WO2017014121A1 - メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物 - Google Patents

メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2017014121A1
WO2017014121A1 PCT/JP2016/070644 JP2016070644W WO2017014121A1 WO 2017014121 A1 WO2017014121 A1 WO 2017014121A1 JP 2016070644 W JP2016070644 W JP 2016070644W WO 2017014121 A1 WO2017014121 A1 WO 2017014121A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
cyclo
melanin
leu
arg
lys
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/070644
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
典正 金川
寿栄 鈴木
Original Assignee
サントリーホールディングス株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サントリーホールディングス株式会社 filed Critical サントリーホールディングス株式会社
Priority to JP2017529567A priority Critical patent/JP6687619B2/ja
Publication of WO2017014121A1 publication Critical patent/WO2017014121A1/ja

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/48—Fabaceae or Leguminosae (Pea or Legume family); Caesalpiniaceae; Mimosaceae; Papilionaceae
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/82—Theaceae (Tea family), e.g. camellia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition. More specifically, the present invention relates to a melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient, and the use of the cyclic dipeptide or a salt thereof for inhibiting the binding of melanin-concentrating hormone to the receptor. And a method for inhibiting the binding of melanin-concentrating hormone to its receptor.
  • Obesity is a symptom that accompanies an increase in the intake of high-fat foods, but it causes a high rate of endocrine metabolism abnormalities such as diabetes, hyperlipidemia, hypertension, and arteriosclerosis. It is one.
  • peptide hormones such as neuropeptide Y and leptin are involved in the onset of obesity.
  • MCH Melanin-concentrating hormone
  • the prophylactic or therapeutic agent for obesity disclosed therein has an NPY receptor or MCH receptor antagonistic action, and various eating disorders (particularly enhancement of feeding center or satiety center). It has been shown to be effective in preventing obesity associated therewith, improving obesity, and preventing or treating obesity-related diseases. Further, the patent document states that the preventive or therapeutic agent for obesity is also promising for the prevention and treatment of overeating observed in various stress diseases.
  • An object of the present invention is to provide a melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition. Another object of the present invention is to provide a use of the composition for inhibiting the binding of melanin-concentrating hormone to its receptor, a method for inhibiting the binding of melanin-concentrating hormone to its receptor, and the like. is there.
  • a melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition comprising a cyclic dipeptide having an amino acid as a structural unit or a salt thereof as an active ingredient,
  • the cyclic dipeptide or a salt thereof may be cycloarginyl leucine [Cyclo (Arg-Leu)], cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)], cycloleusil lysine [Cyclo (Leu-Lys)], cycloalanyl.
  • the composition for melanin-concentrating hormone receptor antagonist comprising one or more selected from the group consisting of: (2) The composition for antagonism of melanin-concentrating hormone receptor according to (1), which is used for anti-obesity, prevention or treatment of obesity-related diseases, metabolism enhancement, eating disorder improvement, or appetite suppression . (3) The melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition according to (1) or (2), wherein the cyclic dipeptide or a salt thereof is obtained from an animal or plant-derived peptide. (4) The melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition according to any one of (1) to (3), which is labeled with a function exhibited by melanin-concentrating hormone receptor antagonism.
  • Function indications are “prevent obesity”, “improve obesity”, “suppress body weight gain”, “suppress body fat accumulation”, “suppress visceral fat accumulation” , “Increase energy consumption in the body”, “promotes the breakdown of fat in the body”, “makes fat easier to consume”, “promotes fat burning”, “improves eating disorders”, “The melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition according to (4), selected from the group consisting of “suppressing appetite”, “enhancing metabolism”, and “suppressing food intake”. (6) The melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition according to any one of (1) to (5), wherein the composition is an agent.
  • a cyclic dipeptide having an amino acid as a structural unit or a salt thereof for inhibiting the binding of melanin-concentrating hormone to a melanin-concentrating hormone receptor may be cycloarginyl leucine [Cyclo (Arg-Leu)], cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)], cycloleusil lysine [Cyclo (Leu-Lys)], cycloalanyl.
  • a method for inhibiting the binding of melanin-concentrating hormone to a melanin-concentrating hormone receptor, using a cyclic dipeptide having an amino acid as a structural unit or a salt thereof as an active ingredient may be cycloarginyl leucine [Cyclo (Arg-Leu)], cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)], cycloleusil lysine [Cyclo (Leu-Lys)], cycloalanyl.
  • the present invention can provide a composition having an excellent melanin-concentrating hormone receptor antagonistic action.
  • the composition for antagonizing melanin receptor antagonist of the present invention in any administration method, anti-obesity, prevention or treatment of obesity-related diseases, hypermetabolism, improvement of eating disorders, appetite suppression, etc. An effect can be obtained.
  • melanin-concentrating hormone is a cyclic neuropeptide consisting of 19 amino acids that is highly expressed in the hypothalamus of mammals, and from its name (Melanin Concentrating Hormone), it is also called MCH. Called.
  • MCH Melanin Concentrating Hormone
  • melanin-concentrating hormone receptor antagonism means an action that antagonizes (competes) the binding of melanin-concentrating hormone to the melanin-concentrating hormone receptor and inhibits the binding of the melanin-concentrating hormone.
  • a composition having such an antagonistic action is referred to as a “melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition”.
  • MCH1R type 1 receptor
  • MCH2R type 2 receptor
  • MCH1R type 1 receptor
  • MH1R type 1 receptor
  • MCH1R type 1 receptor
  • MCH2R type 2 receptor
  • the melanin-concentrating hormone receptor in the present invention includes any subtype, but is preferably a type 1 receptor (MCH1R).
  • Melanin-concentrating hormone receptor antagonism can be evaluated according to a known method. For example, using cells expressing melanin-concentrating hormone receptor, we measured changes in intracellular calcium ion concentration when melanin-concentrating hormone was added, and compared the measured values with and without the sample. Can be evaluated. More specifically, the melanin-concentrating hormone receptor antagonistic effect is lower when the measured value in which the sample is present is lower than the measured value in the absence of the sample (that is, the change in intracellular calcium ion concentration is smaller). It can be evaluated as being large.
  • cyclic dipeptide refers to a cyclic dipeptide having a diketopiperazine structure formed by dehydration condensation of an amino group and a carboxyl group of an amino acid. Say. Therefore, the cyclic dipeptide is distinguished from the chain dipeptide.
  • cyclic dipeptide or its salt may be collectively called a cyclic dipeptide.
  • any order thereof may be used, for example, [Cyclo (Met-Arg)] and [Cyclo (Arg-Met)] and Represent the same cyclic dipeptide.
  • cyclic dipeptides In cyclic dipeptides, the terminal portions of two amino acids are linked via an amide bond (that is, the cyclic dipeptide has a cyclic structure formed by the amide bond between the amino terminus and the carboxy terminus. Therefore, cyclic dipeptides are more lipophilic than linear dipeptides with polar carboxyl groups or amino groups exposed at the molecular end (particularly linear dipeptides of the same amino acid composition). It has the characteristics. Therefore, cyclic dipeptides are superior in gastrointestinal permeability and membrane permeability compared to linear dipeptides. This is also clear from the results of compound permeation tests using rat inverted intestinal tracts reported in the past (J. Pharmacol, 1998, 50: 167-172). Cyclic dipeptides are also considered to have increased resistance to various peptidases due to their specific structure.
  • Cyclic arginyl leucine [Cyclo (Arg-Leu)], cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)], cycloleucil lysine [Cyclo (Leu) -Lys)], cycloalanyl leucine (Cyclo (Ala-Leu)), cycloaspartyl serine (Cyclo (Asp-Ser)), cyclolysyl tyrosine (Cyclo (Lys-Tyr)), cycloarginyl aspartic acid (Cyclo (Arg-Asp)], cycloleucylphenylalanine (Cyclo (Leu-Phe)), cycloglutaminylserine (Cyclo (Gln-Ser)), cyclolysylphenylalanine (Cyclo (Lys-Phe)), cycloglutaminylleucine [ Cyclo (Gl
  • cyclic dipeptide or its salt 1 or 2 or more selected from the group consisting of cycloarginyl aspartic acid [Cyclo (Arg-Leu)], cyclolysylserine [Cyclo (Lys-Ser)], cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)], Cycloleucyl lysine (Cyclo (Leu-Lys)), cycloalanyl leucine (Cyclo (Ala-Leu)), cycloaspartyl serine (Cyclo (Asp-Ser)), cyclolysyl tyrosine (Cyclo (Lys-Tyr)) 1 or 2 or more selected from the group consisting of cycloarginyl aspartic acid [Cyclo (Arg-Leu)], cyclolysylserine [Cyclo (Lys-Ser)], cycloglutaminyl arginine [C
  • cyclic dipeptide salt refers to any pharmacologically acceptable salt (including inorganic salts and organic salts) of the cyclic dipeptide, such as sodium salt and potassium salt of the cyclic dipeptide. , Calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, organic acid salt (acetate, citrate, maleate, malate, oxalate, lactate, succinate , Fumarate, propionate, formate, benzoate, picrate, benzenesulfonate, trifluoroacetate, and the like), but are not limited thereto. Cyclic dipeptide salts can be readily prepared by those skilled in the art by any method known in the art.
  • the cyclic dipeptide used in the present invention can be prepared according to a method known in the art. For example, it may be produced by a chemical synthesis method, an enzymatic method, or a microbial fermentation method, or may be synthesized by dehydration and cyclization of a linear peptide. JP 2003-252896 A, Journal of Peptide ⁇ Science, 10, 737-737, 2004.
  • an animal and plant derived peptide heat-treated product rich in cyclic dipeptide can be obtained by further heat-treating an animal and plant derived peptide obtained by subjecting a raw material containing animal and plant derived protein to enzyme treatment or heat treatment. From these points, the cyclic dipeptide or salt thereof used in the present invention may be chemically or biologically synthesized, or may be obtained from an animal or plant derived peptide.
  • Animal and Plant Derived Peptide in the present specification is not particularly limited.
  • soybean peptide, tea peptide, malt peptide, milk peptide, placenta peptide, collagen peptide and the like can be used.
  • soybean peptides and tea peptides are preferred in the present invention.
  • the animal and plant-derived peptide may be a protein prepared from an animal or plant-derived protein or a raw material containing protein, or a commercially available product may be used.
  • Soybean peptide refers to a low molecular weight peptide obtained by subjecting soy protein to enzyme treatment or heat treatment to lower the molecular weight of the protein. Soybeans (scientific name: Glycine max) used as a raw material can be used without restriction of varieties and production areas, and can also be used in processed products such as pulverized products.
  • tea peptide refers to a low molecular weight peptide derived from tea obtained by subjecting a tea (including tea leaves or tea husk) extract to enzyme treatment or heat treatment to lower the protein.
  • a tea leaf used as an extraction raw material, a tea leaf (scientific name: Camellia sinensis) manufactured tea leaf leaf, stem, etc. that can be extracted and used can be used.
  • the form is not limited to large leaves or powders. The harvest time of tea leaves can also be selected appropriately according to the desired flavor.
  • malt peptide refers to a malt-derived low molecular weight peptide obtained by subjecting an extract obtained from malt or a pulverized product thereof to enzymatic treatment or heat treatment to lower the molecular weight of the protein.
  • malt peptide used as a raw material can be used without restriction of varieties and production areas, barley malt obtained by germinating barley seeds is particularly preferably used. In the present specification, barley malt may be simply referred to as malt.
  • milk peptide is a product obtained by decomposing milk protein, which is a component derived from natural milk, into a molecule in which at least several amino acids are bound. More specifically, it is obtained by hydrolyzing milk protein such as whey (whey protein) or casein with an enzyme such as proteinase, and filtering and sterilizing and / or concentrating and drying the filtrate. Examples include whey peptides and casein peptides.
  • placenta peptide placenta is the placenta of mammals and has been used as a health food, cosmetics, and pharmaceutical material in recent years because of its excellent functionality.
  • placenta peptide refers to a placenta that has been solubilized and reduced in molecular weight by enzyme treatment or subcritical treatment.
  • extracts obtained from plant placenta are used in health foods, cosmetics, etc. as having a physiological effect equivalent to placenta derived from placenta. be called.
  • the “placenta peptide” in the present specification includes those obtained by subjecting plant placenta to enzyme treatment or subcritical treatment, solubilization and low molecular weight.
  • Collagen peptide refers to a low molecular peptide obtained by subjecting collagen or a pulverized product thereof to enzymatic treatment or heat treatment to lower the molecular weight of collagen.
  • Collagen is a major protein in animal connective tissue and is the most abundant protein in mammalian bodies including humans.
  • high temperature heat treatment means that the treatment is performed for a certain period of time at a temperature of 100 ° C. or higher and a pressure exceeding atmospheric pressure.
  • a pressure-resistant extraction device, a pressure cooker, an autoclave, or the like can be used according to conditions.
  • the temperature in the high-temperature heat treatment is not particularly limited as long as it is 100 ° C or higher, but is preferably 100 ° C to 170 ° C, more preferably 110 ° C to 150 ° C, and still more preferably 120 ° C to 140 ° C.
  • this temperature shows the value which measured the exit temperature of the extraction column, when using a pressure-resistant extraction apparatus as a heating apparatus, and when using an autoclave as a heating apparatus, it is the temperature of the center temperature in a pressure vessel. The measured value is shown.
  • the pressure in the high-temperature heat treatment is not particularly limited as long as it is a pressure exceeding atmospheric pressure, but is preferably 0.101 MPa to 0.79 MPa, more preferably 0.101 MPa to 0.60 MPa, and even more preferably 0.101 MPa to 0. 48 MPa.
  • the high-temperature heat treatment time is not particularly limited as long as a processed product containing a cyclic dipeptide is obtained, but is preferably about 15 minutes to 600 minutes, more preferably about 30 minutes to 500 minutes, and even more preferably about 60 minutes to 300 minutes. It is.
  • the high-temperature heat treatment conditions for the animal and plant derived peptides are not particularly limited as long as a processed product containing a cyclic dipeptide is obtained, but preferably [temperature: pressure: time] is [100 ° C. to 170 ° C .: 0.101 MPa to 0.001. 79 MPa: 15 minutes to 600 minutes], more preferably [110 ° C. to 150 ° C .: 0.101 MPa to 0.60 MPa: 30 minutes to 500 minutes], even more preferably [120 ° C. to 140 ° C .: 0.101 MPa to 0 48 MPa: 60 minutes to 300 minutes].
  • the specific cyclic dipeptide in the heat-treated product of animal and plant derived peptides does not satisfy the desired content, the specific cyclic dipeptide that is deficient may be appropriately added using other animal or plant derived peptides, commercial products, or synthetic products. it can.
  • Melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition 5-1 Composition for Antagonizing Cyclic Dipeptide Containing Melanin Aggregating Hormone Receptor
  • One aspect of the present invention is a composition for antagonizing melanin agglutinin receptor comprising a specific cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • composition for antagonistic melanin-concentrating hormone receptor of the present invention comprises cycloarginyl leucine [Cyclo (Arg-Leu)], cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)], cycloleucil lysine [Cyclo (Leu-Lys).
  • the number of cyclic dipeptides or salts thereof contained in the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention is not particularly limited, but the present invention includes three or more selected from the above-mentioned cyclic dipeptides or salts thereof. Is preferred.
  • cycloarginyl leucine [Cyclo (Arg-Leu)], cyclolysylserine [Cyclo (Lys-Ser)], cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)], cycloleucine Syllysine (Cyclo (Leu-Lys)), cycloalanyl leucine (Cyclo (Ala-Leu)), cycloaspartyl serine (Cyclo (Asp-Ser)), cyclolysyl tyrosine (Cyclo (Lys-Tyr)), cyclo One or more selected from the group consisting of arginyl aspartic acid [Cyclo (Arg-Asp)] and cycloleucylphenylalanine [Cyclo (Leu-Phe)] are preferred, and cycloarginyl leucine [Cyclo (Arg-Asp)] are preferred, and cycloarg
  • the content of the cyclic dipeptide or the salt thereof in the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention may be an amount that allows the desired effect of the present invention to be obtained in consideration of its administration form, administration method, etc.
  • the total content of cyclic dipeptide or salt thereof in the composition of the present invention is preferably 200 ppm / Brix or more, preferably Is 300 ppm / Brix or more, 5000 ppm / Brix or less, preferably 4000 ppm / Brix or less, and typically 200 to 5000 ppm / Brix, preferably 300 to 4000 ppm / Brix.
  • cycloarginyl leucine [Cyclo (Arg-Leu)]
  • cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)]
  • cycloleucine lysine [Cyclo (Leu-Leu-) in the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention.
  • ppm / Brix or more, 3000 ppm / Brix or less, preferably 2000 ppm / Brix or less, and typically 1.0 to 3000 ppm / Brix, preferably 3.0 to 2000 ppm / Brix.
  • content of cyclic dipeptide or its salt is represented by the quantity per Brix (Brix: Bx) as above-mentioned.
  • “amount per Brix” means an amount determined by a value corresponding to a mass percentage of a sucrose solution at 20 ° C. (an aqueous solution containing only sucrose as a solute).
  • ppm used in the present specification means ppm of weight / volume (w / v), and 1.0 ppm / Brix is 0.1 mg / wt when the specific gravity of the solvent is 1. Converted to mL and converted to 0.01% by weight.
  • the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof can be measured according to a known method. For example, it can be measured using LC-MS / MS or a saccharimeter.
  • the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention may contain a heat-treated animal or plant-derived peptide heat-treated product containing one or more of the cyclic dipeptides or salts thereof. Although it does not specifically limit as such an animal and plant derived peptide heat-treated material, A soybean peptide heat-treated material and a tea peptide heat-treated material are preferable.
  • the content of the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention is such that the desired effect of the present invention can be obtained in consideration of its administration form, administration method, etc.
  • the amount is not particularly limited as long as it is an amount.
  • the content is 0.001% by weight or more, preferably 0.01% by weight or more, more preferably 0.1% by weight or more with respect to the total weight of the composition of the present invention.
  • the content of the heat-treated product derived from animals and plants is 99% by weight or less, preferably 50% by weight or less, more preferably 10% by weight or less based on the total weight of the composition of the present invention.
  • the melanin-concentrating hormone receptor antagonizing composition of the present invention can contain any additive and any commonly used component in addition to the above active ingredients, depending on the form.
  • these additives and / or ingredients include vitamins such as vitamin E and vitamin C, bioactive ingredients such as minerals, nutritional ingredients, and fragrances, as well as excipients and binders incorporated in the formulation. , Emulsifiers, tonicity agents (isotonic agents), buffers, solubilizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, colorants, coagulants, or coating agents, but are not limited thereto. It is not something.
  • the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention is characterized by containing the above-mentioned active ingredient, and the active ingredient can antagonize the binding of the melanin-concentrating hormone receptor to the receptor.
  • the composition of the present invention can be used for MCH1R (MCH1 receptor) antagonistic composition and / or MCH2R (MCH2 receptor).
  • Body can be an antagonistic composition.
  • the aforementioned active ingredient contained in the melanin-concentrating hormone receptor antagonizing composition of the present invention comprises anti-obesity, prevention or treatment of obesity-related diseases, hypermetabolism, intake through inhibition of binding of melanin-concentrating hormone to its receptor. It is possible to effectively improve eating disorders or suppress appetite. Therefore, the composition of the present invention is a melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition for anti-obesity, prevention or treatment of obesity-related diseases, hypermetabolism, improvement of eating disorders, or appetite suppression. Based on these uses, the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention comprises an anti-obesity composition, a composition for preventing or treating obesity-related diseases, a composition for promoting metabolism, and an improvement in eating disorders.
  • the diseases related to obesity are not particularly limited, but include diabetes, hyperlipidemia, hypertension, arteriosclerosis, myocardial infarction, cerebral infarction, fatty liver, osteoarthritis of the knee, and the like.
  • prevention and treatment include the concepts of both making the current state a better state and preventing the current state from becoming worse than the current state. Thus, terms such as improvement, recovery, mitigation, mitigation can also be included in these.
  • the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention is, for example, a solid agent such as a tablet, granule, powder, powder, or capsule according to a known method using the other components described above, Usually, it can be formulated into liquids, suspensions, or liquids such as emulsions. These compositions can be taken with water or the like as it is. Moreover, after preparing the form (for example, powder form and granule form) which can be mix
  • the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention can be provided in the form of an agent as an example, but is not limited to this form.
  • the agent can be provided as a composition as it is or as a composition containing the agent.
  • the composition of the present invention include, but are not limited to, a pharmaceutical composition, a food / beverage product composition, a food composition, a beverage composition, a cosmetic composition, and the like.
  • Non-limiting examples of food compositions include functional foods, health supplements, functional nutrition foods, special foods, foods for specified health use, dietary supplements, diet foods, health foods, supplements, food additives, etc. Can be mentioned.
  • the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention can be applied to any therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use). Specifically, it does not belong to pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, etc. or the Pharmaceutical Affairs Law, but energy production promotion, weight gain suppression, organ fat accumulation suppression, muscle increase, muscle atrophy reduction, or optic nerve disorder Examples thereof include use as a composition that explicitly or implicitly promotes a prophylactic or therapeutic effect.
  • the present invention relates to the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition, which is labeled with the function exhibited by the melanin-concentrating hormone receptor antagonistic action.
  • indications or functional indications are not particularly limited, and for example, “prevent obesity”, “improve obesity”, “suppress body weight gain”, “suppress body fat accumulation”, “ ⁇ Inhibit visceral fat accumulation '', ⁇ Increase energy consumption in the body '', ⁇ Promote the breakdown of fat in the body '', ⁇ Make fat easier to consume '', ⁇ Promote fat burning '', ⁇ Consumption “Improving eating disorders”, “suppressing appetite”, “enhancing metabolism”, “suppressing food intake”, etc. are included in the display.
  • indications such as the indication and the functionality indication may be attached to the composition itself, or may be attached to a container or packaging of the composition.
  • the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention can be taken by an appropriate method according to the form.
  • the intake method is not particularly limited as long as the cyclic dipeptide or a salt thereof according to the present invention can be transferred into the circulating blood.
  • oral solid preparations such as tablets, coated tablets, granules, powders, or capsules
  • oral liquid preparations such as oral liquids, syrups, injections, external preparations, suppositories, or transdermal absorption agents, etc.
  • the present invention is not limited thereto.
  • “ingestion” is used to include all aspects such as ingestion, taking, or drinking.
  • the application amount of the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention is appropriately set according to the form, administration method, purpose of use, and age, weight, and symptom of the subject patient or animal, and is not constant.
  • the effective human intake of the composition of the present invention is not constant, for example, the weight of the cyclic dipeptide or salt thereof as the active ingredient is preferably 10 mg or more, more preferably 100 mg per day for a human body weight of 50 kg. That's it.
  • administration may be performed once or several times within one day within a desired dose range. The administration period is also arbitrary.
  • the effective human intake of the composition of the present invention refers to the intake of the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention that exhibits an effective effect in humans.
  • the target of application of the composition for antagonizing melanin receptor of the present invention is preferably human, but domestic animals such as cattle, horses, goats, pet animals such as dogs, cats, rabbits, or mice, rats, It may be a laboratory animal such as guinea pig or monkey.
  • the amount used per day for about 20 g per mouse is the content of the active ingredient in the composition, the state of the subject, weight, sex, age, etc.
  • the total amount of the cyclic dipeptide or its salt is preferably 10 mg / kg or more, more preferably 100 mg / kg or more.
  • a cyclic dipeptide or a salt thereof for inhibiting the binding of melanin-concentrating hormone to its receptor
  • One embodiment of the present invention is the melanin-aggregation of a specific cyclic dipeptide or a salt thereof comprising an amino acid as a constituent unit. Use to inhibit binding to hormone receptors.
  • cycloarginyl leucine [Cyclo (Arg-Leu)], cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)], cycloleusil lysine [Cyclo (Leu-Lys)], cycloalanyl leucine [Cyclo (Ala -Leu)], cycloaspartyl serine [Cyclo (Asp-Ser)], cyclolysyl tyrosine [Cyclo (Lys-Tyr)], cycloarginyl aspartate [Cyclo (Arg-Asp)], cycloleusylphenylalanine [Cyclo (Leu-Phe)], cycloglutaminylserine (Cyclo (Gln-Ser)), cyclolysylphenylalanine (Cyclo (Lys-Phe)), cycloglutaminylleucine (Cyclo (Gl
  • the use of the present invention includes, for example, the use of the cyclic dipeptide or a salt thereof for anti-obesity, prevention or treatment of obesity-related diseases, hypermetabolism, improvement of eating disorders, or suppression of appetite, It is not limited to these.
  • the use is a use in a human or non-human animal, and may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
  • “non-therapeutic” is a concept that does not include a medical act, that is, a treatment act on the human body by treatment.
  • One aspect of the present invention is a melanin agglutinating hormone receptor of a melanin agglutinating hormone, which uses a specific cyclic dipeptide having an amino acid as a structural unit or a salt thereof as an active ingredient. It is a method of inhibiting the binding to.
  • the method is preferably cycloarginyl leucine [Cyclo (Arg-Leu)], cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)], cycloleucyl lysine [Cyclo (Leu-Lys)], cycloalanyl leucine.
  • Another aspect of the method includes administering a therapeutically effective amount of a specific cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient to a subject in need of inhibition of binding of melanin-concentrating hormone to a melanin-concentrating hormone receptor. This is a method of inhibiting the binding of aggregating hormone to the melanin aggregating hormone receptor.
  • cycloarginyl leucine [Cyclo (Arg-Leu)], cycloglutaminyl arginine [Cyclo (Gln-Arg)], cycloleusil lysine [Cyclo (Leu-Lys)], cycloalanyl leucine [Cyclo (Ala -Leu)], cycloaspartyl serine [Cyclo (Asp-Ser)], cyclolysyl tyrosine [Cyclo (Lys-Tyr)], cycloarginyl aspartate [Cyclo (Arg-Asp)], cycloleusylphenylalanine [Cyclo (Leu-Phe)], cycloglutaminylserine (Cyclo (Gln-Ser)), cyclolysylphenylalanine (Cyclo (Lys-Phe)), cycloglutaminylleucine (Cyclo (Gl
  • it is a method for inhibiting the binding of melanin-concentrating hormone to its receptor, which comprises administering a therapeutically effective amount using as an active ingredient a substance containing three or more selected from the cyclic dipeptides or salts thereof. .
  • the subject requiring inhibition of binding of melanin-concentrating hormone to its receptor is the same as the subject to which the melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition of the present invention is applied.
  • the therapeutically effective amount means that when the composition for antagonizing melanin receptor antagonist of the present invention is administered to the above-mentioned subject, its reception of melanin-aggregating hormone is compared with the subject not administered. An amount that inhibits binding to the body.
  • the specific effective amount is appropriately set according to the administration form, administration method, purpose of use and age, weight, symptom, etc. of the subject and is not constant.
  • the specific cyclic dipeptide or a salt thereof may be administered as it is or as a composition containing the specific cyclic dipeptide or a salt thereof so that the therapeutically effective amount is obtained.
  • Example 1 Examination of Antagonism of Melanin Aggregating Hormone Receptor (MCH1R) by Cyclic Dipeptide
  • MCH1R melanin agglutinating hormone receptor
  • Example 2 Examination of antagonistic action of melanin-concentrating hormone receptor (MCH1R) by heat-treated tea peptide and heat-treated soy peptide
  • MCH1R melanin-concentrating hormone receptor
  • the pre-extracted tea (teacup) was subjected to enzyme decomposition treatment.
  • Pour 200g of 50 ° C hot water into the bowl (total amount) add 1g of protease (trade name: Protin NY100, manufactured by Daiwa Kasei Co., Ltd.), and stir with a stir bar (300rpm) in a 55 ° C water bath For 3 hours. Thereafter, the enzyme was inactivated by maintaining at 95 ° C. for 30 minutes.
  • protease trade name: Protin NY100, manufactured by Daiwa Kasei Co., Ltd.
  • This enzyme treatment liquid was subjected to heat treatment in the form of a tea liquid mixture without solid-liquid separation.
  • the heat treatment was performed in a high temperature high pressure fluid at 135 ° C. for 3 hours in an autoclave (manufactured by Tommy Seiko).
  • the treated liquid was filtered through 140 mesh to obtain a heat-treated tea peptide.
  • (2) Preparation of heat-treated soybean peptide Heat-treated soybean peptide was obtained by heat-treating soybean peptide.
  • the soybean peptide heat-treated product was produced by treating soybean peptide in a liquid at high temperature and high pressure.
  • MCH1R melanin-concentrating hormone receptor
  • CHO cells Choinese hamster ovary-derived cells
  • human MCH (30 ⁇ M) and heat-treated tea peptide or heat-treated soybean peptide (final concentration 0.1 mg / ml or 1 mg / ml) was added, and the change in intracellular calcium ion concentration was measured.
  • the intracellular calcium ion concentration was quantified by fluorometric analysis.
  • powders obtained by spray-drying the heat-treated products described in the above (1) and (2) were used.
  • the response rate (change in intracellular calcium ion concentration) when only the human MCH was added without adding the tea-peptide heat-treated product and the soybean peptide heat-treated product was 100. %
  • the response rate when the heat-treated tea peptide or heat-treated soy peptide and human MCH were added was calculated as the relative value (%), and the difference (decrease from 100%) was the inhibition rate (%) Expressed as and evaluated. The results are shown in Table 2.
  • the present invention provides a melanin-concentrating hormone receptor antagonist composition containing a specific cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient. Since the present invention provides a new means that contributes to anti-obesity and the like, the industrial applicability is high.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物、メラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害するための当該組成物の使用、及びメラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害する方法を提供する。　特定の環状ジペプチド又はその塩が、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有することを見出した。本発明は、抗肥満等の種々の生理活性の増強に資する、効果的かつ新たな手段を提供する。

Description

メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物
　本発明は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物に関する。さらに詳しくは、本発明は、環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含むメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物、メラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害するための環状ジペプチド又はその塩の使用、及びメラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害する方法に関する。
　肥満は高脂肪食の摂取量の増加に伴って生じる症状であるが、糖尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化等の内分泌代謝異常を高率に引き起こすことから、現代社会における重大な問題の一つとされている。肥満の発症にはこれまでニューロペプチドＹやレプチン等のペプチドホルモン（Melanin Concentrating Hormone：MCH）が関与することが指摘されているが、その中で現在ではメラニン凝集ホルモンの関与が注目されている。
　メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は１９アミノ酸からなる環状神経ペプチドであり、哺乳類では主に視床下部に発現している。ＭＣＨと肥満との関係については、例えば非特許文献１において、ＭＣＨ欠損マウスの表現型解析から当該マウスが食餌摂取の減少などによってやせを来すことが報告されている。
　また特許文献１では、そこに開示された肥満の予防又は治療剤が、ＮＰＹ受容体又はＭＣＨ受容体拮抗作用を有しており、様々な摂食障害（特に、摂食中枢の亢進又は満腹中枢の抑制（不機能）等による食欲の異常亢進）を改善し、それに伴う肥満の防止や肥満状態の改善、或いは肥満に関連した疾病の予防や治療に有効であることが示されている。さらに当該特許文献では、その肥満の予防又は治療剤が、様々なストレス性疾患時に認められる過食の予防や治療にも有望であることが述べられている。
　このようにＭＣＨと肥満との関係は現在注目を浴びており、抗肥満に対応可能な効果的な薬剤の開発が強く望まれている。中でも、ヒトが摂取する観点から副作用が少ない薬剤が望ましく、更には製剤化における利便性や体内への吸収性にも優れたものが望ましいと考えられる。
特許第４３５９０２７号
Nature. 1998 Dec 17; 396(6712): 670-4.
　本発明の課題は、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物を提供することにある。また、本発明の課題は、メラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害するための当該組成物の使用、及びメラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害する方法等を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、特定の環状ジペプチド又はその塩が顕著なメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有することを見出した。かかる知見に基づき、本発明者らは本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は以下に関するが、これらに限定されない。
（１）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物であって、
　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
（２）抗肥満用、肥満に関連した疾患の予防若しくは治療用、代謝亢進用、摂食障害改善用、又は食欲抑制用である、（１）に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
（３）環状ジペプチド又はその塩が、動植物由来ペプチドから得られるものである、（１）又は（２）に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
（４）メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用により発揮される機能の表示を付した、（１）～（３）のいずれかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
（５）機能の表示が、「肥満を予防する」、「肥満を改善する」、「体重の増加を抑制する」、「体脂肪の蓄積を抑制する」、「内臓脂肪の蓄積を抑制する」、「体内エネルギー消費量を増大させる」、「体内の脂肪の分解を促進させる」、「脂肪を消費しやすくする」、「脂肪の燃焼を促進する」、「摂食障害を改善する」、「食欲を抑制する」、「代謝を亢進する」、及び「食事の摂取を抑える」からなる群から選択される、（４）に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
（６）前記組成物が剤である、（１）～（５）のいずれかに記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
（７）メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記使用。
（８）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害する方法であって、
　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記方法。
　本発明によって、優れたメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有する組成物を提供することができる。本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物を任意の投与方法において使用することで、抗肥満、肥満に関連した疾患の予防若しくは治療、代謝亢進、摂食障害の改善、又は食欲抑制等の効果を得ることができる。
　１．メラニン凝集ホルモン及びメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用
　本明細書において「メラニン凝集ホルモン」は、哺乳類の視床下部に多く発現する１９アミノ酸からなる環状神経ペプチドであり、その名称（Melanin Concentrating Hormone）からＭＣＨとも称される。また、本明細書において「メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用」とは、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合に拮抗（競合）してそのメラニン凝集ホルモンの結合を阻害する作用を意味し、そのような拮抗作用を有する組成物を「メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物」という。メラニン凝集ホルモンの受容体には２種類のサブタイプが存在しており、それぞれ１型受容体（ＭＣＨ１Ｒ）及び２型受容体（ＭＣＨ２Ｒ）と称される。本発明におけるメラニン凝集ホルモン受容体にはいずれのサブタイプも含まれるが、好ましくは１型受容体（ＭＣＨ１Ｒ）である。
　メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用は、公知の方法に従って評価することができる。例えば、メラニン凝集ホルモン受容体を発現した細胞を用いて、メラニン凝集ホルモンを添加したときの細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定し、試料が存在する場合と存在しない場合との測定値を比較して評価することができる。より具体的には、試料が存在しない場合の測定値に対して試料が存在する測定値の方が低い（即ち、細胞内カルシウムイオン濃度の変化が小さい）ほど、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用は大きいと評価することができる。
　２．環状ジペプチド
　本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。そのため、環状ジペプチドは、鎖状のジペプチドとは区別される。なお、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わず、例えば、〔Cyclo(Met-Arg)〕と〔Cyclo(Arg-Met)〕とは同じ環状ジペプチドを表すものである。
　環状ジペプチドではアミド結合を介して二個のアミノ酸の末端部分が結合しているため（即ち、環状ジペプチドは、アミノ末端とカルボキシ末端とがアミド結合することによって形成される環状構造を有しているため）、分子末端部分に極性基であるカルボキシル基やアミノ基が露出している直鎖状ジペプチド（特に、同種のアミノ酸組成からなる直鎖状ジペプチド）と比較して環状ジペプチドは脂溶性が高いという特徴を有する。そのため、環状ジペプチドは直鎖状のジペプチドと比較して、消化管透過性や膜透過性に優れる。このことは、過去に報告されているラット反転腸管を用いた化合物透過試験の結果からも明らかである（J. Pharmacol, 1998, 50: 167-172）。また環状ジペプチドは、その特異的な構造から各種ペプチダーゼに対する耐性も高まると考えられる。
　本発明において有効成分として含有される環状ジペプチド又はその塩は、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上のものである。環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、本発明では、上述した環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることが好ましい。また、前記環状ジペプチド又はその塩の中では、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上が好ましく、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、及びシクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上がより好ましい。
　本明細書において「環状ジペプチドの塩」とは、前記環状ジペプチドの薬理学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）をいい、例えば、前記環状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。環状ジペプチドの塩は、当該分野で公知の任意の方法により、当業者によって容易に調製され得る。
　本発明で用いる環状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、化学合成法や酵素法、微生物発酵法により製造されてもよく、直鎖状ペプチドを脱水及び環化させることにより合成されてもよく、特開２００３－２５２８９６号公報やJournal of Peptide Science, 10, 737-737, 2004に記載の方法に従って調製することもできる。例えば、動植物由来タンパク質を含む原料に酵素処理や熱処理を施して得られる動植物由来ペプチドを、さらに高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。これらの点から、本発明で用いる環状ジペプチド又はその塩は、化学的又は生物的に合成されるものであってもよいし、或いは動植物由来ペプチドから得られるものであってもよい。
　３．動植物由来ペプチド
　本明細書における「動植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、コラーゲンペプチド等を用いることができる。これらのうち、本発明では大豆ペプチド及び茶ペプチドが好ましい。動植物由来ペプチドは、動植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から調製したものを用いてもよく、或いは市販品を用いてもよい。
　３－１．大豆ペプチド
　本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆（学名：Glycine max）は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
　３－２．茶ペプチド
　本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶（茶葉や茶殻を含む）抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹（学名：Camellia sinensis）を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
　３－３．麦芽ペプチド
　本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。なお、本明細書では大麦麦芽のことを単に麦芽と表記することもある。
　３－４．乳ペプチド
　本明細書でいう「乳ペプチド」とは、天然の乳由来の成分である乳蛋白質をアミノ酸が少なくとも数個結合した分子に分解したものである。より具体的には、ホエイ（乳清タンパク質）又はカゼイン等の乳蛋白質をプロテナーゼ等の酵素により加水分解し、これを濾過して得られる濾液を殺菌及び／又は濃縮して乾燥することにより得られるホエイペプチド、カゼインペプチド等が挙げられる。
　３－５．プラセンタペプチド
　プラセンタとは哺乳類の胎盤のことであり、その優れた機能性から、近年、健康食品、化粧品、医薬品素材として用いられている。本明細書において「プラセンタペプチド」とは、プラセンタを酵素処理、又は亜臨界処理により可溶化、低分子化したものをいう。また、本来の意味とは異なるが、植物の胎座から得られる抽出物が胎盤由来のプラセンタと同等の生理学的効果を有するものとして健康食品、化粧品等に利用されており、これらは植物プラセンタと呼ばれる。本明細書における「プラセンタペプチド」には、植物プラセンタに酵素処理、又は亜臨界処理等を施し、可溶化、低分子化したものも含まれる。
　３－６．コラーゲンペプチド
　本明細書でいう「コラーゲンペプチド」とは、コラーゲン又はその粉砕物を酵素処理や熱処理を施し、コラーゲンを低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。コラーゲンは動物の結合組織の主要なタンパク質であり、ヒトを含めた哺乳類の身体に最も大量に含まれるタンパク質である。
　４．動植物由来ペプチド熱処理物
　上述した通り、動植物由来ペプチドを高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。本明細書において「高温加熱処理」とは、１００℃以上の温度かつ大気圧を超える圧力下で一定時間処理することを意味する。高温高圧処理装置としては、耐圧性抽出装置や圧力鍋、オートクレーブなどを条件に合わせて用いることができる。
　高温加熱処理における温度は、１００℃以上である限り特に限定されないが、好ましくは１００℃～１７０℃、より好ましくは１１０℃～１５０℃、さらにより好ましくは１２０℃～１４０℃である。なお、この温度は、加熱装置として耐圧性抽出装置を用いた場合には抽出カラムの出口温度を測定した値を示し、加熱装置としてオートクレーブを用いた場合には、圧力容器内の中心温度の温度を測定した値を示す。
　高温加熱処理における圧力は、大気圧を超える圧力である限り特に限定されないが、好ましくは０．１０１ＭＰａ～０．７９ＭＰａ、より好ましくは０．１０１ＭＰａ～０．６０ＭＰａ、さらにより好ましくは０．１０１ＭＰａ～０．４８ＭＰａである。
　高温加熱処理時間は、環状ジペプチドを含む処理物が得られる限り特に限定されないが、好ましくは１５分～６００分程度、より好ましくは３０分～５００分程度、さらにより好ましくは６０分～３００分程度である。
　また、動植物由来ペプチドの高温加熱処理条件は、環状ジペプチドを含む処理物が得られる限り特に限定されないが、好ましくは［温度：圧力：時間］が［１００℃～１７０℃：０．１０１ＭＰａ～０．７９ＭＰａ：１５分～６００分］、より好ましくは［１１０℃～１５０℃：０．１０１ＭＰａ～０．６０ＭＰａ：３０分～５００分］、さらにより好ましくは［１２０℃～１４０℃：０．１０１ＭＰａ～０．４８ＭＰａ：６０分～３００分］である。
　なお、得られた動植物由来ペプチド熱処理物に対して、所望により、濾過、遠心分離、濃縮、限外濾過、凍結乾燥、粉末化等の処理を行ってもよい。また、動植物由来ペプチド熱処理物中の特定の環状ジペプチドが所望の含有量に満たなければ、不足する特定の環状ジペプチドについては他の動植物由来ペプチドや市販品、合成品を用いて適宜追加することもできる。
　５．メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物
　５－１．環状ジペプチド含有メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物
　本発明の一態様は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含むメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物である。
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物は、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含むものである。本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩の数は特に限定されないが、本発明では、上述した環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上が含まれることが好ましい。前記環状ジペプチド又はその塩の中では、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上が好ましく、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、及びシクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上がより好ましい。
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、又はコラーゲンペプチドを原料として用いる場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量の総量は、２００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、好ましくは３００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、好ましくは４０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、２００～５０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、好ましくは３００～４０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。また、本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物におけるシクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、シクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕、又はそれぞれに対応する塩の含有量としては、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、好ましくは３．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、３０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、好ましくは２０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１．０～３０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、好ましくは３．０～２０００ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。本発明において、環状ジペプチド又はその塩の含有量は上記の通りＢｒｉｘ（ブリックス：Ｂｘ）あたりの量で表される。本明細書において「Ｂｒｉｘあたりの量」は、２０℃のショ糖溶液（ショ糖のみを溶質として含む水溶液）の質量百分率に相当する値で定められる量を意味する。なお、特に断りがない限り、本明細書において用いる「ｐｐｍ」は、重量／容量（ｗ／ｖ）のｐｐｍを意味し、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘは溶媒の比重が１の場合、０．１ｍｇ／ｍＬと換算され、０．０１重量％と換算されるものである。
　環状ジペプチド又はその塩の含有量は、公知の方法に従って測定することができる。例えば、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ又は糖度計を用いて測定することができる。
　また、本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物は、前記環状ジペプチド又はその塩の１つ又は２つ以上を含む動植物由来ペプチド熱処理物を有効成分として含むものであってもよい。そのような動植物由来ペプチド熱処理物としては、特に限定されないが、大豆ペプチド熱処理物及び茶ペプチド熱処理物が好ましい。
　動植物由来ペプチド熱処理物を用いた場合、本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物におけるその含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。例えば、当該含有量は、本発明の組成物の全重量に対して０．００１重量％以上、好ましくは０．０１重量％以上、より好ましくは０．１重量％以上である。また、動植物由来ペプチド熱処理物の含有量は、本発明の組成物の全重量に対して９９重量％以下、好ましくは５０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下である。
　５－２．他の成分
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物は、その形態に応じて、上記有効成分の他に、任意の添加剤や通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　５－３．用途
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物は、上述した有効成分を含有することを特徴としており、当該有効成分がメラニン凝集ホルモン受容体のその受容体への結合に拮抗し得る。上述した通り、メラニン凝集ホルモン受容体にはＭＣＨ１Ｒ及びＭＣＨ２Ｒの２種類のサブタイプが含まれることから、本発明の組成物は、ＭＣＨ１Ｒ（ＭＣＨ１受容体）拮抗用組成物及び／又はＭＣＨ２Ｒ（ＭＣＨ２受容体）拮抗用組成物となり得る。
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物に含まれる前述の有効成分は、メラニン凝集ホルモンのその受容体への結合阻害を通じて抗肥満、肥満に関連した疾患の予防若しくは治療、代謝亢進、摂食障害の改善、又は食欲抑制を効果的に行うことができる。従って、本発明の組成物は、抗肥満、肥満に関連した疾患の予防若しくは治療、代謝亢進、摂食障害の改善、又は食欲抑制用のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物である。これらの用途に基づき、本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物は、抗肥満用組成物、肥満に関連した疾患の予防若しくは治療用組成物、代謝亢進用組成物、摂食障害改善用組成物、又は食欲抑制用組成物ともなり得る。ここで、肥満に関連した疾患としては、特に限定されないが、糖尿病、高脂血症、高血圧、動脈硬化、心筋梗塞、脳梗塞、脂肪肝、変形性膝関節症等が挙げられる。また、本明細書において「予防」及び「治療」には、現在の状態をより良い状態にすることと現在の状態よりも悪い状態になることを防ぐこととの両方の概念が包含されることから、改善、回復、軽減、緩和等の用語もこれらに含まれ得る。
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物は、例えば、上述した他の成分等を用いて、公知の方法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、又はカプセル剤等の固形剤や、通常液剤、懸濁剤、又は乳剤等の液剤等に製剤化することができる。これらの組成物はそのまま水等と共に服用することができる。また、容易に配合することが出来る形態（例えば、粉末形態や顆粒形態）に調製後、例えば、医薬品の原材料として用いることができる。
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、或いは当該剤を含む組成物として提供することもできる。本発明の組成物としては、医薬組成物、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物、化粧用組成物等が挙げられるが、これらに限定されない。食品組成物の限定的でない例として、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント、食品添加剤等が挙げられる。
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料等や薬事法上はこれらに属さないが、エネルギー産生促進、体重増加抑制、臓器脂肪蓄積抑制、筋増加、筋委縮軽減、又は視神経障害の予防若しくは治療効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。
　本発明は、別の側面では、メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用により発揮される機能の表示を付した、前記メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物に関する。このような表示又は機能性表示は特に限定されないが、例えば、「肥満を予防する」、「肥満を改善する」、「体重の増加を抑制する」、「体脂肪の蓄積を抑制する」、「内臓脂肪の蓄積を抑制する」、「体内エネルギー消費量を増大させる」、「体内の脂肪の分解を促進させる」、「脂肪を消費しやすくする」、「脂肪の燃焼を促進する」、「摂食障害を改善する」、「食欲を抑制する」、「代謝を亢進する」、「食事の摂取を抑える」等が挙げられ、これらと同意の記載も当該表示に含まれる。本明細書において、当該表示及び機能性表示のような表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。摂取方法は、本発明に係る環状ジペプチド又はその塩が循環血中に移行できるのであれば特に限定はない。例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、又はシロップ剤等の経口用液体製剤、注射剤、外用剤、坐剤、又は経皮吸収剤等の非経口用製剤などの形態とすることができるが、これらに限定されない。なお、本明細書において「摂取」とは、摂取、服用、又は飲用等の全態様を含むものとして用いられる。
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物の適用量は、その形態、投与方法、使用目的及び投与対象である患者又は患獣の年齢、体重、症状によって適宜設定され、一定ではない。本発明の組成物の有効ヒト摂取量は一定ではないが、例えば、その有効成分である環状ジペプチド又はその塩の重量として、体重５０ｋｇのヒトで一日あたり、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上である。また、投与は所望の投与量範囲内において、１日内において単回又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。なお、本発明の組成物の有効ヒト摂取量とは、ヒトにおいて有効な効果を示す本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物の摂取量のことをいう。
　本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物の適用対象は、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。ヒト以外の動物を対象に投与する場合、マウス１個体当たり約２０ｇに対して１日あたりの使用量は、組成物中の有効成分の含有量、適用対象者の状態、体重、性別及び年齢等の条件により異なるが、通常、環状ジペプチド又はその塩の総配合量として、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ以上を摂取できる量にするとよい。
　６．メラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害するための環状ジペプチド又はその塩の使用
　本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩の、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害するための使用である。好ましくは、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩の、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害するための使用である。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を含むものの、メラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害するための使用である。
　本発明の使用には、例えば、抗肥満、肥満に関連した疾患の予防若しくは治療、代謝亢進、摂食障害改善、又は食欲抑制のための、前記環状ジペプチド又はその塩の使用が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、当該使用は、ヒト又は非ヒト動物における使用であり、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、即ち、治療による人体への処理行為を含まない概念である。
　７．メラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害する方法
　本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害する方法である。当該方法は、好ましくは、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用することを含む、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害する方法である。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を含むものを有効成分として使用することを含む、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害する方法である。
　当該方法に関する別の態様は、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合阻害を必要とする対象に、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として治療有効量を投与することを含む、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害する方法である。好ましくは、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として治療有効量を投与することを含む、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害する方法である。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を含むものを有効成分として治療有効量を投与することを含む、メラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害する方法である。
　上記方法において、メラニン凝集ホルモンのその受容体への結合阻害を必要とする対象とは、本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物の前記適用対象と同様である。また、本明細書中において治療有効量とは、本発明のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物を上記対象に投与した場合に、投与していない対象と比較して、メラニン凝集ホルモンのその受容体への結合が阻害される量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び対象の年齢、体重、症状等によって適宜設定され一定ではない。
　本発明の方法においては、前記治療有効量となるよう、前記特定の環状ジペプチド又はその塩をそのまま、或いは、特定の環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物として投与してもよい。
　本発明の方法によれば、副作用を生じることなくメラニン凝集ホルモンのその受容体への結合を阻害することが可能になる。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本発明の方法を種々変更、修飾して使用することが可能であり、これらも本発明の範囲に含まれる。
　実施例１．環状ジペプチドによるメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗作用の検討
　環状ジペプチド標品のメラニン凝集ホルモン受容体における拮抗作用を調べるため、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１Ｒ）に対する結合アッセイを実施した。具体的には、ヒトＭＣＨ１Ｒを発現させたＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣由来細胞）を用い、これに３０μＭのヒトＭＣＨと各種濃度の化学合成された環状ジペプチド標品とを添加して、細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定した。細胞内カルシウムイオン濃度は、蛍光光度分析により定量した。
　被験環状ジペプチドの拮抗作用については、環状ジペプチドを添加せず、ヒトＭＣＨのみを添加した場合の応答率（細胞内カルシウムイオン濃度の変化）を１００％とし、環状ジペプチドとヒトＭＣＨとを添加したときの応答率をその相対値（％）として算出し、その差（１００％からの減少分）を阻害率（％）として表し、評価した。その結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　上記の結果から、表１に示した環状ジペプチドはいずれもメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有することが明らかとなった。
　実施例２．茶ペプチド熱処理物と大豆ペプチド熱処理物によるメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗作用の検討
（１）茶ペプチド熱処理物の調製
　植物体として、鹿児島県産の一番茶茶葉（品種：やぶきた、全窒素：６．３％）を用いた。この茶に対して、まず、水溶性タンパク質を低減する前処理（３回の前抽出）を行った。すなわち、茶１０ｇに対して、熱湯２００ｇを加えて適宜攪拌し、５分間抽出を行った。抽出終了後、１４０メッシュでろ過し、抽出残渣（茶滓）を回収した。この茶滓に対して、２００ｇの熱湯を注ぎ５分間抽出を行って茶滓を回収した。再度、この茶滓に対して同様に抽出処理を行い茶滓を回収した。
　次に、この前抽出を行った茶（茶滓）に対して、酵素による分解処理を行った。茶滓（全量）に対して５０℃の湯を２００ｇ注ぎ、プロテアーゼ（商品名：プロチンNY100、大和化成社製）を１ｇ添加し、攪拌子で攪拌（３００ｒｐｍ）しながら、５５℃のウォーターバス内にて３時間反応させた。その後、９５℃、３０分間保持して酵素を失活させた。
　この酵素処理液を固液分離せずに茶液体混合物の形態で、加熱処理を施した。加熱処理は、オートクレーブ（トミー精工社製）に入れて、１３５℃、３時間の高温高圧流体による加熱処理とした。処理後の液体を１４０メッシュでろ過し、茶ペプチド熱処理物を得た。
（２）大豆ペプチド熱処理物の調製
　大豆ペプチド熱処理物として、大豆ペプチドを加熱処理したものを用いた。大豆ペプチド熱処理物は、大豆ペプチドを液体中にて高温高圧処理して製造した。具体的には、大豆ペプチド（ハイニュートAM、不二製油社製）３ｇに、それぞれ約１５ｍｌの蒸留水を加え、オートクレーブ（トミー精工社製）に入れて、１３５℃、０．３１ＭＰａ、３時間高温高圧処理を加えた。
（３）メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗作用の評価
　茶ペプチド熱処理物および大豆ペプチド熱処理物のメラニン凝集ホルモン受容体における拮抗作用を調べるため、メラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１Ｒ）に対する結合アッセイを実施した。具体的には、ヒトＭＣＨ１Ｒを発現させたＣＨＯ細胞（チャイニーズハムスター卵巣由来細胞）を用い、これにヒトＭＣＨ（３０μＭ）と茶ペプチド熱処理物または大豆ペプチド熱処理物（最終濃度が０．１ｍｇ／ｍｌ又は１ｍｇ／ｍｌ）とを添加して、細胞内カルシウムイオン濃度の変化を測定した。細胞内カルシウムイオン濃度は、蛍光光度分析により定量した。茶ペプチド熱処理物および大豆ペプチド熱処理物は、上記（１）及び（２）にそれぞれ記載の熱処理物をスプレードライ処理して粉末状にしたものを使用した。
　茶ペプチド熱処理物および大豆ペプチド熱処理物の拮抗作用については、茶ペプチド熱処理物および大豆ペプチド熱処理物を添加せず、ヒトＭＣＨのみを添加した場合の応答率（細胞内カルシウムイオン濃度の変化）を１００％とし、茶ペプチド熱処理物または大豆ペプチド熱処理物とヒトＭＣＨとを添加したときの応答率をその相対値（％）として算出し、その差（１００％からの減少分）を阻害率（％）として表し、評価した。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　上記の結果から、茶ペプチド熱処理物および大豆ペプチド熱処理物はいずれもメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗作用を有することが明らかとなった。これらの試験素材のメラニン凝集ホルモン受容体（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗効果には、各種素材に含まれる環状ジペプチド（例えば、表１に示された環状ジペプチド）が因子の一つとして寄与している可能性があると考えられた。
　本発明は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物を提供するものである。本発明は、抗肥満等に資する新たな手段を提供するものであるため、産業上の利用性が高い。

Claims (8)

  1. 　アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物であって、
    　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
  2. 　抗肥満用、肥満に関連した疾患の予防若しくは治療用、代謝亢進用、摂食障害改善用、又は食欲抑制用である、請求項１に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
  3. 　環状ジペプチド又はその塩が、動植物由来ペプチドから得られるものである、請求項１又は２に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
  4. 　メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用により発揮される機能の表示を付した、請求項１～３のいずれか１項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
  5. 　機能の表示が、「肥満を予防する」、「肥満を改善する」、「体重の増加を抑制する」、「体脂肪の蓄積を抑制する」、「内臓脂肪の蓄積を抑制する」、「体内エネルギー消費量を増大させる」、「体内の脂肪の分解を促進させる」、「脂肪を消費しやすくする」、「脂肪の燃焼を促進する」、「摂食障害を改善する」、「食欲を抑制する」、「代謝を亢進する」、及び「食事の摂取を抑える」からなる群から選択される、請求項４に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
  6. 　前記組成物が剤である、請求項１～５のいずれか１項に記載のメラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物。
  7. 　メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
    　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記使用。
  8. 　アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、メラニン凝集ホルモンのメラニン凝集ホルモン受容体への結合を阻害する方法であって、
    　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロアルギニルロイシン〔Cyclo(Arg-Leu)〕、シクログルタミニルアルギニン〔Cyclo(Gln-Arg)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロアラニルロイシン〔Cyclo(Ala-Leu)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクロリシルチロシン〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロリシルフェニルアラニン〔Cyclo(Lys-Phe)〕、シクログルタミニルロイシン〔Cyclo(Gln-Leu)〕、シクロアラニルフェニルアラニン〔Cyclo(Ala-Phe)〕、シクロアルギニルフェニルアラニン〔Cyclo(Arg-Phe)〕、シクロアルギニルチロシン〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、シクロリシルセリン〔Cyclo(Lys-Ser)〕、シクログリシルリシン〔Cyclo(Gly-Lys)〕、及びシクロアラニルバリン〔Cyclo(Ala-Val)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記方法。
PCT/JP2016/070644 2015-07-17 2016-07-13 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物 WO2017014121A1 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017529567A JP6687619B2 (ja) 2015-07-17 2016-07-13 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015142649 2015-07-17
JP2015-142649 2015-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017014121A1 true WO2017014121A1 (ja) 2017-01-26

Family

ID=57834914

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2016/070644 WO2017014121A1 (ja) 2015-07-17 2016-07-13 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP6687619B2 (ja)
TW (1) TW201717987A (ja)
WO (1) WO2017014121A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023120405A1 (ja) * 2021-12-23 2023-06-29 サントリーホールディングス株式会社 アミロイドβの産生抑制及び／又は蓄積抑制用組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60248618A (ja) * 1984-05-24 1985-12-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
JPS6236331A (ja) * 1985-08-12 1987-02-17 Kenji Suzuki 抗感染症剤ならびに免疫賦活剤
JP2009209096A (ja) * 2008-03-04 2009-09-17 Maruha Nichiro Foods Inc ペプチド含有摂食調節剤
JP2010222318A (ja) * 2009-03-25 2010-10-07 J-Oil Mills Inc ミトコンドリア融合促進剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60248618A (ja) * 1984-05-24 1985-12-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
JPS6236331A (ja) * 1985-08-12 1987-02-17 Kenji Suzuki 抗感染症剤ならびに免疫賦活剤
JP2009209096A (ja) * 2008-03-04 2009-09-17 Maruha Nichiro Foods Inc ペプチド含有摂食調節剤
JP2010222318A (ja) * 2009-03-25 2010-10-07 J-Oil Mills Inc ミトコンドリア融合促進剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRAIN RESEARCH, vol. 210, no. 1-2, 1981, pages 475 - 478 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023120405A1 (ja) * 2021-12-23 2023-06-29 サントリーホールディングス株式会社 アミロイドβの産生抑制及び／又は蓄積抑制用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2017014121A1 (ja) 2018-04-26
TW201717987A (zh) 2017-06-01
JP6687619B2 (ja) 2020-04-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6772133B2 (ja) Ｇｌｐ−２分泌促進用組成物
JP6669750B2 (ja) 環状ジペプチド含有血清カルノシン分解酵素阻害用組成物
JP6857602B2 (ja) エンドセリン受容体拮抗用組成物
JP6666912B2 (ja) Ｔｒｐｖ１刺激用組成物
JP6713981B2 (ja) リパーゼ阻害剤
WO2017119481A1 (ja) 環状ジペプチド含有神経性疾患予防用組成物
CN107922458B (zh) 含有氨基酸及环状二肽的组合物
JP6687619B2 (ja) メラニン凝集ホルモン受容体拮抗用組成物
JP6661597B2 (ja) α−グルコシダーゼ阻害剤
WO2017014153A1 (ja) 環状ジペプチド含有抗肥満用組成物
JP6770515B2 (ja) 血圧降下用組成物
JP6684277B2 (ja) レニン−アンジオテンシン系抑制用組成物
JPWO2017002765A1 (ja) カロリー低減用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16827681

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017529567

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 16827681

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1