JP6772133B2 - Ｇｌｐ−２分泌促進用組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、グルカゴン様ペプチド−２（ＧＬＰ−２）分泌促進用組成物に関する。さらに詳しくは、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分とするＧＬＰ−２分泌促進用組成物、ＧＬＰ−２の分泌を促進するための特定の環状ジペプチド又はその塩の使用、及びＧＬＰ−２の分泌を促進する方法に関する。
アミノ酸が二つ結合した「ジペプチド」が機能性物質として注目されている。ジペプチドには、単体アミノ酸にない物理的、化学的性質や新たな機能を付加することが可能であり、単体アミノ酸以上の応用範囲を有するものとして期待されている。
近年、ジペプチドの末端に存在するアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成した環状構造を有する環状ジペプチドであるジケトピペラジン誘導体が開発されている。当該環状ジペプチドは、様々な生理活性を有することが報告されており、医療分野や薬理分野において需要が拡大することが予想されている。例えば、特許文献１では、２，５−ジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドが、抗鬱作用や学習意欲改善作用等を有することが報告されている。また、非特許文献１には、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕が、体温低下や食欲抑制などの中枢神経系作用や、プロラクチン分泌抑制や成長ホルモン分泌促進といったホルモン様作用などの多くの生理活性を示すことが記載され、さらにシクロロイシルグリシン〔Cyclo(Leu-Gly)〕が記憶機能改善作用を示し、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕が脂肪嗜好性抑制作用を示すとの報告もある。
非特許文献２には、シクロトリプトファニルプロリン〔Cyclo(Trp-Pro)〕が抗癌作用を示すこと、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕及びシクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕が抗菌作用を示すこと、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕が神経保護作用を示すこと、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕が記憶機能改善作用を示すこと、及びシクロチロシルプロリン〔Cyclo(Tyr-Pro)〕及びシクロフェニルアラニルプロリン〔Cyclo(Phe-Pro)〕が生物性除草剤としての作用を示すことが記載されている。
また、腸保護作用に関して、ペプチド化合物であるγ−グルタミルシステイン(γ-Glu-Cys)及びγ−グルタミルバリン(γ-Glu-Val)が、ＣａＳＲ活性化を介して腸の炎症を抑制することが非特許文献３に開示され、γ−グルタミルアラニン(γ-Glu-Ala)などのγ−グルタミル化合物類が重炭酸の分泌促進作用を介して消化管保護作用を示すことが特許文献２で報告されている。また、ペプチド以外の化合物においても胃酸分泌抑制作用を介して消化管保護作用を示すことが特許文献３で報告されている。また、ＧＬＰ−２は腸保護因子として知られており、ＧＬＰ−２アナログ製剤であるTeduglutideがクローン病等の腸疾患に有効であることが非特許文献４で報告されている。
一方で、ジペプチドによるＧＬＰ−２の分泌促進作用に関する報告例は存在しない。
Peptides, 16(1), 151-164(1995)
Chemical Reviews, 112, 3641-3716 (2012)
Biochimica et biophysica acta., 1852, 792-804 (2015)
Clinical and Experimental Gastroenterology, 7, 489-495 (2014)
本発明の課題は、ＧＬＰ−２分泌促進用組成物、ＧＬＰ−２の分泌を促進するための素材の使用、及びＧＬＰ−２の分泌を促進する方法等を提供することにある。
本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、特定の環状ジペプチドが顕著なＧＬＰ−２分泌促進効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は以下に関するが、これらに限定されない。
（１）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ−２分泌促進用組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記ＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（２）環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、（１）に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（３）環状ジペプチド又はその塩が請求項１に記載の群から選択される３つ以上を含むものである、（１）に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（４）環状ジペプチド又はその塩が請求項２に記載の群から選択される３つ以上を含むものである、（２）に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（５）腸保護作用を有する、（１）〜（４）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（６）腸の炎症抑制作用を有する、（１）〜（５）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（７）腸粘膜の増殖作用を有する、（１）〜（５）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（８）腸粘膜のバリア機能の維持作用を有する、（１）〜（５）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（９）消化吸収促進作用を有する、（１）〜（５）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１０）腸の運動抑制作用を有する、（１）〜（５）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１１）環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、又はコラーゲンペプチドから得られるものである、（１）〜（１０）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１２）環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、又は茶ペプチドから得られるものである、（１）〜（１０）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１３）ＧＬＰ−２分泌促進により発揮される機能の表示を付した（１）〜（１２）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１４）機能の表示が、「腸の炎症を抑える」、「腸粘膜を保護する」、「腸のバリア機能を高める」、「消化吸収を助ける」、「腸の過剰な働きを抑える」、及び「腸の健康を保つ」からなる群から選択されるものである、（１３）に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１５）ＧＬＰ−２の分泌を促進するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記使用。
（１６）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、ＧＬＰ−２の分泌を促進する方法であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記方法。
