TW201642895A - α－葡萄糖苷酶抑制劑 - Google Patents

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Abstract

提供一種α-葡萄糖苷酶抑制劑、一種含雙肽之飲食品、一種用以抑制α-葡萄糖苷酶之前述製劑的使用、以及一種抑制α-葡萄糖苷酶之方法。 本發明發現特定的環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類具有α-葡萄糖苷酶抑制作用。本發明提供一種協助飲食後血糖值的上升抑制、糖尿病的預防或改善等，有效且嶄新的手段。

Description

α-葡萄糖苷酶抑制劑
本發明與α-葡萄糖苷酶抑制劑有關。更詳細地來說，是與以胺基酸為構成單位的特定環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分之α-葡萄糖苷酶抑制劑以及α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品、用以抑制α-葡萄糖苷酶之特定環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的使用、以及抑制α-葡萄糖苷酶之方法有關。
在現代社會由於生活形態的變化等，糖尿病患者或其將有可能患病者正在增加。糖尿病是因糖代謝異常而引起的疾病，是有因為血糖值(血液中的葡萄糖濃度)病態性增高而引發各種合併症(糖尿病性視網膜症、糖尿病性腎病及糖尿病性神經病變等)的危險性的疾病。尤其是，因為非胰島素依賴型糖尿病的患者佔糖尿病發病的90%以上，其改善及預防受到強烈期待。
在糖尿病的治療、改善或預防中，適當地控制血糖值是重要的。透過飲食等而攝取的澱粉等多糖、寡糖、或蔗糖，會因存在於小腸上皮的α-葡萄糖苷酶而被分解成游離 葡萄糖。游離葡萄糖被小腸吸收，經由肝臟被供給至血液中，血糖值因而上升。然而，糖尿病患者無法將上升了的血糖值降低。因此，為了適當地控制糖尿病患者的血糖值，將高血糖值降低是重要的。作為將血糖值降低的方法之一，可舉出抑制存在於小腸上皮之α-葡萄糖苷酶的活性，也就是抑制或延緩消化道中葡萄糖的生成及吸收。若能藉由抑制α-葡萄糖苷酶的活性，健康且簡便地抑制分解‧吸收來自飲食的糖，對糖尿病及與其相關疾病的預防以及促進健康是有效的。
在這樣的背景之下，結合兩個胺基酸的「雙肽」作為功能性物質而受到矚目。雙肽可附加單體胺基酸沒有的物理性性質和新的功能，作為具有超越胺基酸的應用範圍的物質而受到期待，並且以維持健康和預防‧改善生活習慣疾病為目的，被活用為醫藥品等的有效成分。
近年來，開發出經由雙肽末端的胺基與羧基脫水縮合而生成的，為具有環狀構造之環狀雙肽的二酮哌嗪衍生物。該環狀雙肽被報告具有各種生理活性，預料在醫療‧藥理領域的需求將會擴大。舉例來說，專利文獻1中報告具有2,5-二酮哌嗪構造的環狀雙肽具有抗憂鬱作用和學習意願改善作用等。而且，非專利文獻1中揭示環組胺醯基脯胺酸[Cyclo(His-Pro)]表現出使體溫降低、使食慾受到抑制等中樞神經系統作用、和抑制催乳激素分泌、促進生長激素分泌等激素樣作用等許多生理活性，並且報告環白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Leu-Gly)]表現出記憶功能改善作用。
而且，非專利文獻2中揭示，環色胺醯基脯胺酸[Cyclo(Trp-Pro)]具有抗癌作用、環組胺醯基脯胺酸[Cyclo(His-Pro)]及環甘胺醯基脯胺酸[Cyclo(Gly-Pro)]具有抗菌作用、環組胺醯基脯胺酸[Cyclo(His-Pro)]具有神經保護作用、環甘胺醯基脯胺酸[Cyclo(Gly-Pro)]具有記憶功能改善作用、環色胺醯基脯胺酸[Cyclo(Trp-Pro)]及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]具有作為生物性除草劑的作用。非專利文獻3中揭示環組胺醯基脯胺酸[Cyclo(His-Pro)]和鋅並用會改善大鼠的糖尿病病態。專利文獻2雖然報告了直鏈狀雙肽蘇胺醯基酪胺酸(Thr-Tyr)的α-葡萄糖苷酶抑制作用，但並沒有相對應的環狀雙肽[Cyclo(Thr-Tyr)]的α-葡萄糖苷酶抑制作用之報告例。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2012-517998號公報
[專利文獻2]日本特開2010-047513號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Peptides, 16(1), 151-164(1995)
[非專利文獻2]Chemical Reviews, 112, 3641-3716(2012)
[非專利文獻3]British Journal of Pharmacology, 158(2), 442-450(2009)
本發明的課題為提供一種α-葡萄糖苷酶抑制劑、一種用以抑制α-葡萄糖苷酶之該當製劑的使用、以及一種抑制α-葡萄糖苷酶之方法。而且，本發明的課題也為提供一種α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品。
本發明者群專注研究的結果，發現特定的環狀雙肽或其鹽類具有顯著的α-葡萄糖苷酶抑制作用。本發明者群還更進一步發現特定的直鏈狀雙肽或其鹽類具有α-葡萄糖苷酶抑制作用，並完成本發明。
即，本發明與以下有關，但並不被限定於此等。
(1)一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，其係含有以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類作為有效成分，其特徵為前述之環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙 胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上者。
(2)如(1)之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、 環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、以及環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]所成群之1個或2個以上者。
(3)如(1)之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自如(1)之群之3個以上者。
(4)如(2)之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自如(2)之群之3個以上者。
(5)如(1)~(4)中任一項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其為抑制來自飲食之糖的吸收用。
(6)如(1)~(4)中任一項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其為抑制血糖值上升用。
(7)如(1)~(4)中任一項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其為預防糖尿病用。
(8)如(1)~(4)中任一項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其 為抑制糖質的消化吸收用。
(9)如(1)~(8)中任一項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類是從來自動植物的胜肽而得者。
(10)如(9)之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中來自動植物的胜肽為大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、或膠原蛋白肽。
(11)一種α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品，其係含有以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類作為有效成分，其特徵為前述之環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環 色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上者。
