DE3318571A1

DE3318571A1 - Verwendung von prostaglandinanalogen

Info

Publication number: DE3318571A1
Application number: DE19833318571
Authority: DE
Inventors: Katsuhiro Kyoto Imaki; Takashi Takatsuki Osaka Muryobayashi; Yoshiki Osaka Sakai
Original assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Ono Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-05-25
Filing date: 1983-05-20
Publication date: 1983-12-01
Also published as: JPS58203911A; BE896818A; US4503068A

Description

Henkel, Pfenning, Feiler, Hänzel & Meinig Patentanwälte

Euiopean Paier-i Anomr-ys Zugelassene Ve-i'ett·' vor ίο· E>jiopai$cnt"-n Patentamt

D' phii G Htif'ke^: M.j'.-j-n-·!' [■!pi-Ing J Ple'ining f-Vilr. Df rer nat L Te^er fv'.jiic'n· D.pl-Ing W HanziT¹ Μ.«-.«.!-!--' [!ipl-Phys K H MtviQ. ?er;r Dr Ing A.B-.l'/.b.-'V"! Β·2^Γ|ι^Γ'

Mohistraße Ύ/
D-8000 MuncHer. 80

Ιί.Ί Ο 89/98 20 85-8 :■' Telex 052980? Hi"' J Tf;i(;r.|[diiirrn- ι,ΊΙι;. .· «-J

N/36438

ONO PHARMACEUTICAL CO., LTD.,
Osaka, Japan

Verwendung von Prostaglandinanalogen

Die Erfindung betrifft die Verwendung von Prostaglandin· analogen bei der Bekämpfung von auf Zellschädigungen zurückzuführenden Erkrankungen.

Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure der folgenden Formel:

13 15 17 19

Es gibt verschiedene Typen von Prostaglandinen. Der jeweilige Prostaglandintyp hängt u.a. von der Struktur und den Substituenten am alicyclischen Ring ab. So besitzt beispielsweise der alicyclische Ring von Prostaglandin E(PGE) die Formel:

(ID

Die gestrichelten Linien in den beiden vorhergehenden Formeln und in den sonstigen noch folgenden Formeln bedeuten in Übereinstimmung mit den allgemein gültigen Nomenklaturregeln, daß'die (über die entsprechende Bindung gebundene) Gruppe hinter der Hauptebene des Ringsystems liegt, d.h. daß sich die betreffende Gruppe in α-Konfiguration befindet. Die verstärkten Linien \ bedeuten, daß die betreffende Gruppe vor der Hauptebene des Systems liegt, d.h. daß sich die betreffende Gruppe in ß-Konfiguration befindet. Die Wellenlinie /VV in den später folgenden Formeln bedeutet, daß die betreffende Gruppe in α- und/oder ß-Konfiguration vorliegt.

Die betreffenden Verbindungen werden entsprechend der Lage der Doppelbindung(en) in der (den) Seitenkette(n) in 8- und 12-Stellungen des alicyclischen Rings unterklassifiziert. PG..-Verbindungen besitzen eine transDoppelbindung zwischen den C₁-,- und C₁ .-Kohlenstoff-

13
atomen (trans-Δ ) . Prostaglandin E. (PGE₁) besitzt

20 folgende Formel:

COOH

(III)

Wenn aus der aliphatischen Gruppe in 12-Stellung des alicyclischen Rings der Prostaglandine eine oder mehrere Methylengruppe(n) eliminiert ist (sind), werden die betreffenden Verbindungen in Übereinstimmung mit den gebräuchlichen Nomenklaturregeln als Nor-Prostaglandine bezeichnet. Wenn mehr als eine Methylengruppe eliminiert

ist, wird deren Zahl durch Di-, Tri- u.dgl. vor der Vorsilbe "Nor-" wiedergegeben.

Von Prostaglandinen ist es allgemein bekannt, daß sie pharmakologische Eigenschaften besitzen, beispielsweise die glatte Muskulatur stimulieren, blutdrucksenkende, diuretische, bronchodilatorische und antilipolytische Aktivität entfalten und eine Blutplättchenaggregation und eine Magensäuresekretion inhibieren. Folglich eignen sie sich zur Behandlung von Bluthochdruck, Thrombose, Asthma und Magen-Darm-Geschwüren, zur Einleitung von Wehen und zur Fruchtausstoßung bei trächtigen Säugetieren und schwangeren Frauen, zur Verhinderung von Arteriosklerose und als Diuretika. Bei den Frostaglandinen handelt es sich um fettlcsliche Substanzen, die in sehr geringen Mengen aus den verschiedensten Geweben von Tieren, die die Prostaglandine in den lebenden Körper ausscheiden, erhältlich sind.

Die Prostaglandine E besitzen eine inhibierende Wirkung auf die Magensäuresekretion und können folglich zur Behandlung von Magengeschwüren eingesetzt werden. Ferner inhibieren sie die durch Epinephrin induzierte Freisetzung von freier Fettsäure, so daß sie die Konzentration von freier Fettsäure im Blut zu reduzieren vermögen. Demzufolge eignen sie sich zur Bekämpfung von Arteriosklerose und Hyperlipämie. PGE₁ inhibiert eine Blutplättchenaggregation und entfernt ferner den Blutpfropfen, so daß eine Thrombose verhindert werden kann. Die Prostaglandine E weisen weiterhin eine stimulierende Wirkung auf die glatte Muskulatur auf und erhöhen die Darmperistaltik. Diese Wirkungen zeigen ihre therapeutische Ersetzbarkeit bei postoperativem Darmverschluß und als Abführmittel. Ferner können die Prostaglandine E als Wehenmittel, als Abtreibungsmittel in den ersten und

zweiten drei Monaten, bei der nach erfolgter Geburt notwendigen Ausstoßung der Placenta und als orale empfängnisverhütende Mittel eingesetzt werden, da sie den Sexualzyklus weiblicher Säugetiere und von Frauen regulieren. Die Prostaglandine E besitzen schließlich noch eine vasodilatorische und diuretische Aktivität. Sie eignen sich zur Besserung des Zustands von Patienten, die an cerebralen Gefäßerkrankungen leiden, da sie den cerebralen Blutfluß erhöhen. Letztlich eignen sie sich auch noch
wegen ihrer bronchodilatorischen Aktivität zur Behänd-, lung asthmatischer Zustände bei daran leidenden Patienten.

