WO2017002786A1 - Ｇｌｐ－２分泌促進用組成物 - Google Patents

Ｇｌｐ－２分泌促進用組成物 Download PDF

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WO2017002786A1
WO2017002786A1 PCT/JP2016/069084 JP2016069084W WO2017002786A1 WO 2017002786 A1 WO2017002786 A1 WO 2017002786A1 JP 2016069084 W JP2016069084 W JP 2016069084W WO 2017002786 A1 WO2017002786 A1 WO 2017002786A1
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cyclo
pro
asn
thr
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PCT/JP2016/069084
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Inventor
寿栄 鈴木
菜摘 開
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サントリーホールディングス株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Definitions

  • the present invention relates to a composition for promoting secretion of glucagon-like peptide-2 (GLP-2). More specifically, a GLP-2 secretion-promoting composition comprising a specific cyclic dipeptide having an amino acid as a constituent unit or a salt thereof as an active ingredient, and the use of a specific cyclic dipeptide or a salt thereof for promoting the secretion of GLP-2 And a method of promoting GLP-2 secretion.
  • GLP-2 secretion-promoting composition comprising a specific cyclic dipeptide having an amino acid as a constituent unit or a salt thereof as an active ingredient, and the use of a specific cyclic dipeptide or a salt thereof for promoting the secretion of GLP-2 And a method of promoting GLP-2 secretion.
  • Dipeptides in which two amino acids are bonded are attracting attention as functional substances. Dipeptides can be added with physical and chemical properties and new functions not found in single amino acids, and are expected to have a range of applications beyond single amino acids.
  • diketopiperazine derivatives which are cyclic dipeptides having a cyclic structure formed by dehydration condensation of an amino group and a carboxyl group present at the end of a dipeptide.
  • the cyclic dipeptide has been reported to have various physiological activities, and the demand is expected to expand in the medical field and the pharmacological field.
  • Patent Document 1 reports that a cyclic dipeptide having a 2,5-diketopiperazine structure has an antidepressant action, a learning motivation improving action, and the like.
  • Non-Patent Document 1 discloses that cyclohistidylproline [Cyclo (His-Pro)] is a central nervous system action such as a decrease in body temperature and appetite suppression, and a hormone-like action such as suppression of prolactin secretion and promotion of growth hormone secretion.
  • cycloleucylglycine [Cyclo (Leu-Gly)] has an effect of improving memory function
  • cycloaspartylproline [Cyclo (Asp-Pro)] suppresses fat preference. There are also reports that it works.
  • Non-Patent Document 2 discloses that cyclotryptophanylproline [Cyclo (Trp-Pro)] exhibits anticancer activity, cyclohistidylproline [Cyclo (His-Pro)] and cycloglycylproline [Cyclo (Gly -Pro)] has an antibacterial action, cyclohistidylproline [Cyclo (His-Pro)] has a neuroprotective action, and cycloglycylproline [Cyclo (Gly-Pro)] has a memory function improving action. It is described that cyclotyrosylproline [Cyclo (Tyr-Pro)] and cyclophenylalanylproline [Cyclo (Phe-Pro)] exhibit an action as a biological herbicide.
  • Non-patent document 3 discloses that ⁇ -glutamyl compounds such as ⁇ -glutamylalanine ( ⁇ -Glu-Ala) show gastrointestinal protective action through the secretion promoting action of bicarbonate. ing.
  • ⁇ -glutamylalanine ⁇ -Glu-Ala
  • GLP-2 is known as an intestinal protective factor, and it has been reported in Non-Patent Document 4 that Teduglutide, a GLP-2 analog preparation, is effective for intestinal diseases such as Crohn's disease.
  • An object of the present invention is to provide a composition for promoting GLP-2 secretion, use of a material for promoting secretion of GLP-2, a method for promoting secretion of GLP-2, and the like.
  • a composition for promoting GLP-2 secretion containing a cyclic dipeptide having an amino acid as a structural unit or a salt thereof as an active ingredient may be cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn-His)], cyclo Tryptophanyl lysine (Cyclo (Trp-Lys)), cycloaspartyl proline (Cyclo (Asp-Pro)), cyclotryptophanyl histidine (Cyclo (Trp-His)), cycloglutaminyl phenylalanine (Cyclo (Gln-Phe )], Cycloarginylpro
  • composition for promoting GLP-2 secretion according to (2) wherein the cyclic dipeptide or a salt thereof comprises three or more selected from the group according to claim 2.
  • the composition for promoting GLP-2 secretion according to any one of (1) to (4) which has an intestinal protective action.
  • the composition for promoting GLP-2 secretion according to any one of (1) to (5) which has an intestinal inflammation inhibitory action.
  • the composition for promoting GLP-2 secretion according to any one of (1) to (5) which has an action of maintaining the barrier function of the intestinal mucosa.
  • composition for promoting GLP-2 secretion according to any one of (1) to (5) which has an action of promoting digestion and absorption.
  • composition for promoting GLP-2 secretion according to any one of (1) to (5) which has an intestinal motility inhibitory action.
  • composition for promoting GLP-2 secretion according to any one of (1) to (10), wherein the cyclic dipeptide or a salt thereof is obtained from soybean peptide or tea peptide.
  • the function indications are “suppress intestinal inflammation”, “protect the intestinal mucosa”, “enhance the intestinal barrier function”, “help digestion and absorption”, “suppress excessive intestinal function”, And the composition for promoting GLP-2 secretion according to (13), which is selected from the group consisting of “maintaining intestinal health”.
  • a cyclic dipeptide having an amino acid as a structural unit or a salt thereof for promoting secretion of GLP-2
  • the cyclic dipeptide or a salt thereof may be cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn-His)], cyclo Tryptophanyl lysine (Cyclo (Trp-Lys)), cycloaspartyl proline (Cyclo (Asp-Pro)), cyclotryptophanyl histidine (Cyclo (Trp-His)), cycloglutaminyl phenylalanine (Cyclo (Gln-Phe )], Cycloarginylproline [Cyclo (Arg-Pro)], cyclotryptophanylarginine
  • the cyclic dipeptide or a salt thereof may be cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn-His)], cyclo Tryptophanyl lysine (Cyclo (Trp-Lys)), cycloaspartyl proline (Cyclo (Asp-Pro)), cyclotryptophanyl histidine (Cyclo (Trp-His)), cycloglutaminyl phenylalanine (Cyclo (Gln-Phe )], Cycloarginylproline [Cyclo (Arg-Pro)], cyclotrypto
  • the present invention can provide a composition having a very effective GLP-2 secretion promoting action.
  • the specific cyclic dipeptide or a salt thereof contained as an active ingredient in the composition of the present invention is highly safe, it can be said that the GLP-2 secretion promoting composition of the present invention has a high utility value in the market.
  • the present invention provides new means that contribute to intestinal protection, intestinal inflammation suppression, intestinal mucosal proliferation, maintenance of intestinal mucosal barrier function, digestion absorption promotion, intestinal movement suppression, etc. It is to provide.
  • FIG. 1 shows the amount of GLP-2 in the added solution after culturing NCI-H716 cells, which are human intestinal cell lines, for 1 hour under the conditions of soybean peptide, soybean peptide heat treated product, or TPA.
  • FIG. 2 shows the amount of GLP-2 in the added solution after culturing NCI-H716 cells, which are human intestinal cell lines, for 1 hour under the conditions of addition of tea peptide, tea peptide heat-treated product, or TPA.
  • GLP-2 means Glucagon-like peptide-2 and is known as a kind of proglucagon-derived peptide.
  • GLP-2 is composed of 33 amino acids at the terminal end of the carboxyl group out of 158 amino acids constituting proglucagon, and is activated through processing by prohormone convertase 1/3.
  • GLP-2 binds to the G protein-coupled receptor, and its signal transduction not only in the receptor-expressing cells but also through insulin-like growth factor (IGF-1) and vagus nerve fibers, Exhibits various actions. For example, various effects such as intestinal inflammation-inhibiting action, intestinal mucosal proliferation action, intestinal mucosal barrier function maintenance action, digestion absorption promotion action, intestinal motility suppression action, etc. Contributes to protection.
  • GLP-2 secretion promotion means increasing the secretion amount of GLP-2. Preferably, it means increasing the secreted amount of GLP-2 secreted in the intestine, and more preferably means increasing the secreted amount of GLP-2 from intestinal endocrine cells.
  • intestinal inflammation suppression action By promoting the secretion of GLP-2, intestinal inflammation suppression action, intestinal mucosal proliferation action, intestinal mucosal barrier function maintenance action, digestion absorption promotion action, intestinal movement inhibition action, etc. are enhanced. Maintains intestinal function homeostasis and protects the intestines.
  • the secretion amount of GLP-2 can be measured according to a known method.
  • the secretion amount of GLP-2 can be measured by ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) method or the like.
  • cyclic dipeptide refers to a cyclic dipeptide having a diketopiperazine structure formed by dehydration condensation of an amino group and a carboxyl group of an amino acid.
  • cyclic dipeptides or salts thereof may be collectively referred to simply as cyclic dipeptides.