(12)如(11)之飲食品，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環 酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、以及環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]所成群之1個或2個以上者。
(13)如(11)之飲食品，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自如(11)之群之3個以上者。
(14)如(12)之飲食品，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自如(12)之群之3個以上者。
(15)如(11)~(14)中任一項之飲食品，其中環狀雙肽或其鹽類的總量為1.0×10~2.0×105ppm，環狀雙肽或其鹽類的各自含有量為1.0×10~2.0×105ppm。
(16)如(11)~(15)中任一項之飲食品，其中以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類是從來自動植物的胜肽而得者。
(17)如(16)之飲食品，其中來自動植物的胜肽為大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、或膠原蛋白肽。
(18)如(11)~(17)中任一項之飲食品，其附有透過抑 制α-葡萄糖苷酶而發揮的功能的聲明。
(19)如(18)之飲食品，其中功能聲明為選自「使糖的吸收穩定」、「使糖質的消化吸收穩定」、「抑制飲食後的血糖上升」、以及「預防糖尿病」所成群者。
(20)一種以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類的使用，其係用以抑制α-葡萄糖苷酶，其特徵為前述之環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、 環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上者。
(21)一種抑制α-葡萄糖苷酶的方法，其係使用以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類作為有效成分，其特徵為前述之環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基 苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上者。
(22)一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，其係含有以胺基酸為構成單位的直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分，其特徵為前述之直鏈狀雙肽或其鹽類為包含苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)、及/或纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)者。
(23)一種α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品，其係含有以胺基酸為構成單位的直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分，其特徵為前述之直鏈狀雙肽或其鹽類為包含苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)、及/或纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)者。
(24)如(23)之飲食品，其附有透過抑制α-葡萄糖苷酶而發揮的功能的聲明。
(25)如(24)之飲食品，其中功能聲明為選自「使糖的吸收穩定」、「使糖質的消化吸收穩定」、「抑制飲食後的血糖上升」、以及「預防糖尿病」所成群者。
於本發明，可藉由利用特定的環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類抑制α-葡萄糖苷酶。本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑提供一種協助來自飲食之糖的分解促進及/或吸收抑制、糖質的消化吸收抑制、血糖值的下降促進及/或上升抑制、以及糖尿病的預防、改善、或治療的嶄新手段。
而且，藉由本發明，實現含有特定環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類之α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品的提供。
[圖1]於圖1，圖示環狀雙肽Cyclo(Thr-Tyr)及Cyclo(Phe-Phe)、與直鏈狀雙肽Phe-Phe的α-葡萄糖苷酶抑制率。
[圖2]於圖2，圖示環狀雙肽Cyclo(Met-Val)、與直鏈狀雙肽Met-Val及Val-Met的α-葡萄糖苷酶抑制率。
1. α-葡萄糖苷酶及α-葡萄糖苷酶抑制
本說明書中，所謂的「α-葡萄糖苷酶」是指將澱粉被消化後生成的麥芽糖等雙糖類分解並且變換成葡萄糖的酵素。具體地來說，α-葡萄糖苷酶是催化雙糖類α-1,4-葡萄糖苷鍵的加水分解反應的酵素。大部分的生物都擁有這種酵素，特別在人類小腸黏膜上皮細胞是以膜酵素的形式表現。如上所述，雙醣類經由α-葡萄糖苷酶被分解為葡萄糖，該葡萄糖從小腸被吸收至血液中，然後血糖值上升。因此，藉由抑制α-葡萄糖苷酶，因雙糖類的分解而生成的葡萄糖量就會被減少，其結果為血糖值的上升受到抑制。
本發明中所謂的α-葡萄糖苷酶抑制，是指抑制存在於小腸黏膜上皮細胞的α-葡萄糖苷酶。藉此來自食物的糖質的分解‧吸收受到抑制及/或延緩，血糖值的上升受到抑制。α-葡萄糖苷酶的活性可依照眾所周知的方法測量，例如，可以使用4-硝苯基-α-哌喃糖苷(NPG)為基質，測量經由α-葡萄糖苷酶反應而生成的4-硝基酚的吸光度，藉此測量α-葡萄糖苷酶活性。而且，α-葡萄糖苷酶抑制活性也可依常規方法表示為對α-葡萄糖苷酶活性造成50%抑制的樣品量IC50(50%抑制濃度)。
2. 環狀雙肽及直鏈狀雙肽
本發明中的雙肽，可以為環狀雙肽，也可以為直鏈狀雙肽。本說明書中所謂的環狀雙肽，是指特徵為以胺基酸為構成單位，而且具有經由胺基酸的胺基與羧基脫水縮合所生成的二酮哌嗪構造之雙肽。需要說明的是，本說明書中，有時會將環狀雙肽或其鹽類簡單地統稱為環狀雙肽。而且，本說明書中，環狀雙肽的胺基酸的組成若是相同，其記載順序無論何者為先都無妨，例如，[Cyclo(Met-Val)]與[Cyclo(Val-Met)]是代表相同的環狀雙肽。
本說明書中所謂的直鏈狀雙肽，是指特徵為以胺基酸為構成單位，經由其中一方的胺基酸的胺基與另一方的胺基酸的羧基脫水縮合而以1個胜肽鍵連結的雙肽。需要說明的是，本說明書中，有時會將直鏈狀雙肽或其鹽類簡單地統稱為直鏈狀雙肽。
環狀雙肽由於兩個胺基酸末端部分是以醯胺鍵結合，所以和在分子末端部分露出極性基羧基和胺基的直鏈狀雙肽相比，環狀雙肽具有脂溶性高的特徵。因此，環狀雙肽與直鏈狀雙肽相比，消化道透過性和膜透過性優異。
本說明書中，所謂的環狀或直鏈狀雙肽的鹽類，是指前述環狀或直鏈狀雙肽在藥理學上被容許的任意的鹽類(包含無機鹽類及有機鹽類)，例如可列舉出，前述環狀或直鏈狀雙肽的鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、有機酸鹽(醋酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、 富馬酸鹽、丙酸鹽、蟻酸鹽、安息香酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽等)等，但並不被限定於此等。環狀或直鏈狀雙肽的鹽類，可經由該領域眾所周知的任何方法，由本領域人員簡單調配而得。