₂ stellt eine physiologische aktive Substanz der
folgenden Formel dar:

17 19

(IV)

Sein chemischer Name ist (5Z,13E) -(9a,11a,15S)-6,9-Epoxy-11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure (vgl. "Nature",
263, 663 (1976), "Prostaglandins", j_2_, 685 (1976),
"Prostaglandins", J_2, 915 (1976), "Prostaglandins", 13, 3 (1977), "Prostaglandins", 13, 375 (1977) und .
"Chemical and Engineering News", 20.Dezember 1976, Seite 17) . .

Es ist bekannt, daß man PGI- durch Inkubation von
Prostaglandin G₂ (PGG₂) oder Prostaglandin H₂

mit aus der BrustSchlagader von Schweinen, der Gekrösearterie von Schweinen, der Kaninchenaorta oder dem Magengrund von Ratten gewonnenen Mikrosomenfraktionen erhalt. PGI₂ besitzt eine entspannende Aktivität auf die Arterie, die arterienspezifisch ist und auf sonstige glatte Muskeln nicht einwirkt. Darüber hinaus inhibiert PGI- in hohem Maße eine durch Arachidonsäure induzierte Bluttplättchenaggregation bei Menschen.

Wenn man in Betracht zieht, daß durch Inkubation von PGG_ oder PGH₂ mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes Thromboxan A₂ auf die Arterie zusammenziehend wirkt und eine Blutplättchenaggregationswirkung entfaltet, zeigen die erwähnten Eigenschaften von PGI₂, daß das PGI₂ eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden Körper spielt. PGI₂ kann zur Behandlung von Arteriosklerose, Herzfehlern oder Thrombose eingesetzt werden.

Es hat sich vor kurzem gezeigt, daß bestimmte einzelne Prostaglandinanaloge eine zuvor unbekannte Aktivität besitzen. Diese Aktivität besteht darin, Zellen im lebenden Körper zu schützen.

T. Manabe und Mitarbeiter berichten in "Gastroenterology" 78, 777-781 (1980), daß PGE₀ gegen eine diätinduzierte akute Pankreatitis bei Mäusen wirksam ist. J.Stachura und Mitarbeiter berichten in "Folia Histochemica et Cytochemica", j_8, 311-318 (1980) und "Gastroenterology", 82, Seiten 211-217 (1981), daß 16,16-Dimethyl-PGE₂ eine akute, durch Glactosamin induzierte Leberschädigung und eine durch Tetrachlorkohlenstoff induzierte Leberzellennekrose zu verhindern vermag. Ferner berichten H.Araki und Mitarbeiter in "Am.J.Phyßiol", 228, H176-H181 (1980), J.R.Fletcher und Mitarbeiter in "Circulatory Shock", Ί_, 299-308 (1980), H.Araki und Mitarbeiter in "Circulation Research", 47, Nr.5, 757-763 (1980) und R.H.Demling und

.1 Mitarbeiter in "Surgery" 8_9, Nr.2, 257-263 (1981), daß PGI- zur Behandlung von Hypoxie in der isolierten und perfundierten Katzenleber, eines Endotoxinschocks bei Hunden, von ischämischem Myokardgewebe bei Katzen und einer endotoxininduzierten Lungenschädigung bei Schafen geeignet ist.

Obwohl der Mechanismus der neuen Aktivitäten noch nicht geklärt ist, wird diese Aktivität insgesamt als "Cytoschutzaktivität" bezeichnet. Aus den genannten Berichten geht hervor, daß lediglich von einer geringen Anzahl einzelner Prostaglandine oder Prostaglandinanaloge bekannt ist, daß sie eine solche "Cytoschutzaktivität" besitzen.

·

Umfangreiche Untersuchungen haben nun gezeigt, daß lediglich eine sehr begrenzte Zahl von und keineswegs sämtliche Prostaglandinanalogen "Cytoschutzaktivität" entfalten» Insbesondere hat es sich überraschenderweise gezeigt, daß bestimmte Prostaglandinverbindungen, bei denen die in 15-Stellung des Prostaglandinskeletts befindliche n-Pentylgruppe durch eine Cyclopentyl- oder 3-Propylcyclopentylgruppe ersetzt wird, sowie bestimmte Prostaglandinverbindungen, bei denen der in 15- oder 16-Stellungen oder 17- und 20-Stellungen des Prostaglandinskeletts befindliche Wasserstoff durch eine Methylgruppe ersetzt wird, eine starke "Cytoschutzaktivität" zeigen.

Die Erfindung betrifft demzufolge die Verwendung von löS-Methyl-e-oxo-PGE--Methylester, 17S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE₁-Methylester,

15S-Methyl-6-oxo-PGE ,

1 7S, 20-Dimethyl-i 3 ,14-dihydro-6-oxo-PGE.. -Methylester, 17S,20-Dimethyl-6-oxo~PGE.. -Alkohol,

17S,20-Dimethy1-6S-PGI -methylester, 17S,2O-Dimethyl-trans-A²-6RS-PGI₁-Methylester, 17S,2O-Dimethyl-6,9a-nitrilo-PGI₁-Methylester, 2-Decarboxy-2-glycoloyl-17S,2O-dimethyl-6S-PGI ,

2-Decarboxy-2-glycoloyl-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-6S-PGI₁,

17S,2O-Dimethyl-6S,PGI₁-Alkohol,

15-Cyclopentyl-i6,17,18,19,20-pentanor-6S-PGI -Alkohol und

₁ Q IS-O-Propylcyclopentyl) -1 6 ,1 7 ,1 8 ,1 9 ,20-pentanor-6 ,9a-

■ -Alkohol,

eines Cyclodextrinclathrats derselben oder eines nichttoxischen Salzes von 15S-Methyl-6-oxo-PGE bei der Vorbeugung oder Bekämpfung einer Zellschädigung bei daran leidenden Säugetieren und Menschen.

