AT393222B - Verwendung eines oestradiolderivates zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates zur unterdrueckung der immunreaktion - Google Patents
Verwendung eines oestradiolderivates zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates zur unterdrueckung der immunreaktion Download PDFInfo
- Publication number
- AT393222B AT393222B AT2797/87A AT279787A AT393222B AT 393222 B AT393222 B AT 393222B AT 2797/87 A AT2797/87 A AT 2797/87A AT 279787 A AT279787 A AT 279787A AT 393222 B AT393222 B AT 393222B
- Authority
- AT
- Austria
- Prior art keywords
- weight
- parts
- compound
- used according
- oestradiol
- Prior art date
Links
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical class OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 title claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 8
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 claims description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 108010047620 Phytohemagglutinins Proteins 0.000 description 8
- 230000001885 phytohemagglutinin Effects 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 6
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 5
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical group OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 bis (2-chloroethyl) amino Chemical group 0.000 description 3
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000006911 nucleation Effects 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 208000005987 polymyositis Diseases 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000031320 Teratogenesis Diseases 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 229940124644 immune regulator Drugs 0.000 description 1
- 230000006028 immune-suppresssive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000005060 rubber Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/485—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
AT 393 222 B
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung eines Oestradiolderivates der Formel (Γ)
zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur spezifischen Unterdrückung der Immunreaktion eines Patienten gegen Isoantikörper.
Die erfindungsgemäße Verwendung des Imunsuppressors hat einen geringen Einfluß auf die nicht-spezifischen Immunreaktionen und wirkt spezifisch auf die Immunreaktion gegen Isoantikörper.
Die Immunsuppressoren, wie Cyclophosphamid, Azathiopurin, Prednisolon, Cyclosporin A, u. a., welche bis dato als Immunregulatoren für die Unterdrückung der Fremdkörperabstoßungsreaktion, wie die Immunreaktion genannt wird, die ein Problem bei der Organtransplantation darstellt, angewandt wurden, unterdrücken jeweils die nicht-spezifische Immunreaktion, die in keinem Zusammenhang mit der Immunabstoßung steht. Dementsprechend haben sie einen starken Nebeneffekt, der die immunologische Fähigkeit eines Patienten reduziert und eine schwere Infektionskrankheit verursacht und somit zahlreiche Vorbehalte bei ihrer klinischen Anwendung bestehen. Deshalb wurde die Entwicklung einer Substanz, welche die Immunreaktion gegen den Isoantikörper spezifisch unterdrückt und somit die Immunabstoßung, die ein Problem bei ein» Organtransplantation darstellt, kontrolliert, gewünscht. Der Einsatz von Glucocorticoiden als Immunsuppressiva istbeispielsweise der Literaturstelle „Moderne Arzneimittel“ 5. Auflage (1980) von B. Hellwig und H. Hellwig zu entnehmen.
Als ein Ergebnis der Studien, um einen Immunsuppressor, welcher die Immunreaktion nicht unnotwendig unterdrückt, jedoch die Immunreaktionen im notwendigen Bereich spezifisch unterdrückt, eine geringe Toxizität aufweist und eine ausgezeichnete Wirkung zeigt, zu erhalten, wurde gefunden, daß ein Immunsuppressor, welcher ein Oestradiolderivat der allgemeinen Formel (I) enthält, im oben genannten Sinne wirksam ist, und auf der Basis dieser Entdeckung wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Ziel der vorliegend»! Erfindung ist es, einen Immunsuppressor, der ein Oestradiolderivat enthält, welches durch die allgemeinen Formel (0 dargestellt wird,
-2-
AT393 222B zur Verfügung zu stellen, welcher nur geringe Nebenwirkungen zeigt und eine ausgezeichnete Wirksamkeit besitzt.