  • any order thereof may be used, for example, [Cyclo (Met-Arg)] and [Cyclo (Arg-Met)] are It represents the same cyclic dipeptide.
  • Cyclic dipeptides have two amino acid terminal moieties attached via an amide bond, so they are more lipophilic than linear dipeptides that have a polar carboxyl group or amino group exposed at the molecular end. Is characterized by high. Therefore, cyclic dipeptides are superior in gastrointestinal permeability and membrane permeability compared to linear dipeptides.
  • the cyclic dipeptide or salt thereof contained as an active ingredient in the present invention includes cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn-His)], cyclotryptophanyl lysine [Cyclo (Trp-Lys)], cycloaspartylproline [Cyclo (Asp-Pro)], cyclotryptophanyl histidine [Cyclo (Trp-His)], cycloglutami Nylphenylalanine [Cyclo (Gln-Phe)], cycloarginylproline [Cyclo (Arg-Pro)], cyclotryptophanylarginine [Cyclo (Trp-Arg)], cycloasparaginylmethionine [Cyclo (
  • the cyclic dipeptide or salt thereof contained as an active ingredient is cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln- Asp)], cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn-His)], cyclotryptophanyl lysine [Cyclo (Trp-Lys)], cycloaspartyl proline [Cyclo (Asp-Pro)], cyclotryptophanyl histidine (Cyclo (Trp-His)), cycloglutaminylphenylalanine (Cyclo (Gln-Phe)), cycloarginylproline (Cyclo (Arg-Pro)), cyclotryptophanylarginine (Cyclo (Trp-Arg)), cyclo Asparag
  • the cyclic dipeptide or salt thereof contained as an active ingredient is cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln- Asp)], cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn-His)], cyclotryptophanyl lysine [Cyclo (Trp-Lys)], cycloaspartyl proline [Cyclo (Asp-Pro)], cyclotryptophanyl histidine (Cyclo (Trp-His)), cycloglutaminylphenylalanine (Cyclo (Gln-Phe)), cycloarginylproline (Cyclo (Arg-Pro)), cyclotryptophanylarginine (Cyclo (Trp-Arg)), cyclo Asparag
  • cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn-His) )], Cyclotryptophanyl lysine [Cyclo (Trp-Lys)], cycloaspartylproline [Cyclo (Asp-Pro)], cyclotryptophanyl histidine [Cyclo (Trp-His)], and cycloglutaminylphenylalanine [ Cyclo (Gln-Phe)] is preferably one or more selected from the group consisting of cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], And / or cyclo
  • cyclic dipeptide salt refers to any pharmacologically acceptable salt (including inorganic salts and organic salts) of the cyclic dipeptide, such as sodium salt and potassium salt of the cyclic dipeptide. , Calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, organic acid salt (acetate, citrate, maleate, malate, oxalate, lactate, succinate , Fumarate, propionate, formate, benzoate, picrate, benzenesulfonate, trifluoroacetate, and the like), but are not limited thereto. Cyclic dipeptide salts can be readily prepared by those skilled in the art by any method known in the art.
  • the cyclic dipeptide used in the present invention can be prepared according to a method known in the art. For example, it may be produced by a chemical synthesis method, an enzymatic method, or a microbial fermentation method, or may be synthesized by dehydration and cyclization of a linear peptide. JP 2003-252896 A, Journal of Peptide ⁇ Science, 10, 737-737, 2004.
  • an animal and plant derived peptide heat-treated product rich in cyclic dipeptide can be obtained by further heat-treating an animal and plant derived peptide obtained by subjecting a raw material containing animal and plant derived protein to enzyme treatment or heat treatment.
  • Animal and Plant Derived Peptide in the present specification is not particularly limited.
  • soybean peptide, tea peptide, malt peptide, milk peptide, placenta peptide, collagen peptide and the like can be used.
  • Animal and plant-derived peptides may be prepared and used from animal or plant-derived proteins or raw materials containing proteins, but commercially available products may also be used.
  • Soybean peptide refers to a low molecular weight peptide obtained by subjecting soy protein to enzyme treatment or heat treatment to lower the molecular weight of the protein. Soybeans (scientific name: Glycine max) used as a raw material can be used without restriction of varieties and production areas, and can also be used in processed products such as pulverized products.
  • tea peptide refers to a low molecular weight peptide derived from tea obtained by subjecting a tea (including tea leaves or tea husk) extract to enzyme treatment or heat treatment to lower the protein.
  • a tea leaf used as an extraction raw material, a tea leaf (scientific name: Camellia sinensis) manufactured tea leaf leaf, stem, etc. that can be extracted and used can be used.
  • the form is not limited to large leaves or powders. The harvest time of tea leaves can also be selected appropriately according to the desired flavor.
  • malt peptide refers to a malt-derived low molecular weight peptide obtained by subjecting an extract obtained from malt or a pulverized product thereof to enzymatic treatment or heat treatment to lower the molecular weight of the protein.
  • malt peptide used as a raw material can be used without restriction of varieties and production areas, barley malt obtained by germinating barley seeds is particularly preferably used. In the present specification, barley malt may be simply referred to as “malt”.
  • milk peptide is a product obtained by decomposing milk protein, which is a component derived from natural milk, into a molecule in which at least several amino acids are bound. More specifically, it is obtained by hydrolyzing milk protein such as whey (whey protein) or casein with an enzyme such as proteinase, and filtering and sterilizing and / or concentrating and drying the filtrate. Examples include whey peptides and casein peptides.
  • placenta peptide placenta is the placenta of mammals and has been used as a health food, cosmetics, and pharmaceutical material in recent years because of its excellent functionality.
  • placenta peptide refers to a placenta that has been solubilized and reduced in molecular weight by enzyme treatment or subcritical treatment.
  • extracts obtained from plant placenta are used in health foods, cosmetics, etc. as having a physiological effect equivalent to placenta derived from placenta. be called.
  • the “placenta peptide” in the present specification includes those obtained by subjecting plant placenta to enzyme treatment or subcritical treatment, solubilization and low molecular weight.
  • Collagen peptide refers to a low molecular peptide obtained by subjecting collagen or a pulverized product thereof to enzymatic treatment or heat treatment to lower the molecular weight of collagen.
  • Collagen is a major protein of animal connective tissue and is the most abundant protein in mammalian bodies including humans.
  • high-temperature heat treatment means treatment at a temperature of 100 ° C. or higher and a pressure exceeding atmospheric pressure for a certain period of time.
  • a pressure-resistant extraction device a pressure cooker, an autoclave, or the like can be used according to conditions.
  • the temperature in the high-temperature heat treatment is not particularly limited as long as it is 100 ° C. or higher, but is preferably 105 ° C. or higher, 110 ° C. or higher, 115 ° C. or higher, 120 ° C. or higher, 125 ° C. or higher, 130 ° C. or higher, or 135 ° C. or higher. .
  • the temperature is preferably 170 ° C. or lower, 165 ° C. or lower, 160 ° C. or lower, 155 ° C. or lower, 150 ° C. or lower, 145 ° C. or lower, or 140 ° C. or lower.
  • the temperature is 100 ° C to 170 ° C, preferably 110 ° C to 150 ° C, more preferably 120 ° C to 140 ° C.
  • this temperature shows the value which measured the exit temperature of an extraction column, when using a pressure-resistant extraction apparatus as a heating apparatus, and when using an autoclave as a heating apparatus, it is the temperature of the center temperature in a pressure vessel. The measured value is shown.
  • the high-temperature and high-pressure is not particularly limited as long as it exceeds atmospheric pressure, but is preferably 0.101 MPa or more, 0.15 MPa or more, 0.2 MPa or more, 0.25 MPa or more, or 0.3 MPa or more.
  • the pressure is preferably 0.79 MPa or less, 0.75 MPa or less, 0.7 MPa or less, 0.65 MPa or less, 0.6 MPa or less, 0.55 MPa or less, 0.5 MPa or less, or 0.48 MPa or less.
  • the pressure is 0.101 MPa to 0.79 MPa, preferably 0.101 MPa to 0.60 MPa, more preferably 0.101 MPa to 0.48 MPa.
  • the high-temperature heat treatment time is not particularly limited as long as a processed product containing a cyclic dipeptide is obtained, but is preferably about 15 minutes to 600 minutes, more preferably about 30 minutes to 500 minutes, and even more preferably about 60 minutes to 300 minutes. It is.
  • the high-temperature heat treatment conditions for the animal and plant derived peptides are not particularly limited as long as a processed product containing a cyclic dipeptide is obtained, but preferably [temperature: pressure: time] is [100 ° C. to 170 ° C .: 0.101 MPa to 0.001. 79 MPa: 15 minutes to 600 minutes], more preferably [110 ° C. to 150 ° C .: 0.101 MPa to 0.60 MPa: 30 minutes to 500 minutes], even more preferably [120 ° C. to 140 ° C .: 0.101 MPa to 0 48 MPa: 60 minutes to 300 minutes].
  • the specific cyclic dipeptide in the heat-treated product of animal and plant derived peptides does not satisfy the desired content, the specific cyclic dipeptide that is deficient may be appropriately added using other animal or plant derived peptides, commercial products, or synthetic products. it can.