1 6S-Methyl-6-oxo-PGE., -Methylester, 1 7S , 2O-Dimethyl-6-OXO-PGE₁-Methylester, 15S-Me^yI-O-OXO-PGE₁, 17S,2O-Dimethyl-13,14-dihydro-6-oxo-PGE -Methylester und 17S,2O-Dimethyl-6-oxo-PGE..-Alkohol lassen sich durch folgende Formeln wiedergeben:

,COOCH₃

(VIII)

OH CH_{3 (IX})

Die Verbindungen der Formeln (V) bis (VIII) sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind in allen Einzelheiten in der US-PS 4 215 142 beschrieben. Die Verbindung der Formel (IX) erhält man entsprechend dem folgenden Reaktionsschema A (im Reaktionsschema A bedeutet "DIBAL" Diisobutylaluminiumhydrid).

REAKTIONSSCHEMA A

Br

,COOCH.

OTHP OTrP___
CM.

1) DIBAL-Reduktion

2) NaBH -Reduktion

[Verbindung der Formel (VIII) gemäß US-PS 4 215 242]

Br

CH₂OH

2,3-Pihydropyran

Jones-Oxidation OTHP

OTHP

65%ige Essigsäure CH₂OTHP

OTHP CH.

CH, OTHP

OTH?¹.

CH.

(IX)

-AS'

17S,2O-Dimethyl-6S-PGI₁-Methylester und 17S,20-Dimethyl-

trans-Δ -6RS-PGI.-Methylester entsprechen den folgenden

Formeln:

COOCH₃

OH CH₃

OH OH₃

(X)

(XI)

Die Verbindung der Formel (X) und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind in allen Einzelheiten in der DE-OS 28 03 6 38 beschrieben. Die Verbindung der Formel (XI) erhält man aus der Verbindung der Formel (II) gemäß DE-OS 28 03 638 durch Einführung einer trans-Vinylen-'gruppe entsprechend der JA-OS 53-137952.

17S,2O-Dimethyl-6,9a-nitrilo-PGI₁-Methylester entspricht der folgenden Formel:

COOCH₃

(XII)

OH

OH CH₃

Die Verbindung der Formel (XII) und ein Verfahren zu ihrer Herstellung sind in Einzelheiten in der US-PS 4 313 954 beschrieben.

2-0603^0x7-2-^17001071-173, 2Q-dimethyl-6S-PGI.. und 2-Decarboxy-2-glycoloyl-15-cyclopentyl-i6,17,18,19,20 pentanor-6S-PGI₁ entsprechen folgenden Formeln:

OH

C-CH₂OH

(XIII)

OH

(XIV)

Die Verbindungen der Formeln (XIII) und (XIV) erhält man nach folgendem Reaktionsschema B.

1/

REAKTIONSSCHEMA B

COOCH₃

[Verbindungen entsprechend der Formel (III) gemäß US-PS 4 178 367.

R steht in den Formeln für eine 2-Methylhexyl- oder Cyclopentylgruppe.]

OTHP OTHP N^DIBAL-Reduktion

OK

Komolex aus Schwefel- q triöxid und Pyridin t

OtHP ÖTHP

~ 65%ige Essig- oTWP O säur! / ^0TdP

-CH₇OH

R OTHP

OH

ι/.7?·

i7S,2O-Dimethy1-6S-PGI₁-Alkohol und 15-Cyclopentyl-16,17,18,19, 20-pentanor-6S-PGI.. -Alkohol entsprechen folgenden Formeln:

¹CH₂OH

OH CH₃

(XV)

CH₂OH

OH

(XVI)

Die Verbindungen der Formeln (XV) und (XVI) erhält man aus den entsprechenden Alkylestern der gemäß US-PS 4 178 367 hergestellten Prostaglandinanalogen durch Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid.

15-(3-Propylcyclopenty1)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9anitrilo-PGI.. -Alkohol entspricht der folgenden Formel:

CH₂OE

(XVII)

OH

Die Verbindung der Formel (Xtfll) erhält man gemäß folgendem Reaktionsschema C.

■Λ-

REAKTIONSSCHEMA C

OTH? ÖTH? [Verbindung entsprechend der allgemeinen Formel (X) gemäß US-PS 4 234 597]

Pyridin/p-Toluol sulfonat

OTs

DIBAL-Reduktion

OTs

in Toluol (XVII)

OH OH

Bestimmte erfindungsgemäß eingesetzte Prostaglandinanaloge sowie Verfahren zu ihrer Herstellung sind zwar teilweise als solche bekannt, die Tatsache, daß sie eine Zellschutzaktivität entfalten, war jedoch bisher unbekannt.

Erfindungsgemäß bevorzugt eingesetzte Prostaglandinanaloge sind:

1es-Methyl-ö-oxo-PGE.-Methylester, 17S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE₁-Methylester,

17S,20-Dimethyl-13,14-dihydro-6-oxo-PGE₁-Methylester,

17S₁20-Dimethyl-6-oxo-PGE₁-Alkohol,

17S,20-Dimethy1-6S-PGI₁-Methylester,

17S,2O-Dimethyl-trans-A²-6RS-PGI_l-Methylester, 1 7S, 2O-Dimethyl-6 , 9a-nitrilo-PGI.. -Methylester,

2-Decarboxy-2-glycoloyl-17S,20-dimethy1-6S-PGI₁ ,

17S,2O-Dimethyl-6S-PGI₁-Alkohol und

15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9anitrilo-PGI.-Alkohol
und deren Cyclodextrinclathrate.