Speziell ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, einen Immunsuppressor zur Verfügung zu stellen, welcher nicht unspezifisch die Immunität kontrolliert, jedoch spezifisch gegen die Immunreaktion gegen einen Isoantikörper wirksam ist
Weiters ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Medikament zur Verfügung zu stellen, welches bei Erkrankungen infolge von Knochenmarktransplantationen, bei der Unterdrückung der Immunabstoßung des Transplantats, bei Operationen des Knochenmarks, der Niere, der Haut, des Herzens, etc. und bei der Behandlung von verschiedenen Nierenleiden, Schilddrüsenerkrankungen, chronischem Gelenksrheumatismus, Thrombozytenverminderung, Schmetterlingsflechte, starker Muskelschwäche, Leberleiden, autoimmunen Leiden, Polymyositis, usw., wirksam ist
Die vorliegende Erfindung betrifft somit die Verwendung von Oestradiolderivaten der Formel (I)
zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur spezifischen Unterdrückung der Immunreaktion eines Patienten gegen Isoantikörper.
Wie aus obiger Formel CD deutlich ersehen werden kann, ist das Oestradiolderivat ein doppelter Ester, worin eine Benzoy lgruppe an die OH-Gruppein 3-Stellungdes Oestradiols gebunden ist und ein Chlorambucil (als Antikrebsmittel bekannt) an die OH-Gruppe in 17-Stellung des Oestradiols über eine Verbindungsgruppe ein»' bestimmten Länge gebunden ist.
Um ihren LD^Q-Wert zu bestimmen, wurden die Oestradiolderivate (in der Folge als die erfindungsgemäß verwendete Verbindung bezeichnet) oral an Ratten verabreicht, wobei jedoch auch bei der maximal verabreichbaren Dosis von 6000 mg/kg kein Todesfall beobachtet wurde. Andererseits ist der LD^Q-Wert von oral verabreichtem Chlorambucil bei männlichen Ratten 98 mg/kg und der bei weiblichen Ratten 76 mg/kg. Daraus kann leicht »sehen werden, wie sicher die erfindungsgemäß verwendete Verbindung I ist.
Nebenbei wird bemerkt, daß das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I und Details über ihre akute Toxizität in der GB-PS 2028 335 beschrieben wurden. Jedoch wurde in der GB-PS 2 028 335 lediglich der Einsatz der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I als Antikrebsmittel angeregt.
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung I ist 3-Benzoyloxy-l,3,5(10)-oestratrien-17-[4-{p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl}-butanoyloxy]acetaL
Die erfindungsgemäß verwendete Verbindung I kann auch als Oestra-13,5(10)-trien-3,17-diol-3-benizoat-17-[4-{4-(bis(2-chlorethyl)amino)-phenyl}-l-oxobutoxyl]acetat bezeichnet werden.
Hiebei kann das Oestradiol Oestradiol-17b oder Oestradiol-17a oder eine Mischung davon sein, wobei die Verbindung mit Oestradiol-17ß bevorzugt ist.
Der Immunregulator der vorliegenden Erfindung bedeutet, daß ein Medikament immunregulierende Wirksamkeit und gleichzeitig eine immununterdriickendeWirksamkeitzeigt. Dementsprechend istdieerfindungsgemäß verwendete Verbindung I wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von verschiedenen Krankheiten, welche ihre Ursache in der Immunreaktion haben. Beispielsweise wird die erfindungsgemäße Verbindung in der Behandlung folgender Leiden, wie der Immunabstoßung bei Knochenmarktransplantationen, Nieren, Haut, Herz, usw., verschiedenen Niederleiden, Schilddrüsenleiden, chronischem Gelenksrheumatismus, Thrombozytenverminderung, Schmetterlingsflechte, starker Muskelschwäche, Leberleiden, autoimmunen Leiden, Polymyositis, usw., verwendet.
Das hauptsächliche Auftreten der Toxizität der erfmdungsgemäß verwendeten Verbindung I ist auf die Gegenwart einer kleinen Menge Oestradiol zurückzuführen, welches ein Metabolit der erfindungsgemäß verwen- -3-
AT 393 222 B deten Substanz ist, und einen gewissen Einfluß auf Genitalorgane, die Verminderung der Schwangerschaftsrate und auf Fehlgeburten zeigt.