本發明中使用的直鏈狀雙肽，可依照該領域眾所周知的方法調配。例如，可以將任意序列的直鏈狀雙肽經由胜肽合成調配，也可以用微生物發酵或酵素合成，也可以對蛋白質進行酵素處理或熱處理並分解，然後透過分離‧精製來調配。而且，本發明中直鏈狀雙肽也可使用市售品或合成品。
本發明中使用的環狀雙肽，可依照該領域眾所周知的方法調配。例如，可以經由化學合成法或酵素法、微生物發酵法來製造，也可以經由將直鏈狀胜肽脫水及環化來合成，也可以依照日本特開2003-252896號公報或Journal of Peptide Science,10,737-737,2004所揭示的方法來調配。例如，可適宜地使用對包含來自動植物之蛋白質的成分進行酵素處理或熱處理，並且更進一步將經由將蛋白質低分子化而得到來的自動植物的胜肽，例如，大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、或膠原蛋白肽進行熱處理而得的處理物。
本發明中，以胺基酸為構成單位的環狀或直鏈狀雙肽，也可以為從大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、或膠原蛋白肽熱處理物而得者。而且，本發明中環狀或直鏈狀雙肽，也可以為對包含來自動植物之蛋 白質的成分進行熱處理的在一個階段的步驟中所得到者。例如，也可以為對大豆蛋白質、茶蛋白質、麥芽蛋白質、米蛋白質、乳蛋白質、胎盤蛋白質、或膠原蛋白質進行熱處理而得到者。需要說明的是，若是大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、膠原蛋白肽的熱處理物中的特定環狀或直鏈狀雙肽、或大豆蛋白質、茶蛋白質、麥芽蛋白質、米蛋白質、乳蛋白質、胎盤蛋白質、膠原蛋白質的熱處理物中的特定環狀或直鏈狀雙肽不滿特定含有量，不足的特定環狀或直鏈狀雙肽也可以用其他來自動植物的胜肽或市售品、合成品適當地追加。
3. 來自動植物的胜肽
3-1. 大豆肽
本說明書中所謂的「大豆肽」，是指對大豆蛋白質進行酵素處理或熱處理，經由將蛋白質低分子化而得的低分子胜肽。作為原料的大豆(學名：Glycine max)可以不限品種或產地等使用，也可使用粉碎品等加工品階段的大豆。
經由將大豆肽進行熱處理，可以得到含有高濃度環狀或直鏈狀雙肽的大豆肽熱處理物。具體地來說，例如，可以將大豆肽在40~150℃的條件下，加熱5分鐘~120小時來調配。也可以根據需要對所得到的熱處理物進行過濾、離心分離、濃縮、超過濾、冷凍乾燥、粉末化等處理。
3-2. 茶肽
本說明書中所謂的「茶肽」，是指對茶(包含茶葉和茶葉渣)萃取物進行酵素處理或熱處理，經由將蛋白質低分子化而得的來自茶的低分子胜肽。作為萃取原料的茶葉，可以使用以茶樹(學名：Camellia sinensis)所製造之茶葉的葉、莖等，萃取後可以飲用的部位。而且，其形態也無限制，可為大葉、粉狀等。茶葉的採收期也可以配合所期望的香味適當地選擇。
本發明中所使用的茶萃取物，以副產物含有量少，香味好者為佳。從香味的觀點來看，作為原料的茶葉以使用煎茶、粗茶、焙茶、玉露、冠茶、甜茶等蒸製的不發酵茶(綠茶)、或嬉野茶、青柳茶、各種中國茶等炒青茶等的不發酵茶為佳。
3-3. 麥芽肽
本說明書中所謂的「麥芽肽」，是指對從麥芽或其粉碎物而得的萃取物進行酵素處理或熱處理，經由將蛋白質低分子化而得的來自麥芽的低分子胜肽。作為原料的麥芽肽，可以不限品種或產地等使用，但使大麥種子發芽後的大麥麥芽特別適合使用。大麥麥芽，將皮部去除並且分離出蛋白質含量高的部分來使用是實用且有效率的。例如可以舉出，蛋白質含量高的部分是將麥芽從表面慢慢刮削，去除穀皮，其後削取稱為糊粉層以及胚乳之包含許多蛋白質的部分的方法。
3-4. 米肽
本說明書中所謂的「米肽」，是指對從米、糙米、彼等的一部分或粉碎物、以米為原料所得的油脂類(米糠油或米胚芽油)而得的萃取物進行酵素處理或熱處理，經由將蛋白質低分子化而得的來自米的低分子胜肽。作為原料的米肽，可以不限品種或產地等使用。
3-5. 雞肽
本說明書中所謂的「雞肽」，是指經由將從雞肉或雞的一部分組織而得的蛋白質低分子化而得的來自雞的低分子胜肽，例如可以如WO2011/077759所揭示那樣得到。
3-6. 乳肽
本說明書中所謂的「乳肽」，是指將來自天然乳的成分的乳蛋白質分解為結合至少數個胺基酸的分子者。更具體地來說，可以舉出將乳清(乳清蛋白質)或酪蛋白等乳蛋白質經由蛋白酶等酵素加水分解，將之過濾後再將所得到的濾液經過殺菌及/或濃縮後乾燥而得的乳清肽、酪蛋白肽等。
3-7. 胎盤肽
所謂的胎盤為哺乳類的胎盤，由於其優異的功能性，近年來被用作健康食品、化妝品、醫藥品材料。本說明書 中所謂的「胎盤肽」，是指經由酵素處理，或次臨界處理將胎盤可溶化、低分子化者。此外，雖然和本來的意義不同，但是從植物的胎座得到的萃取物作為具有和來自胎盤的胎盤同等的生理學效果的物質而被用於健康食品、化妝品等，這些被稱為植物胎盤。所謂的植物的胎座，是雌蕊的一部分而且是和胚珠相連的部分。本發明中所謂的「胎盤肽」中，也包含對植物胎盤進行酵素處理，或次臨界處理，而可溶化、低分子化者。
3-8. 膠原蛋白肽
本說明書中所謂的「膠原蛋白肽」，是指對膠原蛋白或其粉碎物進行酵素處理或熱處理，經由將膠原蛋白低分子化而得的低分子胜肽。膠原蛋白是動物結締組織的主要蛋白質，為包含人類的哺乳類體內含量最大的蛋白質。
經由熱處理膠原蛋白肽可以得到含有多量環狀或直鏈狀雙肽的組成物。具體地來說，例如可以在比100℃更高溫的條件下，以100~170℃為佳，以110~150℃為較佳，以120~140℃為更佳的條件下，加熱5分鐘~120小時，以加熱3~10小時為佳來調配。也可以根據需要對所得到的熱處理物進行過濾、離心分離、濃縮、超過濾、冷凍乾燥、粉末化等處理。
4. α-葡萄糖苷酶抑制劑
4-1. 含有環狀雙肽之α-葡萄糖苷酶抑制劑
本發明的其中一個方式為，以特定的環狀雙肽或其鹽類作為有效成分之α-葡萄糖苷酶抑制劑。
本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑，為以選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸 [Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上的環狀雙肽或其鹽類作為有效成分者。以選自前述環狀雙肽或其鹽類的3個以上作為有效成分者為佳。
從α-葡萄糖苷酶抑制效果的觀點來看，本發明以含有選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸 [Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、以及環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]所成群之1個或2個以上的環狀雙肽或其鹽類為佳。而且，以選自前述環狀雙肽或其鹽類的3個以上作為有效成分為較佳。
本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑中環狀雙肽或其鹽類的含有量，只要是考慮其給藥方式、給藥方法等，且能得到本發明所期望的效果的份量即可，並無特殊限制。例如，在使用來自動植物的胜肽，且以使用大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、或膠原蛋白肽作為原料為佳的情況下，本發明中環狀雙肽或其鹽類之含有量的總量為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。而且，作為本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑中環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、 環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]、或與各個對應的鹽類的含有量，為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。
需要說明的是，只要沒有特別聲明，本說明書中使用的「ppm」代表重量/容量(w/v)的ppm，1.0ppm為被換算成1.0×10-3mg/mL，且為被換算成1.0×10-4重量%者。
