JP2005514344A - 移植拒絶治療のための化合物と方法 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
式中、
Ra、Rb、RcおよびRdは独立して、この分子の所望の性質に他の悪影響を及ぼさない、水素、置換されていてもよい直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルなどの任意の基を含み;Ra基、Rb基、Rc基およびRd基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、ハロアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から選択され;
Zは水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、アラルキル、アルカリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、炭水化物基、−(CH2)−Re、−C(O)−Rgおよび−C(O)−(CH2)n−Rhからなる群から選択され、(a)Ra、Rb、RcおよびRdの各々がt−ブチルの場合、Zは水素であり得ず;
他の変数は、VCAM−1により媒介された疾患ならびに炎症性および心血管性疾患に関するそれらの明細書に定義されるとおりである。
a)Ra、Rb、RcおよびRdは独立して、この分子の所望の性質に悪影響を及ぼさない、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリール、置換アルカリール、アラルキルまたは置換アラルキルなどの任意の基を含み;
b)Zは(i)置換または非置換炭水化物、(ii)置換または非置換アルジトール、(iii)スルホン酸末端化C1〜10アルキルまたは置換C1〜10アルキル、(iv)ホスホン酸末端化C1〜10アルキルまたは置換C1〜10アルキル、(v)置換または非置換C1〜10アルキル−O−C(O)−C1〜10アルキル、(vi)直鎖ポリヒドロキシ化C3〜10アルキル、(vii)Rが独立して水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシであり、R置換基の少なくとも1つが水素ではない−(CR2)1〜6−COOH、または(viii)Xがアリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環であり、Rが独立して、水素、ハロ、アミノまたはヒドロキシである−(CR2)1〜6−Xである)のある一定のチオエーテル類と医薬品として許容できるその塩の使用を開示している。
Xは、O、S、SO、SO2、CH2またはNHであり;
スペーサーは、−(CH2)n−、−(CH2)n−CO−、−(CH2)n−N−、−(CH2)n−O−、−(CH2)n−S−、−(CH2O)−、−(OCH2)−、−(SCH2)−、−(CH2S)−、−(アリール−O)−、−(O−アリール)−、−(アルキル−O)−、−(O−アルキル)−からなる群から選択された基であり;
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10であり;置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換アルキル、置換または非置換アルコキシ、置換または非置換アルコキシアルキル、置換または非置換アルキルチオ、置換または非置換アルキルチオアルキル、置換または非置換アルキルスルフィニル、置換または非置換アルキルスルフィニルアルキル、置換または非置換アルキルスルホニル、置換または非置換アルキルスルホニルアルキル、NH2、NHR、NR2、SO2−OH、OC(O)R、C(O)OH、C(O)OR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2であり;
Rは、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アルキル−COOH、アルキル−COOアルキル、アルキル−COOアリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、または窒素原子に付加している場合は、隣接した2個のR基は結合して5員環から7員環を形成してもよく;
R1およびR2は独立して、置換されていてもよい直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルカリールまたはアラルキルであり;R1基またはR2基上の置換基は、水素、ハロゲン、アルキル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から選択され;
R3およびR4は独立して、この分子の所望の性質に他に悪影響を及ぼさないH、ハロゲンまたはR1などの任意の基である。
R1、R2、R3およびR4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリールおよびアリールC1〜10アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシ、C1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリールおよびアリールC1〜10アルキルは、C1〜10アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基からの1つまたは複数の部分により場合によっては置換されていてもよく;
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、R7NH、R7R7N、およびカルボキシからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)の化合物または医薬品として許容できるその塩の化合物を投与することを含む。
本発明は、器官および組織の移植拒絶を治療または予防する方法の必要性に対処するものである。したがって、本発明は、移植後の組織または器官の拒絶を予防または制御でき、したがって、組織または器官の生存を延長させる手段を提供する。本発明は、組織または器官の超急性、急性および慢性拒絶に使用できる。薬剤と治療法の組合せもまた、本発明に含まれる。
R1、R2、R3およびR4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリールおよびアリールC1〜10アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシ、C1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリールおよびアリールC1〜10アルキルは、C1〜10アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基からの1つまたは複数の部分により場合によっては置換されていてもよく;
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、R7NH、R7R7N、カルボキシC1〜10アルキル、およびカルボキシからなる群から選択され、いずれも1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)、または医薬品として許容できるその塩によって記載される。
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、R7NH、カルボキシC1〜10アルキル、およびR7R7Nからなる群から選択され、いずれも1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)、または医薬品として許容できるその塩から選択できる。
R5は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される。
R5は、ハロ、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7およびアミノからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキルおよびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。
R5は、COOHである。
R5は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。
R5は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい。
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、R7NH、R7R7N、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基、およびアルジトール基からなる群から選択され、いずれも1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)または医薬品として許容できる塩から選択できる。
R5は、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R7は、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。
R5は、ハロ、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7、およびアミノからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。
R5は、COOHである。
R5は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される。