Weiters als Wirkung von Chlorambucil, welches ebenfalls ein Metabolit der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I ist, ist die Reduktion der Anzahl der Lymphozyten bei einer hohen Dosis der erfindungsgemäß verwendeten Substanz zu beobachten, obwohl die typische Toxizität von Chlorambucil, wie die Hypoplasie des Knochenmarkes, Leberleiden, Teratogenese, Mutagenese, usw., bei Tieren, denen die erfindungsgemäße Verbindung verabreicht wurde, nicht beobachtet wurde.
Andererseits, obwohl Chlorambucil karzinogen auf die Lymphen, die Lunge, Haut usw. wirkt, konnte auch bei langer Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I an Ratten kein signifikantes Ansteigen der Krebsrate bemerkt werden.
Die erfindungsgemäß verwendete Substanz ist ein einmaliger Immunsuppressor, welche selektiv die Immunreaktion, die für ein Isoantigen spezifisch ist, gegenüber dem Einfluß auf nicht-spezifische Immunreaktionen unterdrückt
Die nicht-spezifischen Immunreaktionen wurden mit der PHA-Reaktion untersucht und die spezifische Immunreaktion auf ein Isoantigen wurde mit MLC-Reaktionen (gemischte Lymphozytenkulturen) untersucht.
Die Verbindung I wird zur Herstellung von Medikamenten zur oralen Verabreichung in Form von Einheitsdosierungen, beispielsweise von Tabletten, Granulaten, Pulvern, Kapseln usw., erfindungsgemäß verwendet. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann ein Bindemittel, einen Exzipienten, ein Überzugsmaterial, ein Gleitmittel, eineoberflächenaktiveSubstanzundein Desintegrationsmittel enthalten. Die flüssigen, pharmazeutischen Zubereitungen für orale Verabreichung der erfmdungsgemäß verwendeten Substanz können in Form von wäßrigen oder öligen Suspensionen, einer Lösung, Sirup oder Schüttelmischungen verabreicht werden. Bei Suppositorien kann eine hydrophile oder lyophile Base mit einem Stabilisierungsmittel, einem Auflösehilfsmittel, einem Pigment, usw., vermischt werden. In die Injektionslösung kann ein Lösungsmittel, ein Nährstoff, ein Stabilisierungsmittel, eine oberflächenaktive Substanz, usw. beigemischt werden. Aus dem Gesichtspunkt der Lichtstabilität und der Einfachheit der Handhabung wird die verkapselte Form der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung bevorzugt.
Als Beispiel für diese Träger können die folgenden Substanzen angeführt werden:
Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Getreidestärke, Amylopectin, oder andere verschiedene Stärken, kristalline Zellulose, Zellulosederivate (beispielsweise Carboxymeüiylzellulose und Methylzellulose), Gelatine, Magnesiumstearat,Polyvinylalkohol,Natriumalginat, Calciumstearat,Polyethylenglykol,Propylenglykol, Wachs, Gummiarabikum, Talkum, Titandioxid, leichte Kieselerde, pflanzliche Öle, wie Olivenöl, Erdnußöl, Sesamöl, usw., Paraffinöl, Kakaobutter, Alkohole (beispielsweise Ethanol und Benzylalkohol), physiologische Kochsalzlösung, sterilisiertes Wasser, Glycerin, Vaseline, Polysorbat, Natriumchlorid, Kaliumchlorid, usw.
Die hergestellten pharmazeutischen Zubereitungen können auf verschiedenen Wegen, wie oral, perkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intravenös, intrarektal und topisch verabreicht werden.
Obwohl die Dosis der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I von der Verabreichungsalt und dem Ausmaß der Behandlung abhängt, wird im Falle der oralen Verabreichung eine Tagesdosis für Erwachsene von etwa 0,1 mg/kg bis 50 mg/kg, vorzugsweise 0,5 mg/kg bis 18 mg/kg, verabreicht.