（１）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ−２分泌促進用組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記ＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（２）環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、（１）に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（３）環状ジペプチド又はその塩が請求項１に記載の群から選択される３つ以上を含むものである、（１）に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（４）環状ジペプチド又はその塩が請求項２に記載の群から選択される３つ以上を含むものである、（２）に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（５）腸保護作用を有する、（１）〜（４）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（６）腸の炎症抑制作用を有する、（１）〜（５）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（７）腸粘膜の増殖作用を有する、（１）〜（５）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（８）腸粘膜のバリア機能の維持作用を有する、（１）〜（５）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（９）消化吸収促進作用を有する、（１）〜（５）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１０）腸の運動抑制作用を有する、（１）〜（５）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１１）環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、又はコラーゲンペプチドから得られるものである、（１）〜（１０）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１２）環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、又は茶ペプチドから得られるものである、（１）〜（１０）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１３）ＧＬＰ−２分泌促進により発揮される機能の表示を付した（１）〜（１２）のいずれかに記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１４）機能の表示が、「腸の炎症を抑える」、「腸粘膜を保護する」、「腸のバリア機能を高める」、「消化吸収を助ける」、「腸の過剰な働きを抑える」、及び「腸の健康を保つ」からなる群から選択されるものである、（１３）に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
（１５）ＧＬＰ−２の分泌を促進するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記使用。
（１６）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、ＧＬＰ−２の分泌を促進する方法であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記方法。
本発明によって、非常に効果的なＧＬＰ−２分泌促進作用を有する組成物を提供することができる。また、本発明の組成物に有効成分として含まれる特定の環状ジペプチド又はその塩は安全性が高いため、本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物は市場における利用価値が高いと言える。さらに、本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物を摂取することによって、腸保護効果、腸の炎症抑制効果、腸粘膜の増殖効果、腸粘膜のバリア機能の維持効果、消化吸収促進効果、腸の運動抑制効果などが発揮されるため、本発明は腸保護、腸の炎症抑制、腸粘膜の増殖、腸粘膜のバリア機能の維持、消化吸収促進、腸の運動抑制などに資する新たな手段を提供するものである。
１．ＧＬＰ−２及びＧＬＰ−２分泌促進
本明細書において、「ＧＬＰ−２」とは、グルカゴン様ペプチド−２（Glucagon-like peptide-2）を意味し、プログルカゴン由来ペプチドの一種として知られている。ＧＬＰ−２は、プログルカゴンを構成する１５８アミノ酸のうち、カルボキシル基側末端の３３アミノ酸から構成され、prohormone convertase 1/3によるプロセシングを経て活性化される。ＧＬＰ−２はＧタンパク質共役型受容体に結合し、そのシグナル伝達は受容体発現細胞内のみならず、インスリン様成長因子（insulin-like growth factor：IGF-1）や迷走神経線維を介して、様々な作用を発揮する。例えば、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、腸の運動抑制作用などの多様な作用が発揮され、腸管機能の恒常性維持や腸保護などに寄与する。
本明細書において、「ＧＬＰ−２」とは、グルカゴン様ペプチド−２（Glucagon-like peptide-2）を意味し、プログルカゴン由来ペプチドの一種として知られている。ＧＬＰ−２は、プログルカゴンを構成する１５８アミノ酸のうち、カルボキシル基側末端の３３アミノ酸から構成され、prohormone convertase 1/3によるプロセシングを経て活性化される。ＧＬＰ−２はＧタンパク質共役型受容体に結合し、そのシグナル伝達は受容体発現細胞内のみならず、インスリン様成長因子（insulin-like growth factor：IGF-1）や迷走神経線維を介して、様々な作用を発揮する。例えば、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、腸の運動抑制作用などの多様な作用が発揮され、腸管機能の恒常性維持や腸保護などに寄与する。
本明細書において「ＧＬＰ−２分泌促進」とは、ＧＬＰ−２の分泌量を増加させることを意味する。好ましくは腸で分泌されるＧＬＰ−２の分泌量を増加させることを意味し、より好ましくは腸管内分泌細胞からのＧＬＰ−２の分泌量を増加させることを意味する。ＧＬＰ−２の分泌が促進されることで、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、腸の運動抑制作用などが増強され、これにより腸管機能の恒常性維持や腸保護効果などが発揮される。
ＧＬＰ−２の分泌量は公知の方法に従って測定することができ、例えば、ＥＬＩＳＡ(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)法などによってＧＬＰ−２分泌量を測定できる。
２．環状ジペプチド
本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。尚、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、〔Cyclo(Met-Arg)〕と〔Cyclo(Arg-Met)〕は同じ環状ジペプチドを表すものである。
本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。尚、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、〔Cyclo(Met-Arg)〕と〔Cyclo(Arg-Met)〕は同じ環状ジペプチドを表すものである。
環状ジペプチドはアミド結合を介して二個のアミノ酸の末端部分が結合しているため、分子末端部分に極性基であるカルボキシル基やアミノ基が露出している直鎖状ジペプチドと比較して脂溶性が高いという特徴を有する。そのため、環状ジペプチドは直鎖状のジペプチドと比較して、消化管透過性や膜透過性に優れる。
