JPS6191136A - プロスタグランジン類製剤用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明はプロスタグランジン鎮製剤用組成物に関する。

更に詳細には、本発明は、抗血小板凝集作用、降圧作用
、血管拡張作用、抗潰瘍作用等の優れた薬理作用を有す
るプロスタグランジン類を植物油に溶解せしめてなるブ
ースタグランジン類の安定性が著しく改善された製剤用
組成物に関する。

〈従来技術〉 プロスタグランジン類、例えばプロスタグランジン恥鎮
°、プロスタグランジンＥ２鎖、プロスタサイクリン酸
等は、強力な抗血小板凝集作用、降圧作用、血管拡張作
用等を有し医薬品として有用なものである。しかしなが
らこれらの化合物はいずれもその物理化学的安定性が低
くそのすぐれた有用性にもかかわらず製剤化が困雌とさ
れている。

そこでプロスタグランジン類を製剤化する際に、使用す
る製剤用組成物中のプロスタグランジン類の安定性が著
しく高められれば好ましいプロスタグランジン類の製剤
が得られることが期待できる。

ところでプロスタグランジンＢ１、ブｐスタグランジン
Ｂ２　　などの化合物を、中鎖脂肪酸のトリグリセライ
ドに溶解せしめて安ｚＴる方法（特開昭５３−５０１４
１号公報）、あるいは大５１油、トウモロコシ油／Ｚど
のＩＩ！物油に溶解せしめて安定化する方法（特開昭５
０−１０５８１５号公報）が知られている。

〈発明が解決しようとする問題点〉 グロスタグランジン類のなかで、５−チアフロスタグラ
ンジンＦ＋１Ｊ１１．６−ニトロプロスタグランジンＦ
Ｊ＋＠、７一ノ％Ｇｌグン化プロヒトーキシ−７−チア
プロスタグランジンＥ１知なとの化合物も、抗血小板凝
集作用、降圧作用、抗潰瘍作用等の鏝れた薬理作用を有
し臨床へのＬ６用が期待されている。

これらのグロスタグランジン類も物理化手向安定性が低
（、製剤化が困難とされている。

〈発明を解決するための手段〉 本発明者らは、５−チアプロスタグランジンＥＩ　知、
６−ニトロプロスタグランジンＥｌ類、７−ハロゲン化
プロスタグランジンエ２ｄ、９１０１−メタノブロスタ
グランリンＩ、　Ｍなどのプロスタグランジン類の安定
性が著しく改善された製剤用組成物を得ることを目的と
して鋭意研究した結果、上記プロスタグランジン類を植
物油に溶解せしめることによってなる組成物が、かかる
目的を達成し得ることを見出し本発明に到達したもので
あるっしかして本発明は、５−チアプロスタグランジン
ｇＩ　Ｍ、６−ニトロプロスタグランジンＦ３１　’Ｊ
Ａ、７−ハロゲン化フロスタグランジン”２　Ａ１４％
　９　（０１−メタノブロスタグランジンエ、類反び１
５−デオキシ−１６−ヒドロヤジー７−チアブロメタグ
ランジンＥ１類からなる群より選ばれた少な（とも１種
を幀物油圧溶解せしめてなるプロスタグランジン類製剤
用組成物である。

本発明で使用される５−チアプロスタグランジンＥ１知
としては 下記式（１） で表わされる化合物が挙げられるＡ５−チアプロスタグ
ランジンＢｌ　ｍは特ＯＯ昭５８−１９８４６６号公報
に記載された方法によって合成することができる。５−
チアプロスタグランジンＥ１　Ｑの具体例としては次の
化合物が挙げられる。

（１０）　　５−チアフロスタグランジンｇｌ（１１）
２０−メチル−５−チアプロスタグランジンＥ１ （１２）　　１７．２０−ジメチル−５−チアプロスタ
グランジンＢ。

