JPS60169430A - プロスタグランジン類製剤用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明はプロスタグランジン類製剤用組成物に関する。

更に詳細には、本発明は、抗血小板凝集作用、降圧作用
、血管拡張作用、抗潰瘍作用等のすぐれた薬理作用を有
するプロスタグランジン類の植物油溶液に保存剤及び／
又は抗酸化剤を添加してなるプロスタグランジン類の安
定性が著しく改善された製剤用組成物に関する。

従来技術 プロスタグランジン類、例えばプロスタグランジンＥｌ
類、プロスタグランジンＥ２類、プロスタサイクリン類
等は、強力な抗血小板凝集作用。

降圧作用、血管拡張作用等を有し医薬品として有用なも
のである。しかしながら、これらの化合物はいずれもそ
の物理化学的安定性が低くそのすぐれた有用性にもかか
わらず製剤化が困難とされてたいる。

そこでプロスタグランジン類を製剤化する際に、使用す
る製剤用組成物中のプロスタグランジン類の安定性が著
しく高められれば好ましいプロスタグランジン類の製剤
が得られることが期待できる。

一方、プロスタグランジンＥ＋、プロスタグランジンＥ
２などの化合物を、中鎖脂肪酸のトリグリセライドに溶
解せしめて安定化する方法（特開昭５３−５０１４１号
公報）、あるいは植物油に溶解せしめて安定化する方法
（特開昭５０−１０５８１５号公報）が知られている。

しかしながら、プロスタグランジン類の植物油溶液ある
いは中鎖脂肪酸のトリグリセライド溶液に保存剤あるい
は抗酸化剤を添加した場合の影響については従来知られ
ていない。　゛ 本発明の目的 本発明者らは、プロスタグランジン類の安定性が著しく
改善された製剤用組成物を得ることを目的として鋭意研
究した結果、プロスタグランジン類を植物油に溶解せし
め保存剤及び／又は抗酸化剤を添加することによってな
る組成物が、かかる目的を達成し得ることを見出し本発
明に到達したものである。

しかして本発明の目的はプロスタグランジン類の、酸、
アルカリ、光、熱、酸素等に対する安定性が著しく改善
されたプロスタグランジン類製剤用組成物を提供するこ
とにある。

本発明の構成及び作用効果 本発明では、プロスタグランジン類の植物油溶液に、保
存剤及び／又は抗酸化剤を添加して成る安定化されたプ
ロスタグランジン類組成物が提供される。

本発明で使用するプロスタグランジン類は、広範囲なプ
ロスタグランジン類から選択することができ、例えば７
−チアプロスタグランジンＥｌ類。

５−チアプロスタグランジンＥ１類、６−ニトロプロス
タグランジンＥ１類、７−ハロゲン化プロスタグランジ
ン１２類、　９　（０）メタノ−ΔＧ（９）−プロスタ
グランジン類１類などが挙げられる。

７−チアプロスタグランジンＥ＋類としては下記式［Ｉ
］ で表わされる化合物が挙げられる。７−チアプロスタグ
ランジンＥｌ類は特開昭５８−１１０８６２号公報に記
載された方法によって合成することができる。

７−チアプロスタグランジンＥｌ類の具体例としでは次
の化合物が挙げられる。

（１）　７−チアプロスタグランジンＥ１（２）　２０
−メチル−アーチアブロスタグランジンＥ＋ （３）　１７．２０−ジメチル−７−チアプロスタグラ
ンジンＥ１ （４）　１６．１７．１８．１９．２０−ペンタノルー
１５−シクロへキシル−７−チアプロスタグランジンＥ
１ （５）　１５−メチル−７−チアプロスタグランジンＥ
１ （６）　（１）〜（５）の化合物の１５−エビマ（７）
　（１）〜（６）の化合物のメチルエステル （８）　（１）〜（６）の化合物のナトリウム塩、カリ
ウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、エタノールア
ミン塩、ジェタノールアミン塩、あるいはモルホリン塩 （９）　（１）〜（８）の化合物の８位、１１位、およ
び１２位トリエピ体。