本発明において有効成分として含有される環状ジペプチド又はその塩は、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上のものであり、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることがより好ましい。
本発明では、ＧＬＰ−２分泌促進効果の観点から、有効成分として含有される環状ジペプチド又はその塩は、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上のものであることが好ましく、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることがより好ましい。
本発明では、ＧＬＰ−２分泌促進効果の観点から、有効成分として含有される環状ジペプチド又はその塩は、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及びシクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上のものであることがさらに好ましく、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることがさらにより好ましい。また、前記環状ジペプチド又はその塩の中では、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、及びシクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上が好ましく、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、及び／又はシクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕がより好ましい。
本明細書において「環状ジペプチドの塩」とは、前記環状ジペプチドの薬理学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）をいい、例えば、前記環状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。環状ジペプチドの塩は、当該分野で公知の任意の方法により、当業者によって容易に調製され得る。
本発明で用いる環状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、化学合成法や酵素法、微生物発酵法により製造されてもよく、直鎖状ペプチドを脱水及び環化させることにより合成されてもよく、特開２００３−２５２８９６号公報やJournal of Peptide Science, 10, 737-737, 2004に記載の方法に従って調製することもできる。例えば、動植物由来タンパク質を含む原料に酵素処理や熱処理を施して得られる動植物由来ペプチドを、さらに高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。
３．動植物由来ペプチド
本明細書における「動植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、コラーゲンペプチド等を用いることができる。動植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から動植物由来ペプチドを調製して用いてもよいが、市販品を用いてもよい。
本明細書における「動植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、コラーゲンペプチド等を用いることができる。動植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から動植物由来ペプチドを調製して用いてもよいが、市販品を用いてもよい。
３−１．大豆ペプチド
本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆（学名：Glycine max）は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆（学名：Glycine max）は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
３−２．茶ペプチド
本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶（茶葉や茶殻を含む）抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹（学名：Camellia sinensis）を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶（茶葉や茶殻を含む）抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹（学名：Camellia sinensis）を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
３−３．麦芽ペプチド
本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。本明細書においては、大麦麦芽を単に「麦芽」と表記することもある。
本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。本明細書においては、大麦麦芽を単に「麦芽」と表記することもある。
３−４．乳ペプチド
本明細書でいう「乳ペプチド」とは、天然の乳由来の成分である乳蛋白質をアミノ酸が少なくとも数個結合した分子に分解したものである。より具体的には、ホエイ（乳清タンパク質）又はカゼイン等の乳蛋白質をプロテナーゼ等の酵素により加水分解し、これを濾過して得られる濾液を殺菌及び／又は濃縮して乾燥することにより得られるホエイペプチド、カゼインペプチド等が挙げられる。
本明細書でいう「乳ペプチド」とは、天然の乳由来の成分である乳蛋白質をアミノ酸が少なくとも数個結合した分子に分解したものである。より具体的には、ホエイ（乳清タンパク質）又はカゼイン等の乳蛋白質をプロテナーゼ等の酵素により加水分解し、これを濾過して得られる濾液を殺菌及び／又は濃縮して乾燥することにより得られるホエイペプチド、カゼインペプチド等が挙げられる。
３−５．プラセンタペプチド
プラセンタとは哺乳類の胎盤のことであり、その優れた機能性から、近年、健康食品、化粧品、医薬品素材として用いられている。本明細書において「プラセンタペプチド」とは、プラセンタを酵素処理、又は亜臨界処理により可溶化、低分子化したものをいう。また、本来の意味とは異なるが、植物の胎座から得られる抽出物が胎盤由来のプラセンタと同等の生理学的効果を有するものとして健康食品、化粧品等に利用されており、これらは植物プラセンタと呼ばれる。本明細書における「プラセンタペプチド」には、植物プラセンタに酵素処理、又は亜臨界処理等を施し、可溶化、低分子化したものも含まれる。
プラセンタとは哺乳類の胎盤のことであり、その優れた機能性から、近年、健康食品、化粧品、医薬品素材として用いられている。本明細書において「プラセンタペプチド」とは、プラセンタを酵素処理、又は亜臨界処理により可溶化、低分子化したものをいう。また、本来の意味とは異なるが、植物の胎座から得られる抽出物が胎盤由来のプラセンタと同等の生理学的効果を有するものとして健康食品、化粧品等に利用されており、これらは植物プラセンタと呼ばれる。本明細書における「プラセンタペプチド」には、植物プラセンタに酵素処理、又は亜臨界処理等を施し、可溶化、低分子化したものも含まれる。
３−６．コラーゲンペプチド
本明細書でいう「コラーゲンペプチド」とは、コラーゲン又はその粉砕物を酵素処理や熱処理を施し、コラーゲンを低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。コラーゲンは動物の結合組織の主要なタンパク質であり、ヒトを含めた哺乳類の身体に最も多く含まれるタンパク質である。
本明細書でいう「コラーゲンペプチド」とは、コラーゲン又はその粉砕物を酵素処理や熱処理を施し、コラーゲンを低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。コラーゲンは動物の結合組織の主要なタンパク質であり、ヒトを含めた哺乳類の身体に最も多く含まれるタンパク質である。
