纯化，用乙酸乙酯作洗脱剂，随后自乙酸乙酯中重结晶，得到7-(4-氯苯氧甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量0.26g，熔点193-194℃。
在上述的BICM试验中，此化合物在剂量为100mg/kg时，无癫痫发作的百分数为70％。
                   实施例20
将无水氯化铝(27.2g)在搅拌下加到用外部冷源冷却到0℃至15℃的2-甲基丙酰氯(23.4g)的无水三氯甲烷(100ml)溶液中。在1小时内向此混合物中通入20g氯乙烯，混合物保持24-26℃，随后再继续搅拌40分钟。然后将反应混合物倒在碎冰上，分离出有机层，用硫酸镁干燥，减压蒸馏，得到无色液体1，1-二氯-4-甲基-3-戊酮。产量23g。
将1，1-二氯-4-甲基-3-戊酮(12.53g)与碳酸氢钠(6.23g)和水(30ml)混合。混合物回流加热4小时，然后冷却，用氯仿萃取。有机层用硫酸镁干燥，减压蒸馏得到无色液体1-氯-4-甲基-1-戊烯-3-酮。产量5.93g。
将1-氯-4-甲基-1-戊烯-3-酮(5.83g)、3-氨基-1，2，4-三唑(3.69g)和冰乙酸的混合物回流加热1小时30分钟。将反应混合物倒在冰上，用二氯甲烷萃取。有机层用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发，得到的产物自石油醚(沸点100-140℃)中重结晶，得到7-(1-甲基乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量4.18g。
将7-(1-甲基乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(4.18g)、N-溴丁二酰亚胺(4.59g)和过氧化二苯甲酰(70mg)的四氯化碳(105ml)溶液在搅拌下回流加热11小时。将混合物过滤，自滤液中除掉溶剂，得到7-(1-溴-1-甲基乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量2.94g。
将7-(1-溴-1-甲基乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(2.95g，按照与上述相似的方式制备)、4-氯苯酚(1.56g)、碳酸氢钠(1g)、乙酰丙酮镍(5mg)和无水甲苯(80ml)的混合物在搅拌下回流加热7天。将溶剂蒸发，粗产物用闪色谱法纯化，用甲苯和乙酸乙酯的5∶1混合物作洗脱剂，随后自正己烷中重结晶，得到7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量0.67g，熔点132-135℃。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为45.0mg/kg。
              实施例21
将3-氯-2-戊酮(10g)在丙酮(50ml)中的溶液在搅拌下逐滴加到4-氯苯酚(11g)、碳酸氢钾(20g)和碘化钾(1g)在丙酮(100ml)中的混合物里。加完后将混合物回流加热6小时。然后将混合物过滤，用丙酮洗，减压蒸走丙酮。将残余物溶在乙醚(150ml)中，依次用300ml 10％NaOH水溶液和水(300ml)洗这一含醚混合物。然后用硫酸镁将混合物干燥。蒸走溶剂，残余物减压蒸馏，得到3-(4-氯苯氧基)-2-戊酮(10.96g)。
将3-(4-氯苯氧基)-2-戊酮(10.96g)和N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇(6g)的混合物在氩气下于120℃的油浴中加热24小时。减压去除反应中产生的甲醇，残余的油状物4-(4-氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-己烯-3-酮(12.71g)直接用于下一步骤。
将4-(4-氯苯氧基)-1-(二甲氨基)-1-己烯-3-酮(12.67g)在冰乙酸(75ml)中的溶液在搅拌下加到3-氨基-1，2，4-三唑(3.78g)的冰乙酸(75ml)溶液中。将该溶液加热回流2小时，然后倒入水(200ml)中。在用甲苯萃取后，有机相依次用10％碳酸氢钠水溶液和水洗，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。残余物用冷乙醚研制，过滤收集固体，随后自乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得到7-[1-(4-氯苯氧基丙基)]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量4.54g，熔点108-109℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为38.6mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为79.4mg/kg。
                实施例22
将外消旋的7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(30g，按照与实施例1中所述类似的方式制备)用高效液体色谱法(HPLC)在内部尺寸为50cm×10cm的Chiralcel柱(OD型)上用异己烷和异丙醇的1∶1混合物洗脱，拆分成它的分离的对映体，得到(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶为其第一流出组分，其光学纯度高于99％，比旋光度[α]D rt为+116.5°(C＝1；甲醇)。产量10g，熔点100-102℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为48.3mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为56.9mg/kg。