  • composition for promoting GLP-2 secretion 5-1 Cyclic Dipeptide-Containing GLP-2 Secretion Promoting Composition
  • One aspect of the present invention is a GLP-2 secretion promoting composition containing a specific cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient.
  • composition for promoting GLP-2 secretion of the present invention comprises cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn- His)], cyclotryptophanyl lysine (Cyclo (Trp-Lys)), cycloaspartyl proline (Cyclo (Asp-Pro)), cyclotryptophanyl histidine (Cyclo (Trp-His)), cycloglutaminyl phenylalanine [ Cyclo (Gln-Phe)], cycloarginyl proline (Cyclo (Arg-Pro)), cyclotryptophanyl arginine (Cyclo (Trp-Arg)), cycloasparaginyl methionine (Cyclo (Asn-Met
  • the present invention provides cyclomethionylarginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], cycloasparaginylhistidine [Cyclo (Asn -His)], cyclotryptophanyl lysine [Cyclo (Trp-Lys)], cycloaspartylproline [Cyclo (Asp-Pro)], cyclotryptophanyl histidine [Cyclo (Trp-His)], cycloglutaminyl phenylalanine (Cyclo (Gln-Phe)), cycloarginyl proline (Cyclo (Arg-Pro)), cyclotryptophanyl arginine (Cyclo (Trp-Arg)), cycloasparaginyl methionine (Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl as
  • the present invention provides cyclomethionylarginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], cycloasparaginylhistidine [Cyclo (Asn -His)], cyclotryptophanyl lysine [Cyclo (Trp-Lys)], cycloaspartylproline [Cyclo (Asp-Pro)], cyclotryptophanyl histidine [Cyclo (Trp-His)], cycloglutaminyl phenylalanine (Cyclo (Gln-Phe)), cycloarginyl proline (Cyclo (Arg-Pro)), cyclotryptophanyl arginine (Cyclo (Trp-Arg)), cycloasparaginyl methionine (Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl as
  • the content of the cyclic dipeptide or the salt thereof in the composition for promoting GLP-2 secretion of the present invention may be an amount that can achieve the desired effect of the present invention in consideration of its administration form, administration method, etc. It is not particularly limited.
  • the total amount of the cyclic dipeptide or its salt in the present invention is 1.0 ppm / Brix or more, preferably 10 ppm / Brix.
  • it is 90 ppm / Brix or more, 5.0 ⁇ 10 3 ppm / Brix or less, preferably 1.0 ⁇ 10 3 ppm / Brix or less, more preferably 5.0 ⁇ 10 2 ppm / Brix or less.
  • 90 ppm / Brix typically 1.0 ppm / Brix to 5.0 ⁇ 10 3 ppm / Brix, preferably 10 ppm / Brix to 1.0 ⁇ 10 3 ppm / Brix, more preferably 90 ppm / Brix to 5.0 ⁇ 10 2 ppm / Brix.
  • cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)]
  • cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)]
  • cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn) in the GLP-2 secretion promoting composition of the present invention.
  • ⁇ 10 2 pp / Brix or less is 1.0 ⁇ 10 2 pp / Brix or less, more preferably 50 ppm / Brix less, typically, 0.01ppm / Brix ⁇ 5.0 ⁇ 10 2 ppm / Brix, preferably 0.05ppm / Brix ⁇ 1.0 ⁇ 10 2 ppm / Brix, more preferably 0.1 ppm / Brix to 50 ppm / Brix.
  • the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof is represented by the amount per Brix as described above.
  • amount per Brix means an amount determined by a value corresponding to a mass percentage of a sucrose solution at 20 ° C. (an aqueous solution containing only sucrose as a solute).
  • ppm used in this specification means ppm of weight / volume (w / v).
  • the total amount of the cyclic dipeptide or a salt thereof in the GLP-2 secretion promoting composition of the present invention is not particularly limited.
  • 1.0 ppm / Brix or more preferably 10 ppm / Brix or more, more preferably 90 ppm / Brix or more, 5.0 ⁇ 10 3 ppm / Brix or less, preferably 1.0 ⁇ 10 3 ppm / Brix or less, more preferably Is 5.0 ⁇ 10 2 ppm / Brix or less, typically 1.0 ppm / Brix to 5.0 ⁇ 10 3 ppm / Brix, preferably 10 ppm / Brix to 1.0 ⁇ 10 3 ppm / Brix More preferably, it is 90 ppm / Brix to 5.0 ⁇ 10 2 ppm / Brix.
  • cyclomethionylarginine Cyclo (Met-Arg)
  • cycloglutaminyl asparagine which is included in the composition for promoting GLP-2 secretion of the present invention.
  • the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof can be measured according to a known method. For example, it can be measured by using LC-MS / MS or a saccharimeter.
  • GLP-2 binds to a G protein-coupled receptor that is secreted from various cells distributed in the living body, for example, intestinal endocrine cells and expressed in the intestinal plexus and the like. Generate transmission. This signal transduction occurs not only in the receptor-expressing cells but also through insulin-like growth factor (IGF-1) and vagus nerve fibers to suppress intestinal inflammation, intestinal mucosal proliferation, and intestinal mucosal barrier. Various functions such as maintenance of function, promotion of digestion and absorption, suppression of intestinal motility, and the like are exhibited, and thereby, homeostasis maintenance effect of intestinal tract function and intestinal protection effect are obtained (Non-patent Document 5).
  • IGF-1 insulin-like growth factor
  • GLP-2 by promoting the secretion of GLP-2, it is possible to enhance the intestinal inflammation suppressing action, the intestinal mucosal proliferating action, the intestinal mucosa barrier function maintaining action, the digestion absorption promoting action, the intestinal motility suppressing action, etc. It is possible to enhance the intestinal function homeostasis maintenance effect and intestinal protection effect.
  • composition for promoting GLP-2 secretion of the present invention can contain any additive and any commonly used component in addition to the cyclic dipeptide or a salt thereof, depending on the form.
  • additives and / or ingredients include vitamins such as vitamin E and vitamin C, bioactive ingredients such as minerals, nutritional ingredients, and fragrances, as well as excipients and binders incorporated in the formulation.
  • Emulsifiers, tonicity agents (isotonic agents), buffers, solubilizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, colorants, coagulants, or coating agents but are not limited thereto. It is not something.
  • composition for promoting GLP-2 secretion has the feature of containing an effective amount of the above-mentioned cyclic dipeptide or a salt thereof, and thereby suppresses intestinal inflammation by promoting secretion of GLP-2.
  • An effect an effect of proliferating the intestinal mucosa, an effect of maintaining the barrier function of the intestinal mucosa, an effect of promoting digestion and absorption, an effect of suppressing intestinal movement, and the like can be exhibited.
  • an effect of maintaining intestinal function homeostasis, an intestinal protective effect, and the like are exhibited.
  • one aspect of the present invention is a composition for promoting GLP-2 secretion, which contains a specific cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient, and comprises an intestinal inflammation-inhibiting action, an intestinal mucosal proliferation action, an intestinal mucosa barrier. It is the said composition which has a function maintenance effect
  • composition for promoting GLP-2 secretion of the present invention can be applied, for example, to a raw material containing the cyclic dipeptide or a salt thereof, if necessary, a solvent, a dispersant, an emulsifier, a buffer, a stabilizer, an excipient, a binder, a disintegration.
  • a solid agent such as a tablet, granule, powder, powder, or capsule, or a liquid agent such as a normal solution, suspension, or emulsion.
  • Can be These compositions can be taken with water or the like as it is.
  • after preparing the form (for example, powder form and granule form) which can be mix
  • the present invention can be provided in the form of a composition as an example, but is not limited to this form, and may be provided in the form of an agent, for example.
  • the said agent can also be provided as a composition as it is, or as a composition containing the said agent.
  • it can be provided in the form of a medicine or the like, but is not limited to this form.
  • the composition of the present invention include, but are not limited to, a pharmaceutical composition, a food / beverage product composition, a food composition, a beverage composition, a cosmetic composition, and the like.
  • Non-limiting examples of food compositions include functional foods, health supplements, functional nutrition foods, special foods, foods for specified health use, dietary supplements, diet foods, health foods, supplements, food additives, etc. Can be mentioned.
  • the GLP-2 secretion-promoting composition of the present invention can be applied to any therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Specific examples include use as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and the like, and although they do not belong to these under the Pharmaceutical Affairs Law, they are effective in suppressing intestinal inflammation, intestinal mucosa growth,
  • the present invention relates to the composition for promoting GLP-2 secretion, which is labeled with a function exhibited by promoting secretion of GLP-2.
  • indications or function indications are not particularly limited. For example, “inhibition of intestinal inflammation”, “protecting intestinal mucosa”, “increasing intestinal barrier function”, “helping digestion and absorption”, “intestinal absorption” Examples include “suppressing excessive work” or “maintaining intestinal health”.
  • indications such as the indication and the function indication may be attached to the composition itself, or may be attached to a container or packaging of the composition.
  • the composition for promoting GLP-2 secretion of the present invention can be taken by an appropriate method according to the form.
