AT393222B - Verwendung eines oestradiolderivates zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates zur unterdrueckung der immunreaktion - Google Patents

Verwendung eines oestradiolderivates zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates zur unterdrueckung der immunreaktion Download PDF

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Description

AT 393 222 B
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Oestradiolderivates der Formel (Γ)
zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur spezifischen Unterdrückung der Immunreaktion eines Patienten gegen Isoantikörper.
Die erfindungsgemäße Verwendung des Imunsuppressors hat einen geringen Einfluß auf die nicht-spezifischen Immunreaktionen und wirkt spezifisch auf die Immunreaktion gegen Isoantikörper.
Die Immunsuppressoren, wie Cyclophosphamid, Azathiopurin, Prednisolon, Cyclosporin A, u. a., welche bis dato als Immunregulatoren für die Unterdrückung der Fremdkörperabstoßungsreaktion, wie die Immunreaktion genannt wird, die ein Problem bei der Organtransplantation darstellt, angewandt wurden, unterdrücken jeweils die nicht-spezifische Immunreaktion, die in keinem Zusammenhang mit der Immunabstoßung steht. Dementsprechend haben sie einen starken Nebeneffekt, der die immunologische Fähigkeit eines Patienten reduziert und eine schwere Infektionskrankheit verursacht und somit zahlreiche Vorbehalte bei ihrer klinischen Anwendung bestehen. Deshalb wurde die Entwicklung einer Substanz, welche die Immunreaktion gegen den Isoantikörper spezifisch unterdrückt und somit die Immunabstoßung, die ein Problem bei ein» Organtransplantation darstellt, kontrolliert, gewünscht. Der Einsatz von Glucocorticoiden als Immunsuppressiva istbeispielsweise der Literaturstelle „Moderne Arzneimittel“ 5. Auflage (1980) von B. Hellwig und H. Hellwig zu entnehmen.
Als ein Ergebnis der Studien, um einen Immunsuppressor, welcher die Immunreaktion nicht unnotwendig unterdrückt, jedoch die Immunreaktionen im notwendigen Bereich spezifisch unterdrückt, eine geringe Toxizität aufweist und eine ausgezeichnete Wirkung zeigt, zu erhalten, wurde gefunden, daß ein Immunsuppressor, welcher ein Oestradiolderivat der allgemeinen Formel (I) enthält, im oben genannten Sinne wirksam ist, und auf der Basis dieser Entdeckung wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Ziel der vorliegend»! Erfindung ist es, einen Immunsuppressor, der ein Oestradiolderivat enthält, welches durch die allgemeinen Formel (0 dargestellt wird,
-2-
AT393 222B zur Verfügung zu stellen, welcher nur geringe Nebenwirkungen zeigt und eine ausgezeichnete Wirksamkeit besitzt.
Speziell ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, einen Immunsuppressor zur Verfügung zu stellen, welcher nicht unspezifisch die Immunität kontrolliert, jedoch spezifisch gegen die Immunreaktion gegen einen Isoantikörper wirksam ist
Weiters ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Medikament zur Verfügung zu stellen, welches bei Erkrankungen infolge von Knochenmarktransplantationen, bei der Unterdrückung der Immunabstoßung des Transplantats, bei Operationen des Knochenmarks, der Niere, der Haut, des Herzens, etc. und bei der Behandlung von verschiedenen Nierenleiden, Schilddrüsenerkrankungen, chronischem Gelenksrheumatismus, Thrombozytenverminderung, Schmetterlingsflechte, starker Muskelschwäche, Leberleiden, autoimmunen Leiden, Polymyositis, usw., wirksam ist
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von Oestradiolderivaten der Formel (I)
zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur spezifischen Unterdrückung der Immunreaktion eines Patienten gegen Isoantikörper.
Wie aus obiger Formel CD deutlich ersehen werden kann, ist das Oestradiolderivat ein doppelter Ester, worin eine Benzoy lgruppe an die OH-Gruppein 3-Stellungdes Oestradiols gebunden ist und ein Chlorambucil (als Antikrebsmittel bekannt) an die OH-Gruppe in 17-Stellung des Oestradiols über eine Verbindungsgruppe ein»' bestimmten Länge gebunden ist.