此外，在使用合成品或精製品作為環狀雙肽或其鹽類的情況下，本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑中環狀雙肽或其鹽類的含有量的總量雖無特殊限制，但是例如為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。而且，在使用合成品或精製品作為環狀雙肽或其鹽類的情況下，本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑中所包含的環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸 [Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]、或與各個對應的鹽類的含有量，雖無特殊限制，但是例如為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。
環狀雙肽或其鹽類的含有量，可依照眾所周知的方法測量，例如，能以供試於LC-MS/MS來測定。
4-2. 含有直鏈狀雙肽之α-葡萄糖苷酶抑制劑
本發明的其中一個方式為，以特定的直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分之α-葡萄糖苷酶抑制劑。
而且，本發明的其中一個方式為，含有直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分之α-葡萄糖苷酶抑制劑，且前述之直鏈狀雙肽或其鹽類為包含苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)、及/或纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)者。
本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑中直鏈狀雙肽或其鹽類的含有量，只要是考慮其給藥方式、給藥方法等，且能得到本發明所期望的效果的份量即可，並無特殊限制。例如，在使用來自動植物的胜肽，且以使用大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、或膠原蛋白肽作為原料為佳的情況下，本發明中直鏈狀雙肽或其鹽類之含有量的總量為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。而且，作為本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑中苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)、纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)、或與各個對應的鹽類的含有量，為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。
此外，在使用合成品或精製品作為直鏈狀雙肽或其鹽類的情況下，本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑中直鏈狀雙肽或其鹽類的含有量的總量雖無特殊限制，但是例如為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。而且，在使用合成品或精製品作為直鏈狀雙肽或其鹽類的情況下，本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑中所包含的苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)、纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)、或與各個對應的鹽類的含有量，雖無特殊限制，但是例如為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。
直鏈狀雙肽或其鹽類的含有量，可依照眾所周知的方法測量，例如，能以供試於LC-MS/MS來測定。
此外，本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑可以包含前述環狀雙肽、或前述直鏈狀雙肽的任何一者，也可以包含前述環狀雙肽以及直鏈狀雙肽兩者。
4-3. 其他成分
本發明之製劑除了環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類以外，還可以視其形態含有任意的添加劑、用於普通製劑的任意成分。作為這些添加劑及/或成分之例，除了可以列舉出維生素類、礦物質類、營養成分、或香料、氧化防止劑、有機酸類、有機酸鹽類、無機酸類、無機酸鹽類、無機鹽類、色素類、乳化劑、保存料、調味料、甜味料、酸味料、膠、油、胺基酸、果汁萃取物類、或蔬菜萃取物類等生理活性成分以外、還可列舉出在製劑化過程中搭配的賦形劑、黏合劑、乳化劑、張力劑(等滲壓劑)、緩衝劑、溶解輔助劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、著色劑、凝固劑、pH調整劑或塗覆劑等，但並不被限定於此等。
4-4. 用途
本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑，因具有含有有效量之前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的特徵而抑制α-葡萄糖苷酶的活性，藉此可以得到使糖的吸收穩定的效果、使飲食中所含的糖的吸收穩定的效果、使糖質的消化吸收穩定的效果、抑制糖的吸收的效果、抑制飲食後的血糖上升的效果、或使飲食後的血糖上升穩定的效果等。因此，本發明的其中一個方式為一種來自飲食的糖的吸收抑制用的α-葡萄糖苷酶抑制劑，其含有環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分。而且，作為本發明的其中一個方式，為一種血糖值上升抑制用的α-葡萄糖苷酶抑制劑，其含有環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分。更進一步，本發明也是 一種糖尿病預防用的α-葡萄糖苷酶抑制劑，其含有環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分。此外，本發明也是一種糖質消化吸收抑制用的脂肪酶抑制劑，其含有環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分。
本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑，因具有含有有效量之前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的特徵而抑制α-葡萄糖苷酶，並且能夠促進來自飲食之糖的分解或抑制其吸收，或促進血糖值的降低或抑制其上升。作為需要那些效果的對象，除了糖尿病以外，可列舉出庫興氏症候群、甲狀腺機能亢進症、胰臟炎、肝炎，肝硬化等因高血糖症而引起的疾病，可以適宜地使用於那些疾病的預防、改善、或治療。
可以明示地或暗示地表述本發明為被用於，例如，用以使糖的吸收穩定、用以使飲食中所含的糖的吸收穩定、用以使糖質的消化吸收穩定、用以抑制糖的吸收、用以抑制飲食後的血糖上升、用以使飲食後的血糖上升穩定、或是用以預防糖尿病等的主旨並且提供。
本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑，例如可以在含有前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的原料中，根據需要加入前述之其他成分，並且依照眾所周知的方法，製劑化為錠劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、或膠囊等固體劑、和普通液劑、懸浮劑、或乳劑等液劑。這些製劑可以直接和水等一起服用。此外，調配為可以簡單地搭配的形態(例如，粉末形態和顆粒形態)之後，例如，可以作為醫藥品的原材料使 用。