５−チアプスタグランジンＥｌ類としては下記式［］Ｉ
］ で表わされる化合物が挙げられる。５−チアプロスタグ
ランジンＥｉ類は特開昭５８−１９８４６６号公報に記
載された方法によって合成することができる。

５−チアプロスタグランジンＥｉ類の具体例としては次
の化合物が挙げられる。

（１０）　５−チアプロスタグランジンＥ１（１１）　
２０−メチル−５−チアプロスタグランジンＥ１ （１２）　１７．２０−ジメチル−５−チアプロスタグ
ランジンＥ＋ （１３）　１６．１７．１８．１９．２０−ペンタ−ツ
ルー１５−シクロヘキシル−５−チアプロスタグランジ
ンＥ１ （１４）　１６．１７．１８．１９．２０−ペンタノル
ー１５７シクロペンチルー５−チアプロスタグランジン
Ｅ＋ （１５）　１７．１８．１９．２０−テトラツルー１６
−シクロヘキシル−５−チアプロスタグランジン１ （１６）　（１０）〜（１５）の化合物の鏡像体で１５
−位のエピマー （１７）　（１０）〜（１６）の化合物のナトリウム塩
、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エタノ
ールアンモニウム端、ジェタノールアンモニウム塩、あ
るいはモルホリウム塩など。

（１８）　（１０）〜（１６）の化合物のメチルニス７
″・　） ６−ニトロプロスタグランジンＥ＋類としては下記式［
■コ ロスタグランジンＥｌ類は、４位が保護された、４−ヒ
ドロキシ−２−シクロベンテノンに、有機銅リチウム化
合物、次いでニトロオレフィン類を反応せしめることに
より製造される。６−ニトロプロスタグランジンＥｉ類
の具体例としては次のものが挙げられる。

（１９）　６−ニトロプロスタグランジンＥ＋（２０）
　６−ニトロ−１８−オキサプロスタグランジンＥ１ （２１）　２０−メチル−６−二トロプロスタグランジ
ンＥ１ （２２）　１７．２０−ジメチル−６−二トロプロスタ
グランジンＥ１ （２３）　１６．１７．１８．１９．２０−ペンタノル
ー１５−シクロへキシル−６−二トロプロスタグランジ
ンＥ１ （２４）　１６．１７．１Ｂ、　１９．２０−ペンタノ
ルー１５−シクロペンチル−６−ニトロプロスタグラン
ジンＥ１ （２５）　１７．１Ｂ、　１９．２０−テトラツルー１
６−シクロへキシル−６−ニトロプロスタグランジン１ （２６）　（１９）〜（２５）の化合物の１５−エピマ
（２７）　（１９）〜（２６）の化合物のエナンチオマ
− （２８）　（１９）〜（２７）の化合物のメチルエステ
ル （２９）　（１９）〜（２７）の化合物のエチルエステ
ル （３０）　、　（１９）〜（２７）の化合物のナトリウ
ム塩。

７−ハロゲン化プロスタグランジン１２類としては下記
式［ＩＶ　］ で表わされる化合物が挙げられる。７−ハロ、ゲン化プ
ロスタグランジン１２類は特開昭５８−１５０５８３号
公報記載の方法によって合成することができる。