Die vorliegende Erfindung wird nun im Detail mit bezug auf die folgenden Beispiele erklärt, und falls nichts anderes angeführt wird, wird 3-Benzoyloxy-1,3,5(10)-oestratrien-17ß-[4- (p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl)-butanoyloxyjacetat als Verbindung I verwendet.
Beispiel 1:
Untersuchung einer Immunreaktion der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I in vitro. (1) PHA-Reaktion
Die PHA-Reaktion wurde durchgeführt, um den Einfluß der erfindungsgemäßen Verbindung auf die Keimbildungsreaktion der Lymphozyten durch PHA (Phytohemagglutinin), welches nicht-spezifische Keimbildung verursacht, zu untersuchen.
Menschliche Lymphozyten wurden von dem peripheren Blut mittels einer spezifischen Zentrifugier-Ausfällungsmethode getrennt und 3-mal mit Phosphat-Pufferlösung gewaschen. Die abgetrennten Lymphozyten wurden zu einer Suspension, die 5.10·* Lymphozyten/ml unter Verwendung von RPMI1640 enthielt, zugefügt (entwickelt von Rosewell Park Memorial Institute, J A.M A., 199.519 (1967)).
Nachdem 200 μΐ der hergestellten Suspension der Lymphozyten in jeden der Testbehälter gegeben wurden, wurden PHA und die erfindungsgemäße Verbindung, gelöst in DMSO, in einer in Tabelle 1 angegebenen Konzentration ebenfalls in jeden der Testbehälter eingebracht.
Danach wurden die behandelten Lymphozyten 3 Tage in einem Kohlendioxid-Kulturgefäß, welches bei 37 °C gehalten wurde und eine Mischung von 5 % CC>2 und 95 % Luft enthielt, kultiviert. -4-
AT 393 222 B
Dann wurde %-Thymidin zu jedem der Testgefäße zugesetzt, so daß die Endkonzentration ein (jci/ml betrug, worauf die Lymphozyten weitere 24 hkultiviert wurden. Die Zellen, die %-Thymidin aufgenommen haben, wurden auf einem Glasfaserfilter miteinem Autozellsammler gesammelt und dieRadioaktivitätdergesammeltenLymphozyten wurde gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 1 angegeben. (2) Gemischte Lymphozytenkultur (MLC) Reaktion
Eine Suspensionsflüssigkeit der gesamten Lymphozyten, die vom Bluteiner Person (A) abgetrennt wurde, wurde einer Bestrahlungsbehandlung unterzogen, und die Flüssigkeit wurde mit RPMI 1640 verdünnt, so daß die Flüssigkeit 5. Kr Zellen/ml enthielt und mit A bezeichnet wurde.
Getrennt davon wurde eine Suspensionsflüssigkeit der gesamten Lymphozyten, die vom Blut einer anderen Person (B) abgetrennt wurde, mit RPMI 1640 verdünnt, so daß die Flüssigkeit 5.10^ Zellen/ml enthielt und mit B bezeichnet wurde.
In jedem der Testbehälter wurden jeweils 100 pl der Suspensionsflüssigkeit A und B eingebracht, und nach Zusatz einer Lösung der erfindungsgmäßen Verbindung in DMSO in einer in Tabelle 1 gezeigten Konzentration zu jedem der Testbehälter wurden die Lymphozyten jeweils 7 Tage in Kohlendioxid inkubiert. %-Thymidin wurde zu jedem der Testgefäße in einer Menge von 0,25 pci 12 bis 16 h vor dem Sammeln zugegeben.
