JP6669750B2 - 環状ジペプチド含有血清カルノシン分解酵素阻害用組成物 - Google Patents
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Description
(1)アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロイソロイシルグルタミン酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクロロイシルチロシン〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、シクロメチオニルバリン〔Cyclo(Met-Val)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクログルタミルロイシン〔Cyclo(Glu-Leu)〕、シクロアルギニルイソロイシン〔Cyclo(Arg-Ile)〕、シクロトリプトファニルチロシン〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、シクロフェニルアラニルトリプトファン〔Cyclo(Phe-Trp)〕、シクロアスパラギニルロイシン〔Cyclo(Asn-Leu)〕、シクロメチオニルイソロイシン〔Cyclo(Met-Ile)〕、シクロイソロイシルチロシン〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、シクロメチオニルセリン〔Cyclo(Met-Ser)〕、シクロバリルトレオニン〔Cyclo(Val-Thr)〕、シクロバリルリシン〔Cyclo(Val-Lys)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及びシクロチロシルチロシン〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記カルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
(2)認知機能低下、糖尿病、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善用である、(1)に記載のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
(3)環状ジペプチド又はその塩が、動植物由来ペプチドから得られるものである、(1)又は(2)に記載のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
(4)環状ジペプチド又はその塩の含有量が200μg/100g/Bx以上である、(1)〜(3)のいずれかに記載のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
(5)環状ジペプチド又はその塩の含有量が1000μg/100g/Bx以上である、(1)〜(3)のいずれかに記載のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
(6)カルノシンジペプチダーゼ1阻害により発揮される機能の表示を付した、(1)〜(5)のいずれかに記載のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
(7)機能の表示が、「認知機能の低下を抑制する」、「認知機能の維持を期待する」、「血糖値の上昇を抑制する」、「免疫機能を高める」、「抗酸化作用を期待する」、「酸化ストレスを低減する」、「抗糖化作用を期待する」、「糖化ストレスを低減する」、「血管の炎症を抑制する」、「アルツハイマー症の予防若しくは改善を期待する」、及び「自閉症の予防若しくは改善を期待する」からなる群から選択されるものである、(6)に記載の組成物。
(8)前記組成物が剤である、(1)〜(7)のいずれかに記載のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
(9)カルノシンジペプチダーゼ1を阻害するための、アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩の使用であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロイソロイシルグルタミン酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクロロイシルチロシン〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、シクロメチオニルバリン〔Cyclo(Met-Val)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクログルタミルロイシン〔Cyclo(Glu-Leu)〕、シクロアルギニルイソロイシン〔Cyclo(Arg-Ile)〕、シクロトリプトファニルチロシン〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、シクロフェニルアラニルトリプトファン〔Cyclo(Phe-Trp)〕、シクロアスパラギニルロイシン〔Cyclo(Asn-Leu)〕、シクロメチオニルイソロイシン〔Cyclo(Met-Ile)〕、シクロイソロイシルチロシン〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、シクロメチオニルセリン〔Cyclo(Met-Ser)〕、シクロバリルトレオニン〔Cyclo(Val-Thr)〕、シクロバリルリシン〔Cyclo(Val-Lys)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及びシクロチロシルチロシン〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記使用。
(10)アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、カルノシンジペプチダーゼ1を阻害する方法であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロイソロイシルグルタミン酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクロロイシルチロシン〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、シクロメチオニルバリン〔Cyclo(Met-Val)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクログルタミルロイシン〔Cyclo(Glu-Leu)〕、シクロアルギニルイソロイシン〔Cyclo(Arg-Ile)〕、シクロトリプトファニルチロシン〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、シクロフェニルアラニルトリプトファン〔Cyclo(Phe-Trp)〕、シクロアスパラギニルロイシン〔Cyclo(Asn-Leu)〕、シクロメチオニルイソロイシン〔Cyclo(Met-Ile)〕、シクロイソロイシルチロシン〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、シクロメチオニルセリン〔Cyclo(Met-Ser)〕、シクロバリルトレオニン〔Cyclo(Val-Thr)〕、シクロバリルリシン〔Cyclo(Val-Lys)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及びシクロチロシルチロシン〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記方法。