Die Verbindungen der Formel (V) bis (XVII) und deren Cyclodextrinclathrate sowie die nicht-toxischen Salze der Verbindung der Formel (VII) besitzen eine starke "Cytoschutzaktivität" und eine geringe Toxizität, wie die später noch folgenden Ergebnisse zeigen werden. Folglich können sie bei der auch-vorbeugenden Bekämpfung von von Zellschädigungen begleiteten Erkrankungen, insbesondere Lebererkrankungen, eingesetzt. Ihre "Cytoschutzaktivität" und geringe Toxizität sind ein Anzeichen für ihre Einsetzbarkeit bei der Bekämpfung einer Reihe von Erkrankungen, z.B. folgender Krankheiten:

1. Von Zellschädigungen begleitete Erkrankungen des Verdauungssystems, wie

(I) Lebererkrankungen, z.B. akute gelbe Leberatrophie, Fettleber, insbesondere auf Alkoholmißbrauch zurückzuführende Fettleber, hepatisches Koma, Hepatitis, insbesondere auf Alkoholmißbrauch oder Vergiftung zurückzuführende Hepatitis, Hepatitis A oder Heptatitis B, hepatolentikuläre Erkrankungen, Hepatomegalie, Pfortenüberdruck, Verschlußgelbsucht, insbesondere Cholestase, Leberabszeß, Leberzirrhose, insbesondere durch Alkoholmißbrauch oder

durch Galle bedingte Leberzirrhose, parasitische Lebererkrankungen, Leberneoplasmen und Lebertuberkulose;

(II) Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse, z.B.

Pankreatitis, und

(III) Erkrankungen sonstiger Verdauungssysteme, z.B. Erkrankungen des Gallengangs, wie Gallenwegs, Dyskinesie, Cholangitis, Erkrankungen der

__n Speiseröhre, Darmerkrankungen, wie Enteritis,

Ileitis und Proktitis, sowie Magenerkrankungen.

Es wurde berichtet, daß die Ergebnisse von Leberfunktionstests, die in hohem Maße in Kliniken durchgeführt werden, voll mit den Befunden histologischer Leberuntersuchungen und einer Leberzellschädigung korrelieren. Dies bedeutet, daß der Schweregrad der Degeneration, Nekrose und Entzündung sich genau in den Plasma-Glutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase (GOT)- und Plasma-Glutaminsäure-Brenztraubensäure-Transaminase (GPT)-Werten widerspiegelt. Vermutlich eignen sich Arzneimittel, die bei zu Versuchszwecken herangezogenen Leberschädigungsmodellen GOT-und GPT-Aktivitäten unterdrücken, auch zur Verhinderung oder Bekämpfung einer Humanleberschädigung,

• asferner zur Verhinderung oder Bekämpfung von von anderen Erkrankungen und Unpäßlichkeiten begleiteten Zellschädigungen.

Die Verbindungen der Formeln (V) bis (XVII) werden in der Regel in Form von Arzneimittelzubereitungen aus mindestens einer Verbindung der Formeln (V) bis (XVII), eines Cyclodextrinclathrats derselben oder eines nichttoxischen Salzes der Verbindung der Formel (VII) zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug eingesetzt.

In der klinischen Praxis werden zur Bekämpfung von Zellschädigungen die Verbindungen der Formeln (V) bis (XVII), Ib deren Cyclodextrinclathrate oder das nicht-toxische Salz der Verbindung der Formel (VlI) normalerweise systemisch oder partiell, üblicherweise oral oder parenteral, z.B. intravenös, subkutan oder intramuskulär, verabreicht.

Feste Arzneimittel zur oralen Verabreichung sind Preßtabletten, Pillen, dispergierbare Pulver oder Granulate. In solchen festen Arzneimittelzubereitungen ist mindestens eine aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungs- oder Streckmittel, wie Lactose, Mannit, Glucose, Hydroxypropylcellulose, mikrokristalliner Cellulose, Stärke, Polyvinylpyrrolidon oder Magnesiummetasilikataluminat gemischt. Ferner können die Arzneimittelzubereitungen in üblicher Weise weitere Hilfsstoffe, z.B. Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und das Zerfallen fördernde Mittel, z.B. Cellulosecalciumgluconat, enthalten. Gegebenenfalls können die Tabletten oder Pillen mit einem durch den Darmsaft oder durch den Magensaft auflösbaren Film aus beispielsweise Zucker, Gelatine, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulosephthalat beschichtet sein. Die Tabletten oder Pillen

. 33· können auch zwei oder mehrere Schichten tragen.

Arzneimittelzubereitungen zur oralen Verabreichung sind beispielsweise auch Kapseln aus absorbierbaren Substanzen, wie Gelatine, die mindestens eine aktive Substanz, gegebenenfalls zusammen mit Verdünnungs- oder Streckmitteln, enthalten.

Flüssige Arzneimittelzubereitungen zur oralen Verabreichung sind pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere mit üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmitteln, wie destilliertem Wasser oder Ethanol. Neben den inerten Verdünnungsmitteln können solche Arzneimittelzubereitungen auch noch Hilfsstoffe, z.B. Netzmittel oder Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Parfüms und Konservierungsmittel, enthalten.

Weitere Arzneimittelzubereitungen zur oralen Verabreichung sind in üblicher bekannter Weise zubereitete Sprayzubereitungen mit mindestens einer erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindung.

Arzneimittelzubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für wäßrige .Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind destilliertes Wasser für Injektionszwecke und physiologische Kochsalzlösung. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyethylenglykol, Pflanzenöle, wie Olivenöl, Alkohole, wie Ethanol, und Poly.sorbat 80.

Diese Arzneimittelzubereitungen können weitere Hilfsstoffe, wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulga-

toren und Dispergiermittel, enthalten. Sie können beispielsweise durch Filtrieren durch Bakterienrückhaltefilter, Mitverwendung von Sterilisationsmitteln oder durch Bestrahlen sterilisiert werden. Ferner können sie in Form steriler fester Zubereitungen, die dann unmittel bar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem sonstigen sterilen injizierbaren Medium aufgelöst werden, hergestellt werden.

Weitere Arzneimittelzubereitungen zur parenteralen Verabreichung sind beispielsweise Flüssigkeiten für den äußeren Gebrauch und endemische Einreibemittel, z.B. Salben, Suppositorien zur rektalen Verabreichung und Pessare zur vaginalen Verabreichung. Solche Arzneimittelzubereitungen werden in üblicher bekannter Weise hergestellt.