作為其中一個例子，本發明能夠以製劑的形態提供，但並不被限定於本形態。本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑，也可以直接將該製劑以組成物的形式提供，或是以包含該製劑的組成物的形式提供。作為相關的組成物，可以列舉出醫藥品(醫藥組成物)、飲食品(飲料、食品等)、化妝品(化妝用組成物)等，但並不被限定於此等。
本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑，無論是在治療性用途(醫療用途)或是在非治療用途(非醫療用途)皆適用。具體地來說，在藥事法上雖然不屬於醫藥品、準醫藥品及化妝料等，但可以舉出作為明示地或暗示地訴求使糖的吸收穩定的效果、使飲食中所含的糖的吸收穩定的效果、使糖質的消化吸收穩定的效果、抑制糖的吸收的效果、抑制飲食後的血糖上升的效果、使飲食後的血糖上升穩定的效果、或預防糖尿病的效果等的組成物的使用。
本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑，可以視其形態以適當的方法攝取。只要是本發明的環狀雙肽或其鹽類能夠在循環血中移動，則攝取方法無特殊限制。例如可以作成錠劑、包覆錠劑、顆粒劑、散劑、或膠囊劑等口服固體製劑、內服液劑、或糖漿劑等口服液體製劑、注射劑、外用劑、栓劑、或經皮吸收劑等的非口服製劑等的形態，但並不被限定於此等。需要說明的是，本說明書中所謂的攝取，為被用作包含攝取、服用、或飲用的所有方式者。
本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑的給藥量，根據其形 態、給藥方法、使用目的及給藥對象患者或患獸的年齡、體重、症狀適時設定，並非固定不變。本發明中作為本發明之環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的有效人類攝取量，並非固定不變，但是例如為，以體重50kg的人類來說，每一天以10mg以上為佳，以100mg以上為較佳。而且，在需要的給藥量範圍內，1天之內可以給藥一次或分成數次進行給藥。給藥期間也是任意的。需要說明的是，這裡所謂的本發明之環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的有效人類攝取量，為在人類表現出有效的效果之環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的合計攝取量，環狀或直鏈狀雙肽的種類並無特殊限制。
本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑的攝取對象，雖然以人類為佳，但也可以是牛、馬、山羊等家畜動物、狗、貓、兔子等寵物動物、或者，小鼠、大鼠、天竺鼠、猴子等實驗動物。在以人類以外的動物作為對象給藥的情況，對1隻約20g的小鼠，每1天的使用量雖然視製劑中有效成分的含有量、適用對象者的狀態、體重、性別及年齡等條件而有所不同，但作為環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的總搭配量，通常以設定能夠攝取到10mg/kg以上的量為佳，以能夠攝取到100mg/kg以上的量為較佳即可。
5. α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品
5-1. 含有環狀雙肽之α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品
本發明的其中一個方式為，含有以胺基酸為構成單位 的環狀雙肽或其鹽類作為有效成分之α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品，該當環狀雙肽或其鹽類，為含有選自由環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、 環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上者。以含有選自前述環狀雙肽或其鹽類的3個以上者為佳。
從α-葡萄糖苷酶抑制效果來看，本發明之飲食品以含有選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、 環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、以及環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]所成群之1個或2個以上的環狀雙肽或其鹽類為佳。而且，以含有選自前述環狀雙肽或其鹽類的3個以上為較佳。
本發明之飲食品中環狀雙肽或其鹽類的含有量，只要是考慮其給藥方式、給藥方法等，且能得到本發明所期望的效果的份量即可，並無特殊限制。例如，在使用來自動植物的胜肽，且以使用大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、或膠原蛋白肽作為原料為佳的情況下，本發明中環狀雙肽或其鹽類之含有量的總量為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。而且，作為本發明之飲食品中環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、 環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]、或與各個對應的鹽類的含有量，為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。
需要說明的是，只要沒有特別聲明，本說明書中使用 的「ppm」代表重量/容量(w/v)的ppm，1.0ppm為被換算成1.0×10-3mg/mL，且為被換算成1.0×10-4重量%者。
此外，在使用合成品或精製品作為環狀雙肽或其鹽類的情況下，本發明之飲食品中環狀雙肽或其鹽類的含有量的總量雖無特殊限制，但是例如為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。而且，在使用合成品或精製品作為環狀雙肽或其鹽類的情況下，本發明之飲食品中所包含的環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸 [Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]、或與各個對應的鹽類的含有量，雖無特殊限制，但是例如為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。
環狀雙肽或其鹽類的含有量，可依照眾所周知的方法測量，例如，能以供試於LC-MS/MS來測定。
5-2. 含有直鏈狀雙肽之α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品
本發明的其中一個方式為，含有以胺基酸為構成單位的直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分之α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品，且該直鏈狀雙肽或其鹽類為包含苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)、及/或纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)者。
本發明之飲食品中直鏈狀雙肽或其鹽類的含有量，只要是考慮其給藥方式、給藥方法等，且能得到本發明所期望的效果的份量即可，並無特殊限制。例如，在使用來自動植物的胜肽，且以使用大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、或膠原蛋白肽作為原料為佳的情況下，本發明中直鏈狀雙肽或其鹽類之含有量的總量為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。而且，作為本發明之飲食品中苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)、纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)、或與各個對應的鹽類的含有量，為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。