                  实施例23
(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶作为第二个流出级分用HPLC从外消旋的7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶中分离出来。它的光学纯度大于99％，比旋光度[α]D rt为-118.1°(C＝1；甲醇)。产量9.5g，熔点100-102℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为12.7mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为79.8mg/kg。
                实施例24
将外消旋的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(5g，按照与实施例2中所述类似的方法制备)用高效液体色谱法(HPLC)在内部尺寸为50cm×10cm的Chiralcel柱(OD型)柱上用1∶1的异己烷和异丙醇混合物洗脱，得到(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶作为第一流出级分，它的光学纯度大于99％，比旋光度[α]D rt为+133.7°。产量1.8g，熔点98-99℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为28.1mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为80.8mg/kg。
下面的实施例24a和24b叙述了制备(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶的其它方法。
                 实施例24a
将7-(1-溴乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(9.8g，按照与上面实施例6中所述类似的方式制备)、(R)-扁桃酸(32.8g)、三乙胺(30ml)和二噁烷(500ml)混合在一起，在蒸汽浴上加热2小时30分钟。将混合物冷却，减压蒸走溶剂。固体残余物溶在乙酸乙酯(400ml)中。然后用水(300ml)洗。含水洗液用乙酸乙酯(400ml)萃取，然后用水(200ml)洗有机层，随后依次用三乙胺(10ml)、水(100ml)和盐水(100ml)洗。将有机层用硫酸镁干燥，与活性炭一起加热、过滤，从滤液中蒸走溶剂，得到10.75g以下两种非对映异构体的混合物：(+)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙基(R)-扁桃酸酯和(-)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙基(R)-扁桃酸酯
将上述两种非对映异构体的混合物(如上所述制得)用乙酸乙酯作为溶剂进行分级结晶。得到两个级分，第一个级分是极性较小的非对映异构体(2.8g)，第二个级分是极性较强的非对映异构体(3.3g)。
将极性较小的非对映异构体(0.7g，制备如上)、碳酸钾(1.4g)、水(10ml)和甲醇(25ml)在环境温度下搅拌2小时。将溶液用水(100ml)稀释，用二氯甲烷连续萃取过夜。萃取液用硫酸镁干燥，蒸走溶剂，得到(+)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇。产量0.27g。
将(+)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇，(0.27g)、偶氮二羧酸二乙酯(0.29g)、三苯膦(0.44g)和4-氯苯酚(0.22g)在无水四氢呋喃(40ml)中的悬浮液在室温下搅拌2天。向溶液中再加入偶氮二羧酸二乙酯(0.15g)和三苯膦(0.22g)，将其搅拌过夜直到反应完全。减压除去溶剂，残余物溶在乙酸乙酯(100ml)中。将此溶液用1M氢氧化钠(40ml)洗，随后用盐水(20ml)洗，蒸走溶剂。残余物在硅胶上用  闪色谱法纯化，用三乙胺和乙酸乙酯的1∶100混合物洗脱，得到(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量0.33g。
                    实施例24b
将3-氯丁酮(10.6g)、苯甲酸(15.0g)、三乙胺(30ml)和乙腈(100ml)的混合物回流加热1小时30分钟。将混合物冷却，过滤除去沉淀的三乙胺盐酸盐。减压除掉滤液中的乙腈，残余物溶在乙酸乙酯中并用水洗。将有机萃取液用硫酸镁干燥，经活性炭过滤，减压除去滤液中的溶剂，得到黄色油状的3-苯甲酰氧基丁-2-酮。产量16.7g。此油状物不经纯化直接用于下一步骤中。
将3-苯甲酰氧基丁-2-酮(15.5g)和二甲基甲酰胺缩二甲醇(14.4g)在蒸汽浴上加热2小时30分钟。减压除去混合物中的溶剂。向残余物中加入石油醚(沸点60-80℃)并摇荡之，将乙醚层与不溶的红色油状物分离。在摇荡下进一步向油中加入石油醚，减压去除多余的醚，得到红褐色油状物，它在放置过夜时部分结晶。加入石油醚，过滤收集固体，用石油醚洗，得到黄色晶状固体4-苯甲酰氧基-1-二甲氨基-1-戊烯-3-酮。产量5.6g。此固体不经纯化直接用于下一步骤。
将氨基三唑(1.78g)和4-苯甲酰氧基-1-二甲基氨基-1-戊烯-3-酮(5.0g)在乙酸(25ml)中的混合物加热回流1小时30分钟。将混合物倒在冰上，用固体碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯(200ml)萃取。有机萃取液用硫酸镁干燥、过滤、减压除掉滤液中的溶剂。向固体残余物中加醚，过滤收集固体，得到浅褐色的固体苯甲酸1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙酯。产量3.8g。