Der prozentuale Anteil der Arzneimittelzubereitungen an aktivem Bestandteil kann sehr verschieden sein, er muß jedoch so groß sein, daß man bei geeigneter Dosierung den gewünschten therapeutischen Effekt erreicht. Selbstverständlich können zu einem bestimmten Zeitpunkt auch mehrere Dosiereinheiten oder Einheitsdosen verabreicht werden. In der Regel sollten die Zubereitungen (zur Injektionszwecken) mindestens 0,025 Gew.-% an aktiver Substanz enthalten. Zur oralen Verabreichung enthalten die betreffenden Zubereitungen normalerweise mindestens 0,1 Gew.-% an aktiver Substanz.

Die zu verabreichende Dosis ergibt sich beispielsweise aus dem Alter, den Symptomen, den gewünschten therapeutischen Effekten, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung.

Bei Erwachsenen beträgt die Dosis zur Vermeidung oder

Bekämpfung von Zellschädigungen bei oraler Verabreichung zweckmäßigerweise 0,1 - 100, vorzugsweise 1 - 50 ng und bei parenteraler Verabreichung zwockmäßigerweise 0,01 50, vorzugsweise 0,1 - 20 \ig. Die betreffende Dosis kann bis zu einige Male pro Tag gegeben werden. Insbesondere erfolgt die Verabreichung zur Vermeidung oder Behandlung von Zellschädigungen 3- bis 4mal pro Tag in einer Gesamttagesdosis von 0,4 - 400 μg.

Bei Haustieren, z.B. Kühen, Stuten, Sauen, Mutterschafen und Hündinnen beträgt die Dosis bei der Bekämpfung oder Vermeidung von Zellschädigungen bei oraler Verabreichung 0,1 - 100, vorzugsweise 1-50 ng/kg Körpergewicht und bei parenteraler Verabreichung 0,01 - 10, vorzugsweise 0,1-5 μg/kg Körpergewicht. Die betreffende Dosis kann 3- bis 4mal pro Tag verabreicht werden.

Wie bereits erwähnt, hängt die jeweilige Dosis von verschiedenen Einzelfaktoren ab. Folglich sind Fälle denkbar, in denen geringer oder höher (als angegeben) dosiert werden muß.

Die folgenden Versuche und Beispiele veranschaulichen die biologischen Aktivitäten und die Herstellung von Arzneimittelzubereitungen der erfindungsgemäß einsetzbaren Verbindungen.

VERSUCH 1

Einfluß auf eine durch Tetrachlorkohlenstoff induzierte Leberschädigung (eine Art Leberzellennekrose)

Als Versuchstiere dienen 180 - 220 g schwere männliche Wistar-Ratten. Nach 18-stündigem Hungern erhalten die Ratten eine intraperitoneale Gabe von in Olivenöl gelös-

tem CCl. (5 % w/v) in einer Menge von 500 μΐ/kg Körpergewicht. 6 bzw. 12 h nach der CCl.-Injektion erhalten die Ratten die jeweilige Testverbindung oral oder subkutan verabreicht. Nach 24 h erfolgt eine Blutentnahme. Danach werden nach der von der. Deutschen Gesellschaft für klinische Chemie empfohlenen optimierten UV-Absorptionsmethode die Plasmaglutaminsäure-Oxalessigsäure-Transaminase (GOT)- und Glutaminsäure-Brenztraubensäure-Transaminase (GPT)-Aktivitäten ermittelt. Die Wirksamkeit der getesteten Verbindungen wird über den Inhibierungsgrad im Vergleich zu Kontrolltieren bewertet.·

Der Inhibierungsgrad ergibt sich aus folgender Formel:

_ . _Λ (1 -Behandlungswert) Prozentualer ₌ *

Inhibierungsgrad Kontrollwert

In den folgenden Tabellen I bis IV bedeutet die Dosis-

anaabe die zu jedem Verabreichungszeitpunkt gegebene 20

Menge der Testverbindung.

	2<2	•3>·	Dosis in Mg/kg	•	331 8571	GPT
		TABELLE I				53,5 16,3
	Verabreichungs- weg	100 20			44,1 34,6
Verbin dung Nr.		50 20	Prozentualer In- hibierunqsgrad in %	13,2
	peroral subkutan	100	GOT	62,3
1	peroral subkutan	100	59,9 27,8	59,1
2	peroral	50	61 ,5 37,9	64 ,6
3 ;	peroral	500	6,8	42,7
4	peroral	1000	52,1	14,5 58,6
5	subkutan	1000 500	56,6	51,4
6	peroral	500	55,3	0
7	peroral subkutan	1000	58,0	65,2
8	subkutan	500	41,1 65,6	44,1
9	subkutan	2000	58,4	58,2
10	subkutan	1000	1 1 ,8
11	peroral	73,3
12.	peroral	7,4
13	53,6

30 Die Bezeichnungen und physikalischen Eigenschaften der bei Versuch 1 eingesetzten Verbindungen werden im folgenden erläutert: Bei der Beschreibung der physikalischen Eigenschaften bedeuten die Abkürzungen "TLC", "IR", "NMR" und "Mass" - "Dünnschichtchromatographie", "Infrarotab-

35 Sorptionspektrum", "Kernresonanzspektrum" bzw. "Massen-

ί a?·

Spektrum". Bei der Angabe von Lösungsmittelverhältnissen bei chromatographischen Trennungen sind "Volumenverhältnisse" gemeint. Die bei der Angabe "Dünnschichtchromatographie" in Klammern genannten Lösungsmittel stellen die verwendeten Laufmittel bzw. Entwickler dar. Soweit nicht anders angegeben, werden die Infrarotspektren nach der Flüssigfilmmethode aufgenommen. Die Kernresonanzspektren werden in Deuterochloroform (CDCl₃)-Lösung aufgenommen.

Als Verbindung Nr.13 wird das weniger polare Isomere der Verbindung der Formel (XVII) getestet.

Verbindung Nr. 1 (Formel (V)): 16S-Methyl-6-oxo-PGE -

Methylester.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Beispiel 2(a) der US-PS 4 215 142 angegeben.