Um ihren LD^Q-Wert zu bestimmen, wurden die Oestradiolderivate (in der Folge als die erfindungsgemäß verwendete Verbindung bezeichnet) oral an Ratten verabreicht, wobei jedoch auch bei der maximal verabreichbaren Dosis von 6000 mg/kg kein Todesfall beobachtet wurde. Andererseits ist der LD^Q-Wert von oral verabreichtem Chlorambucil bei männlichen Ratten 98 mg/kg und der bei weiblichen Ratten 76 mg/kg. Daraus kann leicht »sehen werden, wie sicher die erfindungsgemäß verwendete Verbindung I ist.
Nebenbei wird bemerkt, daß das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I und Details über ihre akute Toxizität in der GB-PS 2028 335 beschrieben wurden. Jedoch wurde in der GB-PS 2 028 335 lediglich der Einsatz der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I als Antikrebsmittel angeregt.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung I ist 3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-oestratrien-17-[4-{p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}-butanoyloxy]acetaL
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung I kann auch als Oestra-13,5(10)-trien-3,17-diol-3-benizoat-17-[4-{4-(bis(2-chlorethyl)amino)-phenyl}-l-oxobutoxyl]acetat bezeichnet werden.
Hiebei kann das Oestradiol Oestradiol-17b oder Oestradiol-17a oder eine Mischung davon sein, wobei die Verbindung mit Oestradiol-17ß bevorzugt ist.
Der Immunregulator der vorliegenden Erfindung bedeutet, daß ein Medikament immunregulierende Wirksamkeit und gleichzeitig eine immununterdriickendeWirksamkeitzeigt. Dementsprechend istdieerfindungsgemäß verwendete Verbindung I wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von verschiedenen Krankheiten, welche ihre Ursache in der Immunreaktion haben. Beispielsweise wird die erfindungsgemäße Verbindung in der Behandlung folgender Leiden, wie der Immunabstoßung bei Knochenmarktransplantationen, Nieren, Haut, Herz, usw., verschiedenen Niederleiden, Schilddrüsenleiden, chronischem Gelenksrheumatismus, Thrombozytenverminderung, Schmetterlingsflechte, starker Muskelschwäche, Leberleiden, autoimmunen Leiden, Polymyositis, usw., verwendet.
Das hauptsächliche Auftreten der Toxizität der erfmdungsgemäß verwendeten Verbindung I ist auf die Gegenwart einer kleinen Menge Oestradiol zurückzuführen, welches ein Metabolit der erfindungsgemäß verwen- -3-
AT 393 222 B deten Substanz ist, und einen gewissen Einfluß auf Genitalorgane, die Verminderung der Schwangerschaftsrate und auf Fehlgeburten zeigt.
Weiters als Wirkung von Chlorambucil, welches ebenfalls ein Metabolit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I ist, ist die Reduktion der Anzahl der Lymphozyten bei einer hohen Dosis der erfindungsgemäß verwendeten Substanz zu beobachten, obwohl die typische Toxizität von Chlorambucil, wie die Hypoplasie des Knochenmarkes, Leberleiden, Teratogenese, Mutagenese, usw., bei Tieren, denen die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde, nicht beobachtet wurde.
Andererseits, obwohl Chlorambucil karzinogen auf die Lymphen, die Lunge, Haut usw. wirkt, konnte auch bei langer Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I an Ratten kein signifikantes Ansteigen der Krebsrate bemerkt werden.
Die erfindungsgemäß verwendete Substanz ist ein einmaliger Immunsuppressor, welche selektiv die Immunreaktion, die für ein Isoantigen spezifisch ist, gegenüber dem Einfluß auf nicht-spezifische Immunreaktionen unterdrückt
Die nicht-spezifischen Immunreaktionen wurden mit der PHA-Reaktion untersucht und die spezifische Immunreaktion auf ein Isoantigen wurde mit MLC-Reaktionen (gemischte Lymphozytenkulturen) untersucht.