本明細書において「カルノシンジペプチダーゼ1」とは、カルノシン(L−カルノシン)をβ−アラニンとヒスチジンとに分解することができる血清型のカルノシン分解酵素をいう。カルノシンジペプチダーゼ(カルノシン分解酵素)は、CNDP(carnosine dipeptidase)と省略して表すことができ、また、カルノシナーゼ又はカルノシダーゼとも称される。カルノシンジペプチダーゼには血清(型)カルノシン分解酵素であるCNDP1と組織(型)カルノシン分解酵素であるCNDP2とが含まれる。これらのうち、本発明で対象とされるカルノシンジペプチダーゼはCNDP1であり、CNDP2とは区別される。
本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。そのため、環状ジペプチドは、鎖状のジペプチドとは区別される。なお、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わず、例えば、〔Cyclo(Met-Arg)〕と〔Cyclo(Arg-Met)〕とは同じ環状ジペプチドを表すものである。
本明細書における「動植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド、乳ペプチド、プラセンタペプチド、コラーゲンペプチド等を用いることができる。動植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から動植物由来ペプチドを調製して用いてもよいが、市販品を用いてもよい。
本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆(学名:Glycine max)は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶(茶葉や茶殻を含む)抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹(学名:Camellia sinensis)を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。なお、本明細書においては、大麦麦芽のことを単に麦芽と表記することがある。
本明細書でいう「乳ペプチド」とは、天然の乳由来の成分である乳蛋白質をアミノ酸が少なくとも数個結合した分子に分解したものである。より具体的には、ホエイ(乳清タンパク質)又はカゼイン等の乳蛋白質をプロテナーゼ等の酵素により加水分解し、これを濾過して得られる濾液を殺菌及び/又は濃縮して乾燥することにより得られるホエイペプチド、カゼインペプチド等が挙げられる。
プラセンタとは哺乳類の胎盤のことであり、その優れた機能性から、近年、健康食品、化粧品、医薬品素材として用いられている。本明細書において「プラセンタペプチド」とは、プラセンタを酵素処理、又は亜臨界処理により可溶化、低分子化したものをいう。また、本来の意味とは異なるが、植物の胎座から得られる抽出物が胎盤由来のプラセンタと同等の生理学的効果を有するものとして健康食品、化粧品等に利用されており、これらは植物プラセンタと呼ばれる。本明細書における「プラセンタペプチド」には、植物プラセンタに酵素処理、又は亜臨界処理等を施し、可溶化、低分子化したものも含まれる。
本明細書でいう「コラーゲンペプチド」とは、コラーゲン又はその粉砕物を酵素処理や熱処理を施し、コラーゲンを低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。コラーゲンは動物の結合組織の主要なタンパク質であり、ヒトを含めた哺乳類の身体に最も大量に含まれるタンパク質である。
上述した通り、動植物由来ペプチドを高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む動植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。本明細書において「高温加熱処理」とは、100℃以上の温度かつ大気圧を超える圧力下で一定時間処理することを意味する。高温高圧処理装置としては、耐圧性抽出装置や圧力鍋、オートクレーブなどを条件に合わせて用いることができる。
5−1.環状ジペプチド含有カルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物
本発明の一態様は、特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含むカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物である。
上述した通り、カルノシンジペプチダーゼ1が阻害されることで、カルノシンジペプチダーゼ1により分解されるカルノシンのヒト等の哺乳動物における体内濃度が維持、又は当該濃度の低下が抑制される。カルノシンの作用としては、プロトンバッファーリング活性、カルシウム分泌とカルシウム感受性制御、抗酸化作用、金属イオンキレート作用、ヒスチジン/ヒスタミンの細胞外供与体、高血糖改善作用、抗炎症作用、終末糖化産物の生成抑制、脳虚血による細胞死の抑制、アルツハイマー病(AD)モデルマウスにおけるアミロイドβの蓄積作用、免疫調節作用等が挙げられる。そのため、カルノシンの体内濃度を高く保持することによって、アミロイドβの蓄積作用に基づいて統合失調症などに伴う認知機能低下やアルツハイマー、自閉症の予防又は改善効果が得られ、高血糖改善作用に基づいて糖尿病又は酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患発症の予防又は改善効果が得られ、抗炎症作用に基づいて血管や組織の炎症の予防又は改善効果が得られ、免疫調節作用に基づいて免疫機能低下の予防又は改善効果が得られる。
本発明のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物は、その形態に応じて、環状ジペプチド又はその塩の他に、任意の添加剤や通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び/又は成分の例としては、ビタミンE、ビタミンC等のビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤(等張化剤)、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物は、前述の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有することを特徴としており、当該環状ジペプチド又はその塩がカルノシンジペプチダーゼ1の活性を阻害して、カルノシンジペプチダーゼ1により分解されるカルノシンの体内濃度が維持、又は当該濃度の低下が抑制される。体内においてカルノシンが高い濃度で保持されることで、認知機能低下、糖尿病、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善を効果的に行うことができる。従って、本発明の組成物は、認知機能低下、糖尿病、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善用のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物である。これらの用途に基づき、本発明のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物は、認知機能低下、糖尿病、免疫機能低下、血管若しくは組織の炎症、酸化ストレス若しくは終末糖化産物の産生に起因する各種疾患、アルツハイマー、又は自閉症の予防又は改善用組成物ともなり得る。なお、本明細書において「予防又は改善」には、現在の状態をより良い状態にすることと現在の状態よりも悪い状態になることを防ぐこととの両方の概念が包含されることから、治療、回復、軽減、緩和等の用語もこれに含まれ得る。
上述した特定の環状ジペプチド又はその塩は、カルノシンと併用することができる。そのため本発明は、一つの態様として、上述した特定の環状ジペプチド又はその塩とカルノシンとを組み合わせてなる組成物(以下、「本発明の併用組成物」とも称する)を提供することができる。
