CZ106996A3

CZ106996A3 - Pharmaceutical composition

Info

Publication number: CZ106996A3
Application number: CZ961069A
Authority: CZ
Inventors: Bruce Jeremy Sargent; David John Heal; Fernandez Maria Isab Fernandez
Original assignee: Knoll Ag
Priority date: 1993-10-13
Filing date: 1994-10-12
Publication date: 1996-09-11
Also published as: ES2142413T3; FI961630A0; PL313970A1; SK43796A3; HUT74580A; IN179169B; RO117020B1; UA42738C2; NO961435D0; EP0723546A1; AU679573B2; PT723546E; CA2173857A1; WO1995010521A1; NO306509B1; FI961630A; IL111259A; AU7855494A; JPH09503771A; HU9600959D0

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinů, farmaceutických komposic s jejich obsahem, způsobu jejich přípravy a jejich použití pro léčení a/nebo prevenci záchvatů, neurologických poruch jako je epilepsie a/nebo stavů při nichž dochází k neurologickému poškození jako je úder, poranění mozku, poškození hlavy a hemoragie.

Dosavadní stav techniky

Předložený vynález se zvláště týká sloučenin obecného vzorce jakož i jejich farmaceuticky přijatelných solí a stereoisomerů ve kterém . Rj představuje atom vodíku nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovanou, jednou nebo více skupinami zahrnujícími atomy halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu): Cj.galkyl, Ci_6alkoxy, Ci_6alkanoyl;

R2 a R3 nezávisle představují atom vodíku nebo jednu z ná, sledujících „skupin _ (popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami zahrnujícími atomy halogenu, kyanoskupinu’ hydro-' xyskupinu nebo aminoskupinu): Cj-galkyl, Ci_6alkoxy, Ci_galkanoyl, Ci-galkylthio, Ci-galkylsulíinyl nebo Ci_6alkylsulfonyl;

R4 a R5 představují nezávisle atom vodíku, Ci_6alkylovou skupinu nebo R4 a R5 spojeny dohromady s atomem uhlíku ke kterému jsou vázány tvoří C3_gcykloalkylidenovou skupinu (každý alkyl nebo cykloalkyliden je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zahrnujícími atomy halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo Ci_6alkylovou skupinou); a

Rg, R; a Rg představují nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami zahrnujícími atomy halogenu, kyanoskupinu, hydro. xyskupinu nebo aminoskupinu; a kterýkoliv atom dusíku je popřípadě substituován jedním nebo více Ci-galkylovými skupinami): Ci-galkyl, Ci_6alkanoyl, Ci_6alkoxy, C2-6alkoxykarbonyl, karboxy, Ci_galkanoyloxy, Ci_6alkylthio, Ci_6alkylsulfinyl, Ci_6alkylsulfonyl, Ci-galkylsulfonylamino, sulfamoyl, karbamoyl, C2_6alkylkarbamoyl nebo Ci_6alkyanoylamino;

které se používají pro léčení a prevenci záchvatů, neurologických poruch jako je epilepsie a/nebo stavů .při nichž .dochází ,k. ..

neurologickému poškození jako je úder, poranění mozku, poškození hlavy a hemoragie. *

Vvše uvedené znamená, že každá ze zmíněných skunin pokud obsahuje řetěz tří nebo více atomů, znamená skupinu, ve které řetěz může být přímý nebo rozvětvený. Na příklad alkylová skupina být tvořena propylem, který zahrnuje n-propyl a isopropyl a butylem, který zahrnuje n-butyl, sec-butyl, isobutyl a terc-butyl.

Pro dané substituenty je zde specifikován celkový počet atomů vuhlíku, například Ci_6alkyl představuje alkylovou skupinu obsa- · ) hující od 1 do 6 uhlíkových atomů. Termín halogenový atom zde * znamená fluor, chlor, brom a jod. Termín “popřípadě substituovaný”, tak je zde používán, pokud bezprostředně nenásleduje ~ seznam jedné nebo více substituční skupiny nebo skupin, znamená popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami, za- ý hrnujícími atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo Ci_6alkyl. Když jsou substituenty Rg, R₇ a Rg fenylového kruhu jiné než atom H, pak substituent může nahradit jakýkoliv vodíkový atom vázaný na uhlíkový atom kruhu a může býti umístěn v libovolné poloze na kruhu, takže takto mohou být obsazeny až tři z poloh 2, 3, 4, 5 a/nebo 6.

Farmaceuticky přijatelné sloučeniny obecného vzorce I nebo II obsahují ty sloučeniny, které, pokud jsou podávány živočichům v terapeuticky účiných dávkách, jsou netoxické a/nebo vykazují omezené účinky u ošetřovaných živočichů, které jsou přijatelné vzhledem k povaze terapie a/nebo stavů, které jsou léčeny; tyto sloučeniny jsou kompatibilní s farmaceutickými nosiči a/nebo rozpouštědly, vhodnými pro tvoření farmeceutických komposic popisovaných v předložené přihlášce patentu,

Racemické sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém:

skupiny Ri, R_2j R3,R4 a Rg jsou všechny atom vodíku, skupina Rg představuje methyl a buď :

skupiny Rg a R₇ jsou obě atom H; nebo skupina Rg představuje 4-chloraa R₇ představuje atom H nebo

2-chlorojsou známé.

Podstata vynálezu

Podstatou předloženého vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce II

jakož i jejich farmaceuticky přijatelné soli a stereoisomery ve kterých:

Ri představuje atom vodíku nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami zahrnujícími atoiíiy'halogenu,''kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu): Ci-galkyl, Ci_6alkoxy, Ci-galkanoyl;

R.2 a R3 nezávisle představují atom vodíku nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami zahrnujícími atomy halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu): Ci_6alkyl, Ci_6alkoxy, Ci_₆alkanoyl, Ci—salkylthio, Ci_6alkylsulfinyl nebo Ci-galkylsulfonyl;

R4 a R5 představují nezávisle atom vodíku, Ci-galkylovou skupinu nebo R4 a R5 spojeny dohromady s atomem uhlíku, ke kterému se připojí, tvoří C3_6cykloalkylidenovou skupinu (každý alkyl nebo cykloalkyliden je popřípadě substituován jednou nebo víceskupinami zahrnujícími atomy halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupínu, aminoskupinu nebo Ci_6alkyl); a

Rg, R7 a Rs představují nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovanou jednou nebo více skupinami zahrnujícími atomy halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu; a kterýkoliv atom dusíku je popřípadě substituován jednou nebo více Ci^alkylovými skupinami): Ci-galkyl, Ci-galkanoyl, Ci_6alkoxy, C2-6 alkoxykarbonyl, karboxy, Ci_galkanoyloxy, Obálky lthio, Ci-galkylsulfinyl, Ci-galkylsulfonyl, Ci-galkylsulfonylamino, sulfamoyl, karbamoyl, C2-6alkylkarbamoyl nebo Ci-galkanoylamino.;

* s podmínkou, že jestliže skupiny R^ R2, R3 Λ4 a Rs jsou všechny atom vodíku, ’ skupina Rg představuje methyl a bud’:

skupiny Rg a R7 jsou obě atom H; nebo skupina Rg představuje 4-chloroa R7 představuje atom vodíku nebo 2-chloro;

sloučeniny obecného vzorce nejsou racemáty

I

Výhodné sloučeniny obecného vzorce II podle vynálezu jsou ty, ve kterých:

skupiny Ri, R₂, R3 ,Rzfa Rg představují nezávisle atom vodíku nebo Ci_6alkylovou skupinu; a skupiny ⁼Re⁼=R7⁼a⁼Rg nezávisle ^:představuj'í^_atom'' vodíku nebo atom halogenu, kyanoskupinu nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovaných jedním nebo více atomy halogenu): Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, Cj_4alkanoyl, Ci_4alkylthio, Cj_4alkysulfinyl nebo Ci_4alkylsulfonyl.

Zvláště výhodné sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I nebo II jsou ty, ve kterých:

skupiny R_b R₂ a R3 představují atom vodíku nebo methyl; skupiny R₄ a Rg představují nezávisle atom vodíku, methyl nebo ethyl; a

Rg , R? a Rg nezávisle představují atom vodíku, fluoru, chloru, bromu, skupiny kyano, triflubrmethyl, methoxy, trifluormethyl, methoxy, trifluormethoxy, acetyl, methylthio, ethylthio, methylsulfinyl nebo methylsulfonyl.

Významné jsou sloučeniny obecného vzorce I a II představují:

7- [1- (4-fluorofenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-bromofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

I

7-[l-(4-kyanofenoxy) ethyl]-l,2,4-tnazolo[l,5-a]pyrimidin;

7-(1-(4-trifluoromethylfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

.. 7-[l-(4.-methQxyfenoxy)-ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;· ‘

7-[l-(4-trifluoromethoxyfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

7-[l-(4-acetylfenoxy) ethyl 7-(1-(4-(methy Ithio) fenoxy

-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidin ; ethy 1] -1,2,4-tr i az olo [ 1,5- a] py rimidin; 7-[l-(4-methylsuIfmylfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-methylsulfonylfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidín: 7-[l-[4-(ethylthio) fenoxy] ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(3-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

7-(1-(2,4-difluorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyriniidni; 7-[l-(2,4-dichlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(3,4-dichlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-(l-(2-chloro-4-fluorofenoxy) ethyl]-l,2,4-tríazolo[l,5-a]pyrimidin;

7-[1-(4-chlorofenoxy) ethyl]-2-methyI-l,2,4-tnazolo[l,5₇a]pyrimidin; 7-l-(4-chlorofenoxymethyl) -l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-chlorofenoxy)-l-methylethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidina 7-[ 1- (4-chlor ofenoxy) propyl]-1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidin.

Výhodné stereoisomery obecného vzorce I nebo II jsou:

(+)-7-(1-(4-fiuorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; (-)-7-(1-(4-fluorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

(+)-7- [1- (4-chlorofenoxy) ethyl]-1,2,4-triažolo[ 1,5-a]pyrimidin a (-)-7-(1-(4-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II mohou tvořit soli obecného vzorce I nebo II s organickými nebo anorganickými kyselinami a/nebo basemi. Jak je uvedeno výše, vynález pojednává o sloučeninách obecného vzorce I nebo II včetně všech jejich solí obecného vzorce I a II, které jsou farmaceuticky při7 jatelné.

Zvláště výhodné soli obecného vzorce I nebo II, které jsou farmaceuticky přijatelné jsou ty, které jsou tvořeny kyselinami a například zahrnují soli anorganických kyselin (například soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodikové, jodovodíkové, dusičné, sírové a/nebo fosforečné), soli organických kyselin (například soli kyseliny maleinové, octové, citrónové, fumarové, vinné, jantarové, benzoové, palmitové, methylsírové a/nebo laurové) a/nebo soli kyselých aminokyselin (například soli kyseliny glutamové). .

Ty to soli zahrnuj í všechny, farmace.utjcky. přij atelné.s.oli Λ voněné,. ...

multivalentními. kyselinami (například, kyselé uhličitany a/nebo' ortofosforečnany).

Soli obecného vzorce I nebo II, za předpokladu, že jsou přijatelné, mohou býti použity terapeuticky místo odpovídajících sloučenin, obecného vzorce I a II. Tyto soli mohou býti připraveny reakcí odpovídajících sloučenin obecného vzorce I nebo II s odpovídající kyselinou nebo bází obvyklým způsobem.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II se mohou vyskytovat ve více než jedné fyzikální formě (například různé tvary krystalů) a předložený vynález zahrnuje všechny fysikální formy (například každý tvar krystalů) sloučenin obecného vzorce I nebo II, jakož i jejich směsí.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II se také vyskytují ve formě solvátů (například hydrátů), předložený vynález zahrnuje každý solvát sloučenin obecného vzorce I nebo II, jakož i jejich směsi. Stupeň solvatace může býti nestechiometrický.

V případě, že je solvátem voda, hydrát může býti například se8 mihy drát, monohydrát nebo dihydrát.

Odborníky v oboru bude ceněno.,.že některé,.sloučeniny-obec- · něho vzorce I a II mohou obsahovati jedno nebo více chírálních center a existovat v různých opticky aktivních formách. Tak například, sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých skupiny R₄ a R₅ jsou různé, obsahují chirální centrum na asymetricky substituovaném atomu uhlíku. Když má sloučenina obecného vzorce I nebo II jednoduché chirální centrům, může existovat ve dvou enantimerických formách. Předložený vynález zahrnuje každý enantiomer sloučenin obecného vzorce I nebo II, •a jakož i jejich směsi.

