RU2695068C1 - Средство для лечения хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов на основе простагландина - Google Patents
Средство для лечения хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов на основе простагландина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2695068C1 RU2695068C1 RU2018123212A RU2018123212A RU2695068C1 RU 2695068 C1 RU2695068 C1 RU 2695068C1 RU 2018123212 A RU2018123212 A RU 2018123212A RU 2018123212 A RU2018123212 A RU 2018123212A RU 2695068 C1 RU2695068 C1 RU 2695068C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- pharmaceutical composition
- obliterating
- alcohol
- Prior art date
Links
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 title claims abstract description 6
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 title description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 24
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010043540 Thromboangiitis obliterans Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 4
- 201000009101 diabetic angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002249 diabetic peripheral angiopathy Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000033386 Buerger disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010072579 Granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 201000006292 polyarteritis nodosa Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002087 Endarteritis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 claims 3
- 241001672981 Purpura Species 0.000 claims 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 abstract description 13
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N prostaglandin E1 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-DWKJAMRDSA-N 0.000 description 13
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 8
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 8
- GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N (8R,11R,12R,13E,15S)-11,15-Dihydroxy-9-oxo-13-prostenoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CCCCCCC(O)=O GMVPRGQOIOIIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000711 alprostadil Drugs 0.000 description 7
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 102000008299 Nitric Oxide Synthase Human genes 0.000 description 6
- 108010021487 Nitric Oxide Synthase Proteins 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 6
- KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N N(gamma)-nitro-L-arginine methyl ester Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N[N+]([O-])=O KCWZGJVSDFYRIX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 201000002818 limb ischemia Diseases 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 4
- VSOJWGJCPFPODA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dinitropropane-1,2,3-triol Chemical compound [O-][N+](=O)C(O)C(O)C(O)[N+]([O-])=O VSOJWGJCPFPODA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000002159 anterior chamber Anatomy 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 2
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 150000003165 prostaglandin E1 derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 2
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002465 tibial artery Anatomy 0.000 description 2
- HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N (8Z,11Z,14Z)-8,11,14-eicosatrienoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=CCCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032671 Allergic granulomatous angiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000575 Arteriosclerosis Obliterans Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032064 Chronic Limb-Threatening Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 235000021298 Dihomo-γ-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 102000009079 Epoprostenol Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 108091006335 Prostaglandin I receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 208000001106 Takayasu Arteritis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N dihomo-γ-linolenic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCC(O)=O HOBAELRKJCKHQD-QNEBEIHSSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002389 essential drug Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000020680 filtered tap water Nutrition 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 102000043827 human Smooth muscle Human genes 0.000 description 1
- 108700038605 human Smooth muscle Proteins 0.000 description 1
- 210000005119 human aortic smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000004386 ocular blood flow Effects 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000003137 popliteal artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000004895 regional blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004648 relaxation of smooth muscle Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 206010055031 vascular neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 210000002417 xiphoid bone Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармакологии и медицине. Предложено применение фармацевтической композиции, включающей активный фармакологический компонент - 1',3'-динитроглицериновый эфир 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты (простанит), для лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов и способ лечения указанных заболеваний с её использованием. Технический результат: простанит в форме раствора улучшает микроциркуляцию ткани на фоне её ишемии и достоверно снижает площадь некротизированной ткани у крыс на модели критической ишемии периферических тканей. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 1 табл., 4 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармакологии и медицины, а именно к ангиологии, терапии, и касается терапевтического лечения хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов и нового лекарственного средства для их лечения.
Уровень техники
Облитерирующие заболевания периферических сосудов являются широко распространенной группой заболеваний, приводящих к снижению качества жизни и инвалидизации трудоспособного населения. Поражение периферических сосудов, приводящее к стенозу или окклюзии, нарушает кровообращение, вызывает постоянный дефицит питательных веществ и кислорода в тканях и органах, приводя к ишемическим повреждениям, зачастую приобретает хроническое течение, вплоть до критических ишемических повреждений и летального исхода.
Одним из направлений терапии облитерирующих заболеваний периферических сосудов является применение простагландина Е1.