（１３）　　１６．１７．１８．１９．２０−ペンタノ
ルー１５−シフ−ヘキシル−５−チアプジスタグランジ
ンＥ１ （１４）　　１６．１７．１８．１９．２０−ペンタノ
ルー１５−シクロヘンチル−５−チアプロスタグランジ
ンＥ１ （１５）　　１７．１８．１９．２０−テトラツルー１
６−シクロヘキジルー５−チアプロスタグランジンｇ１ （１６）　　１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６
−メチル−５−チアプロスタグランジンＥ１（１７）　
　（１０）〜（１５）の化合物の鏡像体で１５位のエピ
マー （ｌｓ）　　（１０）〜（１７）の化合物のナトリウム
塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、エタ
ノールアンモニウム塩、ジェタノールアンモニウム塩、
あるいはモルホリウム塩など。

（１９）　　（１０）〜（１７）の化合物のメチルエス
テル０ ６−ニトロブースタグラフ９フ は下記（ＩＩ） で辰わされる化合物が挙げられる。６−ニトロプロスタ
グランジンＥ１矧は、４位が保護された４−ヒドロキシ
−２−シクロペンテノンに、有就銅リチウム化合物、次
いでニドーオレフィン順を反応せしめることにより人造
される（　１’ｅｌｒａｈｃｄｒｎｎ　Ｌｃｔｔｅｒｓ
＋　　Ｖｏｌ．　２４＋　Ｎｏ・３８＋）’Ｐ　４ｉ０
３−４１０４．　　１９８３）。６−ニトロプロスタグ
ランジンＢ１　入口の具１本例としては次のものが挙げ
られる。

（２０）　　６−ニトロプロスタグランジンＦ＋１（２
１）　　６ーニト、ロー１８−オキサブジスタグランジ
ンＢ１ （２２）　　２１Ｊ−メチル港ー６ニドｐプロスタグラ
ンジンＦｉ１ （２３）　　１７．　２０−ジメチル−６−二トロプロ
スタグランジンＢ１ （２４）　　１６．　１７．　１８．　１９．２０−ペ
ンタノルー１５−シフ−ヘキシル−６−ニトｐプロスタ
グランジンＥ。

（２５）　　１６．　１７．　１８．　１９．　２０−
ペンタツルーランジンＥ１ （２６）　　１７．　１８．　１９．　２０−テトンノ
ルー１６　−ソクト＼−＼゛ンルー６−二トロプロスタ
グランンンＥ。

（２７）　　１５−デオキシ７１６−ヒドロキシ−Φ １６−ノナルー６ニトロプロスタクランジン（２ε）　
　（２０）〜（２６）の化合物の１５−エピマー（２９
）　　（２０）〜（２８）の化合物のエナンチオマー（
３０）　　（２０）〜（２９）の化合物のメチルエステ
ル（３１）　　（２０）〜（２９）の化合物のエチルエ
；（チル（３２）　　（２０）〜（２９）の化合物のす
）　ＩＪウム塩。

７一ハｇグン化プロスタグランンンＩ２　ｍとしては下
記式（ｍ） ０！■ で表わされる化合物が挙げられる。７−ハーデン化プロ
スタクランジンＩ２　　ｄは特開昭５８−１５０５８３
号公報記載の方法によって合成することかできる。７−
ハロゲン化プロスタクランジンエ２ＭＡの具忰例として
は次のものが挙げられる。

（４０）　　７−フルオロプロスタグランジンエ２（４
１）　　１６，１７．　　１８，　　１９．　　２０−
ペンタノルー１５−シクロペンチル−７−フルオロプロ
スタグランジンエ２ （４２）　　１６，　　１７，　　１８．　　１９．　
　２０−ペンタノルー１５−シクロへキシル−７−フル
オロプロスタグランジンｌ２ （４３）　　１７．　　２０−ジメチル−７−フルオロ
プロスタグランジンｌ２ （４４）　　（４０）〜（４３）のナトリウム塩（４５
）　　（４ｏ）〜（４３）のメチルエステル（４６）　
　４４０）〜（４３）のメチルエステル９（０）メタノ
プロスタグランジンエ、類としては下記式（ＩＶＪ で表わされる化合物が挙げられる。