Die Verbindung I wird zur Herstellung von Medikamenten zur oralen Verabreichung in Form von Einheitsdosierungen, beispielsweise von Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln usw., erfindungsgemäß verwendet. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ein Bindemittel, einen Exzipienten, ein Überzugsmaterial, ein Gleitmittel, eineoberflächenaktiveSubstanzundein Desintegrationsmittel enthalten. Die flüssigen, pharmazeutischen Zubereitungen für orale Verabreichung der erfmdungsgemäß verwendeten Substanz können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, einer Lösung, Sirup oder Schüttelmischungen verabreicht werden. Bei Suppositorien kann eine hydrophile oder lyophile Base mit einem Stabilisierungsmittel, einem Auflösehilfsmittel, einem Pigment, usw., vermischt werden. In die Injektionslösung kann ein Lösungsmittel, ein Nährstoff, ein Stabilisierungsmittel, eine oberflächenaktive Substanz, usw. beigemischt werden. Aus dem Gesichtspunkt der Lichtstabilität und der Einfachheit der Handhabung wird die verkapselte Form der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung bevorzugt.
Als Beispiel für diese Träger können die folgenden Substanzen angeführt werden:
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopectin, oder andere verschiedene Stärken, kristalline Zellulose, Zellulosederivate (beispielsweise Carboxymeüiylzellulose und Methylzellulose), Gelatine, Magnesiumstearat,Polyvinylalkohol,Natriumalginat, Calciumstearat,Polyethylenglykol,Propylenglykol, Wachs, Gummiarabikum, Talkum, Titandioxid, leichte Kieselerde, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, Erdnußöl, Sesamöl, usw., Paraffinöl, Kakaobutter, Alkohole (beispielsweise Ethanol und Benzylalkohol), physiologische Kochsalzlösung, sterilisiertes Wasser, Glycerin, Vaseline, Polysorbat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, usw.
Die hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen können auf verschiedenen Wegen, wie oral, perkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intravenös, intrarektal und topisch verabreicht werden.
Obwohl die Dosis der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I von der Verabreichungsalt und dem Ausmaß der Behandlung abhängt, wird im Falle der oralen Verabreichung eine Tagesdosis für Erwachsene von etwa 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,5 mg/kg bis 18 mg/kg, verabreicht.
Die vorliegende Erfindung wird nun im Detail mit bezug auf die folgenden Beispiele erklärt, und falls nichts anderes angeführt wird, wird 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-oestratrien-17ß-[4- (p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl)-butanoyloxyjacetat als Verbindung I verwendet.
Beispiel 1:
Untersuchung einer Immunreaktion der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I in vitro. (1) PHA-Reaktion
Die PHA-Reaktion wurde durchgeführt, um den Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Keimbildungsreaktion der Lymphozyten durch PHA (Phytohemagglutinin), welches nicht-spezifische Keimbildung verursacht, zu untersuchen.
Menschliche Lymphozyten wurden von dem peripheren Blut mittels einer spezifischen Zentrifugier-Ausfällungsmethode getrennt und 3-mal mit Phosphat-Pufferlösung gewaschen. Die abgetrennten Lymphozyten wurden zu einer Suspension, die 5.10·* Lymphozyten/ml unter Verwendung von RPMI1640 enthielt, zugefügt (entwickelt von Rosewell Park Memorial Institute, J A.M A., 199.519 (1967)).
Nachdem 200 μΐ der hergestellten Suspension der Lymphozyten in jeden der Testbehälter gegeben wurden, wurden PHA und die erfindungsgemäße Verbindung, gelöst in DMSO, in einer in Tabelle 1 angegebenen Konzentration ebenfalls in jeden der Testbehälter eingebracht.