此外，在使用合成品或精製品作為直鏈狀雙肽或其鹽 類的情況下，本發明之飲食品中直鏈狀雙肽或其鹽類的含有量的總量雖無特殊限制，但是例如為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。而且，在使用合成品或精製品作為直鏈狀雙肽或其鹽類的情況下，本發明之飲食品中所包含的苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)、纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)、或與各個對應的鹽類的含有量，雖無特殊限制，但是例如為1.0×10ppm以上，以1.0×102ppm以上為佳，以1.0×103ppm以上為較佳，且為2.0×105ppm以下，以1.0×105ppm以下為佳，以2.5×104ppm以下為較佳；典型地來說，為1.0×10~2.0×105ppm，以1.0×102~1.0×105ppm為佳，以1.0×103~2.5×104ppm為較佳。
直鏈狀雙肽或其鹽類的含有量，可依照眾所周知的方法測量，例如，能以供試於LC-MS/MS來測定。
此外，本發明之飲食品可以包含前述環狀雙肽、或前述直鏈狀雙肽的任何一者，也可以包含前述環狀雙肽以及直鏈狀雙肽兩者。
5-3. 其他成分
只要不損害其效果，本發明之飲食品除了環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類以外，還可以視其形態含有任意的添加 劑、用於普通製劑的任意成分。作為這些添加劑及/或成分之例，除了可以列舉出維生素類、礦物質類、營養成分、香料、氧化防止劑、有機酸類、有機酸鹽類、無機酸類、無機酸鹽類、無機鹽類、色素類、乳化劑、保存料、調味料、甜味料、酸味料、膠、油、胺基酸、果汁萃取物類、或蔬菜萃取物類等生理活性成分以外、還可列舉出在製劑化過程中搭配的賦形劑、黏合劑、乳化劑、張力劑(等滲壓劑)、緩衝劑、溶解輔助劑、防腐劑、穩定劑、抗氧化劑、著色劑、凝固劑、pH調整劑或塗覆劑等，但並不被限定於此等。
本發明之飲食品雖無特殊限制，但是例如為含有前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類之飲料或食品。該飲料或食品中前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的含有量如前所述。
本發明之飲食品，例如，可以在調配眾所周知的飲食品時，將前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類以設定量混合至其原料中，並依照眾所周知的飲食品製造方法調配，或者，也可以將前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類以達到前述設定量的方式添加、溶解及/或懸浮於現成的眾所周知的飲食品中來調配。需要說明的是，眾所周知的飲食品也可以為原本就含有前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類者，只要是本發明之環狀或直鏈狀雙肽能達到設定量，即可以適當地搭配並且調配。
5-4. 用途
本發明之飲食品，因含有前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類，而可以得到抑制α-葡萄糖苷酶的活性的效果。因此，本發明之飲食品可以利用於，用以使糖的吸收穩定、用以使飲食中所含的糖的吸收穩定、用以使糖質的消化吸收穩定、用以抑制糖的吸收、用以抑制飲食後的血糖上升、用以使飲食後的血糖上升穩定、或用以預防糖尿病等。作為需要該效果的對象，除了糖尿病以外，可列舉出庫興氏症候群、甲狀腺機能亢進症、胰臟炎、肝炎，肝硬化等因高血糖症而引起的疾病，可以適宜地使用於那些疾病的預防、改善、或治療。
可以明示地或暗示地表述本發明之飲食品為被用於，例如，用以使糖的吸收穩定、用以使飲食中所含的糖的吸收穩定、用以使糖質的消化吸收穩定、用以抑制糖的吸收、用以抑制飲食後的血糖上升、用以使飲食後的血糖上升穩定、或是用以預防糖尿病等的主旨並且提供。
本發明之飲食品雖無特殊限制，但是例如可以列舉出飲料、食品等。
作為本發明之飲料的具體例，可以列舉出烏龍茶飲料、紅茶飲料、綠茶飲料、果汁飲料、蔬菜汁、運動飲料、等滲飲料、機能強化水、礦泉水、清涼飲料水、營養飲劑、美容飲劑、或各種酒精飲料等。而且，還可以視需要在該飲料中單獨或併用搭配氧化防止劑、香料、有機酸類、有機酸鹽類、無機酸類、無機酸鹽類、無機鹽類、色素類、乳化劑、保存料、調味料、甜味料、酸味料、膠、 油、維生素類、胺基酸、果汁萃取物類、蔬菜萃取物類、pH調整劑、或品質穩定劑等添加劑。
而且，本發明之飲料，視需要經過殺菌等步驟後，被作成容器裝飲料。例如，可以經由將飲料填充至容器後進行加熱殺菌的方法，或是將飲料殺菌後再在無菌環境下將飲料填充至容器的方法，來製造殺菌過的容器裝飲料。
用於容器裝飲料的容器種類並無特殊限制，例如，寶特瓶等樹脂製容器、紙盒等紙容器、玻璃瓶等玻璃容器、鋁罐或鋼罐等金屬製容器、鋁袋等，只要是普通用於飲料的容器無論何者皆可使用。
本發明的其中一個方式為，含有前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的食品，例如可以列舉出健康食品、功能性食品(包含特定保健用食品、附條件的特定保健用食品、營養功能食品)、特別用途食品、健康輔助食品等。本發明之食品中，前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的含有量如前所述。
本發明之食品，例如，可以在調配眾所周知的食品時，將前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類以設定量混合至其原料中，並依照眾所周知的食品製造方法調配，或者，也可以將前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類以達到前述設定量的方式添加於現成的眾所周知的食品中來調配。需要說明的是，眾所周知的食品也可以是原本就含有前述環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類者，只要是本發明之環狀或直鏈狀雙肽能達到設定量，即可以適當地搭配並且調配。
本發明之飲食品，可以視其形態以適當的方法攝取。只要是本發明的環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類能夠在循環血中移動，則攝取方法無特殊限制。需要說明的是，本說明書中所謂的攝取，為包含攝取、服用、或飲用的所有方式者。
本發明之飲食品的攝取量，根據其形態、給藥方法、使用目的及該飲食品的攝取對象患者或患獸的年齡、體重、症狀適當設定，並非固定不變。例如，本發明中作為本發明之環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的有效人類攝取量，並非固定不變，但是例如為，以體重50kg的人類來說，每一天以10mg以上為佳，以100mg以上為較佳。而且，在需要的給藥量範圍內，1天之內可以給藥一次或分成數次進行給藥。給藥期間也是任意的。需要說明的是，這裡所謂的本發明之環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的有效人類攝取量，為在人類表現出有效的效果之環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的合計攝取量，環狀或直鏈狀雙肽的種類並無特殊限制。
本說明書中本發明之飲食品的攝取對象，雖然以人類為佳，但也可以是牛、馬、山羊等家畜動物、狗、貓、兔子等寵物動物、或者，小鼠、大鼠、天竺鼠、猴子等實驗動物。在以人類以外的動物作為對象給藥的情況，對1隻約20g的小鼠，每1天的使用量雖然視組成物中有效成分的含有量、適用對象者的狀態、體重、性別及年齡等條件而有所不同，但作為環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的總搭配 量，通常以設定能夠攝取到10mg/kg以上的量為佳，以能夠攝取到100mg/kg以上的量為較佳即可。