Enantiomery se získají způsoby přípravy, jež jsou známé- odborníkům v oboru. Tyto způsoby přípravy obvykle zahrnují jeden nebo více následujících kroků:

rozdělení tvorbou diastereoisomerických solí nebo komplexů, které se oddělují například krystalisací;

tvorbu diastereoisomerických derivátů nebo komplexů, které se oddělují (například krystalisací, plyn-kapalinovou nebo kapalinovou chromatografií), následovanou uvolněním požadovaného enantiomeru z odděleného derivátu;

selektivním přeměnou jednoho enentiomeru reakcí s na enentiomer specifickým činidlem (například enzymatickou esterifikací, oxidací nebo redukcí), následovanou oddělením modifikovaného nebo nemodifikovaného enantiomeru;

-použitím plyn-kapalinové nebo kapalinové čhromatografie v chirálním prostředí (například na chirálním nosiči jako je silikagel s navázaným chirálním ligandem a/nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla);

asymetrickou syntesou specifického enentiomeru za použití opticky aktivních činidel, substrátů, katalysátorů, rozpouštědel a/nebo enzymatických postupů a asymetrickou transformací jednoho enantiomeru v druhý.

i

V případě, že sloučeniny obecného vzorce I nebo II mají více než jedno chirální centrum, mohou existovat v diastereoisomerických formách. Diastereisomery se oddělují metodami známými ηΛΚηπηί.Ιτ n.rn..v.,rahnr.ii. -n anř.ílr.l q/4. rlrr:Amcif.n(Tr5i-f!.pt:í7·.π^Κγί Vn/cí ali______

S—' X XXllk. _ I “ IXZ X U. j X X XXX1_«J*_& XW V ΧΛΊΧ ' il V XXX J kJVWAX —· sací a samotné enantiomery v diastereoisomerech.se oddělují jak je popsáno výše. Předložený vynález zahrnuje sloučeniny obecného vzorce I nebo II a jejich směsi,

Jako výhodná je oceňováno, že pokud transformace aktivního., podílu je povedena separačními postupy popsanými výše, může být nutný následující krok,vyžadující změnu transformovaného produktu zpět na aktivní podíl.

Některé sloučeniny obecného vzorce I a II se vyskytují v různých tautomerických formách nebo jako různé geometrické isomery, předložený vynález zahrnuje každý tautomer a/nebo geometrický isomer sloučenin obecného vzorce I a II, jakož i jejich směsi.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II se vyskytují v různých stabilních konformačních formách, které lze oddělovat. Například, jestliže skupiny R3, R4 a/nebo R5 jsou objemné, pak mohou omezovat rotaci okolo jedné nebo více jednoduché vazby nebo vazeb následkem sterické zábrany nebo když R₄ a Rg a atom uhlíku, ke kterému jsou vázány, tvoří cykloalkyliden, tento kruh se může vyskytovat ve více než jedné stabilní konformaci.

, Torsní. asymetrie,- způsobená- omezením rotace okolo 'asymetrické' jednoduché vazby, například pro sterickou zábranu nebo pnutí kruhu, může umožnit oddělení různých konformaci. Předložený vynález zahrnuje každý konformační isomer sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich směsi.

Některé sloučeniny obecného vzorce I nebo II se vyskytují v obojetné formě a předložený vynález zahrnuje každou obojetnou formu sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich směsi.

Předložený vynález se také týká farmaceutických komposic, obsahujících terapeuticky účinnou sloučeninu obecného vzorce I nebo II společně s farmaceuticky přijatelným rozpouštědlem nebo nosičem. Takové farmaceutické komposice mohou být pou- ^Lžívány pro léčení a/nebo prevenci nemocí, poruch a/nebo stavů * popsaných výše. Výhodné farmaceutické komposice podle předloženého vynálezu obsahují výhodné a/nebo zvláště výhodné sloučeniny obecného vzorce I nebo II popsané výše. Specifické sloučeniny, které ' jsou včleněny do farmaceutických komposic podle předloženého vynálezu jsou doloženy příklady dále.

V textu používaný termín “aktivní sloučenina” znamená jednu nebo více sloučeninu nebo sloučenin obecného vzorce I nebo II a jejich směsi.

Pro terapeutické užití lze aktivní sloučeninu podávat orálně, rektálně, parenterálné nebo místně, t.j. topicky. Léčebné komposice podle předloženého vynálezu mohou tedy býti ve formě jakékoliv známé farmaceutické komposice pro dané metody podávání. Tyto komposice se tvoří způsobem známým odborníkům v oboru, tak aby uvolňovaly aktivní sloučeninu řízené, například r

rychle nebo plynule. Farmaceuticky přijatelné nosiče, vhodné pro použití v těchto komposicích jsou velmi dobře známé ve oboru farmacie. Komposice obsahují od okolo 0,10 %váh. do 99 % váh. aktivní sloučeniny a obvykle se připravují ve formě dávkovači jednotky. Výhodné provedení dávkovači jednotky aktivní sloučeniny je od okolo 1 mg do okolo 1000 mg. Excipiěnty po* žívané pro přípravu těchto komposic jsou známé odborníkům v oboru““”“’⁷' -== == ·- .-.=.===^,

Výhodně jsou komposice podle předloženého vynálezu podávány orálně ve známých farmaceutických formách pro toto podávání. Dávkovači formy vhodné pro takovéto podávání zahrnují tablety, pilulky, kapsle, oplatky, granule, prášek, extrudáty, tinktury, sirupy a/nebo suspense (například ve vodě a/nebo v olejovém mediu).

Pevné dávkovači jednotky, například tablety, lze připravit smícháním aktivní sloučeniny s jedním nebo více následujícími ingrediencemi a/nebo s jejich směsí:

inertními plnidly (například laktosa, práškový cukr, farmaceutický škrob, kaolin, mannit, fosforečnan vápenatý a/nebo síran vápenatý);

rozloženými, t.j. desintegrovanými látkami (například kukuřičný škrob, methylcelulosa, agar, bentonit, celulosa, látky ze dřeva, alginová kyselina, guarová pryskyřice, citrusová dužina, karboxymethylcelulosa a/nebo laurylsíran sodný);

lubrikačními činidly (například stearát horečnatý, .kyselina boritá, benzoan sodný, octan sodný, chlorid sodný, leucin a/nebo polyethylenglykol) ;

pojidly (například škrob, želatina, cukry [jako je sacharosa, melasa ..a/nebo -lac-tosa} a/nebo přírodní-a/nebo syntetické pryskyřice [jako je arabská guma, alginát sodný, výtažek z irského mechu, karboxymethylcelulosa, methylcelulosa, ethylcelulosa, polyethylenglykol, vosky, mikrokrystalická celulosa a/nebo polyvinylpyrolidin]);

barvícími činidly (například obvyklé farmaceuticky přijatelné barvy);

sladícími a/nebo ochucovacími činidly;

konservačními prostředky;

jedním nebo více farmaceuticky přijatelným párem nebo páry (například obsahujícími kyselinu a uhličitan a/nebo kyselý uhličitan) , které pomáhají rozpouštět šuměním, když je pevná dávka přidána do vody; a dalšími vhodnými ingrediencemi známými v oboru, které dovolují přípravu orální dávkovači formy známými metodami, jako je tabletování.

Pevné orální dávkovači formy se tvoří způsoby známými odborníkům v oboru, tak, aby plynule uvolňovaly aktivní sloučeninu. Potažené pevné orální dávkovači formy obsahující komposice podle předloženého vynálezu jsou výhodné v závislosti na povaze aktivní sloučeniny. Různé materiály, například šelak a/nebo cukr mohou býti přítomny v potahujících látkách nebo jinak modifikovat fysikální tvar orální dávkovači formy. Například tablety nebo pilulky mohou být, pokud je to požadováno, opatřeny povlaky za požití známých metod, například použitím acetátftalátu celulosy a/nebo hydroxypropylftalátu methylcelulosy.

Kapsle a/nebo oplatky (například měkké nebo tvrdé želatinové kapsle) obsahující aktivní sloučeninu (s nebo bez přidání excipientů jako je mastný olej) lze připravit konvenčními způsoby a pokud je to požadováno, opatří se tenkým povlakem známým způsobem. Obsah kapslí a/nebo oplatek lze připravit! známými metodami, aby se aktivní sloučenina uvolňovala plynule.

Tekuté orální dávky, obsahující komposice podle předloženého vynálezu, mohou býti tinktury, suspenze a/nebo sirup (například vodní suspense obsahující aktivní sloučeninu ve vodním prostředí azpřítomnosti -net-oxiekéh© suspendujícího: Činidla {j ako = je karboxymethylcelulosa]. a/nebo olejové suspense obsahující aktivní sloučeninu ve vhodném rostliném oleji [jako je arašídový olej a/nebo slunečnicový olej]). Tekuté orální dávkovači formy mohou také obsahovat jedeno nebo více sladících činidel, chuťových látek, konservačních látek a/nebo jejich směs.

Aktivní sloučeninu lze formovat ve tvaru granulí a/nebo prášku s nebo bez přídavných excipientů. Pacient může granule a/nebo prášky spolknout přímo nebo lze před spolknutím přidat vhodný tekutý nosič (například vodu). Granule nebo prášky mohou obsahovat desintegranty, například farmaceuticky přijatelné efervescenční páry tvořené z kyseliny a uhličitanu a/nebo kyselého uhličitanu) k usnadnění tvorby disperse v tekutém prostředí.

Každá z výše uvedených orálních dávkovačích forem může výhodně obsahovat od okolo 1 mg do 1000 mg, nejvýhodněji od 5 mg do okolo 500 mg (například 10 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, nebo 400 mg) aktivní sloučeniny.

Komposice podle předloženého vynálezu lze podávat rektálně ve známých farmaceutických tvarech pro takovéto podávání (například čípky s tvrdým tukem, semisyntetickým glyceridem, kakaovým-máslem-a/nebo polyethylenglykolůvými' básemij.

Komposice podle předloženého vynálezu lze také podávat parenterálně (například intravenosními injekcemi) ve známých farmaceutických formách pro toto podávání (například vodní sterilní suspense a/nebo olejové prostředí a/nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle). I

Farmaceutické komposice podle předloženého vynálezu mo- 7* hou býti A aplikovány topicky, t.j. místně. Pak komposice zahrnuje ma- . trici, ve které je aktivní sloučenina dispergována tak, aby byla aktivní sloučenina udržována v kontaktu s -kůží, tak aby mohla » ' ' pronikat přes kůži. Množství aktivní sloučeniny včetně místního uzpůsobení by mělo býti takové, aby terapeuticky efektivní s ’ ·' množství aktivní sloučeniny bylo dodáno během časového úseku, po který je předpokládáno, že komposice bude na kůži.

Vhodnou transdermální komposici lze připraviti smícháním nebo dispergováním aktivní složky v topickém nosiči společně s transdermálním akcelerantem, jako je dimethyl sulfoxid a/nebo propylen glykol. Topický nosič může býti farmaceuticky přijatelná pěna, pasta, mast, krém, mazání, emulse a/nebo gelový základ a/nebo směs vhodná pro použití ve formě spreje. Topické nosiče můžou také zahrnovat předávací látky, jako je kataplasma, teplé obklady, náplast a/nebo impregnované obvazy.

Vhodný krém se připraví smícháním aktivní sloučeniny s vaselinou a/nebo.světlým tekutým parafinem, který tvoří dispersi ve vodním prostředí za použití povrchově aktivních látek. Mazání lze připraviti smícháním aktivní sloučeniny s minerálním olejem, vazelínou a/nebo voskem (jako je parafinový vosk a/nebo včelí vosk). Gel se připraví smícháním aktivní sloučeniny s gelujícím činidlem (jako je například Carbomer BP) v přítomnosti vody. Čistý gel může obsahovat pročišťující činidlo (například denaturovaný alkohol [jako je denaturovaný ethanol]).

Farmaceutické komposice pro topické působení podle předloženého vynálezu mohou také obsahovat zesilující činidlo a/nebo mohou^dale obsahovat⁼pii⁼upravujicrdatku,^=:kt'erá⁼je ^kompatibilní se sloučeninou aktivní. Výhodně je látka upravující pH přítomna v množství, které je dostatečné k aktivaci zesilujícího činidla, je-li přítomno a která drží pH komposice v farmaceuticky a kosmeticky přijatelném rozmezí, které nepoškodí kůži.

**

Nejvýhodnější pH komposice je od okolo 5,0 do okolo 9,0. .

Když farmaceutická komposice podle předloženého vynálezu pro topické podávání je emulse, tato emulse může býti buď emulsí olej ve vodě nebo voda v oleji. Olejová fáze emulse obsahuje jednu nebo více z následujících ingrediencí: uhlovodíkové oleje, vosky, přírodní oleje, silikonové oleje, estery mastných kyselin, vyšších alkoholů a/nebo jejich směsi. Farmaceutické komposice podle předloženého vynálezu, které jsou emulsemi, mohou býti připraveny pomocí emulgátorů nebo směsi emulgátorů pro použití v emulsích vody v oleji nebo oleje ve vodě, jakož i přijatelné pro použití v topických farmaceutických komposicích. Tyto emulgátory mohou zahrnovat jakýkoliv vhodný emulgátor nebo emulgátory známé odborníkům v oboru a/nebo jejich směsi. '

Když farmaceutická komposice podle předloženého vynálezu pro topické podávání není emulse, emulsifikační látka nebo povrchově aktivní látka může býti stále přítomna jako povrchově .'aktivní..látka. k.zajištění- většího terapeutického’účinku farma-'' ceutických komposic, pokud jsou aplikovány místně.