Простагландины - высокоактивные природные липиды, которые образуются в организме млекопитающих из полиненасыщенных жирных кислот под действием специфических ферментов – циклооксигеназ и синтаз. Простагландин Е1 является продуктом превращения дигомо-гамма-линоленовой кислоты. Благодаря своей структуре, характеризующейся отсутствием двойной связи в карбоксилсодержащей боковой цепи, простагландин Е1 способен взаимодействовать не только с рецепторами для простагландинов типа E, но и с рецепторами простациклина - важного регулятора сосудистого тонуса и агрегации тромбоцитов. В настоящее время для лечения окклюзионных ангиопатий различной этиологии применяют природный простагландин E1, полученный синтетическим путем (алпростадил). Алпростадил включен в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов в Российской Федерации. Однако все природные простагландины, и алпростадил не исключение, быстро разрушаются метаболическими ферментами. Кроме того, при хронических формах облитерирующих заболеваний периферических сосудов, вследствие поражения стенок сосудов и появления на стенках сосудов отложений, эффективность алпростадила снижается, а при тяжелых стадиях критической ишемии нижних конечностей алпростадил практически неэффективен. Это заставляет исследователей проводить постоянный поиск более эффективных аналогов простагландина E1 и средств его доставки.
Раскрытие изобретения
Задача данного изобретения – расширение арсенала лекарственных средств, которые могут быть использованы в медицине для лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов, разработка их применения, а также способа лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов.
Задача решается путем применения лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов 1',3'-динитроглицеринового эфира 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты (простанита), в частности, применение фармацевтической композиции, включающей в качестве активного компонента 1',3'-динитроглицериновый эфир 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты.
В некоторых частных вариантах изобретения хронические облитерирующие заболевания периферических сосудов представляют собой облитерирующий артериит, облитерирующий атеросклероз, облитерирующий эндартериит (тромбангиит, болезнь Бюргера), неспецифический аортоартериит, диабетическую ангиопатию, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, синдром Чарга-Стросса, пурпуру Шенляйна-Геноха, аортоартериит Такаясу, облитерирующий тромбангиит и/или синдром Рейно.
Также задача решается путем разработки фармацевтической композиции для лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов, включающей в качестве активного компонента 1',3'-динитроглицериновый эфир 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты.
В некоторых частных вариантах изобретения фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или наполнитель.
В некоторых частных вариантах изобретения фармацевтическая композиция представляет собой концентрат для приготовления раствора для парентерального введения, включающий в качестве растворителя моноатомный и/или двухатомный спирт.
В некоторых частных вариантах изобретения фармацевтическая композиция представляет собой раствор для парентерального введения, включающий моноатомный и/или двухатомный спирт и изотонический раствор натрия хлорида.
В некоторых частных вариантах изобретения фармацевтическая композиция включает этиловый спирт, 1,2-пропиленгликоль и изотонический раствор натрия хлорида.
В некоторых частных вариантах изобретения моноатомный спирт представляет собой этиловый спирт и/или изопропиловый спирт.
В некоторых частных вариантах изобретения двухатомный спирт представляет собой пропиленгликоль.
В некоторых частных вариантах изобретения фармацевтическая композиция включает пропиленгликоль и изотонический раствор натрия хлорида.
Задача также решается путем разработки способа лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов, при этом способ включает введение фармацевтической композиции, описанной выше.
В некоторых частных вариантах изобретения фармацевтическую композицию вводят парентерально.
В некоторых частных вариантах изобретения фармацевтическую композицию вводят внутривенно или внутриартериально.
В некоторых частных вариантах изобретения фармацевтическую композицию, представляющую собой концентрат для приготовления раствора для парентерального введения, предварительно растворяют в изотоническом растворе натрия хлорида.
В результате осуществления изобретения достигаются следующие технические результаты:
- обеспечивается лечение и/или профилактика хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов за счет применения фармацевтической композиции на основе активного компонента – простанита, обладающего выраженной противоишемической активностью;
- созданы фармацевтические композиции на основе простанита, обеспечивающие эффективное лечение и/или профилактику хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов при их ведении пациенту, а также стабильность при длительном хранении;
- разработан способ, обеспечивающий эффективное лечение и/или профилактику хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов.
Термины и определения
Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в данном документе, имеют тот же смысл, который общепринят в области, к которой принадлежит изобретение, и может быть понят специалистом, имеющим соответствующие навыки.