R5は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、いずれも1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい。
本発明に用いられる用語のアルキルとは、他に特定しない限り、典型的にはC1からC10の飽和、直鎖、分子鎖または環式の第一級、二級または三級の炭化水素を言い、具体的には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、3−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、および2,3−ジメチルブチル、トリフルオロメチルおよびペルフルオロアルキルが挙げられる。前記用語は、置換および非置換アルキル基の双方を含む。前記アルキル基は、例えば限定はしないが、保護されていないか、または必要に応じ保護されているヒドロキシ、ハロ(F、Cl、BrおよびIを独立して含む)、トリフルオロメチルを含むペルフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アシル、アミド、カルボキサミド、カルボン酸エステル、チオール、アルキルチオ、アジド、スルホン酸、硫酸エステル、リン酸、リン酸エステル、またはホスホン酸エステルなど、例えば参照として本明細書に組み込まれているGreeneらの「Protective Groups in Organic Synthesis」、John Wiley and Sons、第2版、1991年に教示されている当業者に知られた、前記有機化合物の性質に悪影響を及ぼさない任意の部分により置換できる。一実施形態では、前記アルキルは、例えば、CF3、CH2CF3、CCl3またはシクロプロピルであり得る。
キラル中心を有する本発明の化合物は、光学活性なラセミ体において、単離されて存在し得ることが認識される。多形性を示す化合物もある。本発明は、本明細書に記載された有用な性質を有する本発明の化合物の任意のラセミ体、光学活性体、ジアスレオマー体、多形体、または立体異性体、またはそれらの混合物を包含することを理解すべきであり、光学活性体の調製法(例えば、再結晶法によるラセミ体の分割により、光学活性な出発物質からの合成により、キラル合成により、またはキラル固定相を使用したクロマトグラフィー分離により)は当業界によく知られている。
本発明の化合物を、そのまま化学物質として投与することは可能であるが、それらを医薬品組成物として提供することが好ましい。さらなる態様によって、本発明は、本発明の化合物または医薬品として許容できるその塩または溶媒和を、医薬品として許容できるその1つまたは複数の担体および場合によっては本明細書に特定された適応症のいずれかに対する他の1つまたは複数の治療用成分を共に含む医薬品組成物を提供する。担体は、処方の他の成分と相容性であって、レシピエントに有害ではないという意味で許容されるものでなければならない。
上記の化合物は、単独で、または臓器拒絶療法または移植拒絶を軽減する療法と関連して用いられる任意のものを含む、1種または複数の治療薬と併用して、または交互に投与できる。特に、本発明の背景または表Aに挙げられた免疫抑制剤および他の薬剤が挙げられる。例えば、本発明の化合物は、シクロスポリン、アザチプリン、プレドニゾロン、タクロリムス(FK506)、シロリムス(ラパマイシン)、メトトレキサート、ミコフェノール酸(ミコフェノール酸モフェチル)、エベロリムス、アザチプリン、ステロイド類、NOX−100、アドレノコルチカルステロイド類、グルココルチコイド類、プレドニゾン(デルタゾン)プレドニゾロン(ヒデルトラゾール)、シクロスポリン(ネオーラルおよびサンディミュン)、シクロスポリン類似体、シクロホスファミド、メチルプレドニゾン、プレドニゾン、アザチオプリン、FK506(プログラフ、タクロリムス)、15−デオキシスパーガリン、細胞毒薬、アザチオプリン、シクロホスファミド、メトトレキサート(フォレックス、メキサート)、クロラムブシル、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ドクチノマイシン、アンチリンホサイトグロブリン、アンチチモサイトグロブリン、アンチチモサイト、ムロモナブ−CD3モノクローナル抗体、ロー(D)免疫グロブリン、メトックサレン(オクソサレン−ウルトラ)、タリドミド、メトマレン、ラパマイシン、レフルノミド、ミゾリビン(ブレジニン)、ブレキナール、デオキシスパーガリン、アザスピラン(SKF105685)、コフェノール酸、イムラン、メキサート、メトキサレン、ラパムーン(シロリムス)、6MP、ヒドロキシマクロライド誘導体、バシリキシマブ、ダクリズマブ、デオキシマクロライド誘導体、およびトリテルペン誘導体から選択される1種または複数の薬剤と共に投与できる。
ヒト大動脈平滑筋培養細胞(AoSMC)をClonetics社から入手し、パッセージ10の下で用いた。細胞を24ウェルのプレートに播種した。細胞が80%集密的となったら、0.2%血清(通常の培地では5%血清であるが)の添加によりそれらを48時間静止させた。次にこの細胞をDMSOに溶解させた化合物の存在下または非存在下、5%血清により刺激した。各化合物に関する用量曲線とIC50を確立するために、複数の濃度(20、15、10、5μM)を用いた。アッセイの陽性対照としてラパマイシン(1μMおよび0.1μM)を用いた。被験化合物と共に、または被験化合物なしで20時間温置後、3H−チミジン(0.5μCi/ウェル)を前記細胞に加え、4時間標識化した。次に洗浄した細胞をNaOH中で溶解させ、3H−チミジンの取り込み量をシンチレーションカウンタで測定した。表1は化合物A〜Iに関するIC50を含む。
化合物Aを、大動脈異種移植から生じる移植片動脈硬化症に関して評価した。これは、固形の器官移植の長期成功にとって主要な障害である移植片動脈症のモデルである。
10mg/kg/日 化合物A(N=10);
20mg/kg/日 化合物A(N=10);
40mg/kg/日 化合物A(N=10);
シクロスポリン10mg/kg/日、PO(N=10);および
同系移植陰性対照(ルイスからルイスへ、N=5)。
Claims (61)
- 式:
R1、R2、R3およびR4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリールおよびアリールC1〜10アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシ、C1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリールおよびアリールC1〜10アルキルは、C1〜10アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の1つまたは複数により場合によっては置換されていてもよく;
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、R7NH、R7R7N、カルボキシC1〜10アルキルおよびカルボキシからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)
の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。 - 式:
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、R7NH、R7R7N、およびカルボキシC1〜10アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)
の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を前記哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。 - Zが、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜10アルキルおよびカルボキシC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項2に記載の方法。 - Zが、カルボキシC1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換してもよく;
R5が、ハロ、COOH、COOR7、CONH2、C(O)NHR7、CONR7R7およびアミノから選択される基から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキルおよびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項3に記載の方法。 - Zが、カルボキシC1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換されており;
R5が、COOHである請求項4に記載の方法。 - Zが、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6ジアルキルアミノC1〜6アルキル、およびアミノC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項2に記載の方法。 - Zが、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルカリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、およびヘテロ環からなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜6アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基が、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい請求項2に記載の方法。 - 式:
Yは、
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、R7NH、R7R7N、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基、およびアルジトール基からなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。 - Zが、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、およびカルボキシC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されてもよく;
R5が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項11に記載の方法。 - Zが、C1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換され;
R5が、ハロ、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7、およびアミノからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項12に記載の方法。 - Zが、C1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換され;
R5がCOOHである請求項13に記載の方法。 - Zが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、およびアミノC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項11に記載の方法。 - Zが、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルカリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロ環およびヘテロ環式C1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜6アルキルおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基が、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい請求項11に記載の方法。 - 請求項1、2、3、4、5、6または7に記載の化合物と、シクロスポリン、アザチオプリン、プレドニゾロン、タクロリムス(FK506)、シロリムス(ラパマイシン)、メトトレキサート、ミコフェノール酸(ミコフェノール酸モフェチル)、エベロリムス、アザチプリン、ステロイド類およびNOX−100からなる群から選択される1つまたは複数の化合物とを組み合わせて哺乳動物に投与することを含み、前記組合せが移植拒絶を抑制するか、または調節する有効量で投与される哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。
- 式:
Zは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、およびアミノC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される)の化合物または医薬品として許容できるその塩を、管内ステントにより投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療または予防する方法。 - 式:
Zは、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、およびアミノC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される)の化合物または医薬品として許容できるその塩を組み込んだ管内ステント。 - 請求項1、2、3、4、5、6または7に記載の1つの化合物が、移植拒絶を抑制または調節する有効量でタクロリムス(FK506)と共に投与される請求項21に記載の方法。
- 式:
R1、R2、R3およびR4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリールおよびアリールC1〜10アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシ、C1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリールおよびアリールC1〜10アルキルは、C1〜10アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の1つまたは複数により場合によっては置換されていてもよく;
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、R7NH、R7R7N、カルボキシC1〜10アルキルおよびカルボキシからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を、移植拒絶を抑制するのに有効な1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて、または交互に哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。 - 式:
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、R7NH、R7R7N、およびカルボキシC1〜10アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を、移植拒絶を抑制するのに有効な1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて、または交互に哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。 - Zが、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、およびカルボキシC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項27に記載の方法。 - Zが、カルボキシC1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換されており;
R5が、ハロ、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7、およびアミノからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキルおよびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項28に記載の方法。 - ZがカルボキシC1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換されており;
R5がCOOHである請求項29に記載の方法。 - Zが、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6ジアルキルアミノC1〜6アルキル、およびアミノC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項27に記載の方法。 - Zが、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルカリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、およびヘテロ環からなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基が、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい請求項27に記載の方法。 - 式:
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、R7NH、R7R7N、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基、およびアルジトール基からなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)の化合物または医薬品として許容できるその塩の有効量を、移植拒絶を抑制するのに有効な1つまたは複数の他の薬剤と組み合わせて、または交互に哺乳動物に投与することを含む哺乳動物における移植拒絶を治療する方法。 - Zが、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、、およびカルボキシC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;および
R8が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項36に記載の方法。 - Zが、C1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換されており;
R5が、ハロ、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7、およびアミノから選択される基から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項37に記載の方法。 - Zが、C1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換されており;