Farmaceutická komposice podle předloženého vynálezu pro topičkou aplikaci může dodatečně obsahovat další složku nebo složky dobře známé odborníkům v oboru, například stabilisátory emulsí, stabilisující soli, sequestranty, změkčovadla, zvlhčovadla, zvlhčovadla pleti, látky tvořící film, parfémy, konservační činidla, barviva. a/nebo jejich směsi.

Učiná sloučenina může býti také podávána kontinuální infusí buď ve fomě externího zdroje nebo zdroje účiné sloučeniny umístěného v těle pacienta. Vnitřní zdroj zahrnuje zásobník obsahující účinou.sloučeninu, která infunduje,’ze kterého še učiňá sloučenina kontinuálně uvolňuje (například pomocí osmosy) nebo implantáty. Implantáty mohou býti tekuté jako je suspense nebo roztok aktivní sloučeniny pro infusi ve farmaceuticky přijatelném rozpouštědle '*1 (například ve formě velmi šetrného ve vodě rozpustného derivátu jako je dodekanátová sůl a/nebo ester v oleji). Implantáty mohou býti také pevné ve tvaru implantovaného nosiče (například syntetické pryskyřice a/nebo materiálu z vosku) pro aktivní sloučeninu, která má býti podávána infusí. Nosič může býti jednoduché těleso obsahující všechnu aktivní sloučeninu nebo série několika těles, kdy každé obsahuje část podávané aktivní sloučeniny. Množství účinné sloučeniny přítomné ve vnitřním zdroji by mělo býti takové terapeuticky¹ efektivní množství této sloučeniny, že je dodáváno po dlouhý časový úsek.

V některých složeních látky je výhodné použít aktivní sloučeninu nebo farmaceutickou komposici obsahující tuto sloučeninu ve formě částic o velmi malém rozměru, například získaných fluidním mletím.

Ve popisovaných komposicích podle předloženého vynálezu, pokud je to požadováno, může býti aktivní sloučenina asociována s jinými kompatibilními farmakologicky aktivními složkami. ..... ,

Je třeba míti na zřeteli, že předložený vynález zahrnuje použití aktivní sloučeniny a/nebo farmaceutických komposic, obsáhujících terapeuticky účinné množství aktivní sloučeniny při léčbě živočichů. V textu používaný termín aby zahrnoval i lidské bytosti.

. Sloučeniny obecného vzorce I nebo II jsou určeny pro terapeutické užití jako léčiva pro léčení, prevenci a/nebo zabránění záchvatům, neurologickým poruchám jako je epilepsie a/nebo stavů při nichž dochází k neurologickému poškození jako je úder, poranění mozku, poškození hlavy a hemoragie. Terapeutická účinnost sloučenin spadajících do popisu obecného vzorce I je demonstrována prostřednictvím různých in vivo farmakologických testů na standardních laboratorních zvířatech. Tyto testy zahrnují také testy na protikřečovou účinnost u myší, jak je popsáno níže.

živočich je volen proto, * ·

Zde uváděný termín terapie zahrnuje obojí léčení a/nebo preventivní působení aktivní sloučeniny a jedné nebo více farmaceutické komposic nebo směsí, obsahujících efektivní množství účinné sloučeniny. Tak například v předloženém vynálezu pro18 fylaktické použití aktivní sloučeniny zahrnuje prevenci náběhu záchvatů a/nebo neurologických poruch jako je epilepsie a/nebo použití.jako· neuroochraná-činidla k'ochraně' žaókólnóští, kďy nastává neurologické poškození, jako je úder, poranění mozku, poškození hlavy a hemorragie u živočichů, počítaje v to lidské bytosti.

Proto další aspekt předloženého vynálezu spočívá v tom, že umožňuje způsob léčení a/nebo prevenci záchvatů, neurologických poruch jako je epilepsie a poškození za okolností při nichž dochází k neurologickému zranění jako je úder, poranění mozku, poškození hlavy a hemorragie u živočichů, počítaje v to lidské bytosti, což zahrnuje podání terapeuticky účinného množství aktivní sloučeniny a/nebo jedné nebo více farmaceutické komposic nebo směsí obsahujících terapeuticky efektní množství účinné sloučeniny pacientovi.

Ϊ když přesný mechanismus působení účinné sloučeniny je v součastnosti neznámý, předpokládá se, že farmakologická aktivita aktivní sloučeniny za podmínek zde naznačených může vzrůstat od schopnosti umožniti přenos neuropřenašece kyseliny gamaamino máselné (GABA-A) a/nebo schopnosti aktivovat kanály draselných iontů v neuronech. Proto další aspekt vynálezu spočívá v tom, že zahrnuje způsob léčení, jak je zde popsán, ve kterém jako aktivní složka vystupuje potenciátor GABA-A přenosu a/nebo aktivátor neuronových K+ kanálů. Předložený vynález však nijak není omezen na účinné sloučeniny, mající takovouto farmakologickou aktivitu.

Zatímco přesné množství aktivní sloučeniny podávané při terapeutických metodách nastíněných výše bude záležet na množ19 ství faktorů (například vážnosti zranění, věku a/nebo lékařské anamnéze pacienta a vždy leží v rozmezí, daném zdravou úvahou provádějícího lékárníka, lékaře a/nebo veterináře, vhodná denní dávka podávané účinné sloučeniny lidem je obecně od okolo 1 mg do okolo 1000 mg, obvykleji od okolo 5 mg do okolo 500 mg, dodávaná v jednotliné dávce nebo v rozdělených dávkách jednou nebo vícekrát denně. Přednost ma orální podávání.

Účinná sloučenina může býti použita v podpůrné terapii s jednou sloučeninou nebo více jinými sloučeninami majícími úči-nek=přbléčení a/nebo prevenci-záehvatůpneurologickýckrporuch^:jako je epilepsie a/nebo stavů při nichž dochází k neurologickému poškození jako je úder, poranění mozku, poškození hlavy a hemoragie u živočichů, počítaje v to lidské bytosti. Aktivní sloučenina a/nebo jeden nebo více farmaceutických komposic obsahujících terapeuticky účinné množství aktivní sloučeniny lze použít k lokálnímu a/nebo systémovému terapeuticky aktivnímu působení.

Ještě jeden z aspektů vynálezu je v tom, že lze použít aktivní sloučeninu při přípravě léku. Takový lék se s výhodou používá při léčení a/nebo prevenci záchvatů, neurologických poruch jako je epilepsie a/nebo stavů při nichž dochází k neurologickému poškození jako je úder, poranění mozku, poškození hlavy a hemoragie u živočichů, počítaje v to lidské bytosti.

Nyní bude popsán způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I nebo II. Tento způsob je dalším aspektem předloženého vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II se připravují reakcí slou20 cenin obecného vzorce III ~HN-—fí

A A

H₂N N R-j.

se sloučeninami obecného vzorce IV

o -c— c I II

Rr O

IV ve kterém Y je vhodný zbytek, například atom Cl, skupina -N(Me)₂ nebo alkoxyskupina.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II lze připravit reakcí slou cenin obecného vzorce V z

ve kterém Z je vhodný zbytek, například atom Br nebo atom Cl, s aniony obecného vzorce Vl·

Sloučeniny, obecného vzorce IV, v nichž Y znamená skupinu -N(Me)2 se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce VII

O -C~C-CH₉Rn

I II ²³R_S o

R.

se sloučeninami obecného vzorce VIII

OR,

R₂”C-NMe₂

V III

OR ve kterém Rg a Rio představují nezávisle Ci_6 alkylovou skupinu nebo je-li R₂ atom vodíku, s “Goldovým” reagensem, což je sloučenina Me₂NCH=NCH=NMe₂Cl.

Sloučeniny obecného vzorce V se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce ΪΙΙ se sloučeninami obecného vzorce IX

IX

2-C— C-C=C— Y

I li I i.

^r5 ^{0 r}3 ^r2

Sloučeniny obecného vzorce IX, v nichž Y představuje skupinu -hí(Me)2 se připravfreakcí sloučenin obecného vzorce ZQR4R5 COCH2R3 se sloučeninami obecného vzorce VIII nebo v případě, když skupina R2 je atom H s Goldovým činidlem.

Sloučeniny obecného vzorce V. v nichž znamená Z atom haΛΛ!Γ logenu se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce X

s halogenačním činidlem, například N-bromosukcinimidem.

Sloučeniny obecného vzorce X se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obcného vzorce XI

H-C-C“C=C— Y χΐ

I li I I ^R5 ^{0 r}3 ^r2

Sloučeniny obecného vzorce XI ve kterém Y znamená skupinu -N(Me)2 se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce CHR4R5COCH2R3 se sloučeninami obecného vzorce VIII, v případě, když R2 představuje atom H, s Goldovým činidlem.

Sloučeniny obecného vzorce X , ve kterých skupina Ri je jiná než atom vodíku se připraví reakcí sloučěhm obecného vzorce XII

H

se sloučeninami obecného vzorce R{CN—>0, aby se vytvořil meziprodukt a cyklisací meziproduktu za použití vhodného kyselého katalysátoru.

Sloučeniny obecného vzorce X se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce XIII

H

R

X III r₂ ⁿ * nhnh₂.

s karboxy Íovými kyselinami obecného vzorce R1CO2H nebo sloučeninami obecného vzorce RiC(0Rn)3 ve kterém Rn je,methyl nebo ethyl.

Sloučeniny obecného vzorce X ve kterém R₃ představuje atom vodíku se připraví dekarboxylací kyselin obecného vzorce XIV

H

HO

O

X IV za použití například vyšší teploty a/nebo vhodného kyselého katalysátoru.

' Sloučeniny obecného vzorce XIV se připraví hyďrolysou esterů obecného vzorce XV

ve kterém’skupiná-Rij je popřípadě substituóvná alkylová nebo popřípadě substituóvná arylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce XV se připraví reakcí sloučenin' obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce XVI

H-C-C“C=C—Ϋ

I II I r₅ o r₂

XV I

Sloučeniny obecného vzorce XVI, ve kterém skupina Y zna27 mená -N(Me)2 se připraví reakcí sloučenin obecného vzorce

CHR₄R₅COCHR3CO2Ki2 se sloučeninami obecného vzorce VIII.

nebo v případě když R2 je atom vodíku s Goldovym činidlem.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II se připraví kopulací alkoholů obecného vzorce XVII

X V II s fenoly obecného vzorce XVIII

v přítomnosti kopulačního činidla, které například v “Mitsunobu” reakci je diethylazodikarboxylát s trifenylfosfinem.

Když R₄ a R5 jsou různé, stereospecifická “Mitsunobu” reakce umožňuje vznik jednotlivých enantiomerů sloučenin obecného vzorce I nebo II,

Sloučeniny obecného vzorce V , ve kterém Z znamená atom halogenu lze připravit reakcí alkoholů obecného vzorce XVII s halogenačním činidlem, například thionylchloridem nebo trifenylfosfinem s bromem.

Alkoholy obecného vzorce XVII ve kterém skupina R5 znamená atom vodíku lze připraviti redukcí sloučenin obecného vzorce ~XIX= __________....... ________________

X IX redukčním činidlem, například s borohydridem sodným nebo popřípadě s chirálně redukujícím činidlem, čímž se získají jednotlivé enantiomery alkoholů obecného vzorce XVII.

'í

Sloučeniny obecného vzorce XIX lze připraviti za požití štěpícího činidla, štěpícího sloučeniny obecného vzorce XX

ve kterém Li a L2 jsou alkoxyskupina nebo alkylthioskupina; nebo společně s uhlíkovým atomem ke kterému jsou vázány představují dioxolan, dioxan, dithiolan nebo dithianový kruh. Například, když sloučeniny obecného vzorce XX jsou dithiolany nebo dithiany, štěpící činidlo může býti dusičnan sodný s Nchlorosukcinimidem nebo dusičnan ceričitoamoný. Když skupiny Li a L2 jsou obě methoxy, štěpícím činidlem může býti vhodně iontoměnič Amberlyst, komerčně dostupný u Aldrich Chemicals.

Sloučeniny obecného vzorce X , ve kterém R5 znamená atom H, se mohou připraviti redukcí sloučenin obecného vzorce XIX.

Sloučeniny obecného vzorce XX mohou býti připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce XXI

XXI ^R4”?