本發明之飲食品因保健功能成分(相關成分、有效成分)環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類，而發揮各種保健功能(或生理作用)。在這裡，所謂的保健功能成分，是指藉由一定量的攝取而對健康的維持增進等有貢獻的成分。因此，本發明之飲食品可以被用於那種因保健功能成分而產生的用途。具體地來說，可以舉出作為明示地或暗示地訴求使糖的吸收穩定的效果、使飲食中所含的糖的吸收穩定的效果、使糖質的消化吸收穩定的效果、抑制糖的吸收的效果、抑制飲食後的血糖上升的效果、使飲食後的血糖上升穩定的效果、或預防糖尿病的效果等的飲食品的使用。
本發明在另一方面，是與附有透過抑制α-葡萄糖苷酶而發揮的功能的聲明之，含有環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的飲食品有關。這種聲明或功能聲明雖無特殊限制，但是例如可以列舉出「使糖的吸收穩定」、「使飲食中所含的糖的吸收穩定」、「使糖質的消化吸收穩定」、「抑制糖的吸收」、「抑制飲食後的血糖上升」、「使飲食後的血糖上升穩定」、以及「預防糖尿病」等。於本申請說明書，類似該聲明及功能聲明的聲明，可以附在飲食品本身，也可以附在飲食品的容器或包裝上。
6. 用以抑制α-葡萄糖苷酶之環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的使用
本發明的其中一個方式為，用以抑制α-葡萄糖苷酶之含有以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類的使用。以用以抑制α-葡萄糖苷酶之選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、 環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上之環狀雙肽或其鹽類的使用為佳。以用以抑制α-葡萄糖苷酶之包含選自前述環狀雙肽或其鹽類的3個以上者的使用為較佳。
而且，本發明的其中一個方式為，用以抑制α-葡萄糖苷酶之以胺基酸為構成單位的特定直鏈狀雙肽或其鹽類的使用。以用以抑制α-葡萄糖苷酶之苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)、纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)、或與各個對應的鹽類的使用為佳。
此外，本發明的其中一個方式也可以為，用以抑制α-葡萄糖苷酶之包含前述環狀雙肽以及直鏈狀雙肽兩者的物質的使用。
雖然包含用以預防或處置例如糖尿病、庫興氏症候群、甲狀腺機能亢進症、胰臟炎、肝炎，肝硬化等的高血糖症的使用，但並不被限定於此等。該使用為在人類或非人類動物的使用，而且可以是治療性使用，也可以是非治療性的使用。在這裡，所謂的「非治療性」為不包含醫療行為，即治療對人體的處理行為，的概念。
7. 抑制α-葡萄糖苷酶的方法
本發明的其中一個方式為，對需要α-葡萄糖苷酶抑制的對象提供一種抑制α-葡萄糖苷酶的方法，其係包括以特定之環狀雙肽或其鹽類作為有效成分並給藥治療有效量者。以提供包括以選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯 丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上之環狀雙肽或其鹽類作為有效成分並給藥治療有效量之抑制α-葡萄糖苷酶的方法為佳。以提供包括包含選自前述環狀雙肽或其鹽類的3個以上者作為有效成分並給藥治療有效量之抑制α-葡萄糖苷酶的方法為較佳。
而且，本發明的其中一個方式為，對需要α-葡萄糖苷酶抑制的對象提供一種抑制α-葡萄糖苷酶的方法，其係包括以特定之直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分並給藥治療有效量者。以提供包括以苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)、纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)、或與各個對應的鹽類作為有效成分並給藥治療有效量之抑制α-葡萄糖苷酶的方法為佳。
此外，本發明的其中一個方式為，提供一種抑制α-葡萄糖苷酶的方法，其係包括包含以前述環狀雙肽以及直鏈狀雙肽兩者作為有效成分並給藥治療有效量。
需要說明的是，所謂的需要α-葡萄糖苷酶抑制的對象，與本發明之α-葡萄糖苷酶抑制劑的前述給藥對象相同。
此外，本說明書中所謂的治療有效量為，在將本發明 之環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類對上述對象給藥時，與未給藥的對象相比，α-葡萄糖苷酶活性受到抑制的量。作為具體的有效量，根據給藥形態、給藥方法、使用目的及該個體的年齡、體重、症狀做適時設定，並非固定不變。
於本發明之方法，也可以以達到前述治療有效量的方式，將前述之特定環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類直接給藥，或作為含有特定環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類的組成物給藥。
經由本發明之方法，可以實現不產生副作用而抑制α-葡萄糖苷酶。
[實施例]
以下，透過實施例更詳細地說明本發明，但並不因此而限定本發明之範圍。本領域技術人員有可能將本發明之方法進行各種變更、修飾再使用，這些也都被包含在本發明之範圍內。
實施例1. 環狀雙肽之α-葡萄糖苷酶抑制效果
1. 試劑
環狀雙肽使用神戶天然物化學株式會社(譯註KNC Laboratories Co.,Ltd.)所合成者。使用分別取自東洋紡株式會社(譯註Toyobo Co.,Ltd.)的α-葡萄糖苷酶、取自BIOASSAY SYSTEM公司的α-葡萄糖苷酶分析套組、取自Greiner公司的96孔透明板。
使用α-葡萄糖苷酶分析套組所附的分析緩衝液調配2mM的4-硝苯基-α-哌喃糖苷(α-NPG)Substrate溶液，作為基質溶液。並且，將分析緩衝液加入α-葡萄糖苷酶至成為50U/L，作為酵素溶液。
2. in vitro下的α-葡萄糖苷酶抑制效果
針對210種環狀雙肽，研究在in vitro下的α-葡萄糖苷酶抑制效果。具體地來說為，在96孔板的各孔中，添加10μL溶解於DMSO的各環狀雙肽(各環狀雙肽的最終濃度為500μM)，其後，添加50μL基質溶液(基質的最終濃度為1mM)。添加40μL酵素溶液至環狀雙肽-基質混合液中並使之反應(α-葡萄糖苷酶的最終濃度為20U/L)，10分鐘後利用分光光度計(Synegy HT,Bio Teck公司製造)測量在405nm的吸光度。α-葡萄糖苷酶抑制率(%)經由下述計算式算出。於表1示出被確認有20%以上抑制率之環狀雙肽的抑制率。於表2示出25種環狀雙肽的α-葡萄糖苷酶抑制活性(IC50值)。
A：α-葡萄糖苷酶添加而且樣本非添加群在405nm的吸光度
B：α-葡萄糖苷酶非添加而且樣本非添加群在405nm的吸光度
C：α-葡萄糖苷酶添加而且樣本添加群在405nm的吸光度
D：α-葡萄糖苷酶非添加而且樣本添加群在405nm的吸光度
實施例2. 環狀雙肽與直鏈狀雙肽之α-葡萄糖苷酶抑制效果的比較
比較環狀雙肽與直鏈狀雙肽的α-葡萄糖苷酶抑制效果。試驗按照實施例1進行。於圖1示出Cyclo(Thr-Tyr)、Cyclo(Phe-Phe)、以及Phe-Phe的結果，於圖2示出Cyclo(Met-Val)、Met-Val、以及Val-Met的結果。
實驗的結果，如圖1及2所示，無論哪個環狀雙肽都表現出60%以上之α-葡萄糖苷酶抑制率。與直鏈狀雙肽相比，此環狀雙肽的α-葡萄糖苷酶抑制效果為顯著的高α-葡萄糖苷酶抑制效果(p<0.05，Dunnett’s test)。
此外，雖然不如環狀雙肽，但是在直鏈狀雙肽之中，苯基丙胺醯基苯丙胺酸(Phe-Phe)及纈胺醯基甲硫胺酸(Val-Met)表現出10%以上的α-葡萄糖苷酶抑制效果。
[產業上的利用可能性]
本發明為提供含有以特定的環狀或直鏈狀雙肽或其鹽類作為有效成分之α-葡萄糖苷酶抑制劑及飲食品者。因此，由於本發明可以提供一種協助飲食後血糖值的上升抑制、糖尿病的預防或改善等，有效且嶄新的手段，所以產業上的利用性高。

Claims (21)

