CN100415227C - 化合物在制备用于治疗移植排斥的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物及其药学上可接受的盐单独或联合用于治疗移植排斥的用途，其中所述取代基如本申请说明书中定义。

Description

化合物在制备用于治疗移植排斥的药物中的应用
本申请要求于2001年10月25日申请的美国临时专利申请顺序号60/339,535的优先权。
发明领域
本发明是一种调节器官和组织移植排斥并延长移植器官和组织存活时间的方法。
发明背景
器官和组织移植已成为标准的外科手术。在1990年，进行了15,000例器官移植，截止到1999年，该数字升至21,000例。器官和组织手术移植的成功极大地依赖于临床医师对移植受体免疫应答的调节能力。准确地说，如果移植的外源组织要想存活并起作用的话，必须控制针对所述组织的免疫应答。目前，皮肤、肾脏、肝脏、胰脏、肺和心脏是进行同种异体移植的主要器官或组织。长期以来，人们知道移植受体正常的功能性免疫系统将移植器官识别为“非自身”组织，随后建立针对存在的移植器官的免疫应答。如果不加以抑制的话，免疫应答将产生大量细胞和蛋白，从而最终导致移植器官丧失生物学功能或死亡。
这种组织/器官排斥可分为三类：超急性、急性和慢性。超急性排斥主要由血液中针对移植器官的组织(移植物)的循环抗体引起。超急性排斥可在非常短的时间内-常常在几分钟内发生，并导致移植物坏死。急性移植物排斥反应也由免疫介导，比超急性排斥稍微延迟些。可在移植后数年发生的慢性移植排斥是通常称为移植性动脉病(GAD)的疾病状态的结果。GAD实质上是血管病，其特征为大小血管的平滑肌细胞新内膜增殖和单核细胞浸润。这类新内膜的生长可导致血管纤维化和闭塞，减少血液流向移植组织，从而导致器官衰竭。目前的免疫抑制疗法不能充分预防慢性排斥。最近十年，存活方面大多数成果归因于预防急性排斥的免疫抑制药的改进。然而，慢性排斥的损失仍保持不变，能预防慢性排斥的药物完全不能满足医学需要。
另外，人们还知道移植物-宿主的关系不限于宿主生物自身的排斥。在某些情况下，会发生由移植物产生并针对宿主组织的免疫反应(移植物抗宿主病(GVHD))(EP-A-217,206)。因此，可分为移植物和宿主间的排斥与宿主和移植物间的排斥。
通常用一种或多种足以抑制移植受体针对移植器官或组织的免疫应答的细胞毒性药物对组织和器官移植受体进行治疗。目前的免疫抑制药包括：环孢菌素、硫唑嘌呤、泼尼松龙、他克莫司(FK506)、西罗莫司(雷帕霉素)、甲氨蝶呤、麦考酚酸(麦考酚酸吗乙酯)、依维莫司、azathiprine、类固醇和NOX-100。所有这些药物都有副作用，使其难以长期使用。环孢菌素(环孢菌素A)-由11个氨基酸残基组成并由真菌Tolypocladium inflatum Gams产生的环状多肽，是目前首选用于给予肾脏、肝脏、胰脏和心脏的同种异体移植受体(即其中供体和受体同属于一种哺乳动物)的药物。然而，所给予的环孢菌素并不是没有缺点的，因为该药能引起肾和肝毒性以及高血压。而且，使用环孢菌素能导致恶性肿瘤(如淋巴瘤)，并在长期接受该药治疗的病人中产生系统性免疫抑制作用而导致机会感染。宿主针对致病微生物的正常保护性免疫应答是减量调节的，从而增加了由这些致病微生物引起的感染的危险性。
FK506(他克莫司)也已作为单独使用或与其它治疗剂联用的免疫抑制药。虽然其免疫抑制活性比环孢菌素大10-100倍，但它也表现出毒性问题。已知的副作用包括肾损伤、癫痫发作、震颤、高血压、糖尿病、高血钾、头痛、失眠、意识模糊、癫痫发作、神经病和痛风。它也与流产有关。
甲氨蝶呤通常与环孢菌素联用。移植后，以小剂量多次给予甲氨蝶呤。虽然发现环孢菌素和甲氨蝶呤联用在降低移植排斥的严重程度方面有效，但也有副作用，如口腔溃疡和肝损伤。
可用类固醇治疗严重的移植排斥。然而，类固醇副作用极大，如体重增加、体液潴留、血糖升高、情绪波动和/或思维混乱。
雷帕霉素是一种用作抗排斥药物的亲脂性大环内酯类，它可与其它抗排斥药物(即环孢菌素)联用，以降低原有细胞毒性药物的毒性，但它也有特殊的副作用，如引起高胆固醇、高甘油三酯、高血压、药疹和痤疮。而且它还与贫血、关节痛、腹泻、低钾和血小板减少有关。
维生素D已被用来减少由环孢菌素引起的骨丢失(美国专利第6,071,897号)，并显示出降低由使用环孢菌素导致感染的可能性。
虽然已考虑了许多治疗移植排斥的方法，但仍有改进的空间(参见美国专利第6,239,124号、第6,071,897号、第5,788,968号、第5,728,721号、第5,308,847号、第5,298,523号、第5,212,155号、第5,100,899号，所有所述专利都通过引用全部结合到本文中)。
授予Parthasarathy并转让给AtheroGenics，Inc.的美国专利第5,262,439号公开了水溶性增加的普罗布考类似物，该类似物中的一个或两个羟基都被酯基取代，从而增加了所述化合物的水溶性。在一个实施方案中，所述衍生物选自琥珀酸、戊二酸、己二酸、sebericacid、癸二酸、壬二酸或马来酸的单普罗布考酯或二普罗布考酯。在另一个实施方案中，所述普罗布考衍生物是含一个烷基或烯基的单酯或二酯，所述烷基或烯基含选自羧酸基团、胺基、胺基的盐、酰胺基、酰胺基和醛基的官能团。
一系列法国专利公开了某些普罗布考衍生物是降胆固醇药和降血脂药：Fr 2168137(双4-羟苯基硫代烷基酯)；Fr 2140771(普罗布考的四氢化萘基苯氧基链烷酸酯)；Fr 2140769(普罗布考的苯并呋喃基氧基链烷酸衍生物)；Fr 2134810(双-(3-烷基-5-叔烷基-4-噻唑-5-羧基)苯硫基)烷；FR 2133024(双-(4-烟酰氧基苯硫基)丙烷；和Fr 2130975(双(4-苯氧基烷酰氧基)苯硫基)烷)。
Parker等的美国专利第5,155,250号公开了2，6-二烷基-4-甲硅烷基酚是抗动脉粥样硬化药。于1995年6月15日公开的PCT公布号WO 95/15760中也公开了同样的化合物是降低血清胆固醇的药。Parker等的美国专利第5,608,095号公开了烷基化-4-甲硅烷基-酚抑制LDL的过氧化作用、降低血浆胆固醇并抑制VCAM-1的表达，因而可用于治疗动脉硬化。
一系列欧洲专利申请和授予Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha的欧洲专利申请公开了可用于治疗动脉硬化的phenol theaters。欧洲专利申请第348203号公开了抑制LDL变性和与由巨噬细胞掺入LDL的酚硫醚(phenolic thioethers)。所述化合物可用作抗动脉硬化药物。在欧洲专利申请第405788号中公开了这些化合物的异羟肟酸衍生物并且可用于治疗动脉硬化、溃疡、炎症和变态反应。Kita等的美国专利第4,954,514号中公开了酚硫醚的氨基甲酰基衍生物和氰基衍生物。
于2000年9月19日授权的美国专利第6,121,319号，以及由AtheroGenics，Inc.申请并于1998年11月18日公布的相应WO98/51662，描述了某些具有以下结构式的化合物：
其中：
Ra、Rb、Rc和Rd独立地为在别的方面不会负面影响所述分子的所需特性的任何基团，包括氢、可被取代的直链或支链或环状烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基或取代芳烷基；Ra、Rb、Rc和Rd基团上的取代基选自氢、卤素、烷基、硝基、氨基、卤代烷基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基和酰氧基；
Z选自氢、烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、芳烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳烷基、糖基、-(CH2)-Re、-C(O)-Rg和-C(O)-(CH2)n-Rh，其中(a)当Ra、Rb、Rc和Rd分别为叔丁基时，则Z不能为氢；且
其它的可变基团如本说明书中定义，所述化合物用于治疗由VCAM-1介导的疾病、炎症和心血管疾病。
由AtheroGenics，Inc申请并于2001年9月27日公布的WO01/70757描述了下式的某些硫醚及其药学上可接受的盐的用途：
Figure C0282560100141
其中
a)Ra、Rb、Rc和Rd独立地为不会负面影响所述分子的所需特性的任何基团，包括氢、烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基、取代烷芳基、芳烷基或取代芳烷基；且