将苯甲酸1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙酯(1g)、碳酸钾(2g)、甲醇(25ml)和水(20ml)的混合物在室温搅拌1小时30分钟，减压除掉混合物中的甲醇，然后用盐水(20ml)稀释此混合物，再用二氯甲烷连续萃取过夜。将萃取液用硫酸镁干燥，减压蒸走溶剂，得到1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇。产量0.39g。
将1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇，(1g，按照与上述类似的方式制备)的二氯甲烷(30ml)溶液在30分钟内逐滴加到亚硫酰二氯(0.5ml)的二氯甲烷(50ml)溶液中，加热回流，再继续加热2小时。再加入0.5ml亚硫酰二氯、继续加热过夜。蒸馏除掉二氯甲烷，残余物溶在另加的二氯甲烷(50ml)中。将溶液用水(20ml)与1M的碳酸氢钠(3ml)的混合物洗，含水的洗液用二氯甲烷(20ml)萃取。将二氯甲烷溶液合并，用盐水(40ml)洗，用硫酸镁干燥，将溶剂蒸发后得到浅褐色固体7-(1-氯乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量1.00g。
将三乙胺(3.81ml)加到R-扁桃酸(4.16g)在无水乙腈(50ml，用4分子筛干燥)中的溶液里。5分钟后将此混合物加到7-(1-氯乙基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶(0.90g)中。将此混合物回流加热过夜，在60℃减压蒸走溶剂。残余物用乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)萃取。乙酸乙酯层依次用水(20ml)与1M碳酸氢钠(3ml)的混合物和盐水(20ml)洗。将溶液用硫酸镁干燥，在60℃减压除掉溶剂，得到1.33g两种非对映异构体的混合物：(+)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙基(R)-扁桃酸酯和(-)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙基(R)-扁桃酸酯。
极性较小的非对映异构体可以按照与实施例24a所述相似的方式，用分级结晶法分离，转化成(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶[经过(+)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇]。
                实施例25
从外消旋的7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶中用HPLC法(按照与上面实施例24中所述类似的方法)分离出(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶作为第二流出组分。它的光学纯度大于98％，比旋光度[α]D rt为-132.6°。产量1.9g，熔点99-100℃。
此化合物在上述BICM试验中的ED50为9.4mg/kg。
此化合物在上述MESM试验中的ED50为77.2mg/kg。
下面的实施例25a叙述了制备(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶的另一种方法。
                   实施例25a
将两种非对映异构体(+)和(-)1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙基(R)-扁桃酸酯(10.75g，按照与实施例24a或24b中所述相似的方法制备)的混合物在乙酸乙酯中的溶液进行分级结晶，得到两个级分第一个级分是极性较小的非对映异构体(2.8g)，第二个级分是极性较强的非对映异构体(3.3g)。
将极性较强的非对映异构体(0.7g，自上述第二级分中得到)、磺酸钾(1.61g)、水(10ml)和甲醇(25ml)搅拌1小时30分钟，蒸走甲醇。将混合物用50ml水稀释，然后用二氯甲烷连续萃取2小时。萃取液用硫酸镁干燥，蒸走溶剂。得到(-)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(0.28g)。
将(-)-1-(1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶-7-基)乙醇(0.27g)、偶氮二羧酸二乙酯(0.44g)、三苯膦(0.68g)和4-氯苯酚(0.22g)在无水四氢呋喃(20ml)中的混合物在环境温度存放过夜，直到反应完全。减压除去溶剂，残余物溶在乙酸乙酯(100ml)中，溶液依次用1M NaOH(40ml)和盐水(20ml)洗，蒸走溶剂。残余物在硅胶上用闪色谱法纯化，用三乙胺和乙酸乙酯的1∶100混合物作为洗脱剂，得到(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]嘧啶。产量0.26g。
                    药物实施例
实施例U
片剂可以由以下组分制备：
                                         重量份数
活性化合物                               10
乳糖                                     190
玉米淀粉                                 22
聚乙烯吡咯烷酮                           10
硬脂酸镁                                 3
可以将活性化合物，乳糖及一些淀粉解聚集，掺混，并将所形成的混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液成粒。干燥的颗粒可以与硬脂酸镁和剩余的淀粉混合。然后将混合物在压片机中压制成含10mg活性化合物的药片。