Verbindung Nr. 2 (Formel (VI)): 17S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE₁-Methylester. '

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Beispiel 2(f) der US-PS 4 215 142 angegeben.

Verbindung Nr. 3 (Formel (VII)): 15S-Methy1-6-OXO-PGE₁.

TLC (Chloroform/Tetrahydrofuran/Essigsäure = 10:2:1): Rf-Wert: 0,19;

IR: ν = 3410, 2950, 1745, 1710, 1380, 1250, 1090, 980 cm"¹ ;

NMR: 6 = 6.4~5.35 (5H, m) , 4.4-3.85 (1H, m) , 0,88 (3H, t);

55.

Mass: m/e = 364 (M⁺ - 18), 346, 293, 217, 202, 129, 111,

Verbindung Nr. 4 (Formel (VIII)): 17S ,20-Dimethyl-

13,i4-dihydro-6-oxo-PGE₁-Methylester.

TLC (Ethylacetat): Rf-Wert: 0,56;
IR: V= 3400, 1740, 1720, 1380, 1160 cm"¹; NMR: 6= 4.20 ~ 4.08 (1H, m), 3.80 ~ 3.68 (1H, m), 3,68 (3H, s), 2,86 ~ 2.68 (3H, m), 2.54 -2.22 (6H, m), 0.98 ~ 0.84 (6H, m);

Mass: m/e = 412 (M⁺), 394, 381, 376, 363.

Verbindung Nr. 5 (Formel (IX)): 17S,20-Dimethyl-6-oxo-

PGE -Alkohol.

TLC (Ethylacetat): Rf-Wert: 0,13;

IR: v= 3350, 2925, 1740, 1710, 1455, 1400 cm"¹;

NMR: δ = 5.72~5.41 (2H, m), 4.22 ~4.00 (2H, m) , 3.71~3.56 (2H, t) , 2.88^2.64 (3H, m) , 2.58^2.26 (6H, m) , 1.74~1.O5 (15H, m) , 1.00~0.81 (6H, m) ; Mass: m/e = 382 (M⁺), 364, 346, 328, 265, 247, 219, 209, 133, 115, 97, 69.

Verbindung Nr. 6 (Formel (X)): 17S,2O-Dimethyl-6S-PGI₁-

Methylester.

TLC (Ethylacetat): Rf-Wert: 0,25;
IR: ν = 3380, 1736, 978 cm"¹ ;

NMR: 6 = 5.52 (2H, m), 4.43 (1H, q), 4.15 (1H, m), 3.95 (1H, m) , 3.68 (1H, m) , 3.67 (3H, s) , 2.6-^2.2 (7H, m) ,

2.03 (TH, m), 0.89 (6H, m);
3Ü

Mass: m/e = 378 (M⁺ -18), 365, 360, 347, 334, 306.

Fp: 76 - 7 8°C;

Verbindung Nr. 7 (Formel (XI)): 17S,20-Dimethyl-trans-

Δ²-6RS-PGI₁-Methylester.

TLC (Ethylacetat): Rf-Wert: 0,35;

IR: ν = 3370, 1725, 1655, 1440, 970 cm"¹; 5 NMR: δ = 6.99 (1H, dt), 5.84 (1H, d) , 5.51 (2H, m), 4.43 (1H, m) , 4.25~3.55 (3H, m) , 3.72 (3H, s) , 0,90 (6H, m).

Verbindung Nr. 8 (Formel (XII)): 17S,2O-Dimethyl-6,9α-

nitrilo-PGI.-Methylester.

Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Beispiel 2 der US-PS 4 313 954 angegeben.

Verbindung Nr. 9 (Formel (XIII)): 2-Decarboxy-2-

glycoloyl-17S,20-dimethyl-6S-PGI_l.

TLC (Ethylacetat/Ameisensäure = 400:5): Rf-Wert: 0,08;

IR (KBr-Tablettenmethode): ν = 3400, 1726, 1070, 974 cm

NMR: δ = 5.55 (2H, m), 4.45 (1H, q), 4.24 (2H, s), 4.17 (1H, m), 3.96 (1H, m), 3.71 (1H, m), 0,9 (6H, m);

Mass: m/e = 378 (M⁺ -18), 365, 360, 347, 334, 306. 25 Verbindung Nr. 10 (Formel (XIV)): 2-Decarboxy-2-

glycoloyl-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor-6S-PGI₁.

Fp: 89 - 90°C; 30 TLC (Ethylacetat/Ameisensäure = 400:5): Rf-Wert: 0,09;

IR (KBr-Tablettenmethode): ν = 3600~3200, 2950, 2860, 1720, 1420, 1370, 1320, 1295, 1080, 1060, 1020 cm"¹;

NMR: δ = 5.55 (2H, m), 4.43 (1H, q), 4.22 (2H, s), 3.95 (1H, m), 3.85 (1H, m), 3.69 (1H, m);

Mass: m/e = 366 (M⁺), 348, 335, 330, 304, 279, 276.

Verbindung Nr. 11 (Formel (XV)): 17S,2O-Dimethyl-6S-

PGI₁-AIkOhOl.

TLC (Ethylacetat/Ameisensäure = 400:5): Rf-Wert: 0,14; IR: v-'W 3340, 1050, 972 cm"¹;

NMR: δ= 5.55 (2H, m), 4.45 (1H₁ mj , 4.17 (1H, m), 3.97 (1H, m), 3.71 (1H, m), 3.64 (2H, t), 2.38 (2H, m), 2.06 (1H, m), 0.9 (6H, m);

Mass: m/e = 368 (M⁺), 350, 332, 321, 306.

Verbindung Nr. 12 (Formel (XVI)): 15-Cyclopentyl-

16,17,18,19,20-pentanor-6S-PGI₁ -

Alkohol.