Danach wurden die behandelten Lymphozyten 3 Tage in einem Kohlendioxid-Kulturgefäß, welches bei 37 °C gehalten wurde und eine Mischung von 5 % CC>2 und 95 % Luft enthielt, kultiviert. -4-
AT 393 222 B
Dann wurde %-Thymidin zu jedem der Testgefäße zugesetzt, so daß die Endkonzentration ein (jci/ml betrug, worauf die Lymphozyten weitere 24 hkultiviert wurden. Die Zellen, die %-Thymidin aufgenommen haben, wurden auf einem Glasfaserfilter miteinem Autozellsammler gesammelt und dieRadioaktivitätdergesammeltenLymphozyten wurde gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben. (2) Gemischte Lymphozytenkultur (MLC) Reaktion
Eine Suspensionsflüssigkeit der gesamten Lymphozyten, die vom Bluteiner Person (A) abgetrennt wurde, wurde einer Bestrahlungsbehandlung unterzogen, und die Flüssigkeit wurde mit RPMI 1640 verdünnt, so daß die Flüssigkeit 5. Kr Zellen/ml enthielt und mit A bezeichnet wurde.
Getrennt davon wurde eine Suspensionsflüssigkeit der gesamten Lymphozyten, die vom Blut einer anderen Person (B) abgetrennt wurde, mit RPMI 1640 verdünnt, so daß die Flüssigkeit 5.10^ Zellen/ml enthielt und mit B bezeichnet wurde.
In jedem der Testbehälter wurden jeweils 100 pl der Suspensionsflüssigkeit A und B eingebracht, und nach Zusatz einer Lösung der erfindungsgmäßen Verbindung in DMSO in einer in Tabelle 1 gezeigten Konzentration zu jedem der Testbehälter wurden die Lymphozyten jeweils 7 Tage in Kohlendioxid inkubiert. %-Thymidin wurde zu jedem der Testgefäße in einer Menge von 0,25 pci 12 bis 16 h vor dem Sammeln zugegeben.
Die kultivierten Lymphozyten wurden auf einem Glasfaserfilter mit einem Zellsammler gesammelt, und die Radioaktivität der Lymphozyten wurde gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 1 gezeigt
Tabelle 1
Der Einfluß der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I auf PHA- und MLC-Reaktionen
Erfgem. Verbindung (KM 2210) (pg/ml) PHA-Reaktion (%)* MLC-Reaktion (%)* 0 (Vergleich) 100 100 25 59,9 7,3 50 873 10,2 100 75,7 7,2 200 66,4 2,2
Anmerkung: * Ein Wert von in die Lymphozyten aufgenommenem %-Thymidin ist in Prozent in bezug auf 100 Kontrollprozente ausgedrückt
Bei der PH A-Reaktion wurde keine große Differenz der in die Lymphozyten aufgenommenem %-Thymidinmenge zwischen dem Vergleich und der jeweiligen Konzentration (25, 50, 100 und 200 pg/ml) der erfindungsgemäß verwendeten Substanz (es wurde festgestellt, daß hier kein signifikanter Unterschied besteht, außer wenn der Prozentsatz unter 50 liegt) beobachtet. Andererseits bei MLC-Reaktion wurde eine merkbare Reduktion der in die Lymphozyten aufgenommenen %-Thymidinmenge bei jeder Konzentration dar erfindungsgemäß verwendeten Substanz beobachtet
Dieser Umstand legt es nahe, daß die erfmdungsgemäß verwendete Verbindung eine starke, unterdrückende Wirkung, die selektiv auf die Reaktion, welche für das Isoantigen spezifisch ist, hat. Dementsprechend kann aus der Tatsache geschlossen werden, daß die vorliegende Erfindung insbesondere dann, wenn das Isoantigen ein Problem darstellt wie bei der Unterdrückung der Immunreaktion im Falle einer Organtransplantation, verwendbar ist
Beispiel 2:
Knochenmarktransplantationsversuch an der Maus.
Es wurde der Einfluß der erfmdungsgemäß verwendeten Substanz an der Reaktion auf das Isoantigen untersucht
Die Knochenmarkzellen und die Milzzellen von einer männlichen C3H/He-Maus (Alter 10 Wochen und -5-
AT 393 222 B Körpergewicht 25 bis 30 g) wurden in RPMI1640 gesammelt, welches 10 % FBS enthält Die Knochenmarkzellen und die Milzzellen wurden gemeinsam meinem Verhältnis von 1:1 vermischt undeine flüssige Suspension der Zellen wurde in einer Konzentration von 8,10° Zellen/ml hergestellt.