实施例V
可以用上述实施例的方法制备片剂。该片剂可以用20％乙酸邻苯二甲酸纤维素和3％邻苯二甲酸二乙酯在体积比为1∶1的乙醇∶二氯甲烷中的溶液按常规方式包上肠溶衣。
实施例W
在制备胶囊时，可以将10重量份的活性化合物和240重量份的乳糖解聚并混合。将混合物装入硬明胶胶囊中，每只胶囊中含10mg活性化合物。
实施例X
在制备胶囊时，可以将50重量份的活性化合物、300份乳糖和3份硬脂酸镁解聚和混合。将混合物装入明胶硬胶囊中，每只胶囊含50mg活性组分。
实施例Y
在制备栓剂时，可以将100重量份的活性化合物掺混到作为栓剂基料的1300份半合成的甘油酯中，将此混合物形成栓剂，每只含100mg活性组分。
实施例Z
将0.1g活性组分掺混到白色软石蜡基料(9.9g)中，彻底混匀，直到药物均匀分布，形成膏剂。此膏剂(10g)可以装入带有具衬螺旋盖的琥珀色广口瓶中。

Claims (18)

1.式II化合物及其可药用盐和立体异构体其中：
R1代表H或以下基团(可以任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基；
R2和R3各自独立地代表H或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R4和R5各自独立地代表H、C1-6烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合，代表C3-6亚环烷基(各烷基或亚环烷基可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基取代)；
R6、R7和R8各自独立地代表H、卤素、羟基、巯基、氰基或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代，而且任何氮原子均可任选地被一个或多个C1-6烷基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6烷酰氨基。
条件是：如果R1、R2、R3、R4和R8全是H，R5是甲基，而且R6和R7或者都是H、或者R6是4-氯基而R7是H或2-氯基，则式II化合物不是外消旋物。
2.权利要求1的式II化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地代表H或C1-4烷基；
R6、R7和R8各自独立地代表H、卤素、氰基或以下基团(可任选地被一个或多个卤素取代)之一：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰基。
3.前述权利要求中任一项的式II化合物，其中：
R1、R2和R3各自独立地代表H或甲基；R4和R5各自独立地代表H、甲基或乙基；R6、R7和R8各自独立地代表H、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基。
4.前述任何权利要求中的式II化合物，这些化合物选自：
7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-甲氧苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-乙酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-甲磺酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-(4-氯苯氧甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和
7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
5.前述任何权利要求的式II化合物，选自：
(+)-7-[1-(氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
(-)-7-[1-(氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和
(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶。
6.含有治疗上有效数量的一种或多种式I化合物或其可药用盐和立体异构体与一种可药用的稀释剂或载体的药物组合物
Figure A9419426500061
其中：
R1代表H或以下基团(可以任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷酰基；
R2和R3各自独立地代表H或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基或C1-6烷基磺酰基；
R4和R5各自独立地代表H、C1-6烷基，或者R4和R5与它们所连接的碳原子一起结合，代表C3-6亚环烷基(各烷基或亚环烷基可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基、氨基或C1-6烷基取代)；
R6、R7和R8各自独立地代表H、卤素、羟基、巯基、氰基或以下基团(可任选地被一个或多个卤素、氰基、羟基或氨基取代，而且任何氮原子均可任选地被一个或多个C1-6烷基取代)之一：C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基、C2-6烷氧羰基、羧基、C1-6烷酰氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亚磺酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、氨磺酰基、氨基甲酰基、C2-6烷基氨基甲酰基或C1-6烷酰氨基。
7.权利要求6的药物组合物，其中含有治疗上有效数量的一种或多种式I化合物，其中：
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地代表H或C1-4烷基；