•c-c=.c—Y

Sloučeniny obecného vzorce XXI, ve kterém Y znamená skupinu -N(Me)2 mohou býti připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce XXII r₄— c— c-ch₂r₃

Χ XII ^L2 Οse sloučeninami obecného vzorce VIII nebo v případě když R2 je atom H s Goldovým činidlem.

Alkoholy obecného vzorce XVII mohou býti připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce V s š hydroxydovými ionty, například, použitím vhodné alkalie.

. Alkoholy obecného vzorce XVII mohou býti připraveny hydrolysou sloučenin obecného vzorce XXIII

O

II

X X III ve kterém R43 je popřípadě .substituo.vná alkylová. nebo arylová skupina s například uhličitanem sodným. Hydrolysu lze provádět za podmínek, které poskytují jednotlivé enantiomery alkoholů obecného vzorce XVII, například použitím vhodných hydrolitických enzymů.

Sloučeniny obecného vzorce XXIII se mohou připraviti reakcí sloučenin obecného vzorce V s karboxylovými anionty obecného vzorce R43CO2“, které mohou býti jakákoliv acylová skupina (například acetát nebo benzoan); a může to být i chirální skupina (například mandlan [PhCH(OH)CO2 “]).Když jsou použity jednoduché enantiomery R13CO2^- k přípravě sloučenin obecného vzorce XXIII, ve kterém skupiny H4 a R5 jsou různé, vznikne směs diastereomerických isomerů, které lze odděliti (například selektivní rekrystalisací) a požadované diastereoisomery hydrolysovati, aby se získaly jednoifj/e enantiomery alkoholů obecného vzorce XVII.

Sloučeniny obecného vzorce XXIII mohou býti připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce XVII s karboxylovými kyselinami obecného vzorce R13CO2H v přítomnosti kópulačního činidla, například dicyklohexylkarbodiimidu nebo trifenylfosfinu s diethylazodikarboxylátem.

Sloučeniny obecného vzorce XXIII lze připraviti reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce XXIV ______

...... II ' r₁₃-c-o-c-c-c=c

X X IV

RSloučeniny obecného vzorce XXIV , ve kterém Y znamená skupinu -N(Me)2 mohou býti připraveny reakcí sloučenin· obecného vzorce XXV

R-|->“C “O -C — C CH-,Rn x X'v ¹³ I II ^{2 3} r₅ o se sloučeninami obecného vzorce VIII nebo v případě, když skupina R2 znamená atom vodíku, s Goldovým činidlem.

Sloučeniny obecného vzorce XXV lze připraviti reakcí sloučenin obecného vzorce XXVI z-C —C“CH₉R₇

I II ²³r₅ o

XXVI s anionty obecného vzorce R13CO2 .

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém skupina Ri je jiná než atom vodíku mohou býti připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce XXVII

se sloučeninami obecného vzorce RiCN—>0 za vzniku meziproduktu a cyklisace meziproduktu použitím vhodného kyselého katalysátoru.

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterých alespoň jedna ze skupin Rg, R? a/nebo Rg je volena jako alkylsulfinyl a alkylsulfonyl, mohou býti připraveny oxydací sloučenin obecného vzorce I nebo II , ve kterých skupiny Rg, R₇ a/nebo Rg jsou alkylthioskupina za použití například peroctové kyseliny nebo 3-chloroperbenzoové kyseliny.

ση amon o . qí . _1í?o .-.r\ί.ϊτΜΐαίΓΪί.ΐ-Γίανα.τΚη-νΛΓ.Ι a.r-í-lz-,rool.in. ή uvuviii a¹ ά Mí ’ ívi halu - ii j *

Sloučeniny obecného vzorce I nebo II ve kterých skupina R3 amon o . qí .

AiW - wuwxxx ' vzorce XXVIII

X X V III za použití například teplayhebo vhodného kyselého katalysátoru.

Když R4 a Rg jsou různé, je umožněn vznik jednotlivých enantiomerů sloučenin obecného vzorce I nebo II.

Sloučeniny obecného vzorce XXVIII lze připraviti hydrolysou esterů obecného vzorce XXIX

ve kterém Rn je popřípadě substituovaná alkylová nebo pořípadě substituovaná arylová skupina.

Sloučeniny obecného vzorce XXIX mohou býti připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce XXX

R₁₄-0-C-C“C“C-0

O •''C Rr

R₂ y 5

XXX

Sloučeniny obecného vzorce XXX lze připraviti reakcí sloučenin obecného vzorce VIII se sloučeninami obecného vzorce

XXXI

. Sloučeniny obecného vzorce I nebo II, ve kterém skupina R₃znamená atom vodíku mohou býti připraveny redukcí sloučenin obecného vzorce XXXII

v němž W znamená vhodnou Mcitom skupinu, například halogen, požitím redukčního činidla. Když W je halogen, může byti redukčním činidlem například vodík, popřípadě, v přítomnosti katalysátoru, například paladia.

Když R4 a R^-jsóu různé, jé umožněn vznik jedňotftyU enántiomerů sloučenin obecného vzorce I nebo II.

Sloučeniny obecného vzorce XXXII, kterém W je hologen mohou býti připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce XXXII, ve kterém W je hydroxyskupina s halogenacním činidlem, například oxychloridem fosforitým.

Sloučeniny obecného vzorce XXXII, ve kterém skupina R3 znamená atom H a W znamená hydroxyskupinu lze připraviti reakcí sloučenin obecného vzorce III se sloučeninami obecného vzorce XXXI.

Antikonvulzivní účinek sloučenin obecného, vzorce I nebo. II je demonstrován na následujících farmakologických testech.

První test se týká pozorování schopnosti sloučenin obecného vzorce I nebo II působit proti myoklonickým záchvatům vyvolaným u myší podáním (+)-bicuculinem (viz Buckett W.R.: J. Pharmacol. Meth.; 1981; 5; 35-41). Bicuculin, selektivní antagonista receptorú kyseliny gama-amino máselné-A (GABA-A), způsobuje, když je podán intravenosně, charakteristický konvulsivní syndrom. Tomuto syndromu lze předcházet antiepileptickými drogami zesilujícími GABA transmisi. Níže v textuje tento test nazýván jako “BICM”.

Ve skupině BICM pokusů byly použity myší samičky o váze v rozmezí od 25 do 30 gramů. Dvě hodiny před pokusem nebyly krmeny, ale měly stále přístup k vodě. Myši byly rozděleny do dvou skupin, kontrolní skupinu .a testovanou skupinu, které byly podávány sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Kontrolní skupina dostala orální dávku lOml/kg vehikula sestávajícího z 1% vodného roztoku methylcelulosy. Testovaná skupina dostala orálně sloučeninu obecného vzorce I nebo II suspendovanou v téže dávce methylcelulosového vehikula a to buď v dávce 100 mg/kg pro počáteční testování nebo, když byl k dispozici dostatek sloučeniny, v sérii dávek pro určení ED50 (viz níže). Hodinu po podání všech sloučenin byl podán intrvenosně (-t-)-bicuculin v dávce 0.55 mg/kg do ocasní žíly všech myší obou skupin. O této dávce se všeobecně předpokládá, že vyvolává záchvaty u

Během následujících dvou minut bylý obě skupiny pozorovány, byl zaznamenán počet myší každé skupiny vykazující konvulsi (křečovité pohyby) a taktéž bylo zaznamenáno procento myší z testované skupiny u nichž byl záchvat inhibován. Čím byla vyšší antikonvulsní účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II, tím vyšší bylo zjištěné procento v BICM testu. Z výsledků dostupných pro více než jednu dávku byla počítána hodnota dávky inhibující záchvaty z 50 % u myší (ED50) z lineární regrese procenta myší, u kterých byly záchvaty inhibovány vzhledem k dávkám sloučenin obecného vzorce I nebo II. .

Druhý test na antikonvulsní účinnost se týká pozorování schop nosti sloučenin obecného vzorce I nebo II potlačit záchvaty myší vyvolané maximálním elektrošokem. V textu níže jsou popisovány jako “MESM”.

A

V “MESM” pokusech měla skupina myších samečků o váze od 25 do 30 gramů volný přístup ke krmení a vodě do začátku pokusu. Myši byly rozděleny do dvou skupin, kontrolní skupinu a testovanou skupinu, ve které byly podávány sloučeniny obecného vzorce I nebo II. Kontrolní skupina dostala orální dávku • 1Ό: ml/kg' vehikula'sésávajíčího ž '1%- -vodného roztoku·· methyl- - celulosy. Testovaná skupina dostala orálně sloučeninu obecného vzorce I nebo II, suspendovanou v téže dávce methylcelulosového vehikula a to buď v dávce 100 mg/kg pro počáteční testování nebo, když byl k dispozici dostatek sloučeniny, v různých dávkách pro určení ED₅o (viz níže). Hodinu po podání všech sloučenin byl aplikován elektrošok v trvání 1,0 sekundy na všechny myši v obou skupinách a to prostřednictvím ušní elektrodové svorky, zvlhčené v solným roztokem. Elektrošok měl intensitu 99 mA, frekvenci 50 Hz a proudový impuls šíře 0,4 ms. Takovýto Šok je obecně považován za způsobující záchvaty u myší.

Během následujících dvou minut byly obě skupiny pozorovány, byl zaznamenán počet myší 'každé skupiny vykazující extensi svalů zadní končetiny, jakož i bylo zaznamenáno i procento myší u nichž záchvat byl inhibován. Oím byla vyšší antikonvulsní ^!'účinnost sloučenin obecného vzorce I nebo II, tím vyšší bylo zjištěné procento v MESM testu.

Z výsledků dostupných pro více než jednu dávku byla lineární regresí počítána hodnota dávky inhibující záchvaty z 50% u myší (ED50) na základě procenta myší, u kterých byly záchvaty inhibovány vzhledem k různým dávkám sloučenin obecného vzorce I nebo II.

U sloučenin obecného vzorce I nebo II, které jsou popsány dále v příkladech 1 až 25, bylo zjištěno, že tyto mají antikonvulsní účinnost alespoň v jednom z BICM a/nebo MESM testu.

Následující příklady vynález ilustrují, aniž by jej jakkoliv omezovaly. Konečný produkt je v každém příkladě charakterisován použitím jedné nebo více následujících technik: elementární analysa, infračervená spektroskopie, nukleární magnetická resonanční spektroskopie, chromatografie kapalina-plyn a kapalinová chromatografie. Teploty jsou udávány ve stupních Celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

4-fluorofenol (1,12 g) se přidá do míchané suspense· hydrid u sodného (0.48g) v. bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (35 ml). Směs . se míchá při pokojové teplotě po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-(l-bromethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (2,27 g, připraven způsobem podobným postupu popsanému v příkladu 6 uvedeném níže). Směs se míchá při pokojové teplotě 24 hodin. Ze směsi se filtrací odstraní bromid sodný. Z filtrátu se odpaří rozpouštědlo a residuum se rozpustí v dichlormethanu ' a promývá 200 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného a potom vodou. Organické vrstva se suší na síranu hořečnatém. Odpaření rozpouštědla dává surový produkt, který se potom čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, přičemž se jako rozpouštědla používá petrolether a octan ethylnatý (v poměru 6:4), následovanou rekrystalisací se směsi octanu ethylnatého a hexanu, čímž se získá 7-[l-(4-fluorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 1,03 g (teplota tání sloučeniny 106-WC.

Dávka ED50 v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 13,9 mg/kg.

Dávka ED50 v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 21,4 mg/kg.

Příklad 2 . Směs 3-(4-chlorofenoxy)-2-butanonu (34,50 g) a N,N-dimethylformamid dimethylacetalu (20,70 g) se zahřívá v argonové atmosféře v olejové lázni při teplotě 120 °C po 13 hodin. Methanol vytvořený v reakci se odebere za sníženého tlaku a residuální olej se rozetře n-hexanem. Pomocí filtrace se získá pevná látka, která se promývá studeným diethyletherem, čímž se získá 4-(4chlorofenoxy)-l-.(dimethylamino)-Rpenten-3-on. Výtěžek je. 32,50 gRoztok 4-(4-chlorofenoxy)-l-(dimethylamino)-l-penten-3-onu (9,80 g) v ledové kyselině octové (50 ml) se přidá do míchaného roztoku 3-amino-1,2,4-triazolu (3,25 g) v ledové kyselině octové (50 ml). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po 5 hodin a. potom ochladí na pokojovou teplotu. Směs se potom naleje do 300 ml vody s ledem a extrahuje toluenem. Toluenové extrakty se potom promývají 10 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného,.potom vodou, načež se suší na bezvodém síranu hořečnatém a rozpouštědlo se odpaří za snížené teploty. Residuum se rozetře se studeným diethyletherem a filtrováním se získá pevná látka, která se rekrystalisuje ze směsi octanu ethylnatého a petroletheru (teplota varu 40-60°C). Tímto způsobem se získá 7-(l(4-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 6,91 g (teplota tání 111-112°C). ‘ ^L'

Dávka ED50 ^v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 12,7 mg/kg.