Die kultivierten Lymphozyten wurden auf einem Glasfaserfilter mit einem Zellsammler gesammelt, und die Radioaktivität der Lymphozyten wurde gemessen. Die Resultate sind in Tabelle 1 gezeigt
Tabelle 1
Der Einfluß der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung I auf PHA- und MLC-Reaktionen
Erfgem. Verbindung (KM 2210) (pg/ml) PHA-Reaktion (%)* MLC-Reaktion (%)* 0 (Vergleich) 100 100 25 59,9 7,3 50 873 10,2 100 75,7 7,2 200 66,4 2,2
Anmerkung: * Ein Wert von in die Lymphozyten aufgenommenem %-Thymidin ist in Prozent in bezug auf 100 Kontrollprozente ausgedrückt
Bei der PH A-Reaktion wurde keine große Differenz der in die Lymphozyten aufgenommenem %-Thymidinmenge zwischen dem Vergleich und der jeweiligen Konzentration (25, 50, 100 und 200 pg/ml) der erfindungsgemäß verwendeten Substanz (es wurde festgestellt, daß hier kein signifikanter Unterschied besteht, außer wenn der Prozentsatz unter 50 liegt) beobachtet. Andererseits bei MLC-Reaktion wurde eine merkbare Reduktion der in die Lymphozyten aufgenommenen %-Thymidinmenge bei jeder Konzentration dar erfindungsgemäß verwendeten Substanz beobachtet
Dieser Umstand legt es nahe, daß die erfmdungsgemäß verwendete Verbindung eine starke, unterdrückende Wirkung, die selektiv auf die Reaktion, welche für das Isoantigen spezifisch ist, hat. Dementsprechend kann aus der Tatsache geschlossen werden, daß die vorliegende Erfindung insbesondere dann, wenn das Isoantigen ein Problem darstellt wie bei der Unterdrückung der Immunreaktion im Falle einer Organtransplantation, verwendbar ist
Beispiel 2:
Knochenmarktransplantationsversuch an der Maus.
Es wurde der Einfluß der erfmdungsgemäß verwendeten Substanz an der Reaktion auf das Isoantigen untersucht
Die Knochenmarkzellen und die Milzzellen von einer männlichen C3H/He-Maus (Alter 10 Wochen und -5-
AT 393 222 B Körpergewicht 25 bis 30 g) wurden in RPMI1640 gesammelt, welches 10 % FBS enthält Die Knochenmarkzellen und die Milzzellen wurden gemeinsam meinem Verhältnis von 1:1 vermischt undeine flüssige Suspension der Zellen wurde in einer Konzentration von 8,10° Zellen/ml hergestellt.
Getrennt davon, wurde eine Gruppe von männlichen B6C3Fj-Mäusen (Alter 10 Wochen, Körpermasse 23 bis 29 g, sechs Mäuse pro Gruppe) einer Bestrahlung von 900 rad ausgesetzt und am selben Tag wurde die gemischte, flüssige Suspension an jede der bestrahlten Mäuse in die Caudalvene der Maus in einer Dosis von 0,5 ml/Maus verabreicht
Nach Dispergieren der eifindungsgemäß verwendeten Substanz in einer0,5%-igen Suspension vonMethylzellulose in wäßriger, physiologischer Kochsalzlösung wurde die hergestellte Suspension oral an jede der geimpften Mäuse in einer Dosis von 0 und 2 mg/kg/Tag, beginnend mit 1 Tag vor der Impfung und jeden Tag danach, verabreicht, und die behandelten Mäuse wurden in bezug auf die Verlängerung ihres Lebens beobachtet Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Lebensverlängemder Effekt der erfindungsgemäß verwendeten Substanz auf Mäuse, welche einer Bestrahlung ausgesetzt wurden und denen Knochenmarkzellen transplantiert wurden
Verabreichte Substanz Verabreichte Masse (mg/kg/Tag) Anzahl der Tiere (n) Tage - Lebensverlängerung Mittelwert Vergleich 0 6 8 erfindungsgemäß verwendete Verbindung I 2 6 27
Wie aus Tabelle 2 ersehen werden kann, tritt im Falle der Verabreichung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung in einer Dosis von 2 mg/kg eine mittlere Lebensverlängerung von mehr als 27 Tagen ein, im Vagleich zu nur 8 Tagen im Falle der Vergleichsverbindung und da lebensverlängemde Effekt da erfindungsgemäß verwendeten Verbindung kann deutlich akannt werden.