Fp: 67 - 68°C;

TLC (Ethylacetat): Rf-Wert: 0,06;

IR (KBr-Tablettenmethode): ν = 36OO~31OO, 2950, 2850, 1440, 1340, 1070 cm"¹;

NMR: δ = 5.65 (2H, m), 4.4 5 (1H, q), 3.95 (1H, m), 3.85 (1H, dd), 3.72 (1H, dd) , 3.65 (2H, t), 2.38 (2H, m), 2.2 ~1 .1 (24H, m) ;

Mass: m/e = 320, 302, 276, 251, 248.

Verbindung Nr. 13 (Formel (XVII)): 15-(3-Propylcyclo-

pentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-

nitrilo-PGI.-Alkohol (weniger polares Isomeres) TLC (Ethylacetat/Methanol = 9:1): Rf-Wert: 0,06;

IR: ν = 3300, 2930, 2850, 1635, 1440 cm'¹;

. NMR (Methanol-d₄-Lösung): δ = 5.53 (2H, m), 4.29 (1H, m), 3.88~3.63 (2H, m) , 3.54 (2H, t) , 2.88^2.26 (4H, m) , 2.36 (2H, t) , 2.12~1.O6 (2OH, m) , 0.90 (3H, t) ; Masse: m/e = 377 (M⁺), 359, 348, 334, 318, 305, 266, 238, 236, 194, 166, 154, 94, 69.

VERSUCH 2 · 33 '

Wirkung auf eine durch D(+)-Galactosaminhydrochlorid
induzierte Leberschädigung vom Hepatitis-Typ

Als Versuchstiere dienen 180 - 200 g schwere männliche Wistar-Ratten. Nach 18-stündigem Fasten erhalten die Ratten intraperitoneal zweimal in 6-stündigen Intervallen 375 mg/kg Körpergewicht Galactosaminhydrochlorid. Die Testverbindungen werden 30 min vor bzw. 6, 12 und 24 h nach der D(+)-Galactosaminhydrochlorid-Gabe oral verabreicht. Nach 24 bzw. 48 h erfolgt eine Blutentnahme. Die Plasma-GOT- und -GPT-Aktivitäten werden entsprechend Versuch 1 ermittelt. Die Wirksamkeit wird auch hier - wie bei Versuch 1 - über den Inhibierungsgrad gegen Kontrolltiere ermittelt.

Die Ergebnisse finden sich in der folgenden Tabelle II.

TABELLE II

Wirkung auf eine durch D(+)-Galactosaminhydrochlorid induzierte Leberschädigung

Verbin- Verabrei- Dosis prozentualer Inhibierungsgrad

dung Nr. chungs- in

weg " ug/kg GOT GPT Bilirubin 25

nach nach nach nach nach nach 24 h 48 h 24 h 48 h 24 h 48 h

2 peroral 100 29,5 32,7 6,7 23,5 24,2 34,6 6 peroral 2000 50,2 25,5 37,8 21,4 31,8 19,2 8 peroral 1000 40,2 57,2 32,6 47,6 12,1 11,5

VERSUCH 3

33·

Wirkung bei einer durch a-Naphthylisothiocyanat induzierten Leberschädigung von der Art einer Cholangioaträsie 5 Als Versuchstiere dienen 190 - 220.g schwere männliche Wistar-Ratten, Nach 18-stündigem Fasten erhalten die Versuchstiere oral in Olivenöl gelöstes a-Naphthylisothiocyanat (1,5 % w/v) in einer Menge von 30 mg/kg .Körpergewicht. 30 min vor und 6 bzw. 12 h nach Verabreichung des cx-Naphthylisothiocyanats erhalten die Versuchstiere eine orale Gabe der Testverbindung. Die Blut entnahme erfolgt nach 24 h. Die Plasma-GOT-, -GPT- und Bilirubin-Aktivitäten werden über den prozentualen Inhibierungsgrad entsprechend Versuch 1 ermittelt und mit dem prozentualen Inhibierungsgrad von Kontrolltieren ermittelt, wobei die in der folgenden Tabelle III aufgeführten Ergebnisse erhalten werden.

TABELLE III

Wirkung bei einer durch a-Naphthylisothiocyanat induzierten Leberschädigung (von der Art einer Cholangioaträsie)

Verbin- Verabrei- Dosis dung Nr. chungsweg in ug/kg

prozentualer Inhibierungsgrad

	peroral	100	GOT	GPT	Bilirubin
2	peroral	100	39,6	41,9	37,5
5	peroral	2000	54,1.	53,1	41,7
6	peroral	1000	40,9	44,6	33,3
8		68,7	76,1	4 5,8

VERSUCH

Akuter Toxizitatstest

Als Versuchstiere dienen 7 Wochen alte JCL-ICR-Mäusebocke (nicht SPF-Mäuse). Die Testverbindung wird in

5%igem (v/v) Ethanol mit 0,4 % w/v Tween 80 gelöst und oral an die Mäuse verabreicht. Die Mäuse werden dann 14 Tage lang beobachtet. Die errechneten LD₅ -Werte finden sich in der folgenden Tabelle IV. 10

TABELLE IV	2	LD₅₀ in mg/kg	>	40	>	- 55
Verbindung	4	Körpergewicht	>	^>	10
Nr.	5	28	, 10
6		> 50
8	- 100
9	■ 50
11	50

Aus Tabelle IV ergibt sich, daß die Toxizität der erfindungsgemäß eingesetzten Verbindungen sehr gering ist, d.h. die Verbindungen sind für einen medizinischen Einsatz ausreichend sicher und geeignet.

Beispiel 1

.3S-

3 mg 17S,20-Dimethyl~6-oxo-PGE₁-Methylester werden in 10 ml Ethanol gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit TOO ma Magnesiumstearat, 20 mg Siliciumdioxid, 10 mg ·

Talkum, 200 mg Cellulosecalciumgluconat und mikrokristalliner Cellulose gemischt wird. Danach wird das Ganze in üblicher bekannter Weise getrocknet. Nun wird so viel mikrokristalline Cellulose zugemischt, daß insgesamt 10 g Gemisch erhalten werden. Nach gründlichem Durchmischen wird das erhaltene Gemisch in üblicher bekannter Weise ausgestanzt, wobei 100 Tabletten mit jeweils 30^g aktivem Bestandteil erhalten werden.