９（０）メタノプロ入タグランミンン１１」は、例えば
日本余学会第１０３年会講演・公冑集第１５７貞；　Ｐ
ｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ　Ｉ　Ｈ，ａｖｅｎ　Ｐｒｅｓ
ｓ　＋　Ｎ、　Ｙ、＋ｐｐ３１−４１．１９７９に記載
された方法に準じて合成できる。９（Ｏ）メタノフ゛ロ
スタグランジン１１矧の具体Ｎとしては次のものが挙げ
られる。

ＣｂＯ）　　９ｉ０１メタノ−Δ６（９）プロスタクラ
ンジン！。

（５１）　　１６．　１７．　１８．　１９．　２０−
ヘンｌ　／　＃　−１５−シフ−ベンチルー９（ｏ）メ
タノ−Δ６（９）−ブロスタグランジンＩＮ −シクロヘキシル−９（ｏ）メタノ−Δ５（ｓ）　−ブ
ースタグランジンＩ。

（５３）　　１７．２０−ジ／　＋　ｋ　−９（０１／
ｌ　タ／　−Δ６（ｇ）−ブロスタグランジンエ。

（５４）　　１５−メチル−９７０３メタノ−Δ６（９
ンープロスタグランジン１１ （５５）　　９１０１メタノブロスタグランジン工２（
５６）　　１６．　１７．　１８．　１９．　２０−ペ
ンタノルー１５−シクロペンチル−９（０）メタノフロ
スタグランジン工。

（５７）　　１７．　２０−ジメチル−９０）メタノプ
ロスタグランジンｌ２ （５８）　　（５０）〜（５７）のメチルエステル（５
９）　　（５０）〜（５７）のエチルエステル（６０）
　　（５０７〜（５７）のナトリウム塩１５−デオキシ
−１６−ヒトロキシー７−チ７プロスタクランジンＥ１
ｊｊＡとし【は下記式（Ｖ）で表わされる化合物が挙げ
られる。１５−デオキシ−１６−ヒトロキシー７−チア
プロスタグランジンＢ１躍は、欧州特許公開ＡＬ５１．
２８４に記ａされている如く、対応する２−才ルカッチ
オー２−シクロベンテノンと有械銅Ｉｌチウム化合物と
を共役付／ＪＬＩ　Ｋ応せしめることにより得られる。

１５−デオキシ−１６−ヒドｐキシ−７−チップロスタ
グランジンｇｌｄの具体例としては次のものが挙げられ
る。

（６０）１５−デオキシ−１６−ヒトロキシー７−チア
プロスタグランジンＥ１ （６１）１５−デオキシ−１６−ヒドクキシー１６−メ
チル−７−チアブロスタゲランジ７Ｅ１ （６２）１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−１６，１
７，２０−）リメチル−７−チ７プロスタグランジンＥ
１ （６３）　　１７．　１８１１９．　２０−テトラツル
ー１６−／クロベンチルー１５−デオキシー１６−ヒド
ロギシー７−チアブロスクグランジンＢ１（６４）　　
（６０）〜（ｂ３）のメチルエステル（６５）　　（６
０）〜（６３）のエチルエステル（６６）　　（６０）
〜（６３）のナトリウム垣本発明で使用される値物油と
は、例えばゴマ油、大豆油、４・ＩＩＩ来曲、トウモロ
コシ油、落花生１１１、ココナツツ浦、分画ココナツツ
油である。これらの中でもゴマ油、大豆油、ココナツツ
油、分画コ」ナツツ油が嗜ましく、特にココナツツ曲、
分画ココナツツ曲が里ましくゝ０ 本へ自明の製剤用組成物を＋Ｇるには上記したプロスタ
グランジンだ１の少なくとも１種を、ｔＮ物浦の少なく
とも１（１Ｂに８１１１するだけでよいうもちろん上記
プロスタグランジン類の２Ｍ１以上、値物油の２種以上
机合わせろこともできる。

上記プロスタグランジン類と直物油の溶液は、上記ブー
スタグランクン鶏を１区接杭物曲に溶解するかまたは溶
解がｌ（Ｊ　ｆｓｔな場合には、あらかじめこれら全部
を溶解し得るような溶液、例えば酢酸エチル、エタノー
ル等に、それぞれ溶解せしめ、これらをよく混合してし
かる仮に減圧下に溶剤を除去する方法を採用してもよい
。