Beispiel 3:
Herstellung einer pharmazeutischen Zubaeitung (Rezept 1)
Die folgenden Komponenten werden gutvermischt undpulverisiert und diepulverisiate Zusammensetzung wird in Tabletten mit 10 mm Durchmesser verpreßt.
Rezept der Zusammensetzung: 40Gew.-Teile 35 Gew.-Teile 25 Gew.-Teile 5 Gew.-Teile 5 Gew.-Teile 40 Gew.-Teile
erfindungsgemäß verwendete Verbindung I
Mannit
Sorbit
Carboxymethylcellulose
Magnesiumstearat
Talkum (Rezept 2)
Die folgenden Komponenten wurden gut vermischt und die vermischte Zusammensetzung wurde in Kapseln Nr. 2 der Japanese Pharmacopoeia gefüllt. Die Kapseln wurden mitTitanoxid entsprechend dem Herstellungsverfahren -6-
Claims (2)
- AT 393 222 B für die Herstellung von Hartkapselpharmazeutika der allgemeinen Regel der Pharmazeutikazubereitung der Japanese Pharmacopoeia gefärbt und die Hartkapselzubereitung hergestellt. Rezept der Zusammensetzung: 50 Gew.-Teile 23 Gew.-Teile 46,5 Gew.-Teile 5,5 Gew.-Teile 18 Gew.-Teile erfindungsgemäß verwendete Verbindung 1 Getreidestärke kristalline Zellulose Kieselerde geringer Dichte Talkum und gegebenenfalls Kartoffelstärke PATENTANSPRÜCHE 1. Verwendung eines Oestradiolderivates der Formel (I)zur Herstellung eines pharmazeutischen Präparates zur spezifischen Unterdrückung der Immunreaktion eines Patienten gegen Isoantikörper.
- 2. Verwendung nach Anspruch 1, worin alsOestradiolderivat3-Benzoyloxy-l,3,5(lO)-oestratrien-17ß-[4-p-(bis(2-chlorethyl)amino)phenyl butanoyloxyjacetat eingesetzt wird. -7-
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61268940A JPH0621072B2 (ja) | 1986-11-12 | 1986-11-12 | エストラジオ−ル誘導体よりなる免疫調節剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA279787A ATA279787A (de) | 1991-02-15 |
| AT393222B true AT393222B (de) | 1991-09-10 |
Family
ID=17465393
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT2797/87A AT393222B (de) | 1986-11-12 | 1987-10-22 | Verwendung eines oestradiolderivates zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates zur unterdrueckung der immunreaktion |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4885290A (de) |
| JP (1) | JPH0621072B2 (de) |
| AT (1) | AT393222B (de) |
| AU (1) | AU585179B2 (de) |
| CH (1) | CH674465A5 (de) |
| DE (1) | DE3736691A1 (de) |
| GB (2) | GB2197588B (de) |
| IT (1) | IT1223323B (de) |
| NL (1) | NL8702598A (de) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0794377B2 (ja) * | 1987-07-22 | 1995-10-11 | 呉羽化学工業株式会社 | エストラジオール誘導体を含有する注射剤 |
| CA1335792C (en) * | 1987-08-18 | 1995-06-06 | Chaim O. Jacob | Method and dosage form using an antagonist to gamma interferon to control mhc-associated autoimmune disease |
| JPH04356428A (ja) * | 1991-02-26 | 1992-12-10 | Keisuke Hirasawa | 免疫抑制剤 |
| JP2520074B2 (ja) * | 1992-06-11 | 1996-07-31 | 呉羽化学工業株式会社 | 新規なエストラジオ―ル誘導体−クロラムブチル結合体、その製造方法、及び医薬製剤 |
| US5494899A (en) * | 1993-04-07 | 1996-02-27 | Oklahoma Medical Research Foundation | Selective regulation of B lymphocyte precursors by hormones |