b)Z为(i)取代或未取代的糖，(ii)取代或未取代的糖醇，(iii)C1-10烷基或取代的C1-10烷基，末端为磺酸，(iv)C1-10烷基或取代的C1-10烷基，末端为膦酸，(v)取代或未取代的C1-10烷基-O-C(O)-C1-10烷基，(vi)直链多羟基化C3-10烷基；(vii)-(CR2)1-6-COOH，其中R独立地为氢、卤基、氨基或羟基，并且其中R取代基中的至少一个不为氢；或(viii)-(CR2)1-6-X，其中X为芳基、杂芳基或杂环基，且R独立地为氢、卤基、氨基或羟基。
由AtheroGenics，Inc.于1998年5月14日申请的美国专利第6,147,250号提供了一种用于抑制VCAM-1表达的化合物、组合物和方法，因而可用于治疗由VCAM-1介导的疾病，所述方法包括给予式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐以及任选药学上可接受的载体。所述式(I)化合物是：
其中
X为O、S、SO、SO2、CH2或NH；
间隔基为选自以下的基团：-(CH2)n-、-(CH2)n-CO-、-(CH2)n-N-、-(CH2)n-O-、-(CH2)n-S-、-(CH2O)-、-(OCH2)-、-(SCH2)-、-(CH2S-)、-(芳基-O)-、-(O-芳基)-、-(烷基-O)-、-(O-烷基)-；
n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；为取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基烷基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的烷硫基烷基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基烷基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基烷基、NH2、NHR、NR2、SO2-OH、OC(O)R、C(O)OH、C(O)OR、C(O)NH2、C(O)NHR、C(O)NR2、SO2NH2、SO2NHR、SO2NR2；
R为烷基、取代烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基、取代芳基、烷基-COOH、烷基-COO烷基、烷基-COO芳基、杂芳基、取代杂芳基，或者当与氮原子连接时，两个相邻R基团可连接在一起形成一个5-7元环；
R1和R2独立地为可取代的直链烷基、支链烷基或环状烷基、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、烷芳基或芳烷基；并且其中R1或R2上的取代基选自氢、卤素、烷基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基和酰氧基；
R3和R4独立地为在别的方面不会负面影响所述分子的所需特性的任何基团，包括H、卤素或R1。
Meng等公开了一系列酚类化合物，发现它们在具有抗氧化和脂肪调节特性的同时也作为TNF-α-诱导表达血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的有效抑制剂。已证明所公开的化合物在动物动脉硬化和高血脂症模型中有效(Novel Phenolic Atioxidants As MultifunctionalInhibitors Of lnducible VCAM-1 Expression For Use In Atherosclerosis(作为用于动脉硬化的诱导型VCAM-1表达的多功能抑制剂的新型酚类抗氧化剂)，Bioorganic&Medl Chem Ltrs.12(18)，2545-2548，2002)。
Sundell等公开了一种衍生于普罗布考、代谢稳定的新型酚类抗氧化化合物。([4-[[1-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基pehenyl]硫代]-1-甲基乙基]硫代]2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯氧基]乙酸)比抑制ICAM-1程度更大地抑制TNF-α-刺激的内皮VCAM-1和MCP-1表达，所述VCAM-1和MCP-1在白细胞向类风湿性关节炎(RA)关节部位募集中是关键的氧化还原敏感性炎性基因。(AGLX-4207：A Novel AntioxidantAnd Anti-Inflammatory compound Inhibits Progression Of Collagen IIArthritis In The Rat(一种新型抗氧化剂和抗炎化合物抑制大鼠胶原II型关节炎的进程)，FASEB Journal第16卷，Nov.4，PP.A182，March 20，2002 April 20-24，2002，Annual Meeting of the Professional ResearchScientists on Experimental Biology，ISSN 0892-6638)。
因为目前通常用于治疗实体器官移植排斥的药物(主要是免疫抑制药)常具有很强的副作用，所以非常需要提供用于组织和移植领域的具有低毒性并在单独使用或与已知治疗方案联用时对移植排斥有效的新方法。
发明概述
本发明提供一种预防或治疗哺乳动物器官或组织移植排斥的方法，所述方法可单独使用或与其它药物联用，其中所述方法包括给予一种下式化合物或其药学上可接受的盐：
Figure C0282560100171
其中：
Y为化学键或
Figure C0282560100172
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、烷氧基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基和芳基C1-10烷基，其中所述烷氧基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基和芳基C1-10烷基可任选被一个或多个选自以下的部分取代：C1-10烷基、卤素、硝基、氨基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、R7NH、R7R7N和羧基，其中任一基团都可任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基(cyclic phosphate)，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；
其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。
该方法可用于治疗超急性、急性和慢性排斥的任一类或其组合的组织/器官排斥。本发明尤其可用于治疗慢性器官排斥，特别是移植性动脉病。所述方法可用于治疗任何器官排斥，特别是皮肤、肾脏、肝脏、胰脏、肺和心脏的排斥。
本发明也提供一种调节移植排斥的方法以及一种增加移植物存活时间的方法。本发明也包括适用于治疗移植排斥的药用组合物。
此外，上述化合物在用于治疗以下疾病中可具有附加益处：充血性心力衰竭、多发性硬化、系统性红斑狼疮、炎性肠疾病(IBD)、自身免疫性糖尿病、糖尿病性血管病变(包括糖尿病性视网膜病和糖尿病性肾病)、鼻炎、局部缺血性再灌注损伤、囊性纤维化、慢性阻塞性肺部疾病、肾小球肾炎、支气管哮喘、类风湿性关节炎、格雷夫斯病(Graves disease)、胃肠道变态反应和结膜炎。
本发明也包括适用于治疗移植排斥的药用组合物，以及各化合物在制备用于移植排斥的药物中的用途。根据发明详述、附图和权利要求书，本发明的其它优点将变得更加显而易见。
附图简述
图1是条形图，显示手术后90天测量的平均内膜与中层的比率和剂量的关系。
图2显示手术后90天移植物切片中管腔变窄百分率。
图3图示按PTC/盐水1∶5溶媒皮下给药后7天、14天、30天、60天和90天，各组动物中测量的化合物A的相对血浆水平。
发明详述
本发明与对治疗或预防器官和组织移植排斥方法的需要有关。因此，本发明提供在移植术后可以预防或控制组织或器官排斥的方法，因而延长了所述组织或器官的存活时间。本发明可用于超急性、急性和慢性组织或器官排斥。本发明也包括药物和治疗方案的各种组合。
本发明所用的许多化合物详细描述于美国专利6,147,250。
本发明的合适化合物或其药学上可接受的盐由下式描述：
Figure C0282560100191
其中：
Y为化学键或
Figure C0282560100192