Dávka ED₅₀ v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 64,1 mg/kg.

Příklad 3

Roztok 4-bromofénolu (1,73 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu se pomalu přidává do míchané suspense_hydridu sodného ' (0,48^)'v bezvodém Τ’2-dimethoxyethanu. Směs se míchá po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-(l-bromoethyl)l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (2,27 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladě 6) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (85 ml). Reakční směs se míchá po 1 hodinu 30 minut při pokojové teplotě. Bromid sodný se odstraní ze směsi filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ze směsi a vzniklé residuum se rozpustí v dichlormethanu a promývá 200 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného a poté vodou. Organická vrstva se suší na síranu hořečnatém. Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se potom čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, používajíce jako rozpouštědlo směs octanu ethylnatého a petroletheru (ve vzájemném poměru 4:6), po které následuje rekrystalisace ze směsi octanu ethylnatého a hexanu, čímž se nakonec získá 7-[l-(4-bromofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 2,28 g, (teplota tání 121-124°C).

Dávka ED50 ^v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 18,9 mg/kg.

Dávka ED50 v testu MESM popsaném výše pro tuto slouče43 ninu byla 73,7 mg/kg.

Příklad 4

Roztok 4-kyanofenolu (1,19 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu se pomalu přidává do míchané suspense hydridu sodného (0,48 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethánu (35 ml). Směs se míchá po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-(1bromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (2,27 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladě 6) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (85 ml). Reakční směs se míchá i po jednu noc při pokojové teplotě. Bromid sodný se odstraní $ ze směsi filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ze směsi a vzniklé re- fsiduum se rozpustí v dichlormethanu á promývá 200 ml 5 % vodného ‘roztoku- hydroxidu sodného a-poté vodou-. Organická-vrstva se suší na síranu hořečnatém. Odpařením rozpouštědla se í; získá surový produkt, který se potom čistí sloupcovou chromá- i tografií na siiikageiu, používajíce jako rozpouštědlo směs octanu ethylnatého a petroletheru (ve vzájemném poměru 6:4), po které následuje rekrystalisace v octanu ethylnatém, čímž se nakonec získá 7-[l-(4-kyanofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 1,07 g, (teplota tání 163-164°C).

Procento bez záchvatů v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu bylo 60 % při dávce 100 mg/kg.

Příklad 5

4-trifluoromethylfenol (1,62 g) byl přidán do míchané suspense hydridu sodného (0,48 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu. (35 .........

ml). Směs se míchá při pokojové teplotě po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-(l-bromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5ajpyrimidinu (2,27 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladě 6) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (85 ml). Reakční směs se míchá po 24 hodin při pokojové teplotě. Bromid sodný se odstraní ze směsi filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ze směsi a vzniklé residuum se rozpustí v dichlormethanu a promývá 200 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného a poté vodou. Organická vrstva se suší na síranu hořečnatém. Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se potom čistí ^sloupcovou^chrÓmMogřafif ná^ilikagělůýrpbužívájíce jako rozpouštědlo směs petroletheru a octanu ethylnatého (ve vzájem-·. ném poměru 6:4), po které následuje rekrystalisace v hexanu,čímž se nakonec získá 7-[l-(4-trifluormethylfenoxy) ethyl]-L,<2,4triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 1,1 g, (teplota tání 100-Ú02 °C)·

Dávka EDgo v těstu BICM popsaném výše pro tuto. sloučeninu byla 29,8 mg/kg.

Dávka EDgo v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 52,1 mg/kg.

Příklad 6

Směs 3-amino-l,2,4-triazolu (11,74 g) a 1-chloro-l-penten3-onu (16,5 g) v kyselině octové (225 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 45 minut. Reakční směs se potom ochladí, naleje na led a extrahuje dichloromethanem. Organick vrstva se suší a za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo, čímž se získá 7-ethyl-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 11,72 gSměs 7-ethyl-l._ř2,4-triazplo[l,-5-a]pyrimidinu- (10,5 g), -N-bromosukcinimidu (12,63 g), dibenzoylperoxidu (0,3 g) a tetrachlormethanu (270 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po dobu 5 hodin s za míchání. Směs se filtruje a surový produkt se získá odpařením rozpouštědla z filtrátu. Produkt se čistí rekrystalisací z tetrachlormethanu a tím se získá 7-(l-bromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 10,8 g.

Roztok 4-methoxyfenolu (1,24 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu se pomalu přidává do míchané suspense hydridu sodněho (0,48 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (35 ml). Směs se míchá po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-(1bromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (2,27 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanU'(85 ml). Reakční směs se míchá jednu noc při pokojové teplotě, filtruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří za sníženého tlaku. Residuum se čistí mžikovou chromatografií, používajíce jako rozpouštědlo směs octanu ethylnatého a petroletheru, po které následuje rekrystalisace ve směsi octanu ethylnatého a hexanu, čímž se nakonec získá 7-[l-(4-methoxyfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 1,67 g, (teplota tání 112-114°C).

Dávka ED50 v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 93,3 mg/kg.

Příklad 7

Roztok 4-trifluoromethoxyfenolu (1,78 g) v bezvodém 1,2-di. „ methoxyethanu byl pomalu přidán do míchané suspense hyd46 ridu sodného (0,48 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (35 ml). Směs se míchá po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-(l-bromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (2,27 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladě 6) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (85 ml). ReakČní směs se míchá po 4 hodiny při pokojové teplotě. Bromid sodný se odstraní ze směsi filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ze směsi a vzniklé residuum se rozpustí v dichlormethanu a promývá 200 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného a poté vodou. Organická vrstva se suší na síranu hořečnatém. Odpařením rozpouštědla se získá suro vý'produkt rkterý sé^rpotom^:ciští šibupcovou čhrbmatografií na silikagelu, používajíce jako rozpouštědlo směs petroletheru a octanu ethylnatého (ve vzájemném poměru 6:4), po které následuje rekrystalisace ve směsi octanu ethylnatého a hexanu, čímž se nakonec získá 7-[l-(4-trifluormethoxyfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 2,69 g, (teplota tání 91-93°C).

Dávka ED50 v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 11,4 mg/kg.

Dávka ED50 v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 52,8 mg/kg.

Příklad 8 ·

Roztok 4-hydroxyacetofenonu (1,36 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu se pomalu přidá do míchané suspense hydridu sodného (0,48 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (35 ml). Směs se míchá po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-(lbromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (2,27 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladě 6) v bez47 vodém 1,2-dimethoxyethanu (85 ml). Reakční směs se míchá po hodin při pokojové teplotě. Bromid sodný se odstraní ze směsi filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ze směsi a vznikle residuum se rozpustí v dichlormethanu a promývá 200 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného a poté vodou. Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se potom čistí rekrystalisací v octanu ethylnatém, čímž se nakonec získá 7-[l-(4-acetylfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 0,87 g, (teplota tání 136-138°C),

Dávka ED50 v testu BICM popsaném výše pro tuto slouče- , ninu byla 105,8 mg/kg. ’ .

V >

• ^{1 :}i

Příklad 9

Roztok 4-(methylthio)fenolu (2,80 g) v bezvodém 1,2-dimeth- / ‘ oxyethanu se pomalu přidáná do míchané suspense hydridu sodného (0,87 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (50 ml). Směs * se míchá po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-(lbromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (4,54 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladě 6) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (150 ml). Reakční směs se míchá po jednu noc při pokojové teplotě. Bromid sodný se odstraní ze směsi filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ze směsi a vzniklé residuum se rozpustí v dichlormethanu a promývá 200 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného a poté vodou. Organická vrstva se suší na síranu hořečnatém. Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se potom čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, používajíce jako rozpouštědlo směs octanu ethylnatého a petroletheru (ve vzájemném poměru 4:6), po které následuje rekrystalisace ve směsi octanu ethylnatého a hexanu, čímž se nakonec získá 7-(1-(4-(methylthio) fenoxy) ethyl]-1,2,4triazolo[l,5-a]pyrimidin: Výtěžek je 3,66 g, (teplota tání 84-86°C).

Procento bez záchvatů v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu bylo 50 % při dávce 100 mg/kg.

Příklad 10

Roztok kyseliny 3-chloroperbenzoové (0,63 g) v dichlormethanu^30-ml)'Seⁱ2a-’míchám^O‘ⁱkapkách-^řpŤiilá:pfi~7'8^oG’doT:bz-·'·''· toku 7-{l-[4-(methylthio) fenoxy] ethyl}-l,2,4-triazolo[l,5-a]py-’ rimidinu (0,89 g, získaný způsobem podobným způsobu, popsanému v příkladě 9) v dichlormethanu (30 ml). Reakční směs se míchá při -78°C po 2 hodiny, promývá se 10 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného .a poté vodou. Organická vrstva se suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Residuum se čistí mžikovou chromatografií s použitím směsi dichlormethanu a ethanolu (v poměru 95:5) jako rozpouštědla, poté se látka rekrystalisuje ve směsi octanu ethylnatého a hexanu, čímž se získá 7-[l-(4-methylsulfinylfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 0,76 g (teplota tání 89-102°C).

Procento bez záchvatů pro tuto sloučeninu v BICM testu popsaném výše bylo pro tuto sloučeninu 60 % při dávce 100 mg/kg.

J

Příklad 11

Roztok kyseliny 3-chloroperbenzoové (2,13 g) v dichlormethanu (50 ml) se za míchání po kapkách přidá 'při pokojové teplotě do roztoku 7-{l-[4-(methylthio) fenoxy] ethyl}-1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (1,2 g, získaný způsobem podobným způsobu, popsanému v příkladě 9) v dichlormethanu (70 ml). Re- akční směs se míchá po š hodiny, promývá se 10 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a poté vodou. Organická vrstva * se suší a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Residuum se čistí mžikovou chromatografií s použitím octanu ethylnatého jako rozpouštědla, poté se látka rekrystalisuje ve směsi ethanolu, čímž se získá 7-[l-(4-methylsulfonylfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 0,72 g (teplota tání 163-164°C).

«λ*·

Procento bez záchvatů pro tuto sloučeninu v BICM testu popsaném výše bylo pro tuto sloučeninu 60 % při dávce 100 ,₅mg/kg.

Příklad 12 - ·>

Roztok 4-(ethylthio)fenolu (1,54 g) v bezvodém 1,2-dimeth- ^,!' oxyethanu se pomalu přidána do míchané suspense hydridu sodného (0,48 g) v bezvodém 1,2-dimethóxyethanu (35 ml). Směs se míchá po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-(lbromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (2,27 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladě 6) v bezvodém. 1,2-dimethoxyethanu (85 ml). Reakční směs se míchá po jednu noc při pokojové teplotě. Bromid sodný se odstraní ze směsi filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ze směsi a vzniklé residuum se rozpustí v dichlormethanu a promývá 200 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného a poté vodou. Organická vrstva se suší na síranu horečnatém. Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se potom čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, používajíce jako rozpouštědlo směs diethy letheru a octanu ethylnatého (ve vzájemném poměru 6:4), po které následuje rekrystalisace ve směsi octanu ethylnatého a hexanu, čímž se nakonec získá 7-[l-(4-(ethylthio) fenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 2,28 g, (teplota tání 65-67°C).

Dávka ED₅q v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 48,9 mg/kg.

Příklad 13

Roztok 3-chlorofenolu (1,28 g) v bezvodém l,2-dimethoxy-> ethanu se pomalu přidána do míchané suspense hydridu sodného (0,48 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (35 ml). Směs se míchá po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-.(1*μ&Λ bromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (2,27 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příklade 6) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu-(85 ml). Reakční směs se míchá po jednu noc při pokojové teplotě, filtruje a rozpouštědlo se odpaří ze směsi za sníženého tlaku. Residuum se potom čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, používajíce jako rozpouštědlo směs octanu ethylnatého a petroletheru, čímž se nakonec získá 7-[l(3-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 2,11 g, (teplota tání 124-126°C).

Příklad 14

Roztok 2,4-difluorofenolu (1,30 g) v bezvodém 1,2-dimeth51 oxyethanu se pomalu přidaná do míchané suspense hydridu sodného (0,48 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (35 ml). Směs se míchá pó 30 minut, potom se pó’ kápkách přidá róžtok~7-(lbromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (2,27 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladě 6) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (85 ml). Reakční směs se míchá po jednu noc při pokojové teplotě. Bromid sodný se odstraní ze směsi filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ze směsi a vzniklé residuum se rozpustí v dichlormethanu a promývá 200 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného a poté vodou. Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se potom čistí sloupco' vou chromatografií na silikagelu, používajíce jako rozpouštědlo ^J’ směs Dichlormethanu a ethanolu (ve vzájemném poměru 97:3), ’ po které následuje rekrystalisace ve směsi octanu ethylnatého a hexanu, čímž se nakonec získá 7-[l-(2,4-difiuorofenoxy) ethyl]l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 1,8 g, (teplota tání 96- * 97°C).