R5が、COOHである請求項18に記載の方法。 - Zが、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、およびアミノC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項36に記載の方法。 - Zが、C1〜6アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルカリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、ヘテロ環、およびヘテロ環式C1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基が、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい、請求項36に記載の方法。 - 式:
R1、R2、R3およびR4は、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、C1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリールおよびアリールC1〜10アルキルからなる群から独立して選択され、前記アルコキシ、C1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリールおよびアリールC1〜10アルキルは、C1〜10アルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシから選択される基の1つまたは複数により場合によっては置換されていてもよく;
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、R7NH、R7R7N、カルボキシC1〜10アルキルおよびカルボキシからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)の化合物の有効量を含む、哺乳動物における移植拒絶を治療するための薬剤の製造における化合物または医薬品として許容できるその塩の使用。 - 式:
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、R7NH、R7R7N、およびカルボキシC1〜10アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)の化合物の有効量を含む、哺乳動物における移植拒絶を治療するための薬剤の製造における化合物または医薬品として許容できるその塩の使用。 - Zが、C1〜10アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜10アルキル、およびカルボキシC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項47に記載の使用。 - Zが、カルボキシC1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換されており;
R5が、ハロ、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7、およびアミノからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項48に記載の使用。 - ZがカルボキシC1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換されており;
R5がCOOHである請求項49に記載の使用。 - Zが、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノC1〜6アルキル、C1〜6ジアルキルアミノC1〜6アルキル、およびアミノC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項47に記載の使用。 - Zが、アリール、ヘテロアリール、C1〜6アルカリール、アリールC1〜6アルキル、ヘテロアリールC1〜6アルキル、およびヘテロ環からなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、ジC1〜6アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボキシC1〜6アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜6アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい請求項47に記載の使用。 - 哺乳動物における移植拒絶を治療するための薬剤の製造における、式:
Zは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、ヒドロキシC1〜10アルキル、アリール、ヘテロアリール、C1〜10アルカリール、アリールC1〜10アルキル、ヘテロアリールC1〜10アルキル、C1〜10アルコキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノC1〜10アルキル、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10ジアルキルアミノC1〜10アルキル、アミノC1〜10アルキル、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、R7NH、R7R7N、カルボキシ、炭水化物基、炭水化物ラクトン基、およびアルジトール基からなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシル、アシルオキシ、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O−R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、ヒドロキシメチル、および環状リン酸から選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R6は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ハロC1〜10アルキル、C1〜10アルキルアミノ、ジC1〜10アルキルアミノ、アシルおよびアシルオキシからなる群から独立して選択され;
R7は、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜10アルキニル、C1〜10アルコキシ、C1〜10アルコキシカルボニルC1〜10アルキル、アリール、カルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アルキル、C1〜10アルキルカルボキシC1〜10アリール、ヘテロ環、ヘテロ環式C1〜10アルキル、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8は、ヒドロキシ、C1〜10アルキル、C1〜10アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択され;
2つのR7基は、一緒になって4員環から7員環を形成してもよい)の化合物または医薬品として許容できるその塩の使用。 - Zが、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、およびカルボキシC1〜6アルキルからなる群から選択され、すべてが1つまたは複数のR5により場合によっては置換されていてもよく;
R5が、ヒドロキシ、アミノ、ハロ、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、およびヒドロキシメチルから選択される基から独立して選択され、可能ならば、すべてが1つまたは複数のR6により場合によっては置換されていてもよく;
R7が、C1〜6アルキル、C2〜10アルケニル、C2〜6アルキニル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシカルボニルC1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、アシルオキシ、ハロ、アミノ、シアノおよびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項56に記載の使用。 - Zが、C1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換されており;
R5が、ハロ、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7、およびアミノからなる群から独立して選択され;
R7が、C1〜6アルキル、カルボキシC1〜6アルキル、およびC1〜6アルキルカルボキシC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、すべてが1つまたは複数のR8により場合によっては置換されていてもよく;
R8が、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、およびカルボキシからなる群から独立して選択される請求項57に記載の使用。 - ZがC1〜6アルキルであり、1つまたは複数のR5により場合によっては置換されており;
R5がCOOHである請求項58に記載の使用。
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