  • the intake method is not particularly limited as long as the composition of the present invention can be transferred into the circulating blood.
  • oral solid preparations such as tablets, coated tablets, granules, powders, or capsules
  • oral liquid preparations such as oral liquids, syrups, injections, external preparations, suppositories, or transdermal absorption agents, etc.
  • the present invention is not limited thereto.
  • “ingestion” is used to include all aspects such as ingestion, taking, or drinking.
  • the application amount of the composition for promoting GLP-2 secretion of the present invention is set in a timely manner according to the form, administration method, purpose of use, and age, weight, and symptom of the patient or animal to be administered, and is not constant.
  • the effective human intake of the composition of the present invention is not constant, for example, it is preferably 10 mg or more, more preferably 100 mg or more per day for a human with a body weight of 50 kg. Further, administration may be performed once or several times within one day within a desired dose range. The administration period is also arbitrary.
  • the effective human intake of the composition of the present invention is the total intake of the cyclic dipeptide or a salt thereof showing an effective effect in humans, and the type of cyclic dipeptide is not particularly limited.
  • the subject of application of the composition for promoting GLP-2 secretion of the present invention is preferably a human, but domestic animals such as cattle, horses and goats, pet animals such as dogs, cats and rabbits, or mice, rats and guinea pigs. Or a laboratory animal such as a monkey.
  • the amount used per day for about 20 g per mouse is the content of the active ingredient in the composition, the state of the subject, weight, sex, age, etc.
  • the total amount of the cyclic dipeptide or its salt is preferably 10 mg / kg or more, more preferably 100 mg / kg or more.
  • a cyclic dipeptide or a salt thereof for promoting secretion of GLP-2
  • One embodiment of the present invention is the use of a specific cyclic dipeptide or a salt thereof having an amino acid as a constituent unit for promoting the secretion of GLP-2. is there.
  • cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn-His)], cyclotryptophanyl lysine [ Cyclo (Trp-Lys)], cycloaspartylproline (Cyclo (Asp-Pro)), cyclotryptophanylhistidine (Cyclo (Trp-His)), cycloglutaminylphenylalanine (Cyclo (Gln-Phe)), cycloargy Nylproline (Cyclo (Arg-Pro)), cyclotryptophanyl arginine (Cyclo (Trp-Arg)), cycloasparaginyl methionine (Cyclo (Asn-Met)), cycloglycylalanine
  • non-therapeutic is a concept that does not include a medical act, that is, a treatment act on the human body by treatment.
  • Method for Promoting GLP-2 Secretion includes administering a therapeutically effective amount of a specific cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient to a subject in need of promoting secretion of GLP-2.
  • a method of promoting secretion of GLP-2 is provided.
  • cyclomethionyl arginine [Cyclo (Met-Arg)], cycloglutaminyl aspartic acid [Cyclo (Gln-Asp)], cycloasparaginyl histidine [Cyclo (Asn-His)], cyclotryptophanyl lysine [ Cyclo (Trp-Lys)], cycloaspartylproline (Cyclo (Asp-Pro)), cyclotryptophanylhistidine (Cyclo (Trp-His)), cycloglutaminylphenylalanine (Cyclo (Gln-Phe)), cycloargy Nylproline (Cyclo (Arg-Pro)), cyclotryptophanyl arginine (Cyclo (Trp-Arg)), cycloasparaginyl methionine (Cyclo (Asn-Met)), cycloglycylalanine
  • the subject requiring GLP-2 secretion promotion is the same as the subject of application of the composition for promoting GLP-2 secretion of the present invention.
  • the therapeutically effective amount is an amount that increases GLP-2 secretion when the subject is ingested the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof as compared to a subject that is not ingested. That is.
  • the specific effective amount is appropriately set depending on the administration form, administration method, purpose of use, age, weight, symptom, etc. of the subject and is not constant.
  • the specific cyclic dipeptide or a salt thereof may be administered as it is or as a composition containing the specific cyclic dipeptide or a salt thereof so that the therapeutically effective amount is obtained.
  • secretion of GLP-2 can be promoted without causing side effects.
  • cyclic dipeptide a chemically synthesized sample was used.
  • Poly-L-Lycine 96-well plates were obtained from Becton Dickinson (BD).
  • PBS (+), antibiotics, Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM), and 12-0-tetradecanoylphorbol-13-acetate (TPA) were obtained from Cell Signaling.
  • GLP-2 ELISA kit was Merck Millipore, Fetal bovine serum (FBS) was Sigma, Sitagliptin phosphate was Santa Cruz Biotechnology, soy peptide (High Newt AM) was Fuji Oil Co., Ltd.
  • Sodium Dextran Sulfate 5000 was obtained from Wako Pure Chemical Industries, Ltd., and water for injection was obtained from Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.
  • NCI-H716 cells which are human intestinal cell lines, were those transferred from ATCC.
  • 92 species with high water solubility were selected and used in this experiment.
  • NCI-H716 cells suspended in DMEM medium (10% FBS, 2 mM glutamine, 1% antibiotics added) are seeded in 100 ⁇ L at 0.5 ⁇ 10 5 cells / well on a Poly-L-Lysine 96-well plate. And cultured for 48 hours in a CO 2 incubator (Espec). After washing with PBS (+), 100 ⁇ L of PBS (+) solution added with each cyclic dipeptide (added with Sitagliptin phosphate) was added to the cells.
  • Example 2 Evaluation of in vitro GLP-2 secretion promoting action by heat-treated soybean or tea peptide (2-1) Preparation of heat-treated soybean peptide
  • a soybean peptide was used as a plant-derived peptide and treated at high temperature and high pressure in a liquid.
  • a soybean peptide heat-treated product was produced. Specifically, 15 g of distilled water was added to 3 g of soy peptide (Hi-New AM, manufactured by Fuji Oil Co., Ltd.), respectively, and placed in an autoclave (produced by Tommy Seiko Co., Ltd.) at 135 ° C., 0.31 MPa for 3 hours. High temperature and high pressure treatment was added.
  • the tea leaves (tea bowls) subjected to this pre-extraction were subjected to enzyme decomposition treatment.
  • Pour 200g of 50 ° C hot water into the bowl (total amount) add 1g of protease (trade name: Protin NY100, manufactured by Daiwa Kasei Co., Ltd.), and stir with a stirrer (300rpm) in a 55 ° C water bath For 3 hours.
  • the enzyme was inactivated by maintaining at 95 ° C. for 30 minutes.
  • This enzyme-treated solution was subjected to heat treatment in the form of a tea leaf liquid mixture without solid-liquid separation.
  • the heat treatment was performed in a high temperature high pressure fluid at 135 ° C. for 3 hours in an autoclave (manufactured by Tommy Seiko).
  • the treated liquid was filtered through 140 mesh to obtain a heat-treated tea peptide.
  • the present invention provides a composition for promoting GLP-2 secretion containing a specific cyclic dipeptide or a salt thereof as an active ingredient. Therefore, the present invention can provide a new means that contributes to intestinal inflammation suppression, intestinal mucosal proliferation, maintenance of the intestinal mucosal barrier function, promotion of digestion and absorption, intestinal motility suppression, intestinal protection, etc. The above usability is high.