$

Dávka ED₅₀ v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 37,5 mg/kg.

Příklad 15

Roztok 3-(2,4-dichlorofenoxy)-2-butanonu (4,66 g) a N,N-dimethylformamídu dimethylacetalu (2,83 g) se zahřívá v argonové atmosféře v olejové lázni při 120 °C po 11 hodin. Methanol vytvořený reakcí se odstraní za sníženého tlaku a residuum se rozetře v n-hexanu. Pevná látka se odfiltruje a promývá studeným diethyletherem a tím se získá 4-(2,4-dichlorofenoxy)-l(dimethylamino)-l-penten-3-on. Výtěžek je 4,07 g.

Roztok 4-(2,4-dichlorofenoxy)-l-(dimethylamino)-l-penten-3onu (2,9 g) v ledové kyselině octové (25 ml) se za míchání přidá do roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (0.93 g) také v ledové kyselině octové (25 ml). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po 5 hodin a potom ochladí na pokojovou teplotu. Potom se směs vleje do 200 ml vody s ledem a extrahuje toluenem. Toluenové extrakty se promývají 10 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a potom vodou, pak se suší na bezvodém síranu horečnatém a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Residuum se rozetře se studeným diethyletherem a pevná látka^se^shromáždrpomócrnitráčeT^ňášlěd ováné “rěkrýštálisací ze směsi octanu ethylnatého a petroletheru (teplota varu 40-60 ' °C), čímž se získá 7-(1-(2,4-dichlorofenoxy) ethyl] -1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek 2,02 g (teplota tání 137-138 °C).

Dávka,ED50 v testu BICM popsaném výše. pro tuto sloučeninu byla 39,7 mg/kg.

Dávka ED₅q v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 109,7 mg/kg.

Příklad 16

Roztok 3,4-dichlorofenolu (1,22 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu se pomalu přidána do míchané suspense hydridu sodného (0,33 g) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (30 ml). Směs se míchá po 30 minut, potom se po kapkách přidá roztok 7-(lbromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (1,68 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladě 6) v bez-vodém 1,2-dimethoxyethanu (60 ml). Reakční směs se míchá po jednu noc při pokojové teplotě. Bromid sodný se odstraní ze směsi filtrací. Rozpouštědlo se odpaří ze směsi a vzniklé residuum se rozpustí v dichlormethanu a promývá 200 ml 5 % vodného roztoku hydroxidu sodného á poté vodou'. Organická vrstva se suší na síranu hořečnatém. Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se potom čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, používajíce jako rozpouštědlo směs octanu ethylnatého a petroletheru (ve vzájemném poměru 4:6), po které následuje rekrystalisace ve směsi octanu ethylnatého a hexanu, čímž se nakonec získá 7-[l-(3,4-dichlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 1,45 g, (teplota tání 146-149°C).

Příklad 17

Roztok 2-chloro-4-fiuorofenolu (0,65 g) a hydridu sodného (210 mg) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (15 ml) se míchá po 30 minut při pokojové teplotě. Potom se po kapkách do míchané směsi přidá roztok 7-(l-bromoethyl)-l,2,4-triazolo[l,5ajpyrimidinu (1 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladě 6) v bezvodém 1,2-dimethoxyethanu (35 ml). Reakční směs se míchá po 31 hodin při pokojové teplotě, potom filtruje a rozpouštědlo se odpaří z filtrátu za sníženého tlaku. Residuum se rozpustí v dichlormethanu a promývá 5 % vodným roztokem hydroxidu sodného a poté vodou, suší na bezvodém síranu hořečnatém a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pevné residuum se potom čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, používajíce jako rozpouštědlo směs octanu ethylnatého a petroletheru (ve vzájemném poměru 1:1), po které následuje rekrystalisace ve směsi octanu ethylnatého a hexanu,

Čímž se nakonec získá 7-[l-(2-chloro-4-fluorofenoxy) ethyl]-1,2,4triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 0,99 g, (teplota tání 89-91°C)

Dávka ED50 v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 66,0 mg/kg.

inuairiu'

Roztok 4-(4-chlorofenoxy)-l-(dimethylamino)-l-penten-3-onu (1,58 g. připravený obdobným způsobem jako je popsáno v_flpříkladu 2 uvedeném výše) v ledové kyselině octové (5 ml) se·, za míchání přidá do roztoku 3-amino-5-methyl-l,.2,4-triazolu (0.62 g) v ledové kyselině octové (10 ml). Směs se zahřívá při teplotě zpětného toku po 2 hodiny a 30 minut a potom ochladí na pokojovou teplotu. Potom se směs vleje do 50 ml. vody s ledem a extrahuje toluenem. Toluenové extrakty se promývají 10 % vodným roztokem kyselého uhličitanu sodného a potom vodou, pak se suší na bezvodém síranu hořečnatém a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Residuum se rozetře se studeným diethyletherem a pevná látka se shromáždí pomocí filtrace, následované rekrystalisací ze směsi octanu ethylnatého a petroletheru (teplota varu 40-60 °C), čímž se získá 7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]2-methyl-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek 1,13 g (teplota tání 138 °C).

Dávka ED₅₀ v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 78,2 mg/kg.

Dávka EDgo v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 107,7 mg/kg.

Příklad 19 l,4-dichIoro-l-búten-3-on (10,9 g) (připravený způsobem po-, dobným tomu, kterým je v příkladě 20 podanám níže získán l-chloro-4-methyl-l-buten-3-on), 3-amino-l,2,4-triazol (6,5 g) a ledová kyselina octová se zahřívají při teplotě zpětného toku po 1 hodinu a 30 minut. Potom se směs vleje na led a extrahuje dichloromethanem. Organická složka se suší na síranu hořečnatém a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pevné residuum se potom čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, používajíce jako rozpouštědlo směs dichlormethanu a ethanolu (ve vzájemném-poměru 97:3), po které-následuje rekrystalisace- ve směsi··- -tetrachlormethanu, čímž se nakonec získá 7-chloromethyl-l,2,4- * triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 10,15 g.

4;chlorofenol (2,18 g), methoxid-sodný (0,92 g) a bezvodý methanol (150 ml) se za míchání. zahřívá při teplotě zpětného toku po 1 hodinu-. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku.

Do surové reakční směsi se přidají 7-chloromethyl-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin (2,8 g) a bezvodý 1,2-dimethoxyethan (170 ml). Směs se zahřívá při. teplotě zpětného toku a za míchání po 10 hodin. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a surový produkt se potom čistí mžikovou chromatografií, používajíce jako rozpouštědlo octan ethylnatý, po které následuje rekrystalisace z octanu ethylnatého, čímž se nakonec získá 7-(4chlorofenoxymethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek 0,26 g (teplota tání 193-194 °C).

i

Procento bez záchvatů v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu bylo 70 % při dávce 100 mg/kg.

Příklad 20

Bezvodý chlorid hlinitý (27,2 g) se přidá do míchané směsi 2-methylpropionylchlořidu (23,4 g) v bezvodém trichlormethanu (100 ml) s vnějším chlazením mezi 0 °C a 15 °C. Po 1 hodinu prochází směsí udržovanou na 24-26 °C chlorethan (20 g), poté míchání pokračuje ještě po dalčíchJiQ_minut._Re.akční^směs.^se_Tpotom naleje na drcený led, organická.vrstva se separuje, suší na_(isíranu hořečnatém a destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá bezbarvá kapalina, J,l-dichlor-4-methyl-3-pentanon. Výtěžek 23 g· ¹ ' l,l-dichlor-4-methyl-3-pentanon (12,53 g) se míchá s kyselým uhličitanem sodným (6,23 g) a vodou (30 ml). Směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po 4 hodiny a potom ochladí a extrahuje trichloromethanem. Organická vrstva se suší na síranu hořečnatém a destiluje za sníženého tlaku čímž se získá bezbarvá kapalina, l-chlor-4-methyl-l-penten-3-on. Výtěžek je 5,93 g.

Směs l-chlor-4-methyl-l-penten-3-onu (5,83 g), 3-amino-l,2,4triazolu (3,69 g) a ledové kyseliny octové se zahřívá při teplotě zpětného toku po 1 hodinu a 30 minut. Reakční směs se potom naleje na led a extrahuje dichloromethanem. Organická vrstva se suší na síranu hořečnatém a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá produkt, jehož rekrystalisací z petroletheru (bod varu 100-140. °C), 7-(l-methylethyl)-l,2,4-triazoló[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je·' 4,18 g.

fc „

Směs 7-(l-methylethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (4,18 g), N-bromosuccinimidu (4,59 g) a dibenzoylperoxidu (70 mg) v ťětrachloromeťhariii (105 ml) se míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku po 11 hodin. Směs se filtruje a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu, římž se získá 7-(l-bromo-l-methylethyl)-l,2,4triazolo[l, 5-a] pyrimidin. Výtěžek je 2,94 g.

Směs 7- (1-bromo- 1-methy lethyl)-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidinu (2,95 g, získaného způsobem obdobným postupu popsanému výše), 4-chlorofenol (1,56 g), uhličitanu sodného (1 g), acetylacetonu nikelnatého (5 mg) a bezvodého toluenu (80 ml) se míchá a zahřívá na teplotu zpětného toku po 7 dní. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití ' směsi toluenu a ethylacetátu (ve vzájemném poměru 5:1) jako ' rozpouštědla, po které následuje rekrystalisace z n-hěxanu, čímž se nakonec získá 7-[l-(4-chlorofenoxy)-l-methylethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 0,67 g (teplota tání 132-135 °C).

Dávka ED₅q v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 45,0 mg/kg.

Příklad 21

Roztok 3-chloro-2-pentanonu (10 g) v acetonu (50 ml) se po kapkách přidá do míchané směsi 4-chlorofenolu (lig), uhličitanu draselného (20 g) a jodidu draselného (1 g) v acetonu (100 ml). Po ukončení přidávání se směs míchá za teploty zpětného toku po 6 hodin. Směs se potom filtruje, promývá acetonem a poté se aceton odpaří za sníženého tlaku. Residuum se rozpustí v etheru (150 ml), pak se etherická směs promývá 300 ml 10 % vodného roztoku hydroxidu sodného a pak 300 ml vody. Směs se potom suší na síranu hořečnatém. Rozpouštědlo se odpaří a residuum se destiluje za sníženého tlaku, čímž se získá 3-(4-chlorofenoxy)2-pentanon (10,96 g).

Směs 3-(4-chlorofenoxy)-2-pentanonu (10,96 g) a N,N-dimethylformamidu dimethylacetalu (6 g) se zahřívá v argonové atmosféře v olejové lázni při 120 °C po 24 hodin. Methanol vzniklý v průběhu reakce se odstraní za sníženého tlaku a residuální olej

4-(4-chlorofenoxy)-l-(dimethylamino)-l-hexen-3-on (12,-71 g) se použije.ihned^ν-ná-sled»jícím kroku.~

Roztok 4-(4-chlorofenoxy)-l-(dimethylamino)-l.-hexen-3-onu (12,67 g) v ledové kyselině octové (75 ml) se přidá do mícha-’ ného roztoku 3-amino-l,2,4-triazolu (3,78 g) v ledové kyselině octové (75 ml). Roztok se zahřívá pří teplotě zpětného toku- po 2 hodiny a potom vleje do vody (200 ml). Po extrakci toluenem se organická fáze promývá 10 % vodnám roztokem kyselého uhličitanu sodného a poté vodou, suší na bezvodém síranu hořečnatém a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Residuum se rozetře studeným diethyletherem a pevná látka se získá pomocí filtrace, následované rekrystalisací ze směsi octanu ethylnatého a hexanu, čímž se získá 7-[l-4-chlorofenoxy propyl)]-1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek 4,54, (teplota tání 108-109 °C).

Dávka ED50 v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 38,’6 mg/kg.

Dávka ED50 v testu MESM popsaném'výše pro tuto sloučeninu byla 79,4 mg/kg.

Příklad 22 ’”RácěmičEý7-[Í-(4-fiuořofeňoxy)etfiýl]-l,2',4“triažoló[Í,5-a]py- rimidin (30 g, připravený způsobem obdobným způsobu popsanému v příkladu 1) se rozdělí do jeho oddělených enantiomerů pomocí vysokovýkonné kapalinové chromatografie (high performance liquid chromatography HPLC) na sloupci Chiralcel (typ OD) o vnitřních rozměrech 50 cm x 10 cm se směsí isohexanu a isopropanolu v poměru 1:1 jako rozpouštědlem, čímž se získá (+)-7-[l-(4-fluorofenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinjako první získaná frakce. Tato sloučenina má optickou čistotu větší než 99 % a specifickou rotaci [a]p rovnou +116,5° (C=l; methánol). Výtěžek 10 g, (teplota tání 100-102 °C).

