JPS6236331A - 抗感染症剤ならびに免疫賦活剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な抗感染症剤ならびに免疫賦活剤に関す
るものである。

（従来の技術） 抗感染症剤としては今日まで様々なものがしうしている
が、先天的な免疫機能低下した人や癌、移植などによる
免疫抑制剤使用患者などの感染症にたいして免疫賦活作
用を示す抗感染症剤の実用化が待たれていた。また一方
においてワクチンの免疫力を高めるために現在のところ
沈降性アジュバントとしてミョウバンやリン酸アルミニ
ウムが実用化されているのみで、優秀な免疫賦活剤の開
発が待たれる現状である。すでにベスタチンなどのペプ
チド性免疫賦活剤が天然から得られている。

（本発明の利点） しかしながら、本発明者らは、ベスタチンのようにペプ
チダーゼ阻害作用などの副作月のない低分子免疫賦活作
用を有する抗感染症剤ならびに免疫賦活剤の開発を志し
てアミノ酸２個を合成により結合させることによりすぐ
れた特性を有することを見いだし、本発明を完成した。

本発明の抗感染症剤ならびに免疫賦活剤はチロシン、ア
ルギニン、トリプトファン、フェニールアラニン、から
なるヂペプチドであるが、中でも、サイクロ（−チロシ
ルアルギニン）が特にすぐれた効果を有する。これらの
ベブチｔは、特公昭５ｇ−１３３６８２，特公昭５５−
９２３２５号公報に記載されて髪）る方法により製造す
ることができる。

上記の抗感染症剤ならびに免疫賦活剤は常ジにより注射
剤、錠剤、粉剤等に製剤し、静にお射、経口投与等によ
りて使眉される。

本発明の抗感染症剤は緬窟や、真回等の様々の微生物に
対し優れた抗感染効果を示し、そ９有効藁量は体重に！
肖たり１０−１００　ｍｇである。

一方、本発明の藁剤は液性抗体ならびに細腫性免疫を高
めるアジニバント作用を有することを、Ｊｅｒｎｅの抗
体産生細胞数ならびにマウス足隨の浮腫の増大により明
かにした０以上から、ワクチン実施において本薬剤の併
用による優れた免疫効果力ｆ期待できる。

（発明の効果） 本抗感染症剤ならびに免疫賦活剤は合成によりＦＪＩ、
且つ純粋な製品かえられる。また、アミノ酸２１１１か
らなるため毒性や副作用が（＝とん′　　どなく、薬効
も発現が早い等の優れた効果力！あ：　　る。

：　（実施例） 製剤例　　　　注射剤の製造 サイクロ（−チロシルアールギ°二゛ン）５ｇ、注：　
　肘用生理食塩水にて全量を１０００　ｍｌとし、第十
日本票局方注射剤の製法によって注射剤を得た。

）　尖ｔｉＸ例１　　　抗感染効果試験ｌ製Ｒ’ＩＮに
準じて調製したサイクロ（−チロシ、　　ルアルギニン
）（実施例１）を有効成分とする注射液を、４−６退会
のＢＡＬ３／ｃ雄性マウスの腹、　　腔内に５０　ｍｇ
／ｋｇマウー反に注射をし、投与３時間後の腹腔浸出細
胞を１　＝　１０”細胞／ｚｌにした。

、　　ついで、５　ｍＭのグルコースおよびジメチルス
ルホキシド１ｍｌ襄たりルミノール２■に調製したルミ
ノール液５０μｍ＠加しＢｉｏｌｕｍａｔ　ＬＢ９５０
０により活性酸素産生能を化学発光応答により測定した
。（表１参照） 表−１ ｃｙｃｌｏ（−τｙｒ−Ａｒｇ−）、Ｘｕｒａｍｙｌ　
Ｄｉｐｓｐｔｉｄｅを投与したマウスのｒＸＭ浸出網胞
での　ｄｏ。

刺激による化学発光応答 ｆ　　　　　　　　光　　　筐　ロ 実施例　１　　　　ｃｙｃｌｏ（−τｙｒ−Ａｒｃ−）
　　　６４９５±　１１３　　（ｐ＜Ｏ，Ｑ５）比１２
例　Ｉ　　　　Ｍｕｒａｍｙｌ　　Ｄｉｐｅｐｔｉｄ＠
　５９４２±　４５’４　　（ｐくＱ、（１５）昭　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　十ｌ）マウス６匹の平均値士覆準偏差 ２）Ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓのｔ検定により危険率１ｚ以下
を示す。

尖ａ例２　　　　抗感染効果試験２ 製剤飼に準じてＮＥＷしたｃｙｃｌｅ（−τｙｒ−Ａｒ
ｇ−）（実施例２）を有効成分とする注射液を４−６退
会のＢＡＩ、Ｂ／ｃ雄性マウスの腹腔内に有効成分５０
■ｇ１ｋｇ注射し、投与３時間後にハンクス１１衝液を
用いて腹腔を洗うことによって腹腔浸出細胞を採取し、
これを同−ＩＩ衝液に１　ｘ　１０’　：ｉｌ胞１０．
１　ｍｌ濃度になるように懸濁した０次Ｉで、これを９
６大マイクロプレートに入れ、これに１０１３度になる
ように正常マウス血清を加え、次いでカンジダ　アルビ
カンス（ａ’ｄａｂ’」ｕ−）生ｍ　ｚｏｏ個を加え５
ｚ二酸化炭素培養器で３時間前培養後、ｔｌＩ胞悪濁液
をサブロー寒天培地に入れて２７±１℃で４８時間培養
して生菌数を数え次式により殺菌率を測定しカンジダア
ルビカンス（ａ　″　ａ　°　　）に対する抗感染効果
を調べた。

殺菌率（Ｚ）冨（２０Ｇ−生面欺）７２００　Ｘ　１０
０尚、対照としては生理食塩水のみの注射液をもちいて
行なった。得られた結果を表−２に示す。

表−２ ０７Ｃ１０（−τｙｒ−Ａｒｇ−）、Ｍｕｒａｍｙｌ　
Ｄｉｐａｐｔｉｄｅのカンジダ　アルビカンスに対する
殺ヨ効果 −メ九　＋　邂慝 実施ｆｉｑ２　　　　ｃｙｃｌａ（−丁ｆｆｒ−Ａｒ！
−）　　　９０．０±　２．０（ｐ＜０−０１）比較例
２　　Ｍｕｒａｍｙｌ　Ｄｉｐｅｐｔｉｄｅ　６１．０
±４．２（Ｐ＜０．０１）３１５３＋６．０ １）マウス６匹の平均値上標準偏差 ２）Ｓｔｕｄｅｎｔ’　ｓのｔ検定による危険率１ｚ以
下を示す。

実施例３　　　抗体産生増強試験 ４−６運命のＢＡＬＢ／ｃ雄マウスの尾静脈内にヒツジ
赤血球Ｉ　Ｘ　１０”個投与その２４時間後に製剤例に
準じて調製したｃｙｃｌａ（−τｙｒ−Ａｒｇ−）、ｃ
ｙｃｌａ（−ｐｈｅ−Ａｒｇ−）をそれぞれ５０　ｒａ
ｇ／ｋｇＷｉ腔内に投与し４８後１１［を摘出、ｖＬ臓
細胞をＪｔｒｎｅのｐｌａｑｕｅｆｏｒｒｎｉｎｇ　ｃ
ａｌｌ測定法により抗体産生細ｍａをｖＬ臓当たりに換
算して対照群と比較した。

表−３ ｃｙｃｌｏ（−τｙｒ−Ａｒｇ−）、　　ｃｙｃｌｏ（
−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−）、　　Ｂｅ５ｔａｔｉｎを投与し
たマウス陣臓ｊｉｌｌｌ胞の抗体産生能有効成分　　　
抗体産生細胞／牌鯨 対照群　　　　生理食塩水　　６．１±０．４実！ｆｌ
ｆ３　　ｃｙｃｌｏ（−τｙｒ−Ａｒｃ−）　　１１．
３±０．４（ｐ　＜０．００１実施例４　　ｃｙｃｌｏ
（−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−）　　９．７±０．３（ｐ　＜０
．００１−　　　　　　　日ｅｓｔａｔ°　　　　　　
　　　　　　７　　　＋　０．５　　　　＜０．０５マ
ウス６匹の平均値上標準偏差 ５ｔｕｄ＠ｎｔ’　ｓのｔｔｊＬ定による危険率０．１
％以下を示す。

実施例４　　　　細胞性免疫ｔ！１強試験４−６週令の
ＥＡＬＢ／ｃマウス足掟にヒツジ赤血球を抗原として１
０８個／マウス、同時に実ａｉ例５または６をアジュバ
ントてして５０　ｒａｇ／ｋｇ腹腔に投与、４日後に再
び同抗原を投与、その１日後に足距の腫張を測定し、投
与しない方の足返と比較して増加率をパーセントで示し
た。

表−４ τｙｒ−Ｄ−Ａｒｇ、　ｃｙｃｌｏ−（Ｔｙｒ−Ａｒｇ
−）投与マウスの細胞性免疫増強効果 −富　　０′ 対照群　　生理食塩水　　　５５±１０尖施例５　τｙ
ｒ−Ｄ−Ａｒｇ　　　　　８６±２９″′″　　　　　
　　　　　　　　Ｇ−−−＋　　　　　　ｏ＜０実施例
６は５５＋ｇ以下で有を差が認められた。

手続補正書 昇姦土　釘￥７６１４乏ハｌうθ １、事件の表示　昭和６０年特許願第１７７４５１号２
、発明の名称 抗感染症剤ならびに免疫賦活剤 ３、補正をする者 ４、代理人　　　　　　　　　　　゛（−３−と５、補
正命令の日付 昭和６０年１０月２９日 別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式Ｘ−Ｙおよびサイクロ（−Ｘ−Ｙ−） （式中Ｘはチロシン、フェニールアラニン、トリプトフ
   ァンのいずれか一種またはそのＤ型異性体、Ｙはアルギ
   ニンあるいはＤ型異性体を意味する）で表わされるジペ
   プチド誘導体を有効成分とする抗感染症剤ならびに免疫
   賦活剤