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩のカルノシンジペプチダーゼ1を阻害するための使用である。好ましくは、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロイソロイシルグルタミン酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクロロイシルチロシン〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、シクロメチオニルバリン〔Cyclo(Met-Val)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクログルタミルロイシン〔Cyclo(Glu-Leu)〕、シクロアルギニルイソロイシン〔Cyclo(Arg-Ile)〕、シクロトリプトファニルチロシン〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、シクロフェニルアラニルトリプトファン〔Cyclo(Phe-Trp)〕、シクロアスパラギニルロイシン〔Cyclo(Asn-Leu)〕、シクロメチオニルイソロイシン〔Cyclo(Met-Ile)〕、シクロイソロイシルチロシン〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、シクロメチオニルセリン〔Cyclo(Met-Ser)〕、シクロバリルトレオニン〔Cyclo(Val-Thr)〕、シクロバリルリシン〔Cyclo(Val-Lys)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及びシクロチロシルチロシン〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上の環状ジペプチド又はその塩のカルノシンジペプチダーゼ1を阻害するための使用である。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される3つ以上を含むもののカルノシンジペプチダーゼ1を阻害するための使用である。
本発明の一態様は、アミノ酸を構成単位とする特定の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用する、カルノシンジペプチダーゼ1を阻害する方法である。当該方法は、好ましくは、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロイソロイシルグルタミン酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクロロイシルチロシン〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、シクロメチオニルバリン〔Cyclo(Met-Val)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクログルタミルロイシン〔Cyclo(Glu-Leu)〕、シクロアルギニルイソロイシン〔Cyclo(Arg-Ile)〕、シクロトリプトファニルチロシン〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、シクロフェニルアラニルトリプトファン〔Cyclo(Phe-Trp)〕、シクロアスパラギニルロイシン〔Cyclo(Asn-Leu)〕、シクロメチオニルイソロイシン〔Cyclo(Met-Ile)〕、シクロイソロイシルチロシン〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、シクロメチオニルセリン〔Cyclo(Met-Ser)〕、シクロバリルトレオニン〔Cyclo(Val-Thr)〕、シクロバリルリシン〔Cyclo(Val-Lys)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及びシクロチロシルチロシン〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上の環状ジペプチド又はその塩を有効成分として使用することを含む、カルノシンジペプチダーゼ1を阻害する方法である。より好ましくは、前記環状ジペプチド又はその塩から選択される3つ以上を含むものを有効成分として使用することを含む、カルノシンジペプチダーゼ1を阻害する方法である。
各種環状ジペプチド標品は、化学合成したものを試験に供した。ヒト血清カルノシナーゼCNDP1は、recombinant Human Carnosine Dipeptidase 1/CNDP1(R&D systems)を用いた。カルノシンは、東京化成工業社製を用いた。以下の手順で、室温で血清カルノシナーゼ(CNDP1)活性阻害効果を検討した。
組織カルノシナーゼ(CNDP2)阻害活性が知られている直鎖状ペプチドに関して、血清カルノシナーゼ(CNDP1)活性阻害効果を検討した。各種直鎖状ジペプチド標品は、BACHEM社より購入したものを試験に供した。その他の材料は実施例1と同一のものを用い、実施例1と同様の方法で直鎖状ジペプチドによる血清カルノシナーゼ(CNDP1)活性の阻害作用を調べた。その結果を表2に示す。
Claims (5)
- アミノ酸を構成単位とする環状ジペプチド又はその塩を有効成分として含有するカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物であって、
前記環状ジペプチド又はその塩が、シクロリシルリシン〔Cyclo(Lys-Lys)〕、シクロイソロイシルグルタミン酸〔Cyclo(Ile-Glu)〕、シクロイソロイシルリシン〔Cyclo(Ile-Lys)〕、シクロロイシルチロシン〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、シクロメチオニルバリン〔Cyclo(Met-Val)〕、シクロイソロイシルトレオニン〔Cyclo(Ile-Thr)〕、シクログルタミルロイシン〔Cyclo(Glu-Leu)〕、シクロアルギニルイソロイシン〔Cyclo(Arg-Ile)〕、シクロトリプトファニルチロシン〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、シクロフェニルアラニルトリプトファン〔Cyclo(Phe-Trp)〕、シクロアスパラギニルロイシン〔Cyclo(Asn-Leu)〕、シクロメチオニルイソロイシン〔Cyclo(Met-Ile)〕、シクロイソロイシルチロシン〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、シクロメチオニルセリン〔Cyclo(Met-Ser)〕、シクロバリルトレオニン〔Cyclo(Val-Thr)〕、シクロバリルリシン〔Cyclo(Val-Lys)〕、シクロトレオニルグルタミン酸〔Cyclo(Thr-Glu)〕、及びシクロチロシルチロシン〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕からなる群から選択される1つ又は2つ以上を含むものである、前記カルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。 - 環状ジペプチド又はその塩が、動植物由来ペプチドから得られるものである、請求項1に記載のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
- 環状ジペプチド又はその塩の含有量が200μg/100g/Bx以上である、請求項1又は2に記載のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
- 環状ジペプチド又はその塩の含有量が1000μg/100g/Bx以上である、請求項1又は2に記載のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
- 前記組成物が剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載のカルノシンジペプチダーゼ1阻害用組成物。
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