·,*

Dávka ED50 v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 48,3 mg/kg.

Dávka ED50 v testu MESM popsaném výše pro tuto slouče- y ninu byla 56,9 mg/kg.

Příklad 23 (-)-7-[l-(4-fluorofenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinbyl získán jáko druhá frakce z racemického 7-[l-(4-fluorofenoxy)ethyl]l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu za použití HPLC (získaného ob>

dobným způsobem jako bylo popsáno v příkladě 22 uvedeném výše). Tato sloučenina má optickou čistotu větší než 99 % a specifickou rotaci [ojjp rovnou-118,1° (C=l; methanol). Výtěžek 9,5 g, (teplota tání 100-102 °C).

~ Dávka ED50 v testu BICM popsaném výše-pro tuto slouče-60 ninu byla 12,7 mg/kg.

Dávka ED50 v testu. MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 79,8 mg/kg.

Příklad 24

Racemický 7-[l-(4-chlorofenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (5 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladu 2) se rozdělí do jeho oddělených enantiomerů p omočí vysoko výkonné'kapalinóvéYiiřomatograhďihigĚpeřformance liquid chromatography HPLC) na sloupci Chiralcel (typ OD) o vnitřních rozměrech 50 cm x 10 cm se směsí isohexanu a isopropanolu v poměru 1:1 jako rozpouštědlem, čímž se získá (+)-7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidmjako první získaná frakce. Tato sloučenina má optickou čistotu větší než 99 % a specifickou rotaci [a]p rovnou 4-133,7° (C=l; methanol). Výtěžek 1,8 g, (teplota tání 98-99 °C).

Dávka ED50 v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 28,1 mg/kg.

Dávka ED50. v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 80,8 mg/kg.

Následující příklady 24 a a 24 b popisují jiný způsob výroby (-t-)-7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu.

Příklad 24a

7-(l-bromoethylj-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin (9,8 g, připra61 vený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladu 6 uvedeném výše), (R)-mandlová kyselina (32,8 g), třiethylamin (30 ml)⁷ á dioxan' (500 ml) še smíchají dohromady a zahřívají v parní lázni po 2 hodiny a 30 minut. Směs se ochladí a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Pevné residuum se rozpustí v octanu ethylnatém (400 mí) a potom promývá vodou (300 ml). Produkt, získaný promýváním vodou, se extrahuje octanem ethylnatým (200 ml) a organická vrstva se promývá vodou (200 ml), potom triethylaminem (10 ml), opětovně vodou (100 ml) a solným roztokem (100 ml). Organický vrstva se suší na síranu hořečnatém, zahřívá s aktivním uhlím, filtruje a z filtrátu se odpaří rozpouštědlo, čímž se získá 10,75 g směsi dvou diastereoisomerů: / (+)-1-(1,2,4- triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)ethyl (R)-mandlanu a _t(-)-1-(1,2,4- triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl)ethyl (R)-mandlanu.

Směs dvou diastereoisomerů (získaná způsobem popsaným výše) se podrobí procesu frakční krystalisace s použitím octanu . ethylnatého jako rozpouštědla. Získají se dvě frakce, první frakce , méně polárního diastereoisomerů (2,8 g) a druhá frakce více polárního siastereoisomeru (3,3 g).

Méně polární diastereoisomer (0,7 g, získaný způsobem popsaným výše), uhličitan draselný (1,4 g), voda (10 ml) a methanol (25 ml) se míchají po 2 hodiny při teplotě okolí. Roztok se rozpustí vodou (100 ml) a průběžně extrahuje přes noc dichloromethanem. Extrakty se suší na síranu hořečnatém a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá (+)-1-(1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin7-yl) ethanol. Výtěžek je 0,27 g.

Směs (+)-1-(1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl) ethanolu (0,27 g), diethylazodikarboxylátu (0,29 g), trifenylfosfinu (0,44 g) a

4-chlorofenolu (0,22 g) v bezvodém tetrahysrofuranu (40 ml) se míchá pří pokojové teplotě po dva dny, Do roztoku se přidá další diethylazodikarboxylát (0,15 g) a trifenylfosfm (0,22 g) a míchá se ještě jednu noc, dokud reakce úplně neproběhne. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a residuum se rozpustí v octanu ethylnatém (100 ml). Tento roztok se promývá 1M hydroxidem sodným (40 ml) a potom solným roztokem (20 ml) a rozpouštědlo se odpaří. Residuum se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu, používajíce jako rozpouštědlo směs triethylaminu a octanu ethylnatého (v poměru 1:100). Tím se získá (+)-7-(1-(4._!τοΕ1θΓθίβηο3θΓ).©4Κγ1]-1·,2^4-·ίπ3ζ·ο1ο{·1τ5^±&3ρ^ίίηιύΓηΐϊ7^Ι Výtěžek“ jé 0,33 g. ‘

Příklad 24b

Směs 3-chlorobutanonu (10,6 g), kyseliny benzoové (15,0 g), triethylaminu (30 ml) a acetonitrilu (100 ml) se zahřívá při teplotě zpětného toku po 1 hodinu 30 minut. Směs se ochladí a filtruje, aby se odstranil precipitovaný triethylaminhydr o chlorid. Acetonitril se odpaří z filtrátu za sníženého tlaku a residuum se rozpustí v octanu ethylnatém a promývá vodou. Organické extrakty se suší na síranu hořečnatém, filtrují přes aktivní uhlí a rozpouštědlo se odpaří z filtrátu za sníženého tlaku. Tim se získá žlutý olej, 3-benzoyloxybutan-2-on. Výtěžek je 16,7 g. Tento olej se ihned a bez čistění použije v následujícím kroku.

Směs 3-benzoyloxybutan-2-onu (15,5 g) a dimethylformamid dimethylacetalu (14,4 g) se zahřívá v parní lázni po 2 hodiny a 30 minut. Rozpouštědlo se ze směsi odpaří za sníženého tlaku. Za protřepávání se k residuu přidá petrolether (teplota varu 6063 °C) a etherická vrstva se oddělí od nerozpustného červeného oleje. Protřepáváním oleje s dalším petroletherem a odstraněním přebytku 'etheru za'sníženého' tlaku 'se získá čeřvěňů-hnédý olej, který Částečně krystalisuje , je-li ponechán přes noc v klidu. Přidá se další petrolether a pevná látka se oddělí filtrací a potom promývá petroletherem. Tím se získá žlutá pevná krystalická látka, 4-benzoyloxy-l-dimethylamino-l-penten-3-on. Výtěžek je

5,6 g. Pevná látka je ihned, bez dalšího čištění, použita v následujícím kroku.

Směs aminotriazolu (1,78 g) a 4-benzoyloxy-l-dimethyIaminol-penten-3-onu (5,0 g) v kyselině octové (25 ml) se zahřívá na teplotu zpětného toku po 1 hodinu 30 minut. Směs se potom vleje na led, neutralisuje pevným uhličitanem sodným a extrahuje octanem ethylnatým (200 ml) .· Organické extrakty se suší na síranu hořečnatém, filtrují a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. K pevnému residuu získanému filtrací se přidá ether a tím se získá světle hnědá pevná látka, l-(l,2,4-triazolo[l,5a]pyrimidin-7-yl) ethylbenzoan. Výtěžek je 3,8 g.

Směs l-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl) ethylbenzoanu (1 g), uhličitanu draselného (2 g), methanolu (25 ml) a vody (20 ml) se míchá púři teplotě okolí po 1 hodinu a 30 minut. Methanol se odpaří ze směsi za sníženého tlaku a směs se potom zředí solným roztokem (20 ml) a poté průběžně po jednu noc extrahuje. dichlormethanem. Extrakt se suší na síranu hořečnatém a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získá se l-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl) ethanol. Výtěžek je 0,39 g.

*

Roztok 1-(1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl) ethanolu (1 g,. připraveného způsobem obdobným postupu popsanému výše) v dichlormethanu (30 ml) se po kapkách přidá v průběhu 30 minut do roztoku thionylchloridu (0,5 ml) v dichlormethanu (50 ml), zahřeje na teplotu zpětného toku, která se pak udržuje po dalšíc 2 hodiny. Přidá se další thionylchlorid (0,5 ml) a zahřívání pokračuje po celou noc. Dichlormethan se odstraní destilací a resíduum se rozpustí v dalším dichlormethanu (50 ml). Roztok se promývá směsí vody (20 ml) a 1M uhličitanem sodným (3 ml), potom se látka získaná promýváním extrahuje dichlormethanem 920 ml). Dichlormethanové roztoky se sloučí, promývají solným roztokem (40 ml), suší na síranu hořečnatém a odpaří

Lie ^hneda‘pevna^Hla cKa, i - 1___.._rse₊rozDouštědlo.JTakto* se.=získá^svěii chloroethyl)-!,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 1,00 g.

Do směsi kyseliny R-mandlové (4,16 g) v bezvodém acetonitrilu (50 ml, zbaven vody na 4 Ámolekulárním sítu) se přidá triethylamin (3,81 g). Po 5 minutách se tato směs přidá k 7(l-chloroethyl)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu (0,90 g). Směs se po jednu noc zahřívá při teplotě zpětného toku a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku pří 60 °C. Residuum se extrahuje octanem ethylnatým (100 ml) a vodou (50 ml). Ethyl octanová vrstva se promývá směsí vody (20 ml) s 1M uhličitanem sodným (3 ml) a potom solným roztokem (20 ml). Roztok se suší na síranu hořečnatém a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku pří. 60 °C, čímž se získá 1,33 g látky, která je směsí dvou diastereoisomerů: (+)-1-(1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl) (R)-mandlanu * a (-)-1-(1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl) (R)-mandlanu. Méně polární diastereoisomer je možno isolovat frakcionální krystalisací a přeměnit na (+)-7-(l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin (via (+)-1-(1,2,4-triazoIo[l,5-a]pyrimidin7-yl) ethanol) způsobem obdobným postupu popsanému v příkladu 24a výše.

Příklad 25

-· (-)-7- [1- [4-chlorofenoxy) ethyl]-!,2’,4-trřazOlO[l',5-a}pyrimidin se získá jako druhá frakce z racemického 7-[l-[4-chlorofenoxy) ethyl]l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinu použitím HPLC (způsobem obdobným postupu popsanému v příkladu 24 výše). Tato sloučenina má optickou čistotu větší než 98 % a specifickou rotaci [&]p rovnou =132,6°. Výtěžek je 1,9 (teplota tání 99-100 °C).

Dávka ED₅₀ v testu BICM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 9,4 mg/kg.

Dávka ED50 v testu MESM popsaném výše pro tuto sloučeninu byla 77,2 mg/kg.

Následující příklad 25a popisuje jinou metodu přípravy (-)7-[1-(4-chlorofenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo [1,5-a]pyrimidinu.

Příklad 25a

Roztok směsi dvou diastereoisomerů (+) a (-) 1- (1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl) ethyl (R)-mandlanu (10,75 g, připravený způsobem obdobným postupu popsanému v příkladu 24a nebo 24b výše) v octanu.ethylnatém se podrobí frakční krystalisací, kterou se získají dvě frakce, z nichž první frakce je méně polární diastereoisomer (2,8 g) a druhá frakce ji více polární diastereoisomer (3,3 g).

Více polární diastereoisomer (0,7 g, připravený z druhé frakce, připravené výše), uhličitan draselný (1,61 g), voda (10 ml) a methanol (25 ml) se míchají po 1 hodinu a 30 minut a pak se ί* methanol odpaří. Směs se zředí vodou (50 ml) a potom průběžně extrahuje dichlormethanem po 2 hodiny. Extrakty se suší na síranu hořečnatém a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá (-)-l(l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl) ethanol (0,28 g).

Směs (-)-l-(l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin-7-yl) ethanolu (0,27 g), diethylazodikarboxylátu (0,44 g) trifenylfosfinu (0,68 g) a 4chlorofenolu (0,22 g) v bezvodém tetrahydrofuranu (20 ml) se nechá stát po jednu noc při teplotě okolí, dokud reakce úplně neproběhne. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a residuum^ se rozpustí v octanu ethylnatém(lOOjnl)^Roztok se _rpromývá , .=llvrhýdroxiďěm sodným (40 ml), následovaným solným roztokem (20 ml) a pak se rozpouštědlo odpaří. Residuum se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití směsi, triethyí laminu a octanu ethylnatého (ve vzájemném poměru 1:100) jako rozpouštědla, čímž se získá (-)-7-[l-(4-chlorofenoxy) ethylj-1,2,4triazolo[l,5-a]pyrimidin. Výtěžek je 0,26 g.