７−ハロゲン化プロスタグランジン１２類の具体例とし
ては次のものが挙げられる。

（３１）　７−フルオロプロスタグランジンｌ２（３２
）　１６．１７．１８．１９．２０−ペンタノルー１５
−シクロペンチル−７−フルオロプロスタグランジンｌ
２ （３３）　１６．１７．１８．１９．２０−ペンタノル
ー１５−シクロへキシル−７−フルオロプロスタグラン
ジン■２ （３４）　１７．２０−ジメチル−７−フルオロプロス
タグランジンｌ２ （３５）　（３１）〜（３４）のナトリウム塩（３６）
　（３１）〜（３４）のメチルエステル（３７）　（３
１）〜（３４）のエチルエステル９（０）メタノ−八６
（９）−プロスタグランジンＩｌ類としては下記式［Ｖ
］ で表わされる化合物が挙げられる。９（０）メタノ−Δ
Ｇ　（９）−プロスタグランジンＩｌ類は、例えば日本
薬学会第１０３年会講演要旨集第１５７頁に記載された
方法に準じて合成できる。９（０）メタノ−ΔＧ（９）
−プロスタグランジンＩｌ類の具体例としては次のもの
が挙げられる。

（３８）　９（０）メタン−八〇（９）プロスタグラン
ジン１１ （３９）　１６．１７．１８．１９．２０−ペンタノル
ー１５−シクロペンチル−９（０）メタノ−ΔＧ（９）
−プロスタグランジン１１ （４０）　１６．１７．１Ｂ、　１９．２０−ペンタノ
ルー１５−シクロへキシル−９（０）メタノ−Δｅ（ｇ
）−プロスタグランジン１１ （４１）　１７．２０−ジメチル−９（Ｏ）メタノ−八
〇（９）−プロスタグランジン■１ （４２）　１５−メチル−９（０）メタノ−ΔＧ（９）
−プロスタグランジンＩ＋ （４３）　（３８）〜（４２）のメチルエステル（４４
）　（３８）〜（，４２）のエチルエステル（４５）　
（３８）〜（４２）のナトリウム塩。

本発明で使用される植物油とは、例えばゴマ油。

大豆油、綿実油、トウモロコシ油、落花生油、ココナツ
ツ油９分画ココナツツ油等である。これらの中でもゴマ
油、大豆油、ココナツツ油９分画ココナツツ油が望まし
く、特にココナツツ油９分画ココナツツ油が望ましい。

本発明で使用される保存剤としてパラオキシ安息香酸エ
ステル類が好ましく、例えばパラオキシ安息香酸メチル
、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸ピロ
ピル、パラオキシ安息香酸ブチル等が挙げられる。

本発明で使用される抗酸化剤としてはフェノール系化合
物が好ましく、例えばジブチルヒドロキシトルエン、ブ
チルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピル等が挙げ
られる。

本発明の製剤用組成物を得るには上記したプロスタグラ
ンジン類の少なくとも１種を、植物油の少なくとも１種
に溶解し、上記した保存剤の少なくとも１種あるいは上
記した抗酸化剤の少なくとも１種を添加するだけでよい
。もちろんプロスタグランジン類の２種以上、植物油の
２種以上組合わせることもできるし、保存剤の２種以上
、あるいは抗酸化剤の２種以上あるいは保存剤と抗酸化
剤の両方を添加することもできる。

プロスタグランジン類および保存剤あるいは抗酸化剤と
植物油の溶液は、プロスタグランジン類および保存剤あ
るいは抗酸化剤を直接植物油に溶解するかまたは溶解が
困難な場合には、あかしめこれら全部を溶解し得るよう
な溶液、例えば酢酸エチル、エタノール等に、それぞれ
溶解せしめ、これらをよく混合してしかる後に減圧下に
溶剤を除去する方法を採用してもよい。

プロスタグランジン類に対する保存剤あるいは抗酸化剤
の使用量は通常プロスタグランジン類に対して、０．１
〜５，０００重量倍好ましくは０．５〜５００重量倍の
範囲である。

プロスタグランジン類に対する植物油の使用量は、広い
範囲で任意に選ぶことができ、一般的にはプロスタグラ
ンジン類に対して１００〜２００，０００重量倍の範囲
である。