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Abstract

ＧＬＰ－２分泌促進用組成物、ＧＬＰ－２の分泌を促進するための素材の使用、及びＧＬＰ－２の分泌を促進する方法を提供する。　特定の環状ジペプチド又はその塩が、ＧＬＰ－２分泌促進作用を有することを見出した。本発明は、腸保護、腸の炎症抑制、腸粘膜の増殖、腸粘膜のバリア機能の維持、消化吸収促進、腸の運動抑制等に資する、効果的かつ新たな手段を提供する。

Description

ＧＬＰ－２分泌促進用組成物
　本発明は、グルカゴン様ペプチド－２（ＧＬＰ－２）分泌促進用組成物に関する。さらに詳しくは、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分とするＧＬＰ－２分泌促進用組成物、ＧＬＰ－２の分泌を促進するための特定の環状ジペプチド又はその塩の使用、及びＧＬＰ－２の分泌を促進する方法に関する。
　アミノ酸が二つ結合した「ジペプチド」が機能性物質として注目されている。ジペプチドには、単体アミノ酸にない物理的、化学的性質や新たな機能を付加することが可能であり、単体アミノ酸以上の応用範囲を有するものとして期待されている。
　近年、ジペプチドの末端に存在するアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成した環状構造を有する環状ジペプチドであるジケトピペラジン誘導体が開発されている。当該環状ジペプチドは、様々な生理活性を有することが報告されており、医療分野や薬理分野において需要が拡大することが予想されている。例えば、特許文献１では、２，５－ジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドが、抗鬱作用や学習意欲改善作用等を有することが報告されている。また、非特許文献１には、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕が、体温低下や食欲抑制などの中枢神経系作用や、プロラクチン分泌抑制や成長ホルモン分泌促進といったホルモン様作用などの多くの生理活性を示すことが記載され、さらにシクロロイシルグリシン〔Cyclo(Leu-Gly)〕が記憶機能改善作用を示し、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕が脂肪嗜好性抑制作用を示すとの報告もある。
　非特許文献２には、シクロトリプトファニルプロリン〔Cyclo(Trp-Pro)〕が抗癌作用を示すこと、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕及びシクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕が抗菌作用を示すこと、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕が神経保護作用を示すこと、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕が記憶機能改善作用を示すこと、及びシクロチロシルプロリン〔Cyclo(Tyr-Pro)〕及びシクロフェニルアラニルプロリン〔Cyclo(Phe-Pro)〕が生物性除草剤としての作用を示すことが記載されている。
　また、腸保護作用に関して、ペプチド化合物であるγ－グルタミルシステイン(γ-Glu-Cys)及びγ－グルタミルバリン(γ-Glu-Val)が、ＣａＳＲ活性化を介して腸の炎症を抑制することが非特許文献３に開示され、γ－グルタミルアラニン(γ-Glu-Ala)などのγ－グルタミル化合物類が重炭酸の分泌促進作用を介して消化管保護作用を示すことが特許文献２で報告されている。また、ペプチド以外の化合物においても胃酸分泌抑制作用を介して消化管保護作用を示すことが特許文献３で報告されている。また、ＧＬＰ－２は腸保護因子として知られており、ＧＬＰ－２アナログ製剤であるTeduglutideがクローン病等の腸疾患に有効であることが非特許文献４で報告されている。
　一方で、ジペプチドによるＧＬＰ－２の分泌促進作用に関する報告例は存在しない。
特表２０１２－５１７９９８号公報 ＷＯ２００９／１１９５５４号公報 特表２０１１－５１４３４８号公報
Peptides, 16(1), 151-164(1995) Chemical Reviews, 112, 3641-3716 (2012) Biochimica et biophysica acta., 1852, 792-804 (2015) Clinical and Experimental Gastroenterology, 7, 489-495 (2014)
　本発明の課題は、ＧＬＰ－２分泌促進用組成物、ＧＬＰ－２の分泌を促進するための素材の使用、及びＧＬＰ－２の分泌を促進する方法等を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、特定の環状ジペプチドが顕著なＧＬＰ－２分泌促進効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は以下に関するが、これらに限定されない。
（１）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ－２分泌促進用組成物であって、
　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記ＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（２）環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、（１）に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（３）環状ジペプチド又はその塩が請求項１に記載の群から選択される３つ以上を含むものである、（１）に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（４）環状ジペプチド又はその塩が請求項２に記載の群から選択される３つ以上を含むものである、（２）に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（５）腸保護作用を有する、（１）～（４）のいずれかに記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（６）腸の炎症抑制作用を有する、（１）～（５）のいずれかに記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（７）腸粘膜の増殖作用を有する、（１）～（５）のいずれかに記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（８）腸粘膜のバリア機能の維持作用を有する、（１）～（５）のいずれかに記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（９）消化吸収促進作用を有する、（１）～（５）のいずれかに記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（１０）腸の運動抑制作用を有する、（１）～（５）のいずれかに記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（１１）環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、又はコラーゲンペプチドから得られるものである、（１）～（１０）のいずれかに記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（１２）環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、又は茶ペプチドから得られるものである、（１）～（１０）のいずれかに記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（１３）ＧＬＰ－２分泌促進により発揮される機能の表示を付した（１）～（１２）のいずれかに記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（１４）機能の表示が、「腸の炎症を抑える」、「腸粘膜を保護する」、「腸のバリア機能を高める」、「消化吸収を助ける」、「腸の過剰な働きを抑える」、及び「腸の健康を保つ」からなる群から選択されるものである、（１３）に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
（１５）ＧＬＰ－２の分泌を促進するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記使用。
（１６）アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、ＧＬＰ－２の分泌を促進する方法であって、
　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記方法。
　本発明によって、非常に効果的なＧＬＰ－２分泌促進作用を有する組成物を提供することができる。また、本発明の組成物に有効成分として含まれる特定の環状ジペプチド又はその塩は安全性が高いため、本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物は市場における利用価値が高いと言える。さらに、本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物を摂取することによって、腸保護効果、腸の炎症抑制効果、腸粘膜の増殖効果、腸粘膜のバリア機能の維持効果、消化吸収促進効果、腸の運動抑制効果などが発揮されるため、本発明は腸保護、腸の炎症抑制、腸粘膜の増殖、腸粘膜のバリア機能の維持、消化吸収促進、腸の運動抑制などに資する新たな手段を提供するものである。
図１には、大豆ペプチド、大豆ペプチド熱処理物、又はＴＰＡ添加条件下で、ヒト腸管細胞株であるＮＣＩ－Ｈ７１６細胞を１時間培養した後における、添加溶液中のＧＬＰ－２量を示す。 図２には、茶ペプチド、茶ペプチド熱処理物、又はＴＰＡ添加条件下で、ヒト腸管細胞株であるＮＣＩ－Ｈ７１６細胞を１時間培養した後における、添加溶液中のＧＬＰ－２量を示す。
　１．ＧＬＰ－２及びＧＬＰ－２分泌促進
　本明細書において、「ＧＬＰ－２」とは、グルカゴン様ペプチド－２（Glucagon-like peptide-2）を意味し、プログルカゴン由来ペプチドの一種として知られている。ＧＬＰ－２は、プログルカゴンを構成する１５８アミノ酸のうち、カルボキシル基側末端の３３アミノ酸から構成され、prohormone convertase 1/3によるプロセシングを経て活性化される。ＧＬＰ－２はＧタンパク質共役型受容体に結合し、そのシグナル伝達は受容体発現細胞内のみならず、インスリン様成長因子（insulin-like growth factor：IGF-1）や迷走神経線維を介して、様々な作用を発揮する。例えば、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、腸の運動抑制作用などの多様な作用が発揮され、腸管機能の恒常性維持や腸保護などに寄与する。
　本明細書において「ＧＬＰ－２分泌促進」とは、ＧＬＰ－２の分泌量を増加させることを意味する。好ましくは腸で分泌されるＧＬＰ－２の分泌量を増加させることを意味し、より好ましくは腸管内分泌細胞からのＧＬＰ－２の分泌量を増加させることを意味する。ＧＬＰ－２の分泌が促進されることで、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、腸の運動抑制作用などが増強され、これにより腸管機能の恒常性維持や腸保護効果などが発揮される。
　ＧＬＰ－２の分泌量は公知の方法に従って測定することができ、例えば、ＥＬＩＳＡ(Enzyme-Linked ImmunoSorbent Assay)法などによってＧＬＰ－２分泌量を測定できる。
　２．環状ジペプチド
　本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。尚、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、〔Cyclo(Met-Arg)〕と〔Cyclo(Arg-Met)〕は同じ環状ジペプチドを表すものである。
　環状ジペプチドはアミド結合を介して二個のアミノ酸の末端部分が結合しているため、分子末端部分に極性基であるカルボキシル基やアミノ基が露出している直鎖状ジペプチドと比較して脂溶性が高いという特徴を有する。そのため、環状ジペプチドは直鎖状のジペプチドと比較して、消化管透過性や膜透過性に優れる。
　本発明において有効成分として含有される環状ジペプチド又はその塩は、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上のものであり、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることがより好ましい。
　本発明では、ＧＬＰ－２分泌促進効果の観点から、有効成分として含有される環状ジペプチド又はその塩は、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上のものであることが好ましく、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることがより好ましい。
　本発明では、ＧＬＰ－２分泌促進効果の観点から、有効成分として含有される環状ジペプチド又はその塩は、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及びシクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上のものであることがさらに好ましく、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることがさらにより好ましい。また、前記環状ジペプチド又はその塩の中では、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、及びシクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上が好ましく、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、及び／又はシクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕がより好ましい。
　本明細書において「環状ジペプチドの塩」とは、前記環状ジペプチドの薬理学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）をいい、例えば、前記環状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。環状ジペプチドの塩は、当該分野で公知の任意の方法により、当業者によって容易に調製され得る。
　本発明で用いる環状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、化学合成法や酵素法、微生物発酵法により製造されてもよく、直鎖状ペプチドを脱水及び環化させることにより合成されてもよく、特開２００３－２５２８９６号公報やJournal of Peptide Science, 10, 737-737, 2004に記載の方法に従って調製することもできる。例えば、動植物由来タンパク質を含む原料に酵素処理や熱処理を施して得られる動植物由来ペプチドを、さらに高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。
　３．動植物由来ペプチド
　本明細書における「動植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、コラーゲンペプチド等を用いることができる。動植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から動植物由来ペプチドを調製して用いてもよいが、市販品を用いてもよい。
　３－１．大豆ペプチド
　本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆（学名：Glycine max）は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
　３－２．茶ペプチド
　本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶（茶葉や茶殻を含む）抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹（学名：Camellia sinensis）を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
　３－３．麦芽ペプチド
　本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。本明細書においては、大麦麦芽を単に「麦芽」と表記することもある。
　３－４．乳ペプチド
　本明細書でいう「乳ペプチド」とは、天然の乳由来の成分である乳蛋白質をアミノ酸が少なくとも数個結合した分子に分解したものである。より具体的には、ホエイ（乳清タンパク質）又はカゼイン等の乳蛋白質をプロテナーゼ等の酵素により加水分解し、これを濾過して得られる濾液を殺菌及び／又は濃縮して乾燥することにより得られるホエイペプチド、カゼインペプチド等が挙げられる。
　３－５．プラセンタペプチド
　プラセンタとは哺乳類の胎盤のことであり、その優れた機能性から、近年、健康食品、化粧品、医薬品素材として用いられている。本明細書において「プラセンタペプチド」とは、プラセンタを酵素処理、又は亜臨界処理により可溶化、低分子化したものをいう。また、本来の意味とは異なるが、植物の胎座から得られる抽出物が胎盤由来のプラセンタと同等の生理学的効果を有するものとして健康食品、化粧品等に利用されており、これらは植物プラセンタと呼ばれる。本明細書における「プラセンタペプチド」には、植物プラセンタに酵素処理、又は亜臨界処理等を施し、可溶化、低分子化したものも含まれる。
　３－６．コラーゲンペプチド
　本明細書でいう「コラーゲンペプチド」とは、コラーゲン又はその粉砕物を酵素処理や熱処理を施し、コラーゲンを低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。コラーゲンは動物の結合組織の主要なタンパク質であり、ヒトを含めた哺乳類の身体に最も多く含まれるタンパク質である。
　４．動植物由来ペプチド熱処理物
　本明細書において「高温加熱処理」とは、１００℃以上の温度かつ大気圧を超える圧力下で一定時間処理することを意味する。高温高圧処理装置としては、耐圧性抽出装置や圧力鍋、オートクレーブ等を条件に合わせて用いることができる。
　高温加熱処理における温度は、１００℃以上である限り特に限定されないが、好ましくは１０５℃以上、１１０℃以上、１１５℃以上、１２０℃以上、１２５℃以上、１３０℃以上、又は１３５℃以上である。また、当該温度は、好ましくは１７０℃以下、１６５℃以下、１６０℃以下、１５５℃以下、１５０℃以下、１４５℃以下、又は１４０℃以下である。典型的には、当該温度は１００℃～１７０℃、好ましくは１１０℃～１５０℃、より好ましくは１２０℃～１４０℃である。尚、この温度は、加熱装置として耐圧性抽出装置を用いた場合には抽出カラムの出口温度を測定した値を示し、加熱装置としてオートクレーブを用いた場合には、圧力容器内の中心温度の温度を測定した値を示す。
　高温高圧の圧力は、大気圧を越える圧力であれば特に限定されないが、好ましくは０．１０１ＭＰａ以上、０．１５ＭＰａ以上、０．２ＭＰａ以上、０．２５ＭＰａ以上、又は０．３ＭＰａ以上である。また、当該圧力は、好ましくは０．７９ＭＰａ以下、０．７５ＭＰａ以下、０．７ＭＰａ以下、０．６５ＭＰａ以下、０．６ＭＰａ以下、０．５５ＭＰａ以下、０．５ＭＰａ以下、０．４８ＭＰａ以下である。典型的には、当該圧力は０．１０１ＭＰａ～０．７９ＭＰａ、好ましくは０．１０１ＭＰａ～０．６０ＭＰａ、より好ましくは０．１０１ＭＰａ～０．４８ＭＰａである。
　高温加熱処理時間は、環状ジペプチドを含む処理物が得られる限り特に限定されないが、好ましくは１５分～６００分程度、より好ましくは３０分～５００分程度、さらにより好ましくは６０分～３００分程度である。
　また、動植物由来ペプチドの高温加熱処理条件は、環状ジペプチドを含む処理物が得られる限り特に限定されないが、好ましくは［温度：圧力：時間］が［１００℃～１７０℃：０．１０１ＭＰａ～０．７９ＭＰａ：１５分～６００分］、より好ましくは［１１０℃～１５０℃：０．１０１ＭＰａ～０．６０ＭＰａ：３０分～５００分］、さらにより好ましくは［１２０℃～１４０℃：０．１０１ＭＰａ～０．４８ＭＰａ：６０分～３００分］である。
　尚、得られた動植物由来ペプチド熱処理物に対して、所望により、濾過、遠心分離、濃縮、限外濾過、凍結乾燥、粉末化等の処理を行ってもよい。また、動植物由来ペプチド熱処理物中の特定の環状ジペプチドが所望の含有量に満たなければ、不足する特定の環状ジペプチドについては他の動植物由来ペプチドや市販品、合成品を用いて適宜追加することもできる。
　５．ＧＬＰ－２分泌促進用組成物
　５－１．環状ジペプチド含有ＧＬＰ－２分泌促進用組成物
　本発明の一態様は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分とするＧＬＰ－２分泌促進用組成物である。
　本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物は、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分とするものである。好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とするものである。
　本発明は、ＧＬＰ－２分泌促進効果の観点から、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を含有することが好ましい。また、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることがより好ましい。
　本発明は、ＧＬＰ－２分泌促進効果の観点から、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及びシクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕からなる群より選ばれる１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を含有することがさらに好ましく、特に、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を有効成分とすることがさらにより好ましい。
　本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではない。例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、又はコラーゲンペプチドを原料として用いる場合、本発明における環状ジペプチド又はその塩の総量は、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、好ましくは１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは９０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、好ましくは１．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～５．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、好ましくは１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～１．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは９０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。また、本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物におけるシクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕、又はそれぞれに対応する塩の含有量としては、０．０１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、好ましくは０．０５ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは０．１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、好ましくは１．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、０．０１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、好ましくは０．０５ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～１．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは０．１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。
　本発明において、環状ジペプチド又はその塩の含有量は上記の通りＢｒｉｘ（ブリックス）あたりの量で表される。本明細書において「Ｂｒｉｘあたりの量」は、２０℃のショ糖溶液（ショ糖のみを溶質として含む水溶液）の質量百分率に相当する値で定められる量を意味する。尚、特に断りがない限り、本明細書において用いる「ｐｐｍ」は、重量／容量（ｗ／ｖ）のｐｐｍを意味する。
　また、環状ジペプチド又はその塩として、合成品又は精製品を用いる場合、本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物における環状ジペプチド又はその塩の総量は、特に限定されるものではないが、例えば、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、好ましくは１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは９０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、好ましくは１．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、１．０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～５．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、好ましくは１０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～１．０×１０３ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは９０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。また、環状ジペプチド又はその塩として合成品又は精製品を用いる場合に、本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物に含まれる、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、シクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕、又はそれぞれに対応する塩の含有量は、特に限定されるものではないが、例えば、０．０１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、好ましくは０．０５ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上、より好ましくは０．１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以上であり、５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、好ましくは１．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下、より好ましくは５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ以下であり、典型的には、０．０１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～５．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、好ましくは０．０５ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～１．０×１０２ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ、より好ましくは０．１ｐｐｍ／Ｂｒｉｘ～５０ｐｐｍ／Ｂｒｉｘである。