FARMACEUTICKÉ PŘÍKLADY

Příklad U

Mohou být vyrobeny tablety následujícího složení:

Váhových částí

Aktivní sloučenina	10
Laktosa	190
Kukuřičný škrob	22
Polyvinylpyrrolidon	10
Stearát hořečnatý	3

Aktivní složka, laktosa a část škrobu mohou být deagregovány, smíseny a vzniklá komposice může být granulována s roz. tokem-polyvinylpyr-rolidonu- v- ethanolu^-Suché-granule mohou- — být smíchány se stearátem hořečnatým a zbytkem škrobu. Komposice potom může být komprimována na tabletovacím stroji, čímž se získají tablety, obsahující 10 mg aktivní sloučeniny.

Příklad V

Metodou popsanou v předchozím příkaldě mohou být získány tablety. Ty pak mohou být povlečeny obvyklým způsobem pou- $· žívajíce roztok 20 % acetátftalátu celulosy a 3 % diethylftalátu ve směsi ethanol: dichlormethan (ve vzájemném objemovém poměru 1:1), použité jako rozpouštědlo.

Příklad W váhových dílů aktivní sloučeniny a 240 váhových dílů laktosy je možno deagregovat a smíchat za účelem přípravy kapslí. Komposicí mohou být plněny tvrdé želatinové kapsle, přičemž každá z nich obsahuje 10 mg aktivní sloučeniny.

Příklad X váhových dílů aktivní sloučeniny a 300 váhových dílů laktosy 3 váhové díly stearátu hořečnatého je možno deagregovat a smíchat za účelem přípravy kapslí. Komposicí mohou být plněny tvrdé želatinové kapsle, přičemž každá z nich obsahuje 50 mg aktivní sloučeniny.

Příklad Y

100 váhových dílů aktivní sloučeniny je možno přidat k 1300 váhovým dílům semisyntetických giyceridů jako jako supositorní báze pro přípravu čípků. Komposice může být formována do čípků, z nichž každý obsahuje 100 mg aktivní sloučeniny.

Příklad Z

0,1 g aktivní sloučeniny může být zapracováno do báze z_;bí-_ lénďměkkeKFparaííňň-fÚjŠ g) za účelem přípravy mastí pečlivou homogenizací dokud není aktivní sloučenina dokonale rozmíchána. Masti (10 g) se balí do kelímků s podloženým šroubovacím víčkem.

Půmyslová využitelnost

Vynález má použití ve zdravotnictví pro léčení a/nebo pre- věnci záchvatů, neurologických poruch jako je epilepsie a/nebo' stavů při nichž dochází k neurologickému poškození jako je úder, poranění mozku, poškození hlavy a hemoragie.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce II

II které zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné soli, jakož i jejich stereoisomery, kde

Ri znamená atom H nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovaných jedním nebo více skupinami, zahrnujícími atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo amino skupinu): Ci_ealkyl, Ci_6alkoxy, Ci-galkanoyl.

R2 a R3 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovaných jednou nebo více skupinami, zahrnujícími atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu): Ci_6alkyl, Ci_galkoxy, Ci_6alkanoyl, Ci-ealkylthio, Ci_6alkylsulfinyl nebo Ci_6alkylsulfonyl;

R4 a R5 představují nezávisle atom vodíku, Ci^alky lovou skupinu nebo R4 a R5 spojeny dohromady s atomem uhlíku ke kte70 rému jsou vázány tvoří C3_gcykloalkylidenovou skupinu (každý alkyl nebo cykloalkyliden je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami, zahrnujícími atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo Ci_galkylovou skupinu); a

Rg, R₇ a Rg představují nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovaných jednou nebo více skupinami, zahrnujícími atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu; a kterýkoliv atom dusíku je popřípadě ^substituován jednímjiebo yíce^Ci-galkylovým i sknpinami): Ci_₆alkyl, Ci_galkanoyl, ,Ci_6alkoxy, C2-6alkoxykar{ bonyl, karboxy, Ci_galkanoyloxy, Ci-galkylthio, Ci_galkylsulfinyl, Ci-galkylsulfonyl, Ci_galkylsulfonylamino, sulfamoyl, karbamoyl, C2_galkylkarbamoyl nebo Ci_galkyanoylamino; pod podmínkou, že jestliže skupiny R_1? R2, R3 ,Ri a Rs jsou všechny atom H;

skupina Rg znamená methyl a buď skupiny Rg a R₇ jsou obě atom H nebo » skupina Rg znamená 4-chloro skupinu a R₇ znamená atom H nebo skupinu 2-chloro;

sloučenina obecného vzorce II není racemát.
2. Sloučeniny obecného vzorce II podle nároku I, ve kterém:

Ri, R2, R3 , R4 a Rg znamenají nezávislé atom H nebo Ci_4alkylovou skupinu a

Rg, R₇ a Rs představují nezávisle atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovaných jedním nebo více atomy halogenu): Ci_4alkylovou

Ci_4alkoxylovou, Ci_4alkanoylovou, Ci_4alkylthio, Ci_4alkylsulfinylovou nebo Ci_4alkylsulfonylovou.
3. Sloučeniny obecného vzorce II podle obou předcházejících nároků, ve kterém :

skupiny R_b R2 a R3 nezávisle na sobe znamenají atom vodíku nebo methyl, skupiny R4 a R5 nezávisle na sobě znamenají atom H, methyl nebo ethyl a

Re, R7 a Rg představují nezávisle na sobě atom vodíku, skupiny fluoro, chloro, bromo, kyano, trifluoromethyl, methoxy, trifluoromethoxy, acetyl, methylthio, ethylthio, methylsulfinyl nebo methylsulfonyl.
4. Sloučeniny obecného vzorce II podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vybrané ze skupiny zahrnující:

7-[1-(4-fluorofenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-bromofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-kyanofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

7-[l-(4-trifluoromethylfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo 7-[l-(4-methoxyfenoxy ) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a

1,5-a] pyrimidin; pyrimidin;

7-[l-(4-trifluoromethoxyfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-acetylfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-[4-(methylthio)fenoxy] ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-methylsulfinylfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-methylsulfonylfenoxy) ethyl]-I,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-[4-(ethylthio) fenoxy] ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidinj 7-[l-(3-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(2,4-difluorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

7-[l-(2,4-dichlorofenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-(1-(3,4-dichlorofenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin; 7-(1-(2- chloro-4-fluorofenoxy) ethyl] -1,2,4-triazolo [ 1,5-a] pyrimidin; 7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-2-methyl-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-l-(4-chlorofenoxymethyl) -l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-chlorofenoxy)-l-methylethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidina 7-[1-(4-chlorofenoxy) propyl]-!,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin.
5. Sloučeniny obecného vzorce II podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, vybrané ze souboru zahrnujícího:

(+)-7-(1-(4-fluorofenoxy) ethyl]-r,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; (-)-7-[l-(4-fluorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; (+)-7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin a ^Λ(-)-7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin·.
6. Farmaceutická komposice obsahující terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I včetně jejich farmaceuticky přijatelných solí a jakož i jejich ste73 reoisomerů, ve kterém

..Rj .znamená, atom H. nebo .jednu . z., následujících skupin (popřípadě substituovaných jednou nebo více skupinami zahrnujícími atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu): Cx_ealkyl, Ci_6alkoxy, Ci_6alkanoyl; *

R2 a R3 nezávisle na sobě představují atom vodíku nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovaných jednou nebo více skupinami zahrnujícími atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu): Ci-ealkyl, Ci_6alkoxy, Ci-galkanoyl, Ci_6alkylthio, Ci_galkylsuifinyl nebo Ci-galkylsulfonyl;

R4 a R5 představují nezávisle atom vodíku, Ci_6alkylovou skupinu nebo R4 a Ró spojeny dohromady s atomem uhlíku ke kterému-jsou vázány tvoří C3_6Čykloalkylidenovou skupinu (každý alkyl nebo cykloalkyliden je popřípadě substituován jednou nebo více skupinami zahrnujícími atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu, aminoskupinu nebo Ci_6alkylovou skupinu);

Rg, R7 a Rs představují nezávisle atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, merkaptoskupinu, kyanoskupinu nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovaných jednou nebo více skupinami zahrnujícími atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxyskupinu nebo aminoskupinu; a kterýkoliv atom dusíku je popřípadě substituován jednou nebo více Ci-galkylóvými skupinami): Ci„6alkyl, Ci-galkanoyl, Ci_galkoxy, C2-ealkoxykarbonyl, karboxy, Ci_6alkanoyloxy, Ci-galkylthio, Ci_6alkylsulfinyl, Ci_₆alkylsulfonyl, Cj-galkylsulfonylamino, sulfamoyl, karbamoyl, C2-6alkylkarbamoyl nebo Ci-galkanoylamino;

spolu s farmaceuticky přijatelnými rozpouštědly nebo nosiči.

• *
7. Farmaceutická komposice podle nároku 6, obsahující terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I, ve kterém

Ri, R2, R3 , R4 a R§ znamenají nezávisle na sobě atom H nebo Ci_4alkylovou skupinu a

Rg, R7 a Rg představují nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupinu nebo jednu z následujících skupin (popřípadě substituovaných jedním nebo více atomy halogenu): Ci_₄alkyl, Ci_4alkoxy, Ci_4alkanoyl, Ci_4alkylthio, C^alkylsulfinyl nebo Ci-4alkylsulfonyl.... _ _______—=—
8. Farmaceutická komposice podle nároků 6 nebo 7 obsahující terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I, ve kterém '

skupiny R_b Rg.a R3 nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo methyl, skupiny R4 a R5 nezávisle na sobě znamenají atom H, methyl nebo ethyl a

Rg, R7 a Rg představují nezávisle na sobě atom vodíku, skupiny fluoro, chloro, bromo, kyano, trifluoromethyl, methoxy, triflu-; oromethoxy, acetyl, methylthio, ethylthio, methylsulfmyl nebo methylsulfonyl.
9. Farmaceutická komposice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8, obsahující terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I, vybraná ze skupiny zahrnující:

7ⁱ-[l-(4-fluorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-bromofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidm;

fX i£k zc □c kCc

7- [ 1-(4-kyanofenoxy) ethyl]-1,2,4- triazolo [ 1 ,5-a] pyrimidin;

7- [1- (4-trifluoromethylfenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo [1,5-a] pyrimidin; 7-[l-(4-methoxyfenoxy) ethyi]-l,2,4'-triázólo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-trifluoromethoxyfenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[ 1- (4-acetyIfenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin; 7-[l-[4-(methylthio)fenoxy] ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-methylsulfinylfenoxy)ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

7-[l-(4-methylsulfony Ifenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

7- [ 1-[4- (ethylthio) fenoxy] ethyl]-1,2,4-triazolo[ 1,5-a]pyrimidin; 7-[l-(3-chlorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

7-(1-(2,4-'difluorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

7-[1- (2,4-dichlorofenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

7-[1-(3,4-dichlorofenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidin; 7-[l-(2-chloro-4-fluorofenoxy) ethyl]-l,2,4.-triazolo[l,5-a]pyriinidin; 7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-2-methyl-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-(4-chlorofenoxymethyl) -1,2,4-triazolo[1,5-a]py rimidin; 7-[l-(4-chlorofenoxy)-l-methylethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; 7-[l-(4-chlorofenoxy) propyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin;

4·
10. Farmaceutická komposice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 9, obsahující terapeuticky účinné množství jedné nebo více sloučenin obecného vzorce I, vybraná ze· skupiny zahrnující:

(+)-7-(1-(4-fluorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin; (-)-7-(1-(4-fluorofenoxy) ethyl]-l,2,4-triazolo[l_ř5-a]pyrímidin; (+)-7-[l-(4-chlorofenoxy) ethyl]-l',2,4-triazolo[l,5-a]pyrimidin a (-)-7-(1- (4-chlorofenoxy) ethyl]-1,2,4-triazolo[l,5-a] pyrimidin.
11.

-¹· Použití sloučeniny obecného vzorce JLoodle^nárok-u =6, =ve* ktěřéhTšióuží Ěpřípravě léčiva živočichů, včetně lidských bytostí.
12. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku H, ve kterém se léčivo používá k léčení a/nebo prevenci záchvatů, neurologických poruch a/nebo stavů, při nichž se vyskytuje neurologické poškození živočichů, včetně lidských bytostí.
13. Použití sloučeniny obecného vzorce I podle nároku ll nebo 12, ve kterém neurologickou poruchou je epilepsie a/nebo stav při kterém neurologická porucha zahrnuje poškození jako je úder, poranění mozku, poškození hlavy a hemoragie.
14. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce II podle nároku 1, vyznačující.se tí m, že sestává z:

a) reakce . sloučeniny obecného vzorce III