Getrennt davon, wurde eine Gruppe von männlichen B6C3Fj-Mäusen (Alter 10 Wochen, Körpermasse 23 bis 29 g, sechs Mäuse pro Gruppe) einer Bestrahlung von 900 rad ausgesetzt und am selben Tag wurde die gemischte, flüssige Suspension an jede der bestrahlten Mäuse in die Caudalvene der Maus in einer Dosis von 0,5 ml/Maus verabreicht
Nach Dispergieren der eifindungsgemäß verwendeten Substanz in einer0,5%-igen Suspension vonMethylzellulose in wäßriger, physiologischer Kochsalzlösung wurde die hergestellte Suspension oral an jede der geimpften Mäuse in einer Dosis von 0 und 2 mg/kg/Tag, beginnend mit 1 Tag vor der Impfung und jeden Tag danach, verabreicht, und die behandelten Mäuse wurden in bezug auf die Verlängerung ihres Lebens beobachtet Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Lebensverlängemder Effekt der erfindungsgemäß verwendeten Substanz auf Mäuse, welche einer Bestrahlung ausgesetzt wurden und denen Knochenmarkzellen transplantiert wurden
Verabreichte Substanz Verabreichte Masse (mg/kg/Tag) Anzahl der Tiere (n) Tage - Lebensverlängerung Mittelwert Vergleich 0 6 8 erfindungsgemäß verwendete Verbindung I 2 6 27
Wie aus Tabelle 2 ersehen werden kann, tritt im Falle der Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung in einer Dosis von 2 mg/kg eine mittlere Lebensverlängerung von mehr als 27 Tagen ein, im Vagleich zu nur 8 Tagen im Falle der Vergleichsverbindung und da lebensverlängemde Effekt da erfindungsgemäß verwendeten Verbindung kann deutlich akannt werden.
Beispiel 3:
Herstellung einer pharmazeutischen Zubaeitung (Rezept 1)
Die folgenden Komponenten werden gutvermischt undpulverisiert und diepulverisiate Zusammensetzung wird in Tabletten mit 10 mm Durchmesser verpreßt.
Rezept der Zusammensetzung: 40Gew.-Teile 35 Gew.-Teile 25 Gew.-Teile 5 Gew.-Teile 5 Gew.-Teile 40 Gew.-Teile
erfindungsgemäß verwendete Verbindung I
Mannit
Sorbit
Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
Talkum (Rezept 2)
Die folgenden Komponenten wurden gut vermischt und die vermischte Zusammensetzung wurde in Kapseln Nr. 2 der Japanese Pharmacopoeia gefüllt. Die Kapseln wurden mitTitanoxid entsprechend dem Herstellungsverfahren -6-

Claims (2)

  1. AT 393 222 B für die Herstellung von Hartkapselpharmazeutika der allgemeinen Regel der Pharmazeutikazubereitung der Japanese Pharmacopoeia gefärbt und die Hartkapselzubereitung hergestellt. Rezept der Zusammensetzung: 50 Gew.-Teile 23 Gew.-Teile 46,5 Gew.-Teile 5,5 Gew.-Teile 18 Gew.-Teile erfindungsgemäß verwendete Verbindung 1 Getreidestärke kristalline Zellulose Kieselerde geringer Dichte Talkum und gegebenenfalls Kartoffelstärke PATENTANSPRÜCHE 1. Verwendung eines Oestradiolderivates der Formel (I)
    zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur spezifischen Unterdrückung der Immunreaktion eines Patienten gegen Isoantikörper.
  2. 2. Verwendung nach Anspruch 1, worin alsOestradiolderivat3-Benzoyloxy-l,3,5(lO)-oestratrien-17ß-[4-p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl butanoyloxyjacetat eingesetzt wird. -7-
AT2797/87A 1986-11-12 1987-10-22 Verwendung eines oestradiolderivates zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates zur unterdrueckung der immunreaktion AT393222B (de)

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