R6、R7和R8各自独立地代表H、卤素、氰基或以下基团(可任选地被一个或多个卤原子取代)之一：C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷酰基、C1-4烷硫基、C1-4烷基亚磺酰基或C1-4烷基磺酰基。
8.权利要求6或7中任一项的药物组合物，其中含有治疗上有效数量的一种或多种式I化合物，其中：
R1、R2和R3各自独立地代表H或甲基；
R4和R5各自独立地代表H、甲基或乙基；
R6、R7和R8各自独立地代表H、氟、氯、溴、氰基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、乙酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基。
9.权利要求6至8中任一项的药物组合物，其中含有治疗上有效数量的一种或多种式I化合物，这些化合物选自：
7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-溴苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-三氟甲基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-甲氧苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-三氟甲氧基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-乙酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-{1-[4-(甲硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-甲基亚磺酰基苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-甲磺酰苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-{1-[4-(乙硫基)苯氧基]乙基}-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(3-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(2，4-二氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(2，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(3，4-二氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(2-氯-4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-2-甲基-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-(4-氯苯氧甲基)-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
7-[1-(4-氯苯氧基)-1-甲基乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和
7-[1-(4-氯苯氧基)丙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
10.权利要求6至9中任一项的药物组合物，其中含有治疗上有效数量的一种或多种式I化合物，这些化合物选自：
(+)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
(-)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；
(+)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶；和
(-)-7-[1-(4-氯苯氧基)乙基]-1，2，4-三唑并[1，5-a]-嘧啶。
11.权利要求6至10中任一项的药物组合物在一种治疗动物(包括人类)的方法中的应用。
12.权利要求11中的药物组合物的应用，其中的治疗方法包括治疗和/或预防各种发作、神经疾病和/或其中有神经损伤的症状。
13.权利要求12的药物组合物的应用，其中的神经疾病是癫痫的，和/或其中有神经损伤的症状包括中风、脑创伤、头部损伤和出血。
14.权利要求5代表的式I化合物在制备用于治疗动物(包括人类)的药物中的应用。
15.权利要求14的式I化合物的应用，其中的药物可用于治疗和/或预防动物(包括人类)的各种发作、神经疾病和/或其中有神经损伤的症状。
16.权利要求14或15中任一项的式I化合物的应用，其中的神经疾病是癫痫，和/或者其中有神经损伤的症状选自中风、脑刨伤、头部损伤和出血。
17.一种治疗动物(包括人类)的各种发作、神经疾病和/或其中有神经损伤的症状的方法，其中包括服用治疗上有效数量的权利要求5中表示的式I化合物和/或权利要求5中的药物组合物。
18.权利要求17的一种治疗方法，其中的神经疾病是癫痫，和/或者其中有神经损伤的症状选自中风、脑创伤、头部损伤和出血。
19.一种制备式II化合物的方法，其中包括：
a)使式III化合物与式IV化合物反应其中Y是合适的离去基团；b)式V化合物与式VI阴离子反应
Figure A9419426500111
其中Z是合适的离去基团；c)式XVII的醇与式XVIII的酚在合适的偶合剂存在下偶合
Figure A9419426500113
d)使式XXVII化合物与化学式为 的化合物反应，形成中间体，用合适的酸催化剂使中间体环化，生成其中的R1不是H的式II化合物。
Figure A9419426500121
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