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、烷氧基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基和芳基C1-10烷基，其中所述烷氧基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基和芳基C1-10烷基可任选被一个或多个选自以下的部分取代：C1-10烷基、卤素、硝基、氨基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、R7NH、R7R7N、羧基C1-10烷基和羧基，其中任一基团都可任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；
其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。
在一个范围更窄的实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐可选自下式：
Figure C0282560100201
其中：
Y为化学键；
Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、R7NH、羧基C1-10烷基和R7R7N，其中任一基团都可任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；
其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。
在上式的另一个实施方案中，Z选自C1-6烷氧基C1-6烷基和羧基C1-6烷基，其中任一基团都可任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、氨基、卤基、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2和羟甲基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基和C1-6烷基羧基C1-6烷基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基和羧基。
在上式的另一个实施方案中，Z为任选被一个或多个R5取代的羧基C1-6烷基；
R5独立地选自卤基、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7和氨基；
R7独立地选自C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基和C1-6烷基羧基C1-6烷基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。
在上式的另一个实施方案中，Z为任选被一个或多个R5取代的羧基C1-6烷基；且
R5为COOH。
上式的具体化合物是：
Figure C0282560100231
在上式的再一个实施方案中，Z选自C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6二烷基氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基，其中任一基团都可任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基和杂芳基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。
准确地说，所述化合物可选自：
Figure C0282560100241
在上式的另一个实施方案中，Z选自芳基、杂芳基、C1-10烷基、C1-6烷芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基和杂环基，其中任一基团都可任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6芳基、杂环基、杂环基C1-6烷基和杂芳基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基；
其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。
在本发明的另一个实施方案中，所述化合物或其药学上可接受的盐可选自下式：
Figure C0282560100251
其中：
Y为
Figure C0282560100252
Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、R7NH、R7R7N、羧基、糖基、糖内酯基团和糖醇基团，其中任一基团都可任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；
其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。
在上式的另一个实施方案中，Z选自C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和羧基C1-6烷基，其中任一基团可任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、氨基、卤基、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2和羟甲基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；
R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基和C1-6烷基羧基C1-6烷基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基和羧基。
在上式的另一个实施方案中，Z为任选被一个或多个R5取代的C1-6烷基；
R5独立地选自卤基、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7和氨基；
R7独立地选自C1-6烷基、羧基C1-6烷基和C1-6烷基羧基C1-6烷基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。
在上式的另一个实施方案中，Z为任选被一个或多个R5取代的C1-6烷基；且
R5为COOH。
准确地说，所述化合物可选自：
在上式的另一个实施方案中，Z选自C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基，其中任一基团都可任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基和杂芳基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。
在上式的另一个实施方案中，所述化合物可以是：
Figure C0282560100281
在上式的另一个实施方案中，Z选自C1-6烷基、芳基、杂芳基、C1-6烷芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基和杂环基C1-6烷基，其中任一基团都可任选被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)OR7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中如果可行的话，所有基团都可任选被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6芳基、杂环基、杂环基C1-6烷基和杂芳基，其中任一基团都可任选被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基；
其中两个R7基团可连接在一起形成一个4-7元环。
本发明所预期的其它化合物是：
Figure C0282560100292
Figure C0282560100301
I.定义
除非另有说明，本文所用的术语烷基是指饱和直链烃、支链烃或环烃，一般为C1至C10的伯、仲或叔烃，具体包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、环戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基、环己基、环己基甲基、3-甲基戊基、2，2-二甲基丁基和2，3-二甲基丁基、三氟甲基和全氟代烷基。所述术语包括取代和未取代的烷基。所述烷基可以被不会负面所述活性化合物特性的任何部分取代，例如但不限于羟基、卤基(独立包括F、Cl、Br和I)、全氟代烷基(包括三氟甲基)、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、酰基、酰氨基、甲酰胺基、羧酸酯基、硫羟基、烷硫基、叠氮基、磺酸、硫酸酯基、膦酸、磷酸酯基或膦酸酯基，这些基团可为未保护的，或者必要时可按本领域技术人员已知方法进行保护，例如描述于Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991，该文献通过引用结合到本文中。在一个实施方案中，所述烷基可以是例如CF3、CH2CF3、CCl3或环丙基。
在本文中，当使用术语C(烷基范围)时，该术语独立包括该类的每个成员，就好像是具体或独立提出一样。作为一个非限制性的实例，术语“C1-10”独立地代表属于这一范围内的每种形式，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、环戊基、环戊基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、4-乙基丁基、环己基、庚基，1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、6-甲基己基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、4-乙基戊基、5-乙基戊基、1-丙基丁基、2-丙基丁基、3-丙基丁基、4-丙基丁基、环庚基、辛基、1-甲基庚基、2-甲基庚基，3-甲基庚基、4-甲基庚基、5-甲基庚基、6-甲基庚基、7-甲基庚基、1-乙基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、5-乙基己基、6-乙基己基，1-丙基戊基、2-丙基戊基、3-丙基戊基、4-丙基戊基、5-丙基戊基、环辛基、壬基、环壬基、癸基或环癸基。C2-10和C1-6同样可独立地包括其中任一成员，就好像每种在此中独立命名一样。
术语“亚烷基”是指二价烷烃例如直链或支链基团，包括具有2-10个碳原子或2-6个碳原子并具有两个或多个共价键连接点的基团。这类基团的实例为亚甲基、亚乙基、甲基亚乙基和异亚丙基。该术语范围包括1，2-乙烷-二基、1，1-乙烷-二基、1，3-丙烷-二基、1，2-丙烷-二基、1，3-丁烷-二基、1，4-丁烷-二基等。本文公开的亚烷基或其它二价部分可任选被一个或多个选自以下的部分取代：烷基、卤基、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫羟基、亚胺基、磺酰基、硫烷基(sulfanyl)、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、亚膦酰基、磷酰基、亚磷酰基、硫酯、硫醚、酰基卤、酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯或任一其它不抑制该化合物药理学活性的合适官能团，这些基团可为未保护的，或者必要时可按本领域技术人员已知方法进行保护，例如描述于Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，第二版，1991，该文献通过引用结合到本文中。
术语“炔基”是指不饱和无环直链或支链烃基，而且含有一个或多个三键，这类基团包括含有约2-10个碳原子或者具有2-6个碳原子的基团。所述炔基可任选被以下定义的基团取代。合适炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、羟基丙炔基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、4-甲氧基戊炔-2-基、3-甲基丁炔-1-基、己炔-1-基、己炔-2-基、己炔-3-基、3，3-二甲基丁炔-1-基等。
单独或联合使用的术语“酰基”是指羰基或与选自以下基团键合的硫羰基，例如hydrido、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基亚磺酰基烷基、烷基磺酰基烷基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、环烯基、烷硫基、芳硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷氧基、芳硫基和烷硫基烷基。“酰基”的实例为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基、丙二酰基、烟酰基等。
术语“烷氧基”和“烷氧基烷基”包括直链或支链含氧基团，每个含氧基团都分别具有1个至约10个碳原子的烷基部分，如甲氧基。术语“烷氧基烷基”也包括具有一个或多个与烷基连接的烷氧基的烷基，即形成单烷氧基烷基和二烷氧基烷基。其它烷氧基为具有1-6个碳原子的“低级烷氧基”。这类基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和叔丁氧基烷基。“烷氧基”可进一步被一个或多个卤原子如氟、氯或溴取代，以提供“卤代烷氧基”。这类基团的实例包括氟甲氧基、氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟乙氧基、氟乙氧基、四氟乙氧基、五氟乙氧基和氟丙基。
术语“烷基氨基”是指分别含一个或两个烷基并连接一个氨基的“一烷基氨基”和“二烷基氨基”。术语芳基氨基是指分别含一个或两个芳基并连接一个氨基的“一芳基氨基”和“二芳基氨基”。术语“芳烷基氨基”包括与氨基连接的芳烷基。术语芳烷基氨基是指分别含一个或两个芳烷基并连接一个氨基的“一芳烷基氨基”和“二芳烷基氨基”。术语芳烷基氨基还指含一个芳烷基和一个烷基并连接一个氨基的“单芳烷基单烷基氨基”。
单独或联合使用的术语“芳基”是指含一个、两个或三个环的碳环芳族体系，其中所述环可以侧链的方式连接在一起或者可以稠合。术语“芳基”包括芳族基团如苯基、萘基、四氢萘基、1，2-二氢化茚和联苯基。所述“芳基”可具有1-5个取代基因而被称为“杂芳基”，例如杂芳基氨基、N-芳基-N-烷基氨基、N-杂芳基氨基-N-烷基氨基、卤代烷硫基、烷酰氧基、烷氧基、杂芳烷氧基、环烷氧基、环烯基氧基、羟基、氨基、硫代、硝基、低级烷基氨基、烷硫基、烷硫基烷基、芳基氨基、芳烷基氨基、芳硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰氨基、烷基氨基磺酰基、酰氨基磺酰基、一烷基酰氨基磺酰基、二烷基酰氨基磺酰基、单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰氨基、二芳基酰氨基磺酰基、单烷基单芳基酰氨基磺酰基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、烷酰基、烯酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳烷酰基、杂芳烷酰基、卤代烷酰基、烷基、烯基、炔基、亚烷基二氧基、卤代亚烷基二氧基、环烷基、环烯基、低级环烷基烷基、低级环烯基烷基、卤基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基卤代烷基、羟基芳烷基、羟基烷基、羟基杂芳烷基、卤代烷氧基烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳氧基烷基、饱和杂环基、部分饱和杂环基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳氧基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基烯基、杂芳基烯基、烷氧基羰基、芳烷氧基羰基、氰基和卤代烷氧基羰基。
本文所用的术语“杂芳基或杂芳族碱”是指芳环中包含至少一个硫、氧、氮或磷的芳基。术语“杂环基”是指环上至少有一个杂原子如氧、硫、氮或磷的非芳环基团。杂芳基和杂环基的非限制性实例包括：嘧啶如胸腺嘧啶、胞嘧啶和尿嘧啶，取代嘧啶如N5-卤代嘧啶、N5-烷基嘧啶、N5-苄基嘧啶、N5-乙烯基嘧啶、N5-乙炔基嘧啶、N5-酰基嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶和特别是5-氟胞苷基(5-fluorocytidinyl)、5-氮杂胞苷基(5-azacytidinyl)、5-氮杂尿嘧啶基(azauracilyl)、嘌呤如腺嘌呤、鸟嘌呤、肌苷和蝶啶、取代嘌呤如N6-烷基嘌呤、N6-苄基嘌呤、N6-卤代嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔基嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫代烷基嘌呤和N5-羟基烷基嘌呤、特别是6-氯腺嘌呤和6-氮杂腺嘌呤、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡啶、吡咯、叻哚、咪唑、吡唑、喹唑啉、哒嗪、吡嗪、噌啉、2，3-二氮杂萘、喹喔啉、黄嘌呤、次黄嘌呤、三唑并吡啶、咪唑吡啶、咪唑并三嗪、吡咯并嘧啶、吡唑并嘧啶、1-三苯基-甲基四唑基、2-三苯基甲基-四唑基、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、2，3-二氮杂萘基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、吡咯、异吡咯、吡唑、咪唑、1，2，3-三唑、噁唑、噻唑、异噻唑、哒嗪和蝶啶基、吖丙啶、噻唑、1，2，3-噁二唑、噻嗪、吡啶、吡嗪、哌嗪、吡咯烷、氧杂氮杂环丙烷(oxaziranes)、吩嗪、吩噻嗪、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、蝶啶基、异噁唑基、吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、喹啉-2-基、异喹啉-1-基、吡啶-2-基、4-甲基咪唑-2-基、1-甲基咪唑-4-基、1-正己基咪唑-4-基、1-苄基咪唑-4-基、1，2-二甲基咪唑-4-基、1-正戊基-2-甲基-咪唑-4-基、1-苄基-2-甲基-咪唑-5-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、1-甲基-5-甲氧基-苯并咪唑-2-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基、6-氯-咪唑并[1，2-a]-吡啶-2-基、咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基、2-苯基-咪唑并[2，1-b]-噻唑-6-基、嘌呤-8-基、咪唑并[4，5-b]吡嗪-2-基、5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮-3-基、2-正丙基-哒嗪-3-酮-6-基、噁唑-4-基、2-异丙基-噻唑-4-基、1-乙基-咪唑-4-基、1-(4-氟苄基)-2-甲基-咪唑-4-基、1-氨基羰基甲基-咪唑-4-基、1-吗啉基-羰基甲基-咪唑-4-基、2-异丙基-哒嗪-3-酮-6-基、2-苄基-哒嗪-3-酮-6-基、2-(2-苯乙基)-哒嗪-3-酮-6-基、2-(3-苯丙基)-哒嗪-3-酮-6-基、4-甲基-哒嗪-3-酮-6-基、5-甲基-哒嗪-3-酮-6-基、4，5-二甲基-哒嗪-3-酮-6-基、2，4-二甲基-哒嗪-3-酮-6-基、2，5-二甲基-哒嗪-3-酮-6-基、2，4，5-三甲基-哒嗪-3-酮-6-基。所述杂芳基或杂环基可任选被任一所需部分取代，所需部分包括一个或多个选自以下的部分：烷基、卤基、卤代烷基、羟基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫羟基、亚胺基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰胺、膦酰基、亚膦酰基、磷酰基、膦、硫酯、硫醚、酰基卤、酐、肟、hydrozine、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯或任一其它的不抑制该化合物药理学活性的合适官能团，这些基团可为未保护的，或者必要时可按本领域技术人员已知方法进行保护，例如描述于Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，第二版，1991，该文献通过引用结合到本文中。所述杂芳基可按需要部分或全部氢化。作为一个非限制性的实例，二氢吡啶可用来取代吡啶。如必要或需要的话，所述杂芳基上氧和氮官能团可被保护起来。合适的保护基是本领域技术人员熟知的，包括三甲基甲硅烷基、二甲基己基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯甲基或取代三苯甲基、烷基、酰基如乙酰基和丙酰基、甲磺酰基和对甲苯磺酰基。
除非另有说明，本文所涉及的术语“糖醇”是指其中的醛基或酮基已还原为醇部分的糖。本发明的糖醇也可任选在一个或多个位置被取代或脱氧。示例性的取代基包括氢、卤基、卤代烷基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫羟基、亚胺基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰氨基、膦酰基、亚膦酰基、磷酰基、硫酯、硫醚、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯或任一不抑制所述化合物药理学活性的合适官能团。特别示例性取代基包括胺和卤基，特别是氟。所述取代基或糖醇可为未保护的，或者必要时可按本领域技术人员已知方法进行保护，例如描述于Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley and Sons，第二版，1991，该文献通过引用结合到本文中。所述糖醇可包含3、4、5、6或7个碳。例如有用的糖醇是那些衍生自单糖的还原产物，准确地说，包括衍生自吡喃糖和呋喃糖的还原产物。
除非另有说明，本文所涉及的术语“糖”是指碳、氢和氧的化合物，该化合物含有醛基或酮基以及至少两个羟基。术语“糖内酯”代表糖，其中异头羟基在形式上已氧化为羰基，因而形成一个取代或未取代的环状酯或内酯。本发明的糖和糖内酯也可任选在一个或多个位置被取代或脱氧。糖和糖内酯因而包括取代或未取代的单糖、双糖、寡糖和多糖。所述糖可为醛糖或酮糖，并可含3、4、5、6或7个碳。在一个实施方案中，它们为单糖。在另一个实施方案中，它们可为吡喃糖和呋喃糖。它们可任选在任一对应C-位脱氧，和/或被一个或多个诸如以下的部分取代：氢、卤基、卤代烷基、羧基、酰基、酰氧基、氨基、酰氨基、羧基衍生物、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、磺酸、硫羟基、亚胺基、磺酰基、硫烷基、亚磺酰基、氨磺酰基、酯、羧酸、酰氨基、膦酰基、亚膦酰基、磷酰基、硫酯、硫醚、肟、肼、氨基甲酸酯、膦酸、膦酸酯或任一其它不抑制所述化合物药理学活性的合适官能团。具体示例性的取代基包括胺和卤基，特别是氟。所述取代基、糖或糖内酯可为未保护的，或者必要时可按本领域技术人员已知方法进行保护，例如描述于Greene等，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，第二版，1991，该文献通过引用结合到本文中。
术语“羧基烷基”是指与烷基连接的羧基。
术语“烷氧基羰基”是指具有式烷基-O-C(O)-的基团，其中烷基如本文定义。
术语“氰基”是指四个共价键中有三个与一个氮原子共享的碳基团。
术语“卤基”和“卤素”是指卤素如氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
术语“羟基烷基”包括烷基碳原子中任一个或多个被羟基取代的基团。具体包括单羟基烷基、二羟基烷基和多羟基烷基。
除非另有说明，本文所用的术语“芳烷基”是指通过如上定义的烷基与所述分子连接的如上定义的芳基。
术语“羰基”或
Figure C0282560100371
是指四个共价键中有两个与一个氧原子共享的碳基团。术语“羧基”包含与羰基上两个未共享键之一连接的羟基。术语“烷氧基羰基”表示四个共价键中有两个与一个氧原子共享而第三个共价键与另一氧原子共享的碳基团，也表示为
Figure C0282560100372
除非另有说明，本文所用的术语“烷氧基”是指结构如-O-烷基的部分，其中烷基如上定义。
术语“氨基”包括伯胺、仲胺和叔胺。氨基部分一般可由式-NR1R2表示，其中R1和R2独立为氢或取代或未取代的烷基。
术语“氨基烷基”是指与烷基连接的氨基，例如-烷基-NH2。
本文所用的术语“独立地”是表示独立应用的可变基团每次应用时是独立不同的。因此在化合物如R”XYR”中，其中R”“独立地为”碳或氮，表示两个R”均可为碳，两个R”均可为氮，或者一个R”为碳，而另一个R”为氮。
术语“治疗有效量”是指引起所观察的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应的药物或药剂的剂量。
本文所用的术语“哺乳动物”特指人类，一般是指任何哺乳动物移植宿主。
术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明化合物所需生物学活性并表现出最小不需要的毒理学效应的盐或络合物。这类盐的非限制性实例是(a)与无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)形成的酸加成盐，以及与有机酸(如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸和polygalcturonic acid)形成的盐；(b)与金属阳离子(如锌、钙、铋、钡、镁、铝、铜、钴、镍、镉、钠、钾等)或由铵、N，N-二苄基乙二胺、D-葡糖胺、四乙铵或乙二胺生成的阳离子形成的碱加成盐；(c)(a)和(b)的组合；如单宁酸锌盐等。本定义还包括本领域技术人员已知的药学上可接受的季盐，这些季盐具体包括式-NR+A-的季铵盐，其中R如上定义，而A为相反离子，包括氯、溴、碘、-O-烷基、甲苯磺酸根、甲基磺酸根、磺酸根、磷酸根或羧酸根(如苯甲酸根、琥珀酸根、乙酸根、乙醇酸根、马来酸根、苹果酸根、柠檬酸根、酒石酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、肉桂酸根(cinnamoate)、扁桃酸根(mandeloate)、苯乙酸根(benzyoate)和二苯基乙酸根)。
在化合物具有足够碱性或酸性而能形成稳定的无毒酸或碱的盐的情况下，给予所述化合物的盐是合适的。药学上可接受的盐的实例是与酸形成有机酸加成盐，所述酸生成生理上可接受的阴离子，例如甲苯磺酸根、甲磺酸根、乙酸根、柠檬酸根、丙二酸根、酒石酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、抗坏血酸根、α-酮戊二酸根和α-甘油磷酸根。也可以形成合适的无机盐，包括硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
采用本领域众所周知的标准方法可获得药学上可接受的盐，例如通过使足够的碱性化合物如胺与提供生理上可接受的阴离子的合适酸反应。也可制成羧酸的碱金属盐(如钠盐、钾盐或锂盐)或碱土金属盐(如钙盐)。
II.立体化学
人们认识到，具有手性中心的本发明化合物可以为旋光体和外消旋体，并且可以分离出这两种形式。某些化合物可表现出多晶现象。人们知道，本发明包括具有此中描述的有用特性的本发明化合物的任何外消旋体、旋光体、非对映体、多晶形或立体异构体或它们的混合物，本领域技术人员熟知如何制备旋光体(例如通过重结晶技术折分外消旋体，通过从旋光原料进行合成，通过手性合成，或者通过采用手性固定相的色谱分离)。
获得旋光材料的方法的实例是本领域已知的，而且至少包括下列方法：
i)晶体物理分离法-人工分离单一对映体的宏观晶体的技术。如果存在独立的对映体的晶体即原料是凝聚成团的且所述晶体肉眼可看出区别来，则可采用该技术；
ii)同时结晶法-从外消旋体的溶液中分别结晶出单一对映体的技术，该技术仅当后者凝聚成固态时才可行；
iii)酶促析解法-借助对映体与酶反应的不同速率，部分或完全分离外消旋体的技术；
iv)酶促不对称合成法-至少一个合成步骤采用酶促反应以获得所需对映体的对映体纯的或富集的合成前体的合成技术；
v)化学不对称合成法-在产物中产生不对称(即手性)的条件下从非手性前体合成所需对映体的合成技术，所述技术可使用手性催化剂或手性助剂来完成；
vi)非对映体分离法-使外消旋化合物与对映体纯试剂(手性助剂)反应以将单一对映体转化为非对映体的技术。然后借助其现在更明显的结构差异，通过色谱法或结晶法分离所得非对映体，随后除去手性助剂，获得所需的对映体；
vii)一级和二级不对称转化法-外消旋体中非对映体在非对映体与所需对映体的溶液中达到平衡时占优势或者从所需对映体中优先结晶出非对映体而破坏了所述平衡、致使最终原则上该材料被转化为从所需对映体结晶出非对映体的技术。然后从所述非对映体中析解所需对映体；
viii)动力学析解法-该技术是指借助对映体与手性、非消旋试剂或催化剂在动力学条件下不同的反应速率，实现部分或完全析解外消旋体(或者进一步析解部分析解的化合物)；
ix)非外消旋前体的对映体专一性合成法-从非手性原料获得所需对映体且在合成过程中没有或仅最小量地破坏其立体化学完整性的合成技术；
x)手性液相色谱法-借助液体流动相与与固定相的相互作用不同而在液体流动相中分离出外消旋体的对映体的技术。所述固定相可由手性材料制得，或者所述流动相可包含激发不同相互作用的额外手性材料；
xi)手性气相色谱法-用装有固定非外消旋手性吸附相的柱子借助其在气体流动相的不同相互作用使外消旋物挥发并分离出对映体的技术；
xii)使用手性溶剂的萃取法-借助在特定手性溶剂中优先溶解一种对映体而分离出对映体的技术；
xiii)穿过手性膜的运输法-使外消旋体与薄膜屏障接触的技术。该屏障通常分离出两种可混溶液体，其中一种含有外消旋体，而推动力如浓度差或压力差引起优先跨膜屏障运输。通过仅允许外消旋体中的一种对映体通过的非外消旋手性膜而实现分离。
本发明的一些化合物可以为互变异构体、几何异构体或立体异构体。本发明考虑了所有这样的化合物，包括顺式几何异构体和反式几何异构体、E-几何异构体和Z-几何异构体、R-对映体和S-对映体、非对映体、d-异构体、1-异构体、其外消旋混合物和它们的其它混合物，这些全都属于本发明的范围内。这样的互变异构体、几何异构体或立体异构体的药学上可接受的盐也包括在本发明中。术语“顺式”和“反式”是指几何异构体的构型，其中通过一个双键连接的两个碳原子将分别在所述双键的同侧(“顺式”)或者在所述双键的对侧(“反式”)具有两个高级基团(two high ranking groups)。所描述的一些化合物包含烯基，意指既包括顺式几何异构体又包括反式几何异构体，或者既包括“E”几何异构体又包括“Z”几何异构体。所描述的一些化合物含有一个或多个立体中心，意指包括所存在的每种立体中心的R构型、S构型以及R和S构型的混合物。
本文描述的一些化合物可含有单独的或者作为杂环体系的一部分的一个或多个酮式羰基或醛式羰基或它们的组合。这样的羰基可以为所存在的每个醛基和酮基的“酮”式的一部分或者主要为“酮”式以及一个或多个“烯醇”式的一部分或者主要为一个或多个“烯醇”式。具有醛式羰基或酮式羰基的本发明化合物意指包括“酮”和“烯醇”两种互变异构体。
本文描述的一些化合物可含有一个或多个亚胺基或烯胺基或它们的组合。这样的基团可以为所存在的每个基团的“亚胺基”形式的一部分或者主要为亚胺基”形式以及一个或多个“烯胺基”形式的一部分或者主要为一个或多个“烯胺基”形式。具有所述亚胺基或烯胺基的本发明化合物意指包括“亚胺”和“烯胺”两种互变异构体。
III.药用组合物
虽然有可能将本发明化合物作为原料化学药来给予，但是优选以药用组合物形式提供。根据再一方面，本发明提供一种药用组合物，所述组合物包含一种本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，及其一种或多种药学上可接受的载体和任选一种或多种本文详述的其它治疗组分。所述载体在与所述制剂的其它组分相容并且对其受体无害的意义上必须是可接受的。
所述制剂包括那些适用于口服、胃肠外(包括皮下、皮内、肌内、静脉内和关节内)、直肠和局部(包括皮肤、口腔、舌下和眼内)给药的制剂，虽然最合适的途径可能取决于例如受体的病症和障碍。所述制剂可方便地呈单位剂型，并可按药学领域熟知的任何方法来制备。所有方法都包括将本发明化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物(“活性成分”)与构成一种或多种助剂的固体载体混合的步骤。一般而言，通过将所述活性成分与液态载体或细分的载体或它们两者均匀混合在一起，然后必要时，将所述产物加工成所需的制剂，从而制备所述制剂。
适合口服给药的本发明制剂可以为离散单位，例如分别含预定量的所述活性成分的胶囊剂、扁囊剂或片剂；散剂或颗粒剂；水溶液或非水溶液的溶液剂或混悬剂；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分也可以为大丸剂、干药糖剂或糊剂。
片剂可采用压制或模制方法制备，任选使用一种或多种助剂。通过将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂在合适的机器中挤压成型，可以制备压制片剂。通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物在合适的机器中模压成型，可以制备模制片剂。所述片剂可任选包衣或压痕，并可配制为提供缓慢释放或者控制释放其中的活性成分。
胃肠外给药用制剂包括水或非水无菌注射液，所述注射液可含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使制剂与待用受体的血液等渗的溶质；以及水或非水无菌混悬液，所述混悬液包括悬浮剂和增稠剂。所述制剂可以为单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和管形瓶，并且可以在冷冻-干燥(冻干)条件下储存，该制剂仅需要在临用前加入无菌液体载体如盐水、注射用水即可。可以从前述无菌粉针剂、颗粒剂和片剂制备临时注射液和混悬液。
直肠给药用制剂可为含有常用载体如可可脂或聚乙二醇的栓剂。
口腔(例如口腔含化或舌下)局部给药用制剂包括糖锭剂和软锭剂，其中所述糖锭剂包含所述活性成分和矫味剂(例如蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶)，而所述软锭剂包含所述活性成分和诸如明胶和甘油或者蔗糖和阿拉伯胶的辅料。
优选的单位剂量制剂是那些包含所述活性成分的如下所述的有效量或其合适部分的制剂。
人们将会知道，除了以上具体提到的成分外，本发明的制剂还可包含本领域常用的与所述制剂有关的其它试剂，例如那些适合于口服给药的制剂可包含矫味剂。
本发明的化合物可按每天0.001-2500mg/kg的剂量口服给药或通过注射给药。人用剂量范围一般为0.005mg/天至10g/天。以离散单位提供的片剂或其它形式可方便地包含一定量的本发明化合物，这样的剂量或同样剂量的多剂量均是有效的，例如含5mg至500mg、通常约10mg至200mg的单位。
本发明化合物可口服给药或通过注射(静脉内或皮下)给药。主治医师将负责给予患者的化合物的准确剂量。然而，所用剂量将取决于多种因素，包括患者的年龄和性别、待治疗确切病症及其严重程度。另外，给药途径可根据病症及其严重程度而变化。
本发明化合物也可通过导管或支架给予，例如，通过使用管腔内支架。虽然支架常用作血管成形手术的一部分，但是管腔内支架可用来维持或控制任何身体上的管腔口。本发明化合物可单独使用或作为组合物的一部分使用，所述组合物使得可以控制释放所述治疗活性化合物。所述化合物可包裹在支架上或者制成支架的一部分。可以将其分层，以便限制释放所述活性化合物，或者按本领域已知的任何方式使用。参见美国专利申请号20010029660和20010032014，所述专利申请通过引用全部结合到本文中。
IV.联合和替代疗法
上述化合物可单独给予或者与一种或多种治疗药物(包括任何用于器官排斥疗法或降低移植排斥的药物)联合或交替给予。特别是包括免疫抑制药和发明背景或表A中提到的其它药物。例如，本发明的化合物可与一种或多种选自以下的药物一起给予：环孢菌素、azathiprine、泼尼松龙、他克莫司(FK506)、西罗莫司(雷帕霉素)、甲氨蝶呤、麦考酚酸(麦考酚酸吗乙酯)、依维莫司、azathiprine、类固醇、NOX-100、肾上腺皮质类固醇、糖皮质类固醇、泼尼松(强的松)、泼尼松龙(强的松龙)、环孢菌素(Neoral&Sandimmun)、环孢菌素类似物、环磷酰胺、甲基泼尼松、泼尼松、硫唑嘌呤、FK506(Prograf、他克莫司)、15-脱氧精胍菌素、细胞毒素药物、硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶呤(folex、mexate)、苯丁酸氮芥、长春新碱、长春碱、doctinomycin、抗淋巴细胞球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白、抗胸腺细胞、莫罗单抗-CD3单克隆抗体、Rho(D)免疫球蛋白、甲氧沙林(甲氧补骨脂素-ultra)、沙利度胺、methomalen、雷帕霉素、来氟米特、咪唑立宾(布雷青霉素)、布喹那、脱氧精胍菌素、azaspirane(SKF 105685)、cophenolic acid、依木兰、甲氨蝶呤制剂、甲氧沙林、Rapamune(西罗莫司)、6MP、羟基大环内酯衍生物、巴利昔单抗、达珠单抗、脱氧大环内酯衍生物和三萜衍生物。
表A：免疫抑制药的实例
Figure C0282560100441
Figure C0282560100451
实施例1
本发明化合物的制备方法是本领域众所周知的或者可以由本领域技术人员来确定。具体的公开内容可以在美国专利第6,147,250号和第6,323,359号中找到。下面是制备化合物A的一个说明性方法。
将普罗布考(5，9.69mmol)和4-氯丁酸甲酯(3.1g，1.4当量)在DMF(15ml)中搅拌并加入氧化铝上氟化钾(7g，5当量)。在氮气下，将所述化合物在室温下搅拌20.5小时。将其过滤，用乙酸乙酯(100ml)稀释，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发。经色谱纯化(MPLC，10％-80％的二氯甲烷的正己烷)，得到0.98g 4-[4-[[1-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]硫代]-1-甲基乙基]硫代]-2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯氧基]丁酸甲酯。
将4-[4-[[1-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]硫代]-1-甲基乙基]硫代]-2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯氧基]丁酸甲酯(0.95g，以上获得)溶于THF/MeOH/H2O(4.1∶1，15.4ml)中，然后加入氢氧化锂·H2O(0.19g)。将混合物在室温下搅拌4小时，然后用0.3N HCl酸化。将混合物倾入到盐水中并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥并蒸发，得到060g为固体的4-[4-[[1-[[3，5-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟苯基]硫代]-1-甲基乙基]硫代]-2，6-双(1，1-二甲基乙基)苯氧基]丁酸(化合物A)。
实施例2
平滑肌细胞的抑制
从Clonetics，Inc获得人主动脉平滑肌细胞(AoSMC)培养物，并在传代至第10代前使用。将细胞接种到24孔板中。当细胞达到80％汇合时，加入含0.2％血清的培养基(相比之下正常培养基中加入5％血清)后让其静止48小时。然后在存在溶于DMSO的化合物或不存在所述化合物的情况下，用5％血清刺激所述细胞。为了建立每种化合物的剂量曲线和IC50，使用多种浓度(20μM、15μM、10μM、5μM)。用雷帕霉素(1μM和0.1μM)作为供测定用的阳性对照。所述细胞与试验化合物温育20小时后或者不与试验化合物温育，向其中加入3H-胸苷(05μCi/每孔)并标记4小时。然后使经洗涤的细胞在NaOH中裂解，并通过闪烁计数器测定所掺入的3H-胸苷量。表1包括化合物A-I的IC50。
表1
  化合物   SMC增殖抑制(IC<sub>50</sub>)
  A   5.5
  B   7
  C   7.2
  D   6
  E   3.7
  I   8
实施例3
大鼠主动脉同种异体移植模型
根据由主动脉异位移植引起的移植性动脉硬化，对化合物A进行评价。这是一个移植性动脉病模型，该病是实体器官移植长期成功的主要障碍。
在最短的局部缺血时间内，将供体ACI大鼠降主动脉以首尾相接的方式异位移植到Lewis大鼠腹部。将55只大鼠指定到下列5组：
0mg/kg/d化合物A(溶煤)(N＝10)；
10mg/kg/d化合物A(N＝10)；
20mg/kg/d化合物A(N＝10)，
40mg/kg/d化合物A(N＝10)，
环孢菌素10mg/kg/d，PO(N＝10)；和
同型移植物阴性对照(Lewis对Lewis，N＝5)。
手术前3天至手术后90天，每天给受体动物皮下注射一次化合物A。由于没有体重增加和皮肤刺激，接受40mg/kg/d的该组仅接受该剂量达13天。此后，将该剂量减为30mg/kg/d达6天，随后进一步减为5mg/kg/d，持续到该项研究结束。
在第90天，取出同种异体移植物部分，在10％缓冲福尔马林中固定并进行石蜡包埋。切片用von Geisson氏弹性染色剂染色，并通过数字化形态计量法评价内膜与中层区(IM)比率和管腔变窄百分率(％LN)(参见图1和图2)。该项研究期间定期采集血样，并评价血浆中的化合物水平(参见图3)。
用化合物A进行治疗在10mg/kg/d和20mg/kg/d的剂量下耐受良好，且动物在手术后体重重新增加。用40mg/kg/d治疗的组开始体重减轻，直到剂量降至5mg/kg/d后它们的体重增加才与溶媒对照相似。当在20mg/kg/d和40/30/5mg/kg/d剂量与溶媒组相比时，用化合物A治疗的受体动物的IM比率和％LN显著下降。接受40/30/5mg/kg/d剂量的化合物A的该组证明抑制程度最高，尽管实际上该组在剂量降低之前仅接受13天的40mg/kg/d剂量。当与溶媒对照动物相比时，在用化合物A治疗的动物中，IM比率的抑制百分率在10、20和40/30/5剂量时分别为11％、28％和49％。当与溶媒对照动物相比时，在用化合物A治疗的动物中，％LN的抑制百分率在10、20和40/30/5剂量时分别为22％、33％和52％。与溶媒对照相比，环孢菌素(CsA)抑制IM和％LN达98％和94％。给药90天后，最小血浆水平对于10mg/kg/d、20mg/kg/d和40/30/5mg/kg/d剂量分别为10μM、18μM和28μM。
证明化合物A剂量依赖性抑制主动脉新内膜的生长，新内膜生长是与慢性移植排斥相关的移植性动脉硬化的特征。在20mg/kg/d剂量下是有效的，并且基本上没有可觉察的毒副作用。以40/30/5mg/kg/d剂量给予14天导致抑制程度最大，提示首次高剂量的化合物可提供长期的有益效果。
为了说明和描述的目的，给出了前述发明内容。此外，所述描述并不是用来使本发明限于此中公开的形式。各种改进和修改与上述内容具有同等效力，并且相关领域的技术或知识在本发明的范围内。此外，以上公开的实施例使本领域技术人员能够按各种实施方案以及根据本发明的具体应用或用途所需的各种修改应用本发明。

Claims (11)

1. 一种下式化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗或预防哺乳动物移植排斥的药物中的用途
Figure C028256010002C1
其中：
Y为化学键；
R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、烷氧基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基和芳基C1-10烷基，其中所述烷氧基、C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基和芳基C1-10烷基为未取代的或被一个或多个选自以下的基团取代：C1-10烷基、卤素、硝基、氨基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、R7NH、R7R7N、羧基C1-10烷基和羧基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；或
其中两个R7基团连接在一起形成一个4-7元环。
2. 权利要求1的用途，其中所述化合物具有下式结构
Figure C028256010003C1
其中：
Y为化学键；
Z选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、羟基C1-10烷基、芳基、杂芳基、C1-10烷芳基、芳基C1-10烷基、杂芳基C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷基氨基C1-10烷基、羧基C1-10烷基、C1-10二烷基氨基C1-10烷基、氨基C1-10烷基、杂环基、杂环基C1-10烷基、R7NH、R7R7N和羧基C1-10烷基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、PO2H2P(O)(OH)R7、P(O)(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10烷基、C1-10烷基羧基C1-10芳基、杂环基、杂环基C1-10烷基和杂芳基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基和羧基；或
其中两个R7基团连接在一起形成一个4-7元环。
3. 权利要求2的用途，其中：
Z选自C1-10烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基和羧基C1-6烷基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、氨基、卤基、COOH、COOR7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)(OH)R7、P(O)HR7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2和羟甲基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-10烷基、C1-10烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、卤代C1-10烷基、C1-10烷基氨基、二C1-10烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基、羧基C1-6烷基和C1-6烷基羧基C1-6烷基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基和羧基。
4. 权利要求3的用途，其中：
Z为未取代的或被一个或多个R5取代的羧基C1-6烷基；
R5独立地选自卤基、COOH、COOR7、CONH2、CONHR7、CONR7R7和氨基；
R7独立地选自C1-6烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基C1-6烷基和C1-6烷基羧基C1-6烷基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。
5. 权利要求4的用途，其中：
Z为未取代的或被一个或多个R5取代的羧基C1-6烷基；且
R5为COOH。
6. 权利要求5的用途，其中所述化合物选自：
Figure C028256010005C1
7. 权利要求6的用途，其中所述化合物是：
8. 权利要求2的用途，其中：
Z选自C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C1-6二烷基氨基C1-6烷基和氨基C1-6烷基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基和杂芳基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基。
9. 权利要求8的用途，其中所述化合物选自：
Figure C028256010007C1
10. 权利要求2的用途，其中：
Z选自芳基、杂芳基、C1-6烷芳基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基和杂环基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R5取代；
R5独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、硝基、氨基、氰基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基、酰氧基、COOH、COOR7、OC(O)R7、CH(OH)R7、NHR7、NR7R7、C(O)NH2、C(O)NHR7、CONR7R7、NHC(O)O-R7、OSO3H、SO3H、SO2NHR7、SO2NR7R7、P(O)(OH)OR7、P(O)HR7、P(O)(OH)R7、P(OR7)2、P(O)R7(OR7)、OPO3H、PO3H2、羟甲基和环磷酸酯基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R6取代；
R6独立地选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、酰氧基、卤基、氨基、氰基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、酰基和酰氧基；
R7独立地选自C1-6烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基羰基C1-10烷基、芳基、羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6烷基、C1-6烷基羧基C1-6芳基、杂环基、杂环基C1-6烷基和杂芳基，其中所有基团为未取代的或被一个或多个R8取代；且
R8独立地选自羟基、卤基、氨基和羧基；或
其中两个R7基团连接在一起形成一个4-7元环。
11.权利要求1的用途，其中所述化合物为：
Figure C028256010009C1
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