本発明の製剤用組成物は、一般的に知られた製剤化手段
によって、経口投与用製剤、坐剤、経皮剤、注射剤など
として処方される。

か（して得られるプロスタグランジン類の製剤は、例え
ば抗血小板凝集作用、降圧作用、血管拡張作用、抗潰瘍
作用等を発現する医薬品として用いられる。

以下本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ プロスタグランジン類および各種抗酸化剤をいずれも１
．０■／ｄの濃度で植物油（分画ココナツツ油）に溶解
した後、１１ｄずつガラスバイアルに充填し、６０℃に
保存してプロスタグランジン類の残存率（％）を経時的
に高速液体クロマトグラフ法により測定した。結果を第
１表、第２表に示した。

なお、高速液体クロマトグラフ法は次の様にして行った
。プロスタグランジン類を１０μグ含む量の組成物をと
り、これに１０＠量のｎ−ヘキサン−エタノール（９：
　１　）を加えて溶解し、順相系カラムを用いて高速液
体カラムクロマトグラフィー（高滓社製ＬＣ−３Ａ）で
分離し、ＵＶ検出器（高滓社製５ＰＤ−２Ａ）及びテー
タ処理器（高滓社製Ｃ−ＲＩＢ）を用いてプロスタグラ
ンジン類を定量的に分析した。

第１表 １５−メチル−７−チアプロスタグランジンＥ１メチル
エステルの一第２表 １７、２０−ジメチル−６−二トロプロスタグランジン
Ｅ１メチルエステルの実施例２ プロスタグランジン類を１．０ｔｎｙ／ｍｌｌの濃度で
、バラオキシ安息香酸エチルおよびパラオキシ安息香酸
プロピルをそれぞれ２．４ｒｒ１ｇ／ｄおよび１．２＃
１ｇ／ｒｄ、の濃度で植物油（分画ココナツツ油）に溶
解した後１ｄずつガラスバイアルに充填し、６０℃に保
存してプロスタグランジン類の残存率（％）を経時的に
実施例１と同様の方法で測定した。結果を第３表、第４
表に示した。

（以下余白） 第３表 １５−メチル−７−チアプロスタグランジンＥ１メチル
エステルの第４表 第１表、第２表、第３表及び第４表の結果より、本発明
方法に従いプロスタグランジン類の植物油溶液に保存剤
あるいは抗酸化剤を添加することにより、プロスタグラ
ンジン類の安定性が著しく改善されることがわかる。上
記実施例においては、プロスタグランジン類として１５
−メチル−７−チアプロスタグランジンＥ１メチルエス
テルおよび１７、２０−ジメチル−６−ニトロプロスタ
グランジンＥ１メチルエステルを用いたが、他のプロス
タグランジン類、例えば１６．１７．１８．１９．２０
−ペンタノルー１５−シクロペンチル−７−チアプロス
タグランジンＥ１，６−二トロプロスタグランジンＥ１
あるいはこれらのエステル化合物を使用したときも、同
様に安定な組成物が得られた。また上記実施例において
植物油として分画ココナツツ油を使用したが、ヤシ油、
精製ゴマ油を使用したときも同様に良好な安定化効果が
得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　プロスタグランジン類の植物油溶液に、保存剤及
   び／又は抗酸化剤を添加して成る安定化されたプロスタ
   グランジン類製剤用組成物。 ２、　保存剤がパラオキシ安息香酸エステル類である特
   許請求の範囲第１項記載のプロスタグランジン類製剤用
   組成物。 ３、　抗酸化剤がフェノール系化合物である特許請求の
   範囲第１項又は第２項記載のプロスタグランジン類製剤
   用組成物。 ４、　プロスタグランジン類が７−チアプロスタグラン
   ジンＥ＋類、５−チアプロスタグランジンＥｉ類、６−
   ニトロプロスタグランジンＥ＋類。 ７−ハロゲン化プロスタグランジンＩ２類、又は９（０
   ）メタノ−ΔＧ（９）−プロスタグランジンＥ２類であ
   る特許請求の範囲第１項乃至第３項のいずれか１項記載
   のプロスタグランジン類製剤用組成物。