４．動植物由来ペプチド熱処理物
本明細書において「高温加熱処理」とは、１００℃以上の温度かつ大気圧を超える圧力下で一定時間処理することを意味する。高温高圧処理装置としては、耐圧性抽出装置や圧力鍋、オートクレーブ等を条件に合わせて用いることができる。
本明細書において「高温加熱処理」とは、１００℃以上の温度かつ大気圧を超える圧力下で一定時間処理することを意味する。高温高圧処理装置としては、耐圧性抽出装置や圧力鍋、オートクレーブ等を条件に合わせて用いることができる。
高温加熱処理における温度は、１００℃以上である限り特に限定されないが、好ましくは１０５℃以上、１１０℃以上、１１５℃以上、１２０℃以上、１２５℃以上、１３０℃以上、又は１３５℃以上である。また、当該温度は、好ましくは１７０℃以下、１６５℃以下、１６０℃以下、１５５℃以下、１５０℃以下、１４５℃以下、又は１４０℃以下である。典型的には、当該温度は１００℃〜１７０℃、好ましくは１１０℃〜１５０℃、より好ましくは１２０℃〜１４０℃である。尚、この温度は、加熱装置として耐圧性抽出装置を用いた場合には抽出カラムの出口温度を測定した値を示し、加熱装置としてオートクレーブを用いた場合には、圧力容器内の中心温度の温度を測定した値を示す。
高温高圧の圧力は、大気圧を越える圧力であれば特に限定されないが、好ましくは０．１０１ＭＰａ以上、０．１５ＭＰａ以上、０．２ＭＰａ以上、０．２５ＭＰａ以上、又は０．３ＭＰａ以上である。また、当該圧力は、好ましくは０．７９ＭＰａ以下、０．７５ＭＰａ以下、０．７ＭＰａ以下、０．６５ＭＰａ以下、０．６ＭＰａ以下、０．５５ＭＰａ以下、０．５ＭＰａ以下、０．４８ＭＰａ以下である。典型的には、当該圧力は０．１０１ＭＰａ〜０．７９ＭＰａ、好ましくは０．１０１ＭＰａ〜０．６０ＭＰａ、より好ましくは０．１０１ＭＰａ〜０．４８ＭＰａである。
高温加熱処理時間は、環状ジペプチドを含む処理物が得られる限り特に限定されないが、好ましくは１５分〜６００分程度、より好ましくは３０分〜５００分程度、さらにより好ましくは６０分〜３００分程度である。
また、動植物由来ペプチドの高温加熱処理条件は、環状ジペプチドを含む処理物が得られる限り特に限定されないが、好ましくは［温度：圧力：時間］が［１００℃〜１７０℃：０．１０１ＭＰａ〜０．７９ＭＰａ：１５分〜６００分］、より好ましくは［１１０℃〜１５０℃：０．１０１ＭＰａ〜０．６０ＭＰａ：３０分〜５００分］、さらにより好ましくは［１２０℃〜１４０℃：０．１０１ＭＰａ〜０．４８ＭＰａ：６０分〜３００分］である。
尚、得られた動植物由来ペプチド熱処理物に対して、所望により、濾過、遠心分離、濃縮、限外濾過、凍結乾燥、粉末化等の処理を行ってもよい。また、動植物由来ペプチド熱処理物中の特定の環状ジペプチドが所望の含有量に満たなければ、不足する特定の環状ジペプチドについては他の動植物由来ペプチドや市販品、合成品を用いて適宜追加することもできる。
５．ＧＬＰ−２分泌促進用組成物
５−１．環状ジペプチド含有ＧＬＰ−２分泌促進用組成物
本発明の一態様は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分とするＧＬＰ−２分泌促進用組成物である。
５−１．環状ジペプチド含有ＧＬＰ−２分泌促進用組成物
本発明の一態様は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分とするＧＬＰ−２分泌促進用組成物である。
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物は、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分とするものである。好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とするものである。
本発明は、ＧＬＰ−２分泌促進効果の観点から、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を含有することが好ましい。また、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることがより好ましい。
本発明は、ＧＬＰ−２分泌促進効果の観点から、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及びシクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を含有することがさらに好ましく、特に、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることがさらにより好ましい。
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、又はコラーゲンペプチドを原料として用いる場合、本発明における環状ジペプチド又はその塩の総量は、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、好ましくは１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは９０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、好ましくは１．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜５．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、好ましくは１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜１．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは９０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。また、本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物におけるシクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕、又はそれぞれに対応する塩の含有量としては、０．０１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、好ましくは０．０５ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは０．１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、好ましくは１．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、０．０１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、好ましくは０．０５ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜１．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは０．１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。
本発明において、環状ジペプチド又はその塩の含有量は上記の通りＢｒｉｘ（ブリックス）あたりの量で表される。本明細書において「Ｂｒｉｘあたりの量」は、２０℃のショ糖溶液（ショ糖のみを溶質として含む水溶液）の質量百分率に相当する値で定められる量を意味する。尚、特に断りがない限り、本明細書において用いる「ｐｐｍ」は、重量／容量（ｗ／ｖ）のｐｐｍを意味する。
また、環状ジペプチド又はその塩として、合成品又は精製品を用いる場合、本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物における環状ジペプチド又はその塩の総量は、特に限定されるものではないが、例えば、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、好ましくは１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは９０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、好ましくは１．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜５．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、好ましくは１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜１．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは９０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。また、環状ジペプチド又はその塩として合成品又は精製品を用いる場合に、本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物に含まれる、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕、又はそれぞれに対応する塩の含有量は、特に限定されるものではないが、例えば、０．０１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、好ましくは０．０５ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは０．１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、好ましくは１．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、０．０１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、好ましくは０．０５ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜１．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは０．１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ〜５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。
環状ジペプチド又はその塩の含有量は、公知の方法に従って測定することができる。例えば、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ又は糖度計を使用することで測定することができる。
５−２．作用メカニズム
ＧＬＰ−２は、生体内に分布する様々な細胞、例えば、腸管内分泌細胞から分泌され、腸管神経叢などに発現するＧタンパク質共役型受容体に結合し、ＧＬＰ−２結合に起因したシグナル伝達を発生させる。このシグナル伝達は受容体発現細胞内のみならず、インスリン様成長因子（insulin-like growth factor：IGF-1）や迷走神経線維を介して、腸の炎症抑制、腸粘膜の増殖、腸粘膜のバリア機能の維持、消化吸収促進、腸の運動抑制等の様々な作用を発揮し、これにより腸管機能の恒常性維持効果や腸保護効果が得られる（非特許文献５）。従って、ＧＬＰ−２の分泌を促進させることで、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、腸の運動抑制作用などを増強することができ、腸管機能の恒常性維持効果や腸保護効果を高めることができる。
ＧＬＰ−２は、生体内に分布する様々な細胞、例えば、腸管内分泌細胞から分泌され、腸管神経叢などに発現するＧタンパク質共役型受容体に結合し、ＧＬＰ−２結合に起因したシグナル伝達を発生させる。このシグナル伝達は受容体発現細胞内のみならず、インスリン様成長因子（insulin-like growth factor：IGF-1）や迷走神経線維を介して、腸の炎症抑制、腸粘膜の増殖、腸粘膜のバリア機能の維持、消化吸収促進、腸の運動抑制等の様々な作用を発揮し、これにより腸管機能の恒常性維持効果や腸保護効果が得られる（非特許文献５）。従って、ＧＬＰ−２の分泌を促進させることで、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、腸の運動抑制作用などを増強することができ、腸管機能の恒常性維持効果や腸保護効果を高めることができる。
５−３．他の成分
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物は、その形態に応じて、環状ジペプチド又はその塩の他に、任意の添加剤、通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物は、その形態に応じて、環状ジペプチド又はその塩の他に、任意の添加剤、通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
５−４．用途
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物は、前述の環状ジペプチド又はその塩を有効量含有するという特徴を有することによりＧＬＰ−２の分泌が促進されることで、腸の炎症を抑制する効果、腸粘膜を増殖させる効果、腸粘膜のバリア機能の維持する効果、消化吸収を促進する効果、腸の運動を抑制する効果等を奏することができる。その結果、腸管機能の恒常性を維持する効果や腸保護効果等が発揮される。従って、本発明の一態様は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ−２分泌促進用組成物であって、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、又は腸の運動抑制作用を有する前記組成物である。さらに、本発明は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ−２分泌促進用組成物であって、腸管機能の恒常性維持作用、又は腸保護作用を有する前記組成物でもある。
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物は、前述の環状ジペプチド又はその塩を有効量含有するという特徴を有することによりＧＬＰ−２の分泌が促進されることで、腸の炎症を抑制する効果、腸粘膜を増殖させる効果、腸粘膜のバリア機能の維持する効果、消化吸収を促進する効果、腸の運動を抑制する効果等を奏することができる。その結果、腸管機能の恒常性を維持する効果や腸保護効果等が発揮される。従って、本発明の一態様は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ−２分泌促進用組成物であって、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、又は腸の運動抑制作用を有する前記組成物である。さらに、本発明は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ−２分泌促進用組成物であって、腸管機能の恒常性維持作用、又は腸保護作用を有する前記組成物でもある。
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物は、例えば、前記環状ジペプチド又はその塩を含有する原料に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、又は滑沢剤等を加えて、公知の方法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、又はカプセル剤等の固形剤や、通常液剤、懸濁剤、又は乳剤等の液剤等に製剤化することができる。これらの組成物はそのまま水等と共に服用することができる。また、容易に配合することが出来る形態（例えば、粉末形態や顆粒形態）に調製後、例えば、医薬品の原材料として用いることができる。
本発明は、一例として、組成物の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではなく、例えば剤の形態で提供することもできる。また、前記剤をそのまま組成物として、或いは前記剤を含む組成物として提供することもできる。一例として、医薬等の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。本発明の組成物としては、医薬組成物、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物、化粧用組成物等が挙げられるが、これらに限定されない。食品組成物の限定的でない例として、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント、食品添加剤等が挙げられる。
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料等としての使用が挙げられ、また、薬事法上はこれらに属さないが、腸の炎症を抑制する効果、腸粘膜を増殖させる効果、腸粘膜のバリア機能の維持する効果、消化吸収を促進する効果、腸の運動を抑制する効果、腸管機能の恒常性を維持する効果、又は腸保護効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。
本発明は、別の側面では、ＧＬＰ−２の分泌促進により発揮される機能の表示を付した、前記ＧＬＰ−２分泌促進用組成物に関する。このような表示又は機能表示は特に限定されないが、例えば、「腸の炎症を抑える」、「腸粘膜を保護する」、「腸のバリア機能を高める」、「消化吸収を助ける」、「腸の過剰な働きを抑える」、又は「腸の健康を保つ」等が挙げられる。本発明において、当該表示及び機能表示のような表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。摂取方法は、本発明の組成物が循環血中に移行できるのであれば特に限定はない。例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、又はシロップ剤等の経口用液体製剤、注射剤、外用剤、坐剤、又は経皮吸収剤等の非経口用製剤などの形態とすることができるが、これらに限定されない。なお、本明細書において「摂取」とは、摂取、服用、又は飲用等の全態様を含むものとして用いられる。
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物の適用量は、その形態、投与方法、使用目的及び投与対象である患者又は患獣の年齢、体重、症状によって適時設定され、一定ではない。本発明の組成物の有効ヒト摂取量としては、一定ではないが、例えば、体重５０ｋｇのヒトで一日あたり、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上である。また、投与は所望の投与量範囲内において、１日内において単回又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。尚、ここで本発明の組成物の有効ヒト摂取量とは、ヒトにおいて有効な効果を示す環状ジペプチド又はその塩の合計摂取量のことであり、環状ジペプチドの種類は特に限定されない。
本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物の適用対象は、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。ヒト以外の動物を対象に投与する場合、マウス１個体当たり約２０ｇに対して１日あたりの使用量は、組成物中の有効成分の含有量、適用対象者の状態、体重、性別及び年齢等の条件により異なるが、通常、環状ジペプチド又はその塩の総配合量として、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ以上を摂取できる量にするとよい。
６．ＧＬＰ−２の分泌を促進するための環状ジペプチド又はその塩の使用
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩のＧＬＰ−２の分泌を促進するための使用である。好ましくは、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩の、ＧＬＰ−２の分泌を促進するための使用である。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を含むものの、ＧＬＰ−２の分泌を促進するための使用である。
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩のＧＬＰ−２の分泌を促進するための使用である。好ましくは、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩の、ＧＬＰ−２の分泌を促進するための使用である。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を含むものの、ＧＬＰ−２の分泌を促進するための使用である。
例えば、腸の炎症抑制、腸粘膜の増殖、腸粘膜のバリア機能の維持、消化吸収促進、腸の運動抑制、腸管機能の恒常性維持、又は腸保護等のための使用が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、当該使用は、ヒト又は非ヒト動物における使用であり、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、即ち、治療による人体への処理行為を含まない概念である。
７．ＧＬＰ−２の分泌を促進する方法
本発明の一態様は、ＧＬＰ−２の分泌促進を必要とする対象に、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として治療有効量を投与することを含む、ＧＬＰ−２の分泌を促進する方法を提供するものである。好ましくは、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として治療有効量を投与することを含む、ＧＬＰ−２の分泌を促進する方法を提供する。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を含むものを有効成分として治療有効量を投与することを含む、ＧＬＰ−２の分泌を促進する方法を提供する。
本発明の一態様は、ＧＬＰ−２の分泌促進を必要とする対象に、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として治療有効量を投与することを含む、ＧＬＰ−２の分泌を促進する方法を提供するものである。好ましくは、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ−アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として治療有効量を投与することを含む、ＧＬＰ−２の分泌を促進する方法を提供する。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を含むものを有効成分として治療有効量を投与することを含む、ＧＬＰ−２の分泌を促進する方法を提供する。
尚、ＧＬＰ−２分泌促進を必要とする対象とは、本発明のＧＬＰ−２分泌促進用組成物の前記適用対象と同様である。
また、本明細書中において治療有効量とは、本発明の環状ジペプチド又はその塩を上記対象に摂取させた場合に、摂取していない対象と比較して、ＧＬＰ−２分泌が増加する量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び対象の年齢、体重、症状等によって適時設定され一定ではない。
本発明の方法においては、前記治療有効量となるよう、前記特定の環状ジペプチド又はその塩をそのまま、或いは、特定の環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物として投与してもよい。
本発明の方法によれば、副作用を生じることなくＧＬＰ−２の分泌を促進することが可能になる。
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本発明の方法を種々変更、修飾して使用することが可能であり、これらも本発明の範囲に含まれる。
実験条件
＜試薬＞
環状ジペプチドは化学合成した標品を使用した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ ９６−ｗｅｌｌプレートはＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）社より入手した。ＰＢＳ（＋）、抗生物質、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）、及び１２−０−ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ−１３−ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より入手した。ＧＬＰ−２ ＥＬＩＳＡキットはＭｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）はＳｉｇｍａ社、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅはＳａｎｔａＣｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、大豆ペプチド(ハイニュートＡＭ)は不二製油株式会社、茶葉は市販品を用いた。Ｓｏｄｉｕｍ Ｄｅｘｔｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ ５０００（ＤＳＳ）は和光純薬工業株式会社、注射用水は大塚製薬株式会社よりそれぞれ入手して使用した。また、ヒト腸管細胞株であるＮＣＩ−Ｈ７１６細胞は、ＡＴＣＣ社より譲渡されたものを用いた。
＜試薬＞
環状ジペプチドは化学合成した標品を使用した。Ｐｏｌｙ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ ９６−ｗｅｌｌプレートはＢｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）社より入手した。ＰＢＳ（＋）、抗生物質、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）、及び１２−０−ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ−１３−ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）はＣｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より入手した。ＧＬＰ−２ ＥＬＩＳＡキットはＭｅｒｃｋ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｆｅｔａｌ ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）はＳｉｇｍａ社、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅはＳａｎｔａＣｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、大豆ペプチド(ハイニュートＡＭ)は不二製油株式会社、茶葉は市販品を用いた。Ｓｏｄｉｕｍ Ｄｅｘｔｒａｎ Ｓｕｌｆａｔｅ ５０００（ＤＳＳ）は和光純薬工業株式会社、注射用水は大塚製薬株式会社よりそれぞれ入手して使用した。また、ヒト腸管細胞株であるＮＣＩ−Ｈ７１６細胞は、ＡＴＣＣ社より譲渡されたものを用いた。
＜統計解析＞
以降の実施例において、データは平均値±標準誤差で表示した。統計学的検定は、実施例１及び２ではＳｔｕｄｅｎｔ‘ｓ ｔ−ｔｅｓｔを用いた。結果における「＊」は、ｐ＜０．０５の有意差があることを示す。尚、これらの解析は全てＳＰＳＳ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ ｒｅｌｅａｓｅ １７．０（ＳＰＳＳ社製）を用いて実施した。
以降の実施例において、データは平均値±標準誤差で表示した。統計学的検定は、実施例１及び２ではＳｔｕｄｅｎｔ‘ｓ ｔ−ｔｅｓｔを用いた。結果における「＊」は、ｐ＜０．０５の有意差があることを示す。尚、これらの解析は全てＳＰＳＳ ｆｏｒ Ｗｉｎｄｏｗｓ ｒｅｌｅａｓｅ １７．０（ＳＰＳＳ社製）を用いて実施した。
実施例１：環状ジペプチドを用いたｉｎ ｖｉｔｒｏ ＧＬＰ−２分泌促進作用の評価
環状ジペプチドの内、水溶性の高い９２種を選択し、本実験に用いた。ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％抗生物質添加済）に懸濁させたＮＣＩ−Ｈ７１６細胞をＰｏｌｙ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ ９６‐ｗｅｌｌプレートに０．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで１００μＬずつ播種し、ＣＯ２インキュベーター(ｅｓｐｅｃ社製)で４８時間培養した。ＰＢＳ（＋）で洗浄後、各環状ジペプチドを添加したＰＢＳ（＋）溶液（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ添加済）１００μＬを細胞に添加した。各環状ジペプチドの最終濃度は１０ｍＭとし、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅの最終濃度は１０μＭとして実験を行った。添加後１時間で添加溶液を回収し、ＧＬＰ−２ ＥＬＩＳＡキットを用いて溶液中のＧＬＰ−２分泌量を測定した。解析は環状ジペプチドを添加していない群のＧＬＰ−２分泌量を１００としたときの相対値を用いた。尚、本実験はｎ＝３で行った。結果を表１に示す。
環状ジペプチドの内、水溶性の高い９２種を選択し、本実験に用いた。ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％抗生物質添加済）に懸濁させたＮＣＩ−Ｈ７１６細胞をＰｏｌｙ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ ９６‐ｗｅｌｌプレートに０．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで１００μＬずつ播種し、ＣＯ２インキュベーター(ｅｓｐｅｃ社製)で４８時間培養した。ＰＢＳ（＋）で洗浄後、各環状ジペプチドを添加したＰＢＳ（＋）溶液（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ添加済）１００μＬを細胞に添加した。各環状ジペプチドの最終濃度は１０ｍＭとし、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅの最終濃度は１０μＭとして実験を行った。添加後１時間で添加溶液を回収し、ＧＬＰ−２ ＥＬＩＳＡキットを用いて溶液中のＧＬＰ−２分泌量を測定した。解析は環状ジペプチドを添加していない群のＧＬＰ−２分泌量を１００としたときの相対値を用いた。尚、本実験はｎ＝３で行った。結果を表１に示す。
実施例２：大豆又は茶ペプチド熱処理物によるｉｎ ｖｉｔｒｏ ＧＬＰ−２分泌促進作用の評価
（２−１）大豆ペプチド熱処理物の調製
植物由来ペプチドとして大豆ペプチドを用い、液体中にて高温高圧処理して大豆ペプチド熱処理物を製造した。具体的には、大豆ペプチド（ハイニュートＡＭ、不二製油社製）３ｇに、それぞれ１５ｍｌの蒸留水を加え、オートクレーブ（トミー精工社製）に入れて、１３５℃、０．３１ＭＰａ、３時間の高温高圧処理を加えた。
（２−１）大豆ペプチド熱処理物の調製
植物由来ペプチドとして大豆ペプチドを用い、液体中にて高温高圧処理して大豆ペプチド熱処理物を製造した。具体的には、大豆ペプチド（ハイニュートＡＭ、不二製油社製）３ｇに、それぞれ１５ｍｌの蒸留水を加え、オートクレーブ（トミー精工社製）に入れて、１３５℃、０．３１ＭＰａ、３時間の高温高圧処理を加えた。
（２−２）茶ペプチド熱処理物の調製
植物体として、鹿児島県産の一番茶茶葉（品種：やぶきた、全窒素：６．３％）を用いた。この茶葉に対して、まず、水溶性タンパク質を低減する前処理（３回の前抽出）を行った。即ち、茶葉１０ｇに対して、熱湯２００ｇを加えて適宜攪拌し、５分間抽出を行った。抽出終了後、１４０メッシュで濾過し、抽出残渣（茶滓）を回収した。この茶滓に対して、２００ｇの熱湯を注ぎ５分間抽出を行って茶滓を回収した。再度、この茶滓に対して同様に抽出処理を行い茶滓を回収した。
植物体として、鹿児島県産の一番茶茶葉（品種：やぶきた、全窒素：６．３％）を用いた。この茶葉に対して、まず、水溶性タンパク質を低減する前処理（３回の前抽出）を行った。即ち、茶葉１０ｇに対して、熱湯２００ｇを加えて適宜攪拌し、５分間抽出を行った。抽出終了後、１４０メッシュで濾過し、抽出残渣（茶滓）を回収した。この茶滓に対して、２００ｇの熱湯を注ぎ５分間抽出を行って茶滓を回収した。再度、この茶滓に対して同様に抽出処理を行い茶滓を回収した。
次に、この前抽出を行った茶葉（茶滓）に対して、酵素による分解処理を行った。茶滓（全量）に対して５０℃の湯を２００ｇ注ぎ、プロテアーゼ（商品名：プロチンＮＹ１００、大和化成社製）を１ｇ添加し、攪拌子で攪拌（３００ｒｐｍ）しながら、５５℃のウォーターバス内にて３時間反応させた。その後、９５℃、３０分間保持して酵素を失活させた。
この酵素処理液を固液分離せずに茶葉液体混合物の形態で、加熱処理を施した。加熱処理は、オートクレーブ（トミー精工社製）に入れて、１３５℃、３時間の高温高圧流体による加熱処理とした。処理後の液体を１４０メッシュでろ過し、茶ペプチド熱処理物を得た。
（２−３）大豆又は茶ペプチドの熱処理物によるｉｎ ｖｉｔｒｏ ＧＬＰ−２分泌促進作用の評価
大豆ペプチド、大豆ペプチド熱処理物、茶ペプチド、茶ペプチド熱処理物又は陽性対照であるＴＰＡ添加によるｉｎ ｖｉｔｒｏ ＧＬＰ−２分泌促進作用を評価した。ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％抗生物質添加済）に懸濁させたＮＣＩ−Ｈ７１６細胞をＰｏｌｙ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ ９６‐ｗｅｌｌプレートに０．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで１００μＬずつ播種し、ＣＯ２インキュベーター(ｅｓｐｅｃ社製)で４８時間培養した。その後、ＰＢＳ（＋）で洗浄後、大豆ペプチド、大豆ペプチド熱処理物、茶ペプチド、茶ペプチド熱処理物又はTPAを添加したＰＢＳ（＋）溶液（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ添加済）１００μＬを細胞に添加した。大豆ペプチド及び大豆ペプチド熱処理物の最終濃度は２．０％、茶ペプチド及び茶ペプチド熱処理物の最終濃度は３．０％、ＴＰＡの最終濃度は１μＭとして実験を行った。尚、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅの最終濃度は１０μＭである。添加後１時間で添加溶液を回収し、ＧＬＰ−２ ＥＬＩＳＡキットを用いて添加溶液中のＧＬＰ−２分泌量を測定した。結果は未処理群（ｃｏｎｔｒｏｌ群）のＧＬＰ−２分泌量を１００としたときの相対値で評価した。尚、本実験はｎ＝６で行った。
大豆ペプチド、大豆ペプチド熱処理物、茶ペプチド、茶ペプチド熱処理物又は陽性対照であるＴＰＡ添加によるｉｎ ｖｉｔｒｏ ＧＬＰ−２分泌促進作用を評価した。ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％抗生物質添加済）に懸濁させたＮＣＩ−Ｈ７１６細胞をＰｏｌｙ−Ｌ−Ｌｙｓｉｎｅ ９６‐ｗｅｌｌプレートに０．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで１００μＬずつ播種し、ＣＯ２インキュベーター(ｅｓｐｅｃ社製)で４８時間培養した。その後、ＰＢＳ（＋）で洗浄後、大豆ペプチド、大豆ペプチド熱処理物、茶ペプチド、茶ペプチド熱処理物又はTPAを添加したＰＢＳ（＋）溶液（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ添加済）１００μＬを細胞に添加した。大豆ペプチド及び大豆ペプチド熱処理物の最終濃度は２．０％、茶ペプチド及び茶ペプチド熱処理物の最終濃度は３．０％、ＴＰＡの最終濃度は１μＭとして実験を行った。尚、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ ｐｈｏｓｐｈａｔｅの最終濃度は１０μＭである。添加後１時間で添加溶液を回収し、ＧＬＰ−２ ＥＬＩＳＡキットを用いて添加溶液中のＧＬＰ−２分泌量を測定した。結果は未処理群（ｃｏｎｔｒｏｌ群）のＧＬＰ−２分泌量を１００としたときの相対値で評価した。尚、本実験はｎ＝６で行った。
結果を図１及び図２に示す。実験の結果、図１に示す通り、大豆ペプチド添加によるＧＬＰ−２分泌促進効果は、陽性対照であるＴＰＡ（最終濃度１μＭ）と同程度であったが、大豆ペプチド熱処理物添加によるＧＬＰ−２分泌促進効果は、大豆ペプチド添加時やＴＰＡ添加時と比較して顕著に高いことが示された。
同様の結果は茶ペプチド熱処理物においても認められた。具体的には、図２に示す通り、茶ペプチド添加によるＧＬＰ−２分泌促進効果は、陽性対照であるＴＰＡ（最終濃度１μＭ）と同程度であったが、茶ペプチド熱処理物添加によるＧＬＰ−２分泌促進効果は、茶ペプチド添加時やＴＰＡ添加時と比較して顕著に高いことが明らかとなった。
本発明は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ−２分泌促進用組成物を提供するものである。従って、本発明は、腸の炎症抑制、腸粘膜の増殖、腸粘膜のバリア機能の維持、消化吸収促進、腸の運動抑制、腸保護等に資する新たな手段を提供することができるため、産業上の利用性が高い。
Claims (15)
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ−２分泌促進用組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記ＧＬＰ−２分泌促進用組成物。 - 環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、請求項１に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 環状ジペプチド又はその塩が、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、請求項１又は２に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 環状ジペプチド又はその塩が請求項１に記載の群から選択される３つ以上を含むものである、請求項１に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 環状ジペプチド又はその塩が請求項２に記載の群から選択される３つ以上を含むものである、請求項２に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 腸保護作用を有する、請求項１〜５のいずれか一項に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 腸の炎症抑制作用を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 腸粘膜の増殖作用を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 腸粘膜のバリア機能の維持作用を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 消化吸収促進作用を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 腸の運動抑制作用を有する、請求項１〜６のいずれか一項に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、又はコラーゲンペプチドから得られるものである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、又は茶ペプチドから得られるものである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- ＧＬＰ−２分泌促進により発揮される機能の表示を付した請求項１〜１３のいずれか一項に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
- 機能の表示が、「腸の炎症を抑える」、「腸粘膜を保護する」、「腸のバリア機能を高める」、「消化吸収を助ける」、「腸の過剰な働きを抑える」、及び「腸の健康を保つ」からなる群から選択されるものである、請求項１４に記載のＧＬＰ−２分泌促進用組成物。
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