　環状ジペプチド又はその塩の含有量は、公知の方法に従って測定することができる。例えば、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ又は糖度計を使用することで測定することができる。
　５－２．作用メカニズム
　ＧＬＰ－２は、生体内に分布する様々な細胞、例えば、腸管内分泌細胞から分泌され、腸管神経叢などに発現するＧタンパク質共役型受容体に結合し、ＧＬＰ－２結合に起因したシグナル伝達を発生させる。このシグナル伝達は受容体発現細胞内のみならず、インスリン様成長因子（insulin-like growth factor：IGF-1）や迷走神経線維を介して、腸の炎症抑制、腸粘膜の増殖、腸粘膜のバリア機能の維持、消化吸収促進、腸の運動抑制等の様々な作用を発揮し、これにより腸管機能の恒常性維持効果や腸保護効果が得られる（非特許文献５）。従って、ＧＬＰ－２の分泌を促進させることで、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、腸の運動抑制作用などを増強することができ、腸管機能の恒常性維持効果や腸保護効果を高めることができる。
　５－３．他の成分
　本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物は、その形態に応じて、環状ジペプチド又はその塩の他に、任意の添加剤、通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミンＥ、ビタミンＣ等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　５－４．用途
　本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物は、前述の環状ジペプチド又はその塩を有効量含有するという特徴を有することによりＧＬＰ－２の分泌が促進されることで、腸の炎症を抑制する効果、腸粘膜を増殖させる効果、腸粘膜のバリア機能の維持する効果、消化吸収を促進する効果、腸の運動を抑制する効果等を奏することができる。その結果、腸管機能の恒常性を維持する効果や腸保護効果等が発揮される。従って、本発明の一態様は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ－２分泌促進用組成物であって、腸の炎症抑制作用、腸粘膜の増殖作用、腸粘膜のバリア機能の維持作用、消化吸収促進作用、又は腸の運動抑制作用を有する前記組成物である。さらに、本発明は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ－２分泌促進用組成物であって、腸管機能の恒常性維持作用、又は腸保護作用を有する前記組成物でもある。
　本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物は、例えば、前記環状ジペプチド又はその塩を含有する原料に、所望により溶剤、分散剤、乳化剤、緩衝剤、安定剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、又は滑沢剤等を加えて、公知の方法に従って、錠剤、顆粒剤、散剤、粉末剤、又はカプセル剤等の固形剤や、通常液剤、懸濁剤、又は乳剤等の液剤等に製剤化することができる。これらの組成物はそのまま水等と共に服用することができる。また、容易に配合することが出来る形態（例えば、粉末形態や顆粒形態）に調製後、例えば、医薬品の原材料として用いることができる。
　本発明は、一例として、組成物の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではなく、例えば剤の形態で提供することもできる。また、前記剤をそのまま組成物として、或いは前記剤を含む組成物として提供することもできる。一例として、医薬等の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。本発明の組成物としては、医薬組成物、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物、化粧用組成物等が挙げられるが、これらに限定されない。食品組成物の限定的でない例として、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント、食品添加剤等が挙げられる。
　本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料等としての使用が挙げられ、また、薬事法上はこれらに属さないが、腸の炎症を抑制する効果、腸粘膜を増殖させる効果、腸粘膜のバリア機能の維持する効果、消化吸収を促進する効果、腸の運動を抑制する効果、腸管機能の恒常性を維持する効果、又は腸保護効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。
　本発明は、別の側面では、ＧＬＰ－２の分泌促進により発揮される機能の表示を付した、前記ＧＬＰ－２分泌促進用組成物に関する。このような表示又は機能表示は特に限定されないが、例えば、「腸の炎症を抑える」、「腸粘膜を保護する」、「腸のバリア機能を高める」、「消化吸収を助ける」、「腸の過剰な働きを抑える」、又は「腸の健康を保つ」等が挙げられる。本発明において、当該表示及び機能表示のような表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
　本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。摂取方法は、本発明の組成物が循環血中に移行できるのであれば特に限定はない。例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、又はシロップ剤等の経口用液体製剤、注射剤、外用剤、坐剤、又は経皮吸収剤等の非経口用製剤などの形態とすることができるが、これらに限定されない。なお、本明細書において「摂取」とは、摂取、服用、又は飲用等の全態様を含むものとして用いられる。
　本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物の適用量は、その形態、投与方法、使用目的及び投与対象である患者又は患獣の年齢、体重、症状によって適時設定され、一定ではない。本発明の組成物の有効ヒト摂取量としては、一定ではないが、例えば、体重５０ｋｇのヒトで一日あたり、好ましくは１０ｍｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ以上である。また、投与は所望の投与量範囲内において、１日内において単回又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。尚、ここで本発明の組成物の有効ヒト摂取量とは、ヒトにおいて有効な効果を示す環状ジペプチド又はその塩の合計摂取量のことであり、環状ジペプチドの種類は特に限定されない。
　本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物の適用対象は、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。ヒト以外の動物を対象に投与する場合、マウス１個体当たり約２０ｇに対して１日あたりの使用量は、組成物中の有効成分の含有量、適用対象者の状態、体重、性別及び年齢等の条件により異なるが、通常、環状ジペプチド又はその塩の総配合量として、好ましくは１０ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ以上を摂取できる量にするとよい。
　６．ＧＬＰ－２の分泌を促進するための環状ジペプチド又はその塩の使用
　本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩のＧＬＰ－２の分泌を促進するための使用である。好ましくは、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩の、ＧＬＰ－２の分泌を促進するための使用である。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を含むものの、ＧＬＰ－２の分泌を促進するための使用である。
　例えば、腸の炎症抑制、腸粘膜の増殖、腸粘膜のバリア機能の維持、消化吸収促進、腸の運動抑制、腸管機能の恒常性維持、又は腸保護等のための使用が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、当該使用は、ヒト又は非ヒト動物における使用であり、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、即ち、治療による人体への処理行為を含まない概念である。
　７．ＧＬＰ－２の分泌を促進する方法
　本発明の一態様は、ＧＬＰ－２の分泌促進を必要とする対象に、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として治療有効量を投与することを含む、ＧＬＰ－２の分泌を促進する方法を提供するものである。好ましくは、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として治療有効量を投与することを含む、ＧＬＰ－２の分泌を促進する方法を提供する。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される３つ以上を含むものを有効成分として治療有効量を投与することを含む、ＧＬＰ－２の分泌を促進する方法を提供する。
　尚、ＧＬＰ－２分泌促進を必要とする対象とは、本発明のＧＬＰ－２分泌促進用組成物の前記適用対象と同様である。
　また、本明細書中において治療有効量とは、本発明の環状ジペプチド又はその塩を上記対象に摂取させた場合に、摂取していない対象と比較して、ＧＬＰ－２分泌が増加する量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び対象の年齢、体重、症状等によって適時設定され一定ではない。
　本発明の方法においては、前記治療有効量となるよう、前記特定の環状ジペプチド又はその塩をそのまま、或いは、特定の環状ジペプチド又はその塩を含有する組成物として投与してもよい。
　本発明の方法によれば、副作用を生じることなくＧＬＰ－２の分泌を促進することが可能になる。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本発明の方法を種々変更、修飾して使用することが可能であり、これらも本発明の範囲に含まれる。
　実験条件
　＜試薬＞
　環状ジペプチドは化学合成した標品を使用した。Ｐｏｌｙ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ　９６－ｗｅｌｌプレートはＢｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）社より入手した。ＰＢＳ（＋）、抗生物質、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）、及び１２－０－ｔｅｔｒａｄｅｃａｎｏｙｌｐｈｏｒｂｏｌ－１３－ａｃｅｔａｔｅ（ＴＰＡ）はＣｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ社より入手した。ＧＬＰ－２　ＥＬＩＳＡキットはＭｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）はＳｉｇｍａ社、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅはＳａｎｔａＣｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社、大豆ペプチド(ハイニュートＡＭ)は不二製油株式会社、茶葉は市販品を用いた。Ｓｏｄｉｕｍ　Ｄｅｘｔｒａｎ　Ｓｕｌｆａｔｅ　５０００（ＤＳＳ）は和光純薬工業株式会社、注射用水は大塚製薬株式会社よりそれぞれ入手して使用した。また、ヒト腸管細胞株であるＮＣＩ－Ｈ７１６細胞は、ＡＴＣＣ社より譲渡されたものを用いた。
　＜統計解析＞
　以降の実施例において、データは平均値±標準誤差で表示した。統計学的検定は、実施例１及び２ではＳｔｕｄｅｎｔ‘ｓ ｔ－ｔｅｓｔを用いた。結果における「＊」は、ｐ＜０．０５の有意差があることを示す。尚、これらの解析は全てＳＰＳＳ　ｆｏｒ　Ｗｉｎｄｏｗｓ　ｒｅｌｅａｓｅ　１７．０（ＳＰＳＳ社製）を用いて実施した。
　実施例１：環状ジペプチドを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＧＬＰ－２分泌促進作用の評価