| JPH07101977A (ja) * | 1993-10-05 | 1995-04-18 | Kureha Chem Ind Co Ltd | ホルモン作用を軽減した新規なエストラジオール誘導体及びその増殖因子阻害剤 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2028335A (en) * | 1978-08-14 | 1980-03-05 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Estradiol-chlorambucil conjugates |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1175468A (en) * | 1967-10-19 | 1969-12-23 | Merck Ag E | Pharmaceutical Compositions |
| US4029778A (en) * | 1969-01-23 | 1977-06-14 | Aktiebolaget Leo | Cortical steroid nitrogen mustard compositions and treatment therewith |
| GB1558472A (en) * | 1976-01-22 | 1980-01-03 | Leo Ab | 17-esters of 17- hydroxy gestogens |
| GB1527161A (en) * | 1976-02-19 | 1978-10-04 | Leo A | Enol esters of steroids |
| US4096254A (en) * | 1976-05-10 | 1978-06-20 | Richardson-Merrell Inc. | Method of treating the symptoms of menopause and osteoporosis |
| JPS5822120B2 (ja) * | 1978-03-31 | 1983-05-06 | 大塚製薬株式会社 | ３−０−（β−Ｄ−グルクロノピラノシル）−ソ−ヤサポゲノ−ルＢ |
| GB2070597B (en) * | 1980-02-15 | 1983-07-27 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Sulphonium compounds |
| NL8001593A (nl) * | 1980-03-18 | 1981-10-16 | Akzo Nv | Meerfasisch combinatiepreparaat voor orale anticonceptie. |
| FR2494697A1 (fr) * | 1980-11-21 | 1982-05-28 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 3-amines, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |
| US4701450A (en) * | 1984-03-21 | 1987-10-20 | Akzo N.V. | Steroids for use as immunomodulators |
| GB8413191D0 (en) * | 1984-05-23 | 1984-06-27 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition |
| JPS6450919A (en) * | 1987-08-21 | 1989-02-27 | Sharp Kk | Photosensing element |
-
1986
- 1986-11-12 JP JP61268940A patent/JPH0621072B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1987
- 1987-10-16 CH CH4080/87A patent/CH674465A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-22 AT AT2797/87A patent/AT393222B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 AU AU80121/87A patent/AU585179B2/en not_active Ceased
- 1987-10-27 IT IT22414/87A patent/IT1223323B/it active
- 1987-10-28 GB GB8725267A patent/GB2197588B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-29 DE DE19873736691 patent/DE3736691A1/de active Granted
- 1987-10-29 US US07/113,911 patent/US4885290A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-10-30 NL NL8702598A patent/NL8702598A/nl active Search and Examination
-
1990
- 1990-06-14 GB GB9013267A patent/GB2232353B/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2028335A (en) * | 1978-08-14 | 1980-03-05 | Kureha Chemical Ind Co Ltd | Estradiol-chlorambucil conjugates |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| B. HELWIG, H. HELWIG; MODERNE ARZNEMITTEL, 5. AUFL., 1980, SEITEN 76, 1350-1357, 1581 * |
| B. SCHNEEWEISS, K. IJAIYA, ZBL. PHARM. 112 (1973), HEFT 2, SEITEN 115 BIS 124 * |
| W.O. FOYE, ''PRINCIPLES OF MEDICINAL CHEMISTRY'', 2. AUFLAGE, LEA & FEBIGER, 1981, PHILADELPHIA, KAPITEL 36, SEITEN 837 BIS 861 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU585179B2 (en) | 1989-06-08 |
| GB9013267D0 (en) | 1990-08-08 |
| IT1223323B (it) | 1990-09-19 |
| GB2232353A (en) | 1990-12-12 |
| JPS63122625A (ja) | 1988-05-26 |
| IT8722414A0 (it) | 1987-10-27 |
| DE3736691C2 (de) | 1991-05-23 |
| GB2197588A (en) | 1988-05-25 |
| US4885290A (en) | 1989-12-05 |
| DE3736691A1 (de) | 1988-05-26 |