プロスタグランジン類に対する「、°Ｌ物油の使用殖は
、広い範囲で任怠に選ぶことができ、一般６メソにはプ
ロスタグランジン類に対して１００〜２００．０００重
量倍の範囲である。

本発明の製剤用組成物は、一般的に知られた襄剤化′ト
段によって、経口投与用製剤、坐剤、経皮剤、注射剤な
どとして兇方される。

〈発明の効果〉 か＜Ｌ／’Ｃ１Ｓられる〕゛ロスタグランジン団の製剤
用組成物にあっては、プロスタグランジン類の安定化が
著しく促進され、例えば抗血小扱凝果作用、降圧作用、
血管拡張作用、抗潰瘍作用等を発現する医シシ品として
用いられる。

く実施例〉 以下本発明を実施例により更に詳細ＶＣ説明する。

実施例１ プロスタグランジン−を１．０　ｍｌ／ａｌの濃度で１
物１１１（分、＋１！Ｉｌココナツツ油）にｆＩｉ解し
た後、ｌ罵ｌずつガラスパイフルに充填し、６０℃に保
存してプロスタグランジン類の残存率ＣＴｏ）を社隋り
に高速液体クロマトグラフ法により創廻した。結果第１
表、第２表にボした。

なお、高速液体クロマトグラフ法は次の様にして１１つ
た。プロスタグランジン−をｌＯμｇ含む麓の組成物を
とり、これに１０倍皿のｎ−ヘキサン−エタノール（９
：１）を加えて溶解し、順相系カラムを用いて１ｆｒＪ
Ａ液体カラムクーマドグラフィー（高滓社製ｒ、　ａ　
−３Ａ　）で分離し、ＵＶ検出器（高滓社製５ＰＩ）−
２Ａ）及びデータ処理器（高滓社Ｊｇａ−ＲＩＢ）を用
い【プロスタグランジン類を定量的に分析した。

萬１表 １７．２０−ジメチル−６−ニトープロスタグランジン
Ｂ１　　メチルエステルの残存率（チ）Ｉ！２　　表 ７−フルオロブースタグランジン！雪の残存率（チ）第
１表及び第２表の結果並びに１７．２０−ジメチル−６
−二トジプロスタグランジンＢ１　メチフル ルエステル及び７−オロプースタグランジン１２のｐＨ
７，００，０，０１Ｍリン酸繰肯液中２０℃での半減期
がそれぞれ２０日及び７日程度であることを考え合せる
と、本発明方法に従いプロスタグランジン類を植物油に
ｓｇすることにより上記ブースタグランジン褪の安定性
が着しく改善されているどとがわかる。上記実施例にお
いてはプロスタクランジン類として１７．２０−ジメチ
ル−６−ニトσプロスタグランジンＥ１　　メチルエス
テル及ヒフ−フルオロブースタグランジン１２　　を用
いたが、池のプロスタクランジン類、例えば５−チアプ
ロスタグランジンＥ、、９（０１メタノ−６ｇ（９）ブ
ースタグランクン１１　　あるいはこれらのエステル化
合物を使用したときも、同様に安定な組成物が得られた
。また上記実施例において植物油として分画ココナツツ
油を使用したが、ヤシ油、精製ゴム油を使用したときも
同様に曳好な安定化効果が得られた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、５−チアプロスタグランジンＥ＿１類、６−ニトロ
   プロスタグランジンＥ＿１類、７−ハロゲン化プロスタ
   グランジンＩ＿２類、９（Ｏ）−メタノブロスタグラン
   リンＩ＿１類及び１５−デオキシ−１６−ヒドロキシ−
   ７−チアプロスタグランジンＥ＿１類からなる群より選
   ばれた少なくとも１種を植物油に溶解せしめてなるプロ
   スタグランジン類製剤用組成物。 ２、植物油がココナツツ油もしくは分画ココナツツ油で
   ある特許請求の範囲第１項記載のプロスタグランジン類
   製剤用組成物。