　環状ジペプチドの内、水溶性の高い９２種を選択し、本実験に用いた。ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％抗生物質添加済）に懸濁させたＮＣＩ－Ｈ７１６細胞をＰｏｌｙ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ ９６‐ｗｅｌｌプレートに０．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで１００μＬずつ播種し、ＣＯ２インキュベーター(ｅｓｐｅｃ社製)で４８時間培養した。ＰＢＳ（＋）で洗浄後、各環状ジペプチドを添加したＰＢＳ（＋）溶液（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ添加済）１００μＬを細胞に添加した。各環状ジペプチドの最終濃度は１０ｍＭとし、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅの最終濃度は１０μＭとして実験を行った。添加後１時間で添加溶液を回収し、ＧＬＰ－２ ＥＬＩＳＡキットを用いて溶液中のＧＬＰ－２分泌量を測定した。解析は環状ジペプチドを添加していない群のＧＬＰ－２分泌量を１００としたときの相対値を用いた。尚、本実験はｎ＝３で行った。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　実施例２：大豆又は茶ペプチド熱処理物によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＧＬＰ－２分泌促進作用の評価
　（２－１）大豆ペプチド熱処理物の調製
　植物由来ペプチドとして大豆ペプチドを用い、液体中にて高温高圧処理して大豆ペプチド熱処理物を製造した。具体的には、大豆ペプチド（ハイニュートＡＭ、不二製油社製）３ｇに、それぞれ１５ｍｌの蒸留水を加え、オートクレーブ（トミー精工社製）に入れて、１３５℃、０．３１ＭＰａ、３時間の高温高圧処理を加えた。
　（２－２）茶ペプチド熱処理物の調製
　植物体として、鹿児島県産の一番茶茶葉（品種：やぶきた、全窒素：６．３％）を用いた。この茶葉に対して、まず、水溶性タンパク質を低減する前処理（３回の前抽出）を行った。即ち、茶葉１０ｇに対して、熱湯２００ｇを加えて適宜攪拌し、５分間抽出を行った。抽出終了後、１４０メッシュで濾過し、抽出残渣（茶滓）を回収した。この茶滓に対して、２００ｇの熱湯を注ぎ５分間抽出を行って茶滓を回収した。再度、この茶滓に対して同様に抽出処理を行い茶滓を回収した。
　次に、この前抽出を行った茶葉（茶滓）に対して、酵素による分解処理を行った。茶滓（全量）に対して５０℃の湯を２００ｇ注ぎ、プロテアーゼ（商品名：プロチンＮＹ１００、大和化成社製）を１ｇ添加し、攪拌子で攪拌（３００ｒｐｍ）しながら、５５℃のウォーターバス内にて３時間反応させた。その後、９５℃、３０分間保持して酵素を失活させた。
　この酵素処理液を固液分離せずに茶葉液体混合物の形態で、加熱処理を施した。加熱処理は、オートクレーブ（トミー精工社製）に入れて、１３５℃、３時間の高温高圧流体による加熱処理とした。処理後の液体を１４０メッシュでろ過し、茶ペプチド熱処理物を得た。
　（２－３）大豆又は茶ペプチドの熱処理物によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＧＬＰ－２分泌促進作用の評価
　大豆ペプチド、大豆ペプチド熱処理物、茶ペプチド、茶ペプチド熱処理物又は陽性対照であるＴＰＡ添加によるｉｎ　ｖｉｔｒｏ　ＧＬＰ－２分泌促進作用を評価した。ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％抗生物質添加済）に懸濁させたＮＣＩ－Ｈ７１６細胞をＰｏｌｙ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ ９６‐ｗｅｌｌプレートに０．５×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで１００μＬずつ播種し、ＣＯ２インキュベーター(ｅｓｐｅｃ社製)で４８時間培養した。その後、ＰＢＳ（＋）で洗浄後、大豆ペプチド、大豆ペプチド熱処理物、茶ペプチド、茶ペプチド熱処理物又はTPAを添加したＰＢＳ（＋）溶液（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅ添加済）１００μＬを細胞に添加した。大豆ペプチド及び大豆ペプチド熱処理物の最終濃度は２．０％、茶ペプチド及び茶ペプチド熱処理物の最終濃度は３．０％、ＴＰＡの最終濃度は１μＭとして実験を行った。尚、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅの最終濃度は１０μＭである。添加後１時間で添加溶液を回収し、ＧＬＰ－２　ＥＬＩＳＡキットを用いて添加溶液中のＧＬＰ－２分泌量を測定した。結果は未処理群（ｃｏｎｔｒｏｌ群）のＧＬＰ－２分泌量を１００としたときの相対値で評価した。尚、本実験はｎ＝６で行った。
　結果を図１及び図２に示す。実験の結果、図１に示す通り、大豆ペプチド添加によるＧＬＰ－２分泌促進効果は、陽性対照であるＴＰＡ（最終濃度１μＭ）と同程度であったが、大豆ペプチド熱処理物添加によるＧＬＰ－２分泌促進効果は、大豆ペプチド添加時やＴＰＡ添加時と比較して顕著に高いことが示された。
　同様の結果は茶ペプチド熱処理物においても認められた。具体的には、図２に示す通り、茶ペプチド添加によるＧＬＰ－２分泌促進効果は、陽性対照であるＴＰＡ（最終濃度１μＭ）と同程度であったが、茶ペプチド熱処理物添加によるＧＬＰ－２分泌促進効果は、茶ペプチド添加時やＴＰＡ添加時と比較して顕著に高いことが明らかとなった。
　本発明は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ－２分泌促進用組成物を提供するものである。従って、本発明は、腸の炎症抑制、腸粘膜の増殖、腸粘膜のバリア機能の維持、消化吸収促進、腸の運動抑制、腸保護等に資する新たな手段を提供することができるため、産業上の利用性が高い。

Claims (16)

  1. 　アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するＧＬＰ－２分泌促進用組成物であって、
    　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記ＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  2. 　環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、及びシクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、請求項１に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  3. 　環状ジペプチド又はその塩が請求項１に記載の群から選択される３つ以上を含むものである、請求項１に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  4. 　環状ジペプチド又はその塩が請求項２に記載の群から選択される３つ以上を含むものである、請求項２に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  5. 　腸保護作用を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  6. 　腸の炎症抑制作用を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  7. 　腸粘膜の増殖作用を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  8. 　腸粘膜のバリア機能の維持作用を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  9. 　消化吸収促進作用を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  10. 　腸の運動抑制作用を有する、請求項１～５のいずれか一項に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  11. 　環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、又はコラーゲンペプチドから得られるものである、請求項１～１０のいずれか一項に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  12. 　環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、又は茶ペプチドから得られるものである、請求項１～１０のいずれか一項に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  13. 　ＧＬＰ－２分泌促進により発揮される機能の表示を付した請求項１～１２のいずれか一項に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  14. 　機能の表示が、「腸の炎症を抑える」、「腸粘膜を保護する」、「腸のバリア機能を高める」、「消化吸収を助ける」、「腸の過剰な働きを抑える」、及び「腸の健康を保つ」からなる群から選択されるものである、請求項１３に記載のＧＬＰ－２分泌促進用組成物。
  15. 　ＧＬＰ－２の分泌を促進するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
    　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記使用。
  16. 　アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、ＧＬＰ－２の分泌を促進する方法であって、
    　前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロメチオニルアルギニン〔Cyclo(Met-Arg)〕、シクログルタミニルアスパラギン酸〔Cyclo(Gln-Asp)〕、シクロアスパラギニルヒスチジン〔Cyclo(Asn-His)〕、シクロトリプトファニルリシン〔Cyclo(Trp-Lys)〕、シクロアスパルチルプロリン〔Cyclo(Asp-Pro)〕、シクロトリプトファニルヒスチジン〔Cyclo(Trp-His)〕、シクログルタミニルフェニルアラニン〔Cyclo(Gln-Phe)〕、シクロアルギニルプロリン〔Cyclo(Arg-Pro)〕、シクロトリプトファニルアルギニン〔Cyclo(Trp-Arg)〕、シクロアスパラギニルメチオニン〔Cyclo(Asn-Met)〕、シクログリシルアラニン〔Cyclo(Gly-Ala)〕、シクロトレオニルリシン〔Cyclo(Thr-Lys)〕、シクロバリルプロリン〔Cyclo(Val-Pro)〕、シクロトレオニルアラニン〔Cyclo(Thr-Ala)〕、シクロアスパラギニルグルタミン酸〔Cyclo(Asn-Glu)〕、シクロトレオニルトレオニン〔Cyclo(Thr-Thr)〕、シクログルタミニルヒスチジン〔Cyclo(Gln-His)〕、シクロアスパラギニルアラニン〔Cyclo(Asn-Ala)〕、シクロアスパルチルアラニン〔Cyclo(Asp-Ala)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、シクログルタミニルリシン〔Cyclo(Gln-Lys)〕、シクロリシルグリシン〔Cyclo(Lys-Gly)〕、シクロロイシルリシン〔Cyclo(Leu-Lys)〕、シクロロイシルプロリン〔Cyclo(Leu-Pro)〕、シクロフェニルアラニルセリン〔Cyclo(Phe-Ser)〕、シクロメチオニルプロリン〔Cyclo(Met-Pro)〕、シクロアラニルアラニン〔Cyclo(Ala-Ala)〕、シクログルタミルグリシン〔Cyclo(Glu-Gly)〕、シクロセリルプロリン〔Cyclo(Ser-Pro)〕、シクログリシルプロリン〔Cyclo(Gly-Pro)〕、シクログルタミニルグリシン〔Cyclo(Gln-Gly)〕、シクログリシルヒスチジン〔Cyclo(Gly-His)〕、シクロアラニルセリン〔Cyclo(Ala-Ser)〕、シクロヒスチジルプロリン〔Cyclo(His-Pro)〕、シクロアスパルチルセリン〔Cyclo(Asp-Ser)〕、シクログルタミニルトレオニン〔Cyclo(Gln-Thr)〕、シクロヒスチジルヒスチジン〔Cyclo(His-His)〕、シクロアスパラギニルプロリン〔Cyclo(Asn-Pro)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン〔Cyclo(Asn-Asn)〕、シクロアルギニルヒスチジン〔Cyclo(Arg-His)〕、シクロアルギニルバリン〔Cyclo(Arg-Val)〕、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロアスパラギニルアルギニン〔Cyclo(Asn-Arg)〕、シクロアルギニルトレオニン〔Cyclo(Arg-Thr)〕、シクロアスパラギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Asn-Asp)〕、シクロトレオニルヒスチジン〔Cyclo(Thr-His)〕、シクロアスパルチルヒスチジン〔Cyclo(Asp-His)〕、シクロリシルプロリン〔Cyclo(Lys-Pro)〕、シクロプロリルトレオニン〔Cyclo(Pro-Thr)〕、シクロプロリルプロリン〔Cyclo(Pro-Pro)〕、シクロＬ－アラニルプロリン〔Cyclo(L-Ala-Pro)〕、シクロアルギニルグリシン〔Cyclo(Arg-Gly)〕、シクログルタミニルセリン〔Cyclo(Gln-Ser)〕、シクロアスパラギニルトレオニン〔Cyclo(Asn-Thr)〕、シクロアスパラギニルグリシン〔Cyclo(Asn-Gly)〕、シクロアルギニルアスパラギン酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、シクロイソロイシルプロリン〔Cyclo(Ile-Pro)〕、及びシクログルタミニルアスパラギン〔Cyclo(Gln-Asn)〕からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、前記方法。
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