  1. 一種α-葡萄糖苷酶抑制劑，其係含有以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類作為有效成分，其特徵為前述之環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基 苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上者。
  2. 如請求項1之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸 [Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、以及環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]所成群之1個或2個以上者。
  3. 如請求項1之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自如請求項1之群之3個以上者。
  4. 如請求項2之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自如請求項2之群之3個以上者。
  5. 如請求項1~4中任一項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其為抑制來自飲食之糖的吸收用。
  6. 如請求項1~4中任一項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其為抑制血糖值上升用。
  7. 如請求項1~4中任一項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其為預防糖尿病用。
  8. 如請求項1~4中任一項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其為抑制糖質的消化吸收用。
  9. 如請求項1~8中任一項之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類是從來自動植物的胜肽而得者。
  10. 如請求項9之α-葡萄糖苷酶抑制劑，其中來自動植物的胜肽為大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、或膠原蛋白肽。
  11. 一種α-葡萄糖苷酶抑制用飲食品，其係含有以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類作為有效成分，其特徵為 前述之環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組 胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上者。
  12. 如請求項11之飲食品，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、以及環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]所成群之1個或2個以上者。
  13. 如請求項11之飲食品，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自如請求項11之群之3個以上者。
  14. 如請求項12之飲食品，其中環狀雙肽或其鹽類為包含選自如請求項12之群之3個以上者。
  15. 如請求項11~14中任一項之飲食品，其中環狀雙肽或其鹽類的總量為1.0×10~2.0×105ppm，環狀雙肽或其鹽類的各自含有量為1.0×10~2.0×105ppm。
  16. 如請求項11~15中任一項之飲食品，其中以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類是從來自動植物的胜肽而得者。
  17. 如請求項16之飲食品，其中來自動植物的胜肽為大豆肽、茶肽、麥芽肽、米肽、雞肽、乳肽、胎盤肽、或膠原蛋白肽。
  18. 如請求項11~17中任一項之飲食品，其附有透過抑制α-葡萄糖苷酶而發揮的功能的聲明。
  19. 如請求項18之飲食品，其中功能聲明為選自「使糖的吸收穩定」、「使糖質的消化吸收穩定」、「抑制飲食後的血糖上升」、以及「預防糖尿病」所成群者。
  20. 一種以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類的使用，其係用以抑制α-葡萄糖苷酶，其特徵為前述之環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基 酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個 或2個以上者。
  21. 一種抑制α-葡萄糖苷酶的方法，其係使用以胺基酸為構成單位的環狀雙肽或其鹽類作為有效成分，其特徵為前述之環狀雙肽或其鹽類為包含選自環甲硫胺醯基纈胺酸[Cyclo(Met-Val)]、環天門冬醯胺醯基纈胺酸[Cyclo(Asn-Val)]、環異白胺醯基纈胺酸[Cyclo(Ile-Val)]、環異白胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Ile-Thr)]、環天門冬醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Asn-Tyr)]、環異白胺醯基甘胺酸[Cyclo(Ile-Gly)]、環甲硫胺醯基白胺酸[Cyclo(Met-Leu)]、環纈胺醯基酪胺酸[Cyclo(Val-Tyr)]、環異白胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ile-Tyr)]、環甲硫胺醯基異白胺酸[Cyclo(Met-Ile)]、環異白胺醯基白胺酸[Cyclo(Ile-Leu)]、環酪胺醯基酪胺酸[Cyclo(Tyr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Phe-Tyr)]、環甘胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Gly-Phe)]、環組胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(His-Phe)]、環色胺醯基酪胺酸[Cyclo(Trp-Tyr)]、環色胺醯基丙胺酸[Cyclo(Trp-Ala)]、環甲硫胺醯基酪胺酸[Cyclo(Met-Tyr)]、環麩胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Glu-Phe)]、環色胺醯基蘇胺酸[Cyclo(Trp-Thr)]、環丙胺醯基酪胺酸[Cyclo(Ala-Tyr)]、環蘇胺醯基酪胺酸[Cyclo(Thr-Tyr)]、環苯基丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Phe-Phe)]、環白胺醯基色胺酸[Cyclo(Leu-Trp)]、環色胺醯基麩胺酸[Cyclo(Trp-Glu)]、環異白胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ile-Phe)]、環麩醯胺醯基酪胺酸[Cyclo(Gln-Tyr)]、環色胺醯基甲硫胺酸[Cyclo(Trp-Met)]、 環纈胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Val-Phe)]、環丙胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Ala-Phe)]、環甲硫胺醯基苯丙胺酸[Cyclo(Met-Phe)]、環纈胺醯基白胺酸[Cyclo(Val-Leu)]、環苯基丙胺醯基色胺酸[Cyclo(Phe-Trp)]、環甘胺醯基組胺酸[Cyclo(Gly-His)]、環色胺醯基精胺酸[Cyclo(Trp-Arg)]、環色胺醯基異白胺酸[Cyclo(Trp-Ile)]、環色胺醯基色胺酸[Cyclo(Trp-Trp)]、環纈胺醯基纈胺酸[Cyclo(Val-Val)]、以及環苯基丙胺醯基脯胺酸[Cyclo(Phe-Pro)]所成群之1個或2個以上者。
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