| GB8725267D0 (en) | 1987-12-02 |
| GB2232353B (en) | 1991-03-20 |
| JPH0621072B2 (ja) | 1994-03-23 |
| GB2197588B (en) | 1991-03-13 |
| ATA279787A (de) | 1991-02-15 |
| CH674465A5 (de) | 1990-06-15 |
| NL8702598A (nl) | 1988-06-01 |
| AU8012187A (en) | 1988-05-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0344586B1 (de) | TNF-Inhibitor enthaltendes Arzneimittel | |
| DE69326231T2 (de) | Cholesterinspiegelsenkendes mittel | |
| EP0248047A1 (de) | Hexadecylphosphocolin enthaltende arzneimittel mit antitumorwirkung. | |
| DE19543271A1 (de) | Orales pharmazeutisches Präparat | |
| DE69511539T2 (de) | Eine cyclosporin enthaltende zubereitung und ein verfahren für ihre herstellung | |
| EP1071433B1 (de) | 2',2'-difluornucleoside zur immunosuppressiven therapie und kombinationspräparate | |
| DE69833333T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend geweihextrakte von cervus nippon mit wachstumsstimulierender aktivität auf hematopoietische stammzellen und megakaryozyten | |
| DE3836329A1 (de) | Interleukin-1 release inhibitoren | |
| DE69625877T2 (de) | Verwendung von 5-HT1A Rezeptor-Liganden zur Behandlung des Glaukoms | |
| EP0529500B1 (de) | Arzneimittel zur Behandlung von Abstossungsreaktionen bei Organverpflanzungen | |
| DE60023720T2 (de) | Zusammensetzung für inhalierung enthaltend delta-9-tetrahydrocannabinol in einem semi-wässrigen lösungsmittel | |
| DE3310556C2 (de) | ||
| EP0374096B1 (de) | 2',3'-Dideoxypurinnucleosid/Purinnucleosid-Phosphorylase-Inhibitor Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dafür | |
| AT393222B (de) | Verwendung eines oestradiolderivates zur herstellung eines pharmazeutischen praeparates zur unterdrueckung der immunreaktion | |
| DE69226487T2 (de) | Verwendung von Furanonderivaten zur Vorbeugung oder Behandlung von Autoimmunkrankheiten | |
| DE69115528T2 (de) | Neue pharmazeutische Verwendungen von Forskolin-Derivaten | |
| DE3318571A1 (de) | Verwendung von prostaglandinanalogen | |
| DE69907387T2 (de) | Verwendung von Hydantoin-Derivaten zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von refraktärer Vasculitis. | |
| DE69117879T2 (de) | Arzneimittel für die Verhütung und Behandlung von Krankheiten der Kreislauforgane enthaltend Spiro-3-heteroazolidin-Verbindungen | |
| DE3874900T2 (de) | Wirkstoff mit die nierenfunktion verbesserndem und diuretischem effekt und verwendung eines darin enthaltenen benzothiazepin-derivates. | |
| DE69828361T2 (de) | Apoptose-inhibitor | |
| CH654316A5 (de) | 4-amino-1beta-d-ribofuranosyl-1h-imidazo(4,5-c)pyridin als mittel fuer die behandlung von entzuendungen. | |
| DE3781456T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung, die eine 8-chlor-benzothiazepin-verbindung enthaelt und ihre verwendung. | |
| DE69118629T2 (de) | Anti-AIDS-Zusammensetzung mit Cepharanthin als Wirkstoff | |
| DD270656A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines aeusserlich anwendbaren, antiviralen, in der haut akkumulierenden pharmazeutischen praeparates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ELA | Expired due to lapse of time | ||
| ELJ | Ceased due to non-payment of the annual fee |