В описании данного изобретения термины «включает» и «включающий» интерпретируются как означающие «включает, помимо всего прочего». Указанные термины не предназначены для того, чтобы их истолковывали как «состоит только из».
«Фармацевтически приемлемые компоненты» – вещества, которые не обладают токсическим эффектом в указанных дозах и не изменяют характера и эффективности активного фармацевтического ингредиента.
«Композиция» –любая ассоциация двух и более составляющих компонентов.
«Вспомогательные вещества» – любые вещества (за исключением активных ингредиентов), входящие в состав лекарственного препарата для придания ему необходимых свойств.
«Активный фармацевтический компонент» - любое вещество, которое предназначено для использования в производстве лекарственного препарата, ответственно за фармакологический эффект, и при производстве лекарственного средства становится его активным ингредиентом.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение направлено на применение производного простагландина Е1 - 1',3'-динитроглицеринового эфира 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты (простанита) по новому назначению, а именно для лечения и/или профилактики облитерирующих заболеваний, а также на создание фармацевтической композиции на основе активного компонента – простанита и разработку способа лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний, включающего применение фармацевтической композиции.
В экспериментах на моделях, имитирующих основные стадии патологического процесса при критической ишемии конечности, продемонстрирована способность простанита оказывать специфическое фармакологическое воздействие. Кроме того, в ходе исследований неожиданно была обнаружена способность не только генерировать оксид азота за счёт наличия в молекуле простанита NO-генерирующего фрагмента в виде динитроглицеринового эфира, вызывающего расслабление гладких мышц артериальных кровеносных сосудов, но и индуцировать эндогенный синтез оксида азота в клетках гладких мышц артериальных сосудов. Эта способность простанита обеспечивает возможность его применения для лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов, которые характеризуются поражением эндотелия сосудов, стенозом и облитерацией, вследствие чего утрачивается способность к синтезу оксида азота эндотелием сосудов.
Свойства 1',3'-динитроглицеринового эфира 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты обеспечивают возможность его применения в отношении системных заболеваний с выраженной сосудистой патологией, предпочтительно для лечения хронических облитерирующих заболеваний, наиболее предпочтительно для сосудов, тонус которых регулируется гладкими мышцами, например, облитерирующих заболеваний артерий: облитерирующего артериита, облитерирующего атеросклероза, сосудистых осложнений сахарного диабета (например, диабетической ангиопатии), облитерирующего эндартериита (тромбангиита, болезни Бюргера), неспецифического аортоартериита, узелкового полиартериито, гранулематоза Вегенера, синдрома Чарга-Стросса, пурпура Шенляйна-Геноха, аортоартериита Такаясу, облитерирующего тромбангиит аи/или синдрома Рейно.
Также объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов. Фармацевтическая композиция может включать фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или наполнитель.
Введение описанной выше фармацевтической композиции осуществляют парентерально, предпочтительно путем внутривенного или внутриартериального введения, т.е. активный компонент находится в форме, пригодной для парентерального введения. Форма лекарственного средства, предназначенная для парентерального введения, т.е. содержащая активный компонент, может представлять собой концентрат для последующего приготовления готового инфузионного раствора, либо раствор, непосредственно используемый для парентерального введения.
В частности, лекарственное средство по настоящему изобретению может быть приготовлено в виде раствора в моноатомном или двухатомном спирте. Для того, чтобы такой раствор мог быть пригоден для использования в виде раствора для инфузий, в него добавляют изотонический раствор натрия хлорида.
В предпочтительном варианте осуществления указанное лекарственное средство представляет собой раствор 1',3'-динитроглицеринового эфира 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты в смеси этиловый спирт-1,2-пропиленгликоль – изотонический раствор хлорида натрия, пригодный для парентерального введения после дополнительного разбавления изотоническим раствором натрия хлорида.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанное лекарственное средство представляет собой раствор 1',3'-динитроглицеринового эфира 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты в смеси 1,2-пропиленгликоль – изотонический раствор хлорида натрия, пригодный для парентерального введения после дополнительного разбавления изотоническим раствором натрия хлорида.
В другом предпочтительном варианте осуществления указанное лекарственное средство представляет собой раствор 1',3'-динитроглицеринового эфира 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты в 1,2-пропиленгликоле, пригодный для парентерального введения после дополнительного разбавления изотоническим раствором натрия хлорида.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению, может включать другие дополнительные компоненты, например компоненты, обеспечивающие поддержание рН композиции для парентерального введения.
Нижеследующие примеры приведены в целях иллюстрирования настоящего изобретению и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения.
Пример 1. Активность простанита в модели ишемии сетчатки.
Эксперименты проведены на 40 крысах линии Wistar массой 225–275 г. Для исследования взяты крысы без внешних признаков заболевания, прошедшие карантинный режим. В ходе эксперимента животные содержались в условиях стандартной экспериментальной биологически чистой комнаты, температура воздуха составляла 22–24 ºС, освещение – 12 ч/12 ч светлый/темный цикл, все крысы получали гранулированный корм и фильтрованную водопроводную воду.
Операции и другие манипуляции на крысах проводили в условиях общего обезболивания интраперитонеальным (в/б) введением водного раствора хлоралгидрата в дозе 300 мг/кг. Выведение животных из эксперимента осуществляли в соответствии с «Конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и других научных целей» (Strasbourg, Франция, 1986) и Директивой Совета 86/609/ЕЕС от 24.11.1986 «По согласованию законов, правил и административных распоряжений стран-участниц в отношении защиты животных, используемых в экспериментальных и научных целях», передозировкой хлоралгидрата, вводимого в/б.
Животных распределяли по группам путем стратифицированной рандомизации со стратификацией по массе тела, условиям содержания и питания, а также по проводимым операциям и манипуляциям.
Животные были разделены на 4 группы:
а) (n=10) – животные контрольной группы, которым на фоне моделирования ишемии-реперфузии сетчатки интраперитонеально вводят изотонический раствор натрия хлорида 1 мл однократно за 30 минут до моделирования патологии;
б) (n=10) – модель ишемии-реперфузии сетчатки + простанит (интраперитонеально) 4 мкг/кг однократно за 30 минут до моделирования патологии;
в) (n=10) модель ишемии-реперфузии сетчатки + простанит (интраперитонеально) 8 мкг/кг однократно за 30 минут до моделирования патологии;
г) (n=10) модель ишемии сетчатки-реперфузии + простанит (интраперитонеально) 12 мкг/кг однократно за 30 минут до моделирования патологии.
Моделирование ишемии-реперфузии сетчатки проведено путем повышения внутриглазного давления (ВГД) за счет механического давления (110 мм.рт.ст.) на переднюю камеру глаза в течение 30 минут под наркозом (хлоралгидрат, 300 мг/кг массы тела животного, в/б). Подтверждением формирования ишемии служило отсутствие глазного кровотока. Механическое давление на переднюю камеру глаза осуществляли металлическим стержнем с атравматической поверхностью, помещенным в цилиндр с поршневой системой, имеющий калибровочную шкалу. О выраженности протективного эффекта препарата судили по уровню микроциркуляции в сетчатке глаза крыс. Измерение уровня микроциркуляции осуществляли методом лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) при помощи программно-аппаратного комплекса Biopac-systems MP-150 и датчика игольчатого типа TSD-144 (США), программы AcqKnowledge 4.2.
Уровень микроциркуляции в сетчатке крыс контрольной группы составил 353,7±10,8 перфузионных единиц (п.е.). На фоне коррекции патологии простанитом в дозе 4 мкг/кг данный показатель после 72 ч реперфузии составил 611,6±11,8 п.е. (р<0,001 в сравнении с контрольной группой); в дозе 8 мкг/кг – 648,3±13,6 п.е. (р<0,001 в сравнении с контрольной группой); в дозе 12 мкг/кг – 638,2±9,1 п.е. (р<0,001 в сравнении с контрольной группой), что свидетельствует об улучшении микроциркуляции в сетчатке на фоне ее ишемии через 72 ч реперфузии в исследованном диапазоне доз изучаемого препарата. Кроме того, эти данные указывают, что доза простанита 8 мкг/кг является оптимальной и дальнейшее её повышение не приводит к усилению эффекта.
Пример 2. Активность простанита в модели ишемии конечности лабораторной крысы.
Модель формируется путем удаления участка магистральных сосудов, включающего бедренную, подколенную, переднюю и заднюю большеберцовые артерии правой конечности. При оценке выраженности процесса новообразования сосудов в ишемизированной мышце учитывали уровень микроциркуляции в ней и данные морфологического исследования. Для получения данных о состоянии микроциркуляции в мышцах голени использовали оборудование производства компании Biopac systems: полиграф MP100 с модулем лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) LDF100C и инвазивным игольчатым датчиком TSD144. Регистрацию и обработку результатов ЛДФ производили с помощью программы AcqKnowledge версии 3.8.1., значения микроциркуляции выражали в перфузионных единицах (п.е).
Животные были разделены на 4 группы:
а) (n=10) – животные контрольной группы, которым на фоне моделирования ишемии конечности интраперитонеально вводят изотонический раствор натрия хлорида – 1 мл;
б) (n=10) – модель ишемии конечности + простанит (интраперитонеально) 4 мкг/кг;
в) (n=10) модель ишемии конечности + простанит (интраперитонеально) 8 мкг/кг;
г) (n=10) модель ишемии конечности + простанит (интраперитонеально) 12 мкг/кг.
Среднее значение уровня микроциркуляции в интактной мышце голени ложнооперированных крыс (без моделирования гипоксии) на 21 сутки эксперимента составило 539,8±13,02 п.е. (перфузионных единиц).
После моделирования ишемии мышц голени уровень микроциркуляции в них резко снижается, восстановление его начинается лишь после 14 суток, однако до 90 суток остается достоверно ниже значения, зарегистрированного в группе интактных животных (без моделирования гипоксии). Так, на 21 сутки эксперимента значение уровня микроциркуляции составило 297,5 п.е. (группа а). Введение препарата простанит эффективно повышало уровень регионарного кровотока в ишемизированной мышце. Результаты ЛДФ во всех опытных группах достоверно выше таковых в контрольной группе (р≤0,05). Для доз простанита 4, 8 и 12 мкг/кг значения ЛДФ составили 429,9; 479,4 и 476,6 п.е., что приближается к значениям локального кровотока у ложнооперированных животных. По данным эксперимента на модели ишемии конечности оптимальной дозой простанита является 8 мкг/кг при внутрибрюшинном введении.
Пример 3. Активность простанита в модели изолированного кожного лоскута.
Возможность повышения выживаемости ишемизированных тканей проведена на крысиной модели изолированного кожного лоскута на питающей ножке. Всем животным моделирование кожного лоскута на ножке проведено на вторые сутки эксперимента. После наркотизации животное было зафиксировано в положении на спине, шерсть на брюшке тщательно выстрижена, кожа обработана 70% раствором этилового спирта. Отступя 1 см от мечевидного отростка по белой линии живота, предварительно наметив по трафарету размер, выкроен и изолирован в полиэтиленовый пакет кожный лоскут, с сохранением питающего сосуда, с параметрами 1 см – основание, 4 см - длина; края кожи ушивали непрерывным швом. Изменение микроциркуляции фиксировалось специальным датчиком МР150 на аппаратуре Biopac. Оценку площади выжившей ткани проводили на пятые сутки планиметрически. В дальнейшем был рассчитан показатель выживаемости - (отношение площади выжившей ткани к изначальной площади лоскута ×100%).
Животные были разделены на 4 группы:
а) – (n=10) – животные контрольной группы, которым на фоне моделирования изолированного кожного лоскута интраперитонеально вводили изотонический раствор натрия хлорида – 1 мл;
б) – (n=10) – модель кожного лоскута + простанит (интраперитонеально) 4 мкг/кг;
в) – (n=10) модель кожного лоскута + простанит (интраперитонеально) 8 мкг/кг;
г) – (n=10) модель кожного лоскута + простанит (интраперитонеально) 12 мкг/кг.
При исследовании установлено, что на третьи сутки в контрольной группе площадь некротизированной ткани относительно площади кожного лоскута составила 32,41±2,38%.
Внутрибрюшинное введение препарата простанит в изученных дозах способствовало достоверному уменьшению площади некротизированной ткани и увеличению площади выжившей ткани по сравнению с контрольной группой. Так, на 3 сутки после моделирования кожного лоскута и коррекции возникшей ишемии препаратом простанит в дозе 4 мкг/кг, площадь некротизированной такни составила 17,11±0,75%; в дозе 8 мкг/кг – 13.15±0,64%; в дозе 12 мкг/кг - 13.1±0,67% (р≤0,05 при сравнении с контрольной группой).
До введения препарата простанит уровень микроциркуляции во всех группах животных с моделированием кожного лоскута был статистически одинаковым и составил 127,6 перфузионных единиц (п.е.). Введение препарата простанит приводило к достоверному (р≤0,05 при сравнении с контрольной группой) увеличению кровотока, который составил 222,2; 263,5 и 259,9 п.е. для доз 4, 8 и 12 мкг/кг соответственно.
Таким образом, продемонстрирована способность простанита оказывать специфическое фармакологическое воздействие в моделях, имитирующих основные стадии патологического процесса при критической ишемии периферических тканей и органов. Оптимальной дозой препарата простанит можно считать дозу 8 мкг/кг интраперитонеально.
Пример 4. Активность простанита в генерации оксида азота.
Исследования проведены на первичных культурах клеток гладких мышц аорты человека, время культивирования от 6 до 10 пассажей (Cell Applications, США). Клетки культивировали в пластиковых флаконах с поверхностью 75 см2 с дном, обработанным для лучшей адгезии клеток, при 37°С, в атмосфере 5% CO2 и при 95% влажности. В качестве среды культивирования использовали среду для гладких мышц аорты человека (Cell Applications, США). Среду культивирования сменяли каждый третий день, клетки пересеивали по протоколу фирмы-поставщика с помощью раствора Хэнкса и раствора трипсина-ЭДТА. Клетки высеивали в 96-луночные планшеты за сутки до эксперимента с плотностью 15000 на лунку. Вещества вносили к клеткам с полной заменой среды в лунке. Клетки инкубировали в полной ростовой среде с исследуемыми веществами в течение 10, 30 или 180 мин. Дополнительно в некоторые лунки добавляли L-NAME за полчаса до добавления веществ. Нитрит определяли реакцией Гриса. Каждую экспериментальную точку (концентрацию вещества или комбинацию вещества с ингибитором) вносили в планшет в виде трех повторов.
Результаты исследования представлены в таблице 1
Таблица 1 – Накопление NO в среде на фоне обработки клеток гладких мышц аорты человека простанитом (35 мкМ) и PGE1 (90 мкМ), с добавлением или без добавления ингибитора NO-синтазы L-NAME (100 мкМ). Анализ с помощью реакции Гриса, мкМ NO, среднее±стандартное отклонение.
Условия инкубации | Концентрация NO, мкМ в среде инкубации | ||
Контроль | Простанит | Простагландин E1 | |
30 мин | 16,8±3,7 | 115,4±2,6* | 10,6±0,6 |
30 мин + L-NAME | 11,8±1,8 | 94,0±3,6*,** | 10,2±1,0 |
180 мин | 13,4±1,0 | 132,4±2,4* | 12,8±0,8 |
180 мин + L-NAME | 11,2±1,4 | 91,2±0,8*,** | 12,7±0,7 |
* - p < 0,05 относительно контроля
** - p < 0,05 относительно значения без добавления ингибитора
Из данных, представленных в таблице 1, видно, что в отсутствии ингибитора NO-синтазы L-NAME, простанит вызывает продукцию оксида азота в 6,8 - 10 раз превышающую базальный уровень, тогда как уровень продукции оксида азота под действием простагландина E1 не отличается от контрольных значений. На фоне ингибитора NO-синтазы продукция оксида азота под действием простанита снижается, но при этом остаётся значимо выше контрольных значений. Эта продукция оксида азота обеспечивается за счёт наличия в молекуле простанита NO-генерирующего фрагмента в виде динитроглицеринового эфира. Разница в уровне продукции оксида азота под действием простанита между опытами с присутствием ингибитора NO-синтазы и без него показывает, что простанит способен индуцировать эндогенный синтез оксида азота в гладкомышечных клетках артериальных сосудов за счет активации NO-синтазы. Это свойство простанита выгодно отличает его от алпростадила, который используется для лечения сходных групп заболеваний.
В ходе эксперимента показано, что простанит обеспечивает генерацию оксида азота клетками гладких мышц артерий, как за счет активации NO-синтазы, так и за счёт наличия в молекуле простанита NO-генерирующего фрагмента в виде динитроглицеринового эфира. В тоже время, простагландин Е1 такой активностью не обладает.
Таким образом подтверждена эффективность действия соединения 1',3'-динитроглицериновый эфира 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты (простанита) для восстановления периферических сосудов после ишемических повреждений, что свидетельствует о возможности применения соединения для лечения облитерирующих заболеваний.
Несмотря на то, что изобретение описано со ссылкой на раскрываемые варианты воплощения, для специалистов в данной области должно быть очевидно, что конкретные подробно описанные эксперименты приведены лишь в целях иллюстрирования настоящего изобретения, и их не следует рассматривать как каким-либо образом ограничивающие объем изобретения. Должно быть понятно, что возможно осуществление различных модификаций без отступления от сути настоящего изобретения.
Claims (12)
1. Применение фармацевтической композиции, включающей в качестве активного компонента 1',3'-динитроглицериновый эфир 11(S),15(S)-дигидрокси-9-кето-13E-простаеновой кислоты, для лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов.
2. Применение по п.1, где хроническое облитерирующее заболевание периферических сосудов представляет собой облитерирующий артериит, облитерирующий атеросклероз, облитерирующий эндартериит, неспецифический аортоартериит, диабетическую ангиопатию, узелковый полиартериит, гранулематоз Вегенера, синдром Чарга-Стросса, пурпуру Шенляйна-Геноха, аортоартериит Такаясу, облитерирующий тромбангиит и/или синдром Рейно.
3. Применение композиции по п.1, где композиция включает фармацевтически приемлемый носитель, растворитель и/или наполнитель.
4. Применение композиции по п.3, где композиция представляет собой концентрат для приготовления раствора для парентерального введения, включающая в качестве растворителя моноатомный и/или двухатомный спирт.
5. Применение композиции по п.3, где композиция представляет собой раствор для парентерального введения, включающая моноатомный и/или двухатомный спирт и изотонический раствор натрия хлорида.
6. Применение композиции по п.5, где композиция включает этиловый спирт, 1,2-пропиленгликоль и изотонический раствор натрия хлорида.
7. Применение композиции по п.4, в которой моноатомный спирт представляет собой этиловый спирт и/или изопропиловый спирт.
8. Применение композиции по п.4, в которой двухатомный спирт представляет собой пропиленгликоль.
9. Применение композиции по п.8, где композиция включает 1,2-пропиленгликоль и изотонический раствор натрия хлорида.
10. Способ лечения и/или профилактики хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов, включающий применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-9.
11. Способ по п.10, в котором фармацевтическую композицию вводят парентерально.
12. Способ по п.11, в котором фармацевтическую композицию вводят внутривенно или внутриартериально.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018123212A RU2695068C1 (ru) | 2018-06-26 | 2018-06-26 | Средство для лечения хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов на основе простагландина |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2018123212A RU2695068C1 (ru) | 2018-06-26 | 2018-06-26 | Средство для лечения хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов на основе простагландина |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2695068C1 true RU2695068C1 (ru) | 2019-07-19 |
Family
ID=67309464
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2018123212A RU2695068C1 (ru) | 2018-06-26 | 2018-06-26 | Средство для лечения хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов на основе простагландина |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2695068C1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023119188A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | As Kevelt | Composition of compound comprising 3-hydroxycyclopentanone moiety and method of its stabilization |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6191136A (ja) * | 1984-10-09 | 1986-05-09 | Teijin Ltd | プロスタグランジン類製剤用組成物 |
RU2067094C1 (ru) * | 1993-09-27 | 1996-09-27 | Владимир Виленович Безуглов | 1,3-динитроглицериновые эфиры полиненасыщенных жирных кислот, гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот и простагландинов и способы их получения |
RU2367477C1 (ru) * | 2008-03-11 | 2009-09-20 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ лечения хронической ишемии нижних конечностей |
WO2013162416A1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-10-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Простанит Девелопмент" | Бронхолитическое средство на основе простагландина |
RU2016135034A (ru) * | 2014-01-30 | 2018-03-01 | Гебро Холдинг Гмбх | Стабильный спиртовой раствор алпростадила |
-
2018
- 2018-06-26 RU RU2018123212A patent/RU2695068C1/ru active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6191136A (ja) * | 1984-10-09 | 1986-05-09 | Teijin Ltd | プロスタグランジン類製剤用組成物 |
RU2067094C1 (ru) * | 1993-09-27 | 1996-09-27 | Владимир Виленович Безуглов | 1,3-динитроглицериновые эфиры полиненасыщенных жирных кислот, гидроксипроизводных полиненасыщенных жирных кислот и простагландинов и способы их получения |
RU2367477C1 (ru) * | 2008-03-11 | 2009-09-20 | Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования "Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" | Способ лечения хронической ишемии нижних конечностей |
WO2013162416A1 (ru) * | 2012-04-24 | 2013-10-31 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Простанит Девелопмент" | Бронхолитическое средство на основе простагландина |
RU2016135034A (ru) * | 2014-01-30 | 2018-03-01 | Гебро Холдинг Гмбх | Стабильный спиртовой раствор алпростадила |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
КУЗЬМИНА О.А. Проблема в регуляции родовой деятельности в современном акушерстве. Международный медицинский журнал 2005 N4 c.61-62. * |
МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства. М., Новая волна 2012 с.603 статья Алпростадил. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2023119188A1 (en) * | 2021-12-22 | 2023-06-29 | As Kevelt | Composition of compound comprising 3-hydroxycyclopentanone moiety and method of its stabilization |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104997803B (zh) | 包含使用磁偶极子稳定化溶液的治疗或改善疾病并增强表现的方法和组合物 | |
US5298487A (en) | Effective ophthalmic irrigation solution | |
Green et al. | Relation of Shock, Carbohydrate Utilization, and Cortisone to Mitotic Activity | |
CN104998264A (zh) | 治疗由过氧亚硝酸盐过度表达引起的哺乳动物疾病和创伤的方法和组合物 | |
JPH05503914A (ja) | 細胞増殖の抑制及びnk細胞活性の増強 | |
JP2009242413A (ja) | アミノ酸をベースとする医薬 | |
CA2042973A1 (en) | Tgf-beta compositions | |
EA009939B1 (ru) | Жирные кислоты со средней длиной цепи, глицериды и аналоги в качестве стимуляторов эритропоэза | |
US9421181B2 (en) | Antihypoxic pharmaceutical composition and application thereof | |
ES2553179T3 (es) | Preparación de una loción que contiene un derivado del ácido piridoncarboxílico | |
BR112012009806A2 (pt) | preparação envolvendo aminoácidos e plantas e sua atividade na desintoxicação do álcool | |
CN109908125A (zh) | 干眼症治疗用滴眼剂 | |
JP2010510973A (ja) | 心筋組織の壊死を処置するためのホスホエノールピルビン酸誘導体の使用 | |
KR20170113460A (ko) | 세포배양배지에 알부민, 히알루론산, 또는 콜라겐을 유효성분으로 포함하는 화장용 조성물 | |
BR112020019347A2 (pt) | composições farmacêuticas para inibição de citocinas inflamatórias | |
RU2695068C1 (ru) | Средство для лечения хронических облитерирующих заболеваний периферических сосудов на основе простагландина | |
US20230399353A1 (en) | Amino acid derivative of glucosamine stimulating extracellular matrix synthesis and pharmaceutical composition comprising the same | |
JP2000515111A (ja) | サイトカインおよび造血因子の内因性産生増強因子とその利用方法 | |
AU2019217990A1 (en) | Methods for treating mitochondrial disorders | |
US6451761B1 (en) | N′N′-dichlorinated omega-amino acids and uses thereof | |
AU2004280118A1 (en) | Use of xenon with hypothermia for treating neonatal asphyxia | |
JPH10158156A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
KR20060061367A (ko) | 디파이브로타이드를 단독으로 또는 다른 항암제들과조합하여 포함하는 항암제제 | |
JPS6236331A (ja) | 抗感染症剤ならびに免疫賦活剤 | |
JPS63316722A (ja) | インターフェロンの腫瘍成長抑制作用増強剤 |