B e ι s ρ ι e 1

Zu einem Gemisch aus 42 mg a-Cyelodextrinclathrat von . 17S_/20-Dimethyl-6-oxo-PGE₁-Methylester (Gehalt an aktivem Bestandteil: 3 mg), 100 mg Magnesiumstearat, 20 mg Siliciumdioxid, 10 mg Talkum und 200 mg Cellulosecalciumgluconat wird so viel mikrokristalline Cellulose zugemischt, daß insgesamt 10 g Gemisch erhalten werden. Nach gründlichem Durchmischen wird das Gemisch in üblicher bekannter Weise ausgestanzt, wobei 100 Tabletten mit jeweils 30 ug an aktivem Bestandteil erhalten werden.

Beispiel

42 mg a-Cyclodextrinclathrat von 17S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE.-Methylester (Gehalt an aktivem Bestandteil: 3 mg), werden mit so viel Lactose versetzt, daß insgesamt 21 g Gemisch erhalten werden. Nach gründlichem Durchmischen wird das erhaltene Pulver maschinell in 100 Gelatinekapseln Nr. 3 gefüllt. Jede Kapsel enthält dann 30 ug an aktivem Bestandteil.

Beispiel

Eine Lösung von 30 mg 17S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE -Methyl ester in 10 ml Chloroform wird zu 100 ml eines Gemischs aus Triglyceriden von Fettsäuren mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen zugegeben, worauf das Ganze gründlich durch gemischt wird. Nach Entfernen des Chloroforms unter ver mindertem Druck wird der Rest maschinell in 1000 Weichkapseln gefüllt. Diese enthalten dann jeweils 30 |ig an. aktivem Bestandteil.

Beispiel

6 mg a-Cyclodextrinclathrat von 17S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE -Methylester werden in 300 ml destilliertem Wasser zu Injektionszwecken gelöst, worauf die erhaltene Lösung in üblicher bekannter Weise sterilisiert und in 3 ml Anteilen in 5 ml fassende Ampullen gefüllt wird. Hierbei werden insgesamt 100 Ampullen mit jeweils 5 ug an aktivem Bestandteil erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE

. Verwendung von

• les-Methyl-ö-oxo-PGE.-Methylester,

. ¹

17S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE₁-Methylester, 15S-Methy1-6-OXO-PGE₁,

17S,20-Dimethyl-13,14-dihydro-6-oxo-PGE₁-Methylester,
15

17S,2O-Dimethyl-6-oxo-PGE -Alkohol,

17S, 2O-Di!Tiethyl-6S-PG1₁ -Methylester, . 17S,2O-Dimethyl-trans-A²-6RS-PGI _Λ -Methylester,

2Q ITS^O-Dimethyl-e^a-nitrilo-PGI. -Methylester,

2-Decarboxy-2-glycoloyl-17S,20-dimethyl-6S-PGI_l, 2-Decarboxy-2-glycoloyl-15-cyclopentyl-i6,17,18,19,20-pentanor-6S-PGI₁,

17S ,^O-Dimethyl-es-PGI.-Alkohol, ¹

15-Cyclopentyl-i6,17,18,19,20-pentanor-6S-Alkohol und

15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-30

6,9a-nitrilo-PGI₁-Alkohol

oder eines Cyclodextrinclathrats derselben oder eines nicht-toxischen Salzes von 15S-Methyl-6-oxo-PGE₁ bei der Vermeidung oder Bekämpfung von Zellschädigungen bei daran leidenden Säugetieren und Menschen.
2. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 in oraler Verabreichung.
3. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 in intravenöser Verabreichung.
4. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch 1 in subkutaner Verabreichung.
5. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche zur Vermeidung und bei der Bekämpfung einer bei Erkrankungen des Verdauungssystems auftretenden Zellschädigung.
6. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch zur Vermeidung und bei der Bekämpfung einer bei Lebererkrankungen auftretenden Zellschädigung.
7. Verwendung von Prostaglandinanalogen nach Anspruch zur Vermeidung und bei der Bekämpfung einer bei Bauchspeicheldrüsenerkrankungen auftretenden Zellschädigung.
8. Verwendung von

16S-Methyl-6-oxo-PGE₁-Methylester,

17S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE -Methylester, 17S,2O-Dimethyl-13,14-dihydro-6-öxo-PGE -Methylester, 17S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE₁-Alkohol,

17S,2O-Dimethyl-6S-PGI₁-Methylester,

17S,2O-Dimethyl-trans-A²-6RS-PGI.-Methylester, 17S,2O-Dimethyl-6,9a-nitrilo-PGI₁-Methylester, 2-Decarboxy-2-glycoloyl-17S,20-dimethyl-6S-PGI , 17S,2O-Dimethyl-6S-PGI₁-Alkohol und 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor- ■ 6,90-nitrilo-PGI.j-Alkohol

oder eines Cyclodextrinclathrats derselben nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
9. Verwendung von 16S-Methyl~6-oxo-PGE -Methylester nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
10. Verwendung von 17S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE -Methylester nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
11. Verwendung von 17S,2O-Dimethyl-13,14-dihydro-6-oxo-PGE₁-Methylester nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
12. Verwendung von T7S,20-Dimethyl-6-oxo-PGE.. -Alkohol nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
13. Verwendung von 17S,2O-Dimethyl-6S-PGI₁-Methylester nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
14. Verwendung von 17S,2O-Dimethyl-trans-A²-6RS-PGI₁-Methylester nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
15. Verwendung von 1 7S,2O-Dimethyl-6 ,9a.-nitrilo-PGI.j-Methylester nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
16. Verwendung von 2-Decarboxy-2-glycoloyl-17S,2O-di methyl-6S-PGI₁ nach
gehenden Ansprüche.

methyl-6S-PGI₁ nach einem oder mehreren der vorher-
17. Verwendung von 17S,2O-Dimethyl-6S-PGI..-Alkohol nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.
18. Verwendung von 15-(3-Propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor-6,9a-nitrilo-PGI₁-Alkohol nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche.