CN107922458B - 含有氨基酸及环状二肽的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明在于提供在生物体内的吸收性高、生物体安全性优异且可增强起因于氨基酸的血管紧张素转化酶抑制活性的组合物。使组合物中的氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率在特定范围内。据此，可增强氨基酸引起的血管紧张素转化酶抑制活性。

Description

含有氨基酸及环状二肽的组合物
技术领域
本发明涉及含有氨基酸及环状二肽的组合物。进一步详细而言，涉及含有氨基酸或其盐及环状二肽或其盐且氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率在特定范围内的组合物、用于抑制血管紧张素转化酶的所述组合物的应用及抑制血管紧张素转化酶的方法。
背景技术
由于饮食生活的变化或运动不足、压力、吸烟、遗传要素等原因会引起高血压病、高脂血症等生活习惯病已广为人知。尤其是高血压病具有没有显著的感知症状而症状加剧的特征，呈现包括高血压病后备军在内的极高的发病率。另外，已知高血压病与中风(脑梗塞、脑出血、蛛网膜下出血等)、心脏疾病(心绞痛、心肌梗塞、心脏肥大、心衰等)及肾衰(高血压性肾病等)等严重疾病有关。因此，社会性地寻求高血压病的预防及早期改善。
作为高血压病的解决对策之一，已知抑制作为血压升高机制而已知的肾素-血管紧张素系统内的血管紧张素转化酶(也称作血管紧张素I转化酶)有效。血管紧张素转化酶主要存在于肺或血管内皮细胞、肾近曲小管，具有将作为基质的血管紧张素I转化为作为升血压激素的血管紧张素II的性质。另外，由于血管紧张素转化酶除产生血管紧张素II以外，还具有分解具有血管扩张作用的缓激肽的作用，故而血管紧张素转化酶抑制剂还可通过缓激肽分解抑制作用这样的机理来发挥降血压作用。因此，血管紧张素转化酶抑制剂在临床上对高血压病的治疗、预防有效。
在这样的背景下，发现氨基酸存在降血压活性、血管紧张素转化酶抑制活性。例如，在非专利文献1中公开了通过对自发性高血压大鼠经口给予组氨酸发现平均动脉压降低。然而，氨基酸单独引起的血管紧张素转化酶抑制活性难以达到充分的降血压活性。
另外，在非专利文献2中公开了通过特定的氨基酸与葡萄糖或木糖的组合所得到的美拉德反应产物具有血管紧张素转化酶抑制活性。然而，担心天冬酰胺与还原糖反应所生成的丙烯酰胺等的美拉德反应产物具有生物体毒性。
进而还报道了包含脯氨酸的直链状二肽或三肽与包含游离氨基酸的组合物显示出血管紧张素转化酶抑制活性(专利文献1)。然而，由于直链状二肽的作为极性基团的氨基与羧基在末端露出，故而存在脂溶性低、难以在生物体内吸收这样的问题。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2011-102327号公报
非专利文献
非专利文献1：Clin Exp Pharmacol Physiol.,37(1),62-68(2010)
非专利文献2：J.Brew.Soc.Japan.,96(3),199-206(2001)
发明内容
本发明的课题在于提供生物体内的吸收性高、生物体安全性优异且可增强起因于氨基酸的血管紧张素转化酶抑制活性的组合物。
本发明者对上述课题进行了深入研究，结果着眼于利用环状二肽或其盐。环状二肽为存在于直链状二肽的末端的氨基与羧基通过脱水缩合而生成的具有环状结构的二肽，近年来因其多种多样的生理活性受到关注。本发明者发现通过使组合物中的氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率在特定范围内，可增强氨基酸单独引起的血管紧张素转化酶抑制活性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下内容，但并不限定于此。
(1)一种所述组合物，为含有氨基酸或其盐及环状二肽或其盐的组合物，其特征在于，氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸及羟基脯氨酸中的1个或2个以上，
环状二肽选自环谷氨酰组氨酸即Cyclo(Glu-His)、环精氨酰酪氨酸即Cyclo(Arg-Tyr)及环异亮氨酰丝氨酸即Cyclo(Ile-Ser)中的1个或2个以上，
氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：20。
(2)根据(1)所述的组合物，其特征在于，氨基酸为亮氨酸，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：1.5。
(3)根据(1)所述的组合物，其特征在于，氨基酸为苏氨酸，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：1.5。
(4)根据(1)所述的组合物，其特征在于，氨基酸为精氨酸，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：1.5。
(5)根据(1)所述的组合物，其特征在于，氨基酸为酪氨酸，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.10～1：1.5。
(6)根据(1)所述的组合物，其特征在于，氨基酸为色氨酸，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：1.5。
(7)根据(1)～(6)中任一项所述的组合物，其特征在于，环状二肽或其盐的总量为1.0ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix。
(8)根据(1)～(6)中任一项所述的组合物，其特征在于，环状二肽或其盐的总量为5.0ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix。
(9)根据(1)～(8)中任一项所述的组合物，其特征在于，氨基酸或其盐可从大豆肽、茶肽或麦芽肽中得到。
(10)根据(1)～(9)中任一项所述的组合物，其特征在于，环状二肽或其盐可从大豆肽、茶肽或麦芽肽中得到。
(11)根据(1)～(10)中任一项所述的组合物，其特征在于，具有血管紧张素转化酶抑制作用。
(12)根据(1)～(11)中任一项所述的组合物，其特征在于，为血压升高抑制用、降血压用、肾功能保护用或中风或者心脏疾病的预防或者改善用。
(13)根据(1)～(12)中任一项所述的组合物，其特征在于，附有通过抑制血管紧张素转化酶来发挥功能的标示。
(14)根据(13)所述的组合物，其特征在于，功能的标示选自“期待降血压”、“抑制血压升高”、“减缓血压升高”、“抑制起床时急剧的血压升高”、“预防高血压病”、“对改善高血压病有用”、“保护肾功能”及“改善肾功能”。
(15)一种所述应用，为用于抑制血管紧张素转化酶的含有氨基酸或其盐及环状二肽或其盐的组合物的应用，其特征在于，氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸及羟基脯氨酸中的1个或2个以上，
环状二肽选自环谷氨酰组氨酸即Cyclo(Glu-His)、环精氨酰酪氨酸即Cyclo(Arg-Tyr)及环异亮氨酰丝氨酸即Cyclo(Ile-Ser)中的1个或2个以上，
氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：20。
(16)一种根据(15)所述的应用，其特征在于，氨基酸包括选自亮氨酸、苏氨酸、精氨酸、酪氨酸及色氨酸中的1个或2个以上。
(17)一种所述方法，为使用含有氨基酸或其盐及环状二肽或其盐的组合物的抑制血管紧张素转化酶的方法，其特征在于，氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸及羟基脯氨酸中的1个或2个以上，
环状二肽选自环谷氨酰组氨酸即Cyclo(Glu-His)、环精氨酰酪氨酸即Cyclo(Arg-Tyr)及环异亮氨酰丝氨酸即Cyclo(Ile-Ser)中的1个或2个以上，
氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：20。
(18)根据(17)所述的方法，其特征在于，氨基酸包括选自亮氨酸，苏氨酸、精氨酸、酪氨酸及色氨酸中的1个或2个以上。
根据本发明可提供可增强氨基酸单独引起的血管紧张素转化酶抑制活性的组合物。由于通过抑制血管紧张素转化酶可得到血压升高抑制作用、降血压作用，故而通过摄取本发明的组合物可发挥高血压病的预防或改善效果、中风、心脏疾病及肾衰等起因于高血压病的各种疾病的预防或改善效果。
另外，本发明的组合物所包含的氨基酸为来自天然的成分，环状二肽还包含于来自植物的肽热处理物等中。因此，由于这些成分的安全性高，故而认为本发明的组合物引起严重副作用的表达风险极低。另外，环状二肽与直链状二肽相比富有脂溶性且并不是仅由肽键构成的二肽。因此，本发明的组合物所包含的环状二肽或其盐相对于分泌到消化道的各种肽分解酶的作用具有耐性，同时还可期待高消化道吸收性。
具体实施方式
1.氨基酸或其盐
在本说明书中，“氨基酸”意味着具有氨基与羧基两种官能团的化合物。本说明书中的氨基酸可以是必需氨基酸，也可以是非必需氨基酸，还可以是蛋白质合成后经修饰而制成的氨基酸。且在本说明书中，有时将“氨基酸或其盐”概括而仅称为“氨基酸”。
本发明的组合物所含有的氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸及羟基脯氨酸中的1个或2个以上，更优选将选自所述氨基酸中的3个以上作为有效成分。另外，在所述氨基酸或其盐中，优选选自亮氨酸、苏氨酸、精氨酸、酪氨酸及色氨酸中的1个或2个以上，更优选包含选自所述氨基酸或其盐中的3个以上。
在本说明书中，氨基酸的盐是指所述氨基酸在药理学上允许的任意的盐(包括无机盐及有机盐)，例如可列举所述氨基酸的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、有机酸盐(醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、丙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、苦味酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)等，但并不限定于此。
本发明中使用的氨基酸或其盐可使用采用公知的方法自己制备的氨基酸或其盐，还可使用市售品。例如可通过化学合成法、从天然物的提取法、酶法或微生物发酵法等制造。例如可适合地使用对来自植物的肽例如大豆肽、茶肽或麦芽肽等实施酶处理等所得到的处理物。另外，可将现有组合物中所包含的氨基酸或其盐作为本发明的氨基酸或其盐利用，若现有组合物中的特定氨基酸或其盐不满足期望的含量，则还可使用市售品、合成品等来适当追加不足的特定的氨基酸或其盐。
在本发明中，氨基酸或其盐可从来自植物的肽得到，也可从来自植物的肽热处理物得到。
2.环状二肽或其盐
在本说明书中，“环状二肽”的特征为以氨基酸作为构成单元，是指具有氨基酸的氨基与羧基脱水缩合而生成的二酮哌嗪结构的环状二肽。且，在本说明书中，有时将“环状二肽或其盐”概括而仅称为“环状二肽”。另外，在本说明书中，只要环状二肽的氨基酸构成相同，则他们的记载顺序无论哪个在先均可，例如，〔Cyclo(Glu-His)〕与〔Cyclo(His-Glu)〕表示相同的环状二肽。
由于在环状二肽中两个氨基酸的末端部分介由酰胺键而键合(即由于环状二肽具有氨基末端与羧基末端通过酰胺键而形成的环状结构)，故而与在分子末端部分作为极性基团的羧基、氨基露出的直链状二肽(尤其是由同种氨基酸组成而构成的直链状二肽)相比，环状二肽具有脂溶性高的特征。因此，环状二肽与直链状的二肽相比消化道透过性、膜透过性优异。这从过去报道的使用大鼠倒置肠道的化合物透过试验的结果也很清楚(J.Pharmacol,1998,50：167-172)。另外，认为从环状二肽的特异性结构来看相对于各种肽酶的耐性也增高。
本发明所包含的环状二肽或其盐选自环谷氨酰组氨酸〔Cyclo(Glu-His)〕、环精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕及环异亮氨酰丝氨酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕中的1个或2个以上，更优选含有全部的所述环状二肽或其盐。
在本说明书中，“环状二肽的盐”是指所述环状二肽在药理学上允许的任意的盐(包括无机盐及有机盐)，例如可列举所述环状二肽的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、有机酸盐(醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、丙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、苦味酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)等，但并不限定于此。环状二肽的盐可通过该领域公知的任意方法由本领域技术人员容易地制备。
本发明中使用的环状二肽可按照该领域公知的方法来制备。例如，可通过化学合成法或酶法、微生物发酵法来制造，也可通过使直链状肽脱水及环化来合成，还可通过日本特开2003-252896号公报、Journal of Peptide Science,10,737-737,2004及国际公开第2014/200000号公报等记载的方法来制备。例如，通过将对包含来自植物的蛋白质的原料实施酶处理或热处理所得到的来自植物的肽进一步高温加热处理，可得到包含丰富的环状二肽的来自植物的肽热处理物。且，还可根据期望对所得到的来自植物的肽热处理物进行过滤、离心分离、浓缩、超滤、冷冻干燥、粉末化等处理。另外，若来自植物的肽热处理物中特定的环状二肽不满足所期望的含量，则对于不足的特定的环状二肽，还可使用来自其他植物的肽或市售品、合成品来适当追加。
在本发明中环状二肽或其盐可从来自植物的肽得到，也可从来自植物的肽热处理物中得到。
3.来自植物的肽
本说明书中的“来自植物的肽”没有特别限定，例如可使用大豆肽、茶肽、麦芽肽等。可从来自植物的蛋白质或包含蛋白质的原料来制备来自植物的肽来使用，也可使用市售品。
3-1.大豆肽
本说明书中提到的“大豆肽”是指对大豆蛋白质实施酶处理或热处理并使蛋白质低分子化所得到的低分子肽。成为原料的大豆(学名：Glycine max)没有品种、产地等的限制均可使用，还可使用粉碎品等的加工品阶段的大豆。
3-2.茶肽
本说明书中提到的“茶肽”是指对茶(包含茶叶、茶壳)提取物实施酶处理或热处理并使蛋白质低分子化所得到的来自茶的低分子肽。作为成为提取原料的茶叶，可使用利用茶树(学名：Camellia sinensis)所制造的茶叶的叶、茎等进行提取可饮用的部位。另外，其形态也不受大叶、粉状等限制。关于茶叶的收货期也可根据所期望的香味来适当选择。
3-3.麦芽肽
本说明书中提到的“麦芽肽”是指对从麦芽或其粉碎物所得到的提取物实施酶处理或热处理并使蛋白质低分子化所得到的来自麦芽的低分子肽。成为原料的麦芽肽没有品种、产地等限制均可使用，尤其是可适合地使用使大麦种子发芽的大麦麦芽。在本说明书中，有时仅将大麦麦芽标注为“麦芽”。
4.组合物
本发明的一个方式为含有氨基酸或其盐及环状二肽或其盐且氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率在特定范围内的组合物。
在本发明中，使组合物中的氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率在特定范围内尤为重要。具体而言，组合物中的氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率(组合物中的氨基酸或其盐的总量：组合物中的环状二肽或其盐的总量)为1：0.02以上、优选1：0.05以上、更优选1：0.1以上，且为1：20以下、优选1：10以下、1：5以下、1：2以下、1：1.5以下、1：0.5以下。典型而言，组合物中的氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率的范围为1：0.02～1：20、优选1：0.02～1：5、1：0.02～1：2、更优选1：0.02～1：1.5。
本发明所包含的氨基酸或其盐选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸及羟基脯氨酸中的1个或2个以上，优选包含选自所述氨基酸或其盐中的3个以上。
另外，在所述氨基酸或其盐中，优选选自亮氨酸、苏氨酸、精氨酸、酪氨酸及色氨酸中的1个或2个以上，更优选包含选自所述氨基酸或其盐中的3个以上。
组合物中的亮氨酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率(组合物中的亮氨酸或其盐的总量：组合物中的环状二肽或其盐的总量)优选1：0.02～1：1.5、1：0.05～1：1.5，更优选1：0.10～1：1.5，进一步更优选1：0.10～1：0.50。
组合物中的苏氨酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率(组合物中的苏氨酸或其盐的总量：组合物中的环状二肽或其盐的总量)优选1：0.02～1：1.5，更优选1：0.10～1：1.5，进一步更优选1：0.10～1：0.50。
组合物中的精氨酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率(组合物中的精氨酸或其盐的总量：组合物中的环状二肽或其盐的总量)优选1：0.02～1：1.5，更优选1：0.10～1：1.5，进一步更优选1：0.10～1：0.50。
组合物中的酪氨酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率(组合物中的酪氨酸或其盐的总量：组合物中的环状二肽或其盐的总量)优选1：0.10～1：1.5，更优选1：0.10～1：0.50。
组合物中的色氨酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率(组合物中的色氨酸或其盐的总量：组合物中的环状二肽或其盐的总量)优选1：0.02～1：1.5、1：0.05～1：1.5，更优选1：0.10～1：1.5，进一步更优选1：0.10～1：0.50。
本发明所包含的环状二肽或其盐选自环谷氨酰组氨酸〔Cyclo(Glu-His)〕、环精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕及环异亮氨酰丝氨酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕中的1个或2个以上，优选包含选自所述环状二肽或其盐中的3个以上。
本发明组合物中的氨基酸或其盐的总量考虑到其给药形态、给药方法等，只要组合物中的氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率满足所述范围，则没有特别限定。例如，作为原料使用大豆肽、茶肽或麦芽肽等来自植物的肽时，作为本发明组合物中的氨基酸或其盐的总量的单位白利度(Brix)的含量，为1.0ppm/Brix以上、优选10ppm/Brix以上、更优选1.0×102ppm/Brix以上，且为1.0×104ppm/Brix以下、优选5.0×103ppm/Brix以下、更优选1.0×103ppm/Brix以下，典型而言，为1.0ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix，优选10ppm/Brix～5.0×103ppm/Brix，更优选1.0×102ppm/Brix～1.0×103ppm/Brix。另外，作为原料使用大豆肽、茶肽或麦芽肽等来自植物肽时，作为本发明组合物中的甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸或各自所对应的盐的单个含量，作为单位Brix的含量为0.1ppm/Brix以上、优选1.0ppm/Brix以上、更优选5.0ppm/Brix以上，且为1.0×103ppm/Brix以下、优选5.0×102ppm/Brix以下、更优选1.0×102ppm/Brix以下，典型而言，为0.1ppm/Brix～1.0×103ppm/Brix，优选1.0ppm/Brix～5.0×102ppm/Brix，更优选5.0ppm/Brix～1.0×102ppm/Brix。
在本发明中，氨基酸或其盐的含量如上述那样可用单位Brix(白利度)的量来表示。且，在本说明书中“单位Brix的量”意味着相当于20℃的蔗糖溶液(仅包含蔗糖作为溶质的水溶液)的质量百分率的值所规定的量。另外，只要没有特别声明，在本说明书中使用的“ppm”意味着重量/容量(w/v)的ppm，1.0ppm/Brix在溶剂的比重为1时可换算成0.1mg/mL，且可换算成0.01重量％。
另外，在本发明的组合物中配合的氨基酸或其盐的含量可通过公知的方法测定。例如可使用LC-MS/MS或糖度计来测定。
另外，作为氨基酸或其盐使用合成品或纯化品时，本发明组合物中的氨基酸或其盐的含量的总量没有特别限定，例如作为单位Brix的含量，为1.0ppm/Brix以上、优选10ppm/Brix以上、更优选1.0×102ppm/Brix以上，且为1.0×104ppm/Brix以下、优选5.0×103ppm/Brix以下、更优选1.0×103ppm/Brix以下，典型而言，为1.0ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix，优选10ppm/Brix～5.0×103ppm/Brix，更优选1.0×102ppm/Brix～1.0×103ppm/Brix。另外，作为氨基酸或其盐使用合成品或纯化品时，本发明组合物中的甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸、羟基脯氨酸或各自所对应的盐的单个含量，作为单位Brix的含量为0.1ppm/Brix以上、优选1.0ppm/Brix以上、更优选5.0ppm/Brix以上，且为1.0×103ppm/Brix以下、优选5.0×102ppm/Brix以下、更优选1.0×102ppm/Brix以下，典型而言，为0.1ppm/Brix～1.0×103ppm/Brix，优选1.0ppm/Brix～5.0×102ppm/Brix，更优选5.0ppm/Brix～1.0×102ppm/Brix。
本发明组合物中的环状二肽或其盐的总量考虑到其给药形态、给药方法等，只要组合物中的氨基酸或其盐的总量的比率满足所述范围，则没有特别限定。例如，作为原料使用来自植物的肽时，作为本发明组合物中的环谷氨酰组氨酸〔Cyclo(Glu-His)〕、环精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、环异亮氨酰丝氨酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕及各自所对应的盐的总量的单位Brix的含量，为1.0ppm/Brix以上、优选5.0ppm/Brix以上、更优选10ppm/Brix以上，且为1.0×104ppm/Brix以下、优选5.0×103ppm/Brix以下、更优选1.0×103ppm/Brix以下，典型而言，为1.0ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix，优选5.0ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix，更优选5.0ppm/Brix～5.0×103ppm/Brix，进一步更优选10ppm/Brix～1.0×103ppm/Brix。另外，作为原料使用来自植物的肽时，作为本发明组合物中的环谷氨酰组氨酸〔Cyclo(Glu-His)〕、环精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、环异亮氨酰丝氨酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕或各自所对应的盐的单个含量，作为单位Brix的含量为0.2ppm/Brix以上、优选1.0ppm/Brix以上、更优选2.0ppm/Brix以上，且为1.0×104ppm/Brix以下、优选5.0×103ppm/Brix以下、更优选1.0×103ppm/Brix以下，典型而言，为0.2ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix，优选1.0ppm/Brix～5.0×103ppm/Brix，更优选2.0ppm/Brix～1.0×103ppm/Brix。
另外，作为环状二肽或其盐使用合成品或纯化品时，本发明组合物中的环谷氨酰组氨酸〔Cyclo(Glu-His)〕、环精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、环异亮氨酰丝氨酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕及各自所对应的盐的总量没有特别限定，例如，作为单位Brix的含量为1.0ppm/Brix以上、优选5.0ppm/Brix以上、更优选10ppm/Brix以上，且为1.0×104ppm/Brix以下、优选5.0×103ppm/Brix以下、更优选1.0×103ppm/Brix以下，典型而言，为1.0ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix，优选5.0ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix，更优选5.0ppm/Brix～5.0×103ppm/Brix，进一步更优选10ppm/Brix～1.0×103ppm/Brix。另外，作为环状二肽或其盐使用合成品或纯化品时，作为本发明组合物中的环谷氨酰组氨酸〔Cyclo(Glu-His)〕、环精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、环异亮氨酰丝氨酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕或各自所对应的盐的单个含量，作为单位Brix的含量为0.2ppm/Brix以上、优选1.0ppm/Brix以上、更优选2.0ppm/Brix以上，且为1.0×104ppm/Brix以下、优选5.0×103ppm/Brix以下、更优选1.0×103ppm/Brix以下，典型而言，为0.2ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix，优选1.0ppm/Brix～5.0×103ppm/Brix，更优选2.0ppm/Brix～1.0×103ppm/Brix。
在本发明中，环状二肽或其盐的含量如上述那样可用单位Brix(白利度)的量来表示。且，只要没有特别声明，在本说明书中使用的“ppm”意味着重量/容量(w/v)的ppm，1.0ppm/Brix在溶剂的比重为1时可换算成0.1mg/mL，且可换算成0.01重量％。
另外，在本发明组合物中配合的环状二肽或其盐的含量可通过公知的方法测定。例如可通过使用LC-MS/MS或糖度计来测定。
例如制备公知的组合物时，可在本发明的组合物的原材料中混合规定量所述氨基酸或者其盐或所述环状二肽或者其盐并通过公知的组合物的制造方法来制备，另外还可在现成的公知的组合物中添加所述规定量的所述氨基酸或者其盐或所述环状二肽或者其盐并通过溶解及/或混悬来制备。且，公知的组合物可原本就含有所述氨基酸或者其盐或所述环状二肽或者其盐，只要本发明的氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率在规定的范围内，则可适当配合来制备。
4-1.作用机理
血管紧张素转化酶主要存在于肺或血管内皮细胞、肾近曲小管，具有将作为基质的血管紧张素I转化为作为升血压激素的血管紧张素II的性质。该血管紧张素II作为强力的升血压激素而发挥作用，通过与存在于血管的受体结合来促进血管收缩。另外，血管紧张素转化酶还具有分解具有血管扩张作用的缓激肽的作用。因此，通过抑制血管紧张素转化酶活性，可发挥抑制作为升血压激素的血管紧张素II产生的效果及抑制具有血管扩张作用的缓激肽分解的效果，据此可期待抑制血压升高作用或降血压作用。因此，抑制血管紧张素转化酶在临床上对高血压病的治疗、预防有效。
4-2.其他成分
本发明的组合物例如在含有所述特定的氨基酸或其盐及所述特定的环状二肽或其盐的原料中可含有任意的添加剂、通常使用的任意的成分。作为这些添加剂及/或成分的例子，除维生素类、矿物质类、营养成分及香料等生理活性成分以外，还可列举制剂化中配合的赋形剂、结合剂、乳化剂、等张剂(等渗剂)、缓冲剂、助溶剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂、着色剂、凝固剂或涂布剂等，但并不限定于此。
4-3.用途
通过将本发明组合物的氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率调整在特定的范围内，可强力地增强氨基酸单独引起的血管紧张素转化酶抑制活性。据此，本发明的组合物可发挥抑制血压升高作用、降血压作用，可用于高血压病的预防或改善或中风、心脏疾病及肾衰等起因于高血压病的各种疾病的预防或改善。因此，本发明的一个方式为抑制血压升高用、降血压用、肾功能保护用或中风或者心脏疾病的预防或者改善用的组合物。
且，在本说明书中起因于高血压病的疾病没有特别限定，例如可列举中风、心脏疾病、肾衰等。另外，作为中风，可列举脑梗塞、脑出血、蛛网膜下出血等，作为心脏疾病，可列举心绞痛、心肌梗塞、心脏肥大、心衰等。
作为本发明的组合物，可列举医药、饮料、食品、化妆品等，但并不限定于此。作为本发明的饮料的具体例，可列举乌龙茶饮料、红茶饮料、绿茶饮料、果汁饮料、蔬菜汁、运动饮料、等渗饮料、强化水、矿泉水、近水饮料、营养饮料剂等。另外，作为本发明的食品，例如可列举功能性食品、健康辅助食品、营养功能食品、特殊用途食品、特定保健用食品、营养辅助食品、饮食疗法用食品、健康食品、膳食补充剂等。且，例如制造公知的饮食品时，可在本发明饮食品的原材料中混合规定量的所述环状二肽或其盐并通过公知的食品的制造方法来制备，另外还可在现成的公知的饮食品中添加所述规定量的所述环状二肽或其盐来制造。
本发明的组合物可用于治疗性用途(医疗用途)或非治疗性用途(非医疗用途)中的任一种。具体而言，可列举作为医药品、医药部外品及化妆料等来应用，另外可列举在日本药事法上不属于上述物质，但可作为明示或暗示进行如下宣传的组合物来使用：抑制血压升高的效果、减缓血压升高的效果、抑制起床时急剧的血压升高的效果、高血压病的预防效果、高血压病的改善效果、保护肾功能的效果或改善肾功能的效果等。
在其他侧面本发明还涉及附有通过抑制血管紧张素转化酶来发挥功能的标示的组合物。这样的标示或功能标示没有特别限定，例如可列举“期待血压降低”、“抑制血压升高”、“减缓血压升高”、“抑制起床时急剧的血压升高”、“预防高血压病”、“对高血压病的改善有用”、“保护肾功能”、“改善肾功能”等。在本发明中，该标示或功能标示这样的标示可附在组合物自身，也可附在组合物的容器或包装上。
本发明的组合物可通过适合其形态的适当的方法来摄取。摄取方法只要可使本发明组合物所包含的氨基酸或其盐及环状二肽或其盐可在循环血中移动，则没有特别限定。例如，可制成片剂、包衣片、颗粒剂、散剂或胶囊剂等的经口用固体制剂，内服液剂或糖浆剂等的经口用液体制剂，注射剂、外用剂、栓剂或透皮吸收剂等的非经口用制剂等形态，但并不限定于此。且，在本说明书中“摄取”是指包括摄取、服用或饮用等全部方式来使用。
本发明组合物的应用量可根据其形态、给药方法、使用目的及作为该组合物的摄取对象的患者或患兽的年龄、体重、症状来适当设定而并不固定。本发明组合物的有效人摄取量并不固定，例如作为本发明中的氨基酸或其盐的重量，体重50kg的人每一天优选10mg以上、更优选50mg以上。另外，作为本发明中的环状二肽或其盐的重量，体重50kg的人每一天优选1.0mg以上、更优选5.0mg以上。另外，给药在期望的应用量范围内时，可1天内单次给药或也可分数次进行。给药期间也是任意的。且，在此本发明的氨基酸或其盐及环状二肽或其盐的有效人摄取量是对人显示有效效果的氨基酸或其盐及环状二肽或其盐各自的合计摄取量，氨基酸及环状二肽的种类没有特别限定。
本发明组合物的应用对象优选人，但也可为牛、马、山羊等的家畜动物，狗、猫、兔子等的宠物动物或小鼠、大鼠、豚鼠、猴子等的实验动物。相对于每1只小鼠为约20g，以除人以外的动物为对象给药时，每1日的使用量根据组合物中的氨基酸或其盐及环状二肽或其盐的含量、应用对象者的状态、体重、性别及年龄等各条件而不同，通常作为氨基酸或其盐的总配合量，优选可摄取10mg/kg以上、更优选50mg/kg以上的量为佳。另外，作为环状二肽或其盐的总配合量，优选可摄取1.0mg/kg以上、更优选5.0mg/kg以上的量为佳。
5.用于抑制血管紧张素转化酶的含有氨基酸及环状二肽的组合物的应用
本发明的一个方式为用于抑制血管紧张素转化酶的如下组合物的应用：其含有氨基酸或其盐及环状二肽或其盐，所述氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸及羟基脯氨酸中的1个或2个以上，所述环状二肽选自环谷氨酰组氨酸〔Cyclo(Glu-His)〕、环精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕及环异亮氨酰丝氨酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕中的1个或2个以上，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：20。
另外，在所述氨基酸或其盐中，优选选自亮氨酸、苏氨酸、精氨酸、酪氨酸及色氨酸中的1个或2个以上，更优选包含选自所述氨基酸或其盐中的3个以上。
氨基酸或其盐的种类及含量、环状二肽或其盐的种类及含量、氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率的范围等参照上述有关组合物的内容。另外，所追加的其他成分的具体例、量也参照上述有关组合物的内容。
本发明的应用例如包括用于抑制血压升高、降血压、肾功能保护或中风或者心脏疾病高血压病的预防或改善，但并不限定于此。另外，该应用为在人或非人动物中的应用，可为治疗性应用也可为非治疗性应用。在此，“非治疗性”是指不包括医疗行为即通过治疗对人体的处理行为的概念。
6.抑制血管紧张素转化酶的方法
本发明的一个方式为一种所述方法，其为使用含有氨基酸或其盐及环状二肽或其盐的组合物的抑制血管紧张素转化酶的方法，氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、精氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸、脯氨酸及羟基脯氨酸中的1个或2个以上，环状二肽选自环谷氨酰组氨酸〔Cyclo(Glu-His)〕、环精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕及环异亮氨酰丝氨酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕中的1个或2个以上，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：20。
另外，在所述氨基酸或其盐中，优选选自亮氨酸、苏氨酸、精氨酸、酪氨酸及色氨酸中的1个或2个以上，更优选包含选自所述氨基酸或其盐中的3个以上。
氨基酸或其盐的种类及含量、环状二肽或其盐的种类及含量、氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率的范围等参照上述有关组合物的内容。另外，所追加的其他成分的具体例、量也参照上述有关组合物的内容。
在上述方法中，需要抑制血管紧张素转化酶的对象与本发明组合物的所述应用对象相同。另外，在本说明书中治疗有效量是指将本发明的组合物给予上述对象时与未给药的对象相比可抑制血管紧张素转化酶的量。作为具体的有效量，可根据给药形态、给药方法、使用目的及对象的年龄、体重、症状等来适当设定，而并不固定。
在本发明的方法中，为了成为所述治疗有效量，所述特定的氨基酸或者其盐或环状二肽或者其盐可直接给药，或者也可作为含有特定的氨基酸或者其盐或环状二肽或者其盐的组合物来给药。
根据本发明的方法可不产生副作用地抑制血管紧张素转化酶。
实施例
以下，通过实施例进一步详细说明本发明，据此并不限定本发明的范围。本领域技术人员可将本发明的方法进行各种变更、修饰来使用，这些也包括在本发明的范围内。
实施例1.环状二肽对氨基酸的血管紧张素转化酶抑制作用的增强效果
评价环状二肽对氨基酸的血管紧张素转化酶抑制作用的增强效果。具体而言，氨基酸及环状二肽的抑制效果通过使用ACE Kit-WST(株式会社同仁化学研究所)并按照该试剂盒所附的说明书来测定血管紧张素I转化酶抑制活性。氨基酸为对1000μM、3000μM或5000μM的浓度进行研究，环状二肽为对20μM、50μM、100μM、250μM或500μM的浓度进行研究，其抑制活性作为使用下述式1算出的血管紧张素转化酶的残留活性来评价。作为对照，使用添加蒸馏水来代替环状二肽水溶液的样品。且，环状二肽使用化学合成的标准品。
(式1)
残留活性(％)＝(环状二肽添加组的450nm吸光度/对照的450nm吸光度)×100
各种环状二肽的评价结果如下述表1～4所示。
表1
Figure BDA0001585863370000161
表2
Figure BDA0001585863370000162
表3
Figure BDA0001585863370000163
表4
Figure BDA0001585863370000171
上述表1～4的结果显示出通过在氨基酸中添加一定量的特定的环状二肽(环谷氨酰组氨酸〔Cyclo(Glu-His)〕、环精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕及环异亮氨酰丝氨酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕)，可增强氨基酸引起的血管紧张素转化酶抑制作用。
产业上的可利用性
本发明涉及以一定的比率含有氨基酸或其盐与环状二肽或其盐的组合物，据此可增强氨基酸单独引起的血管紧张素转化酶抑制活性。另外，本发明的组合物所包含的氨基酸为来自天然的成分，环状二肽也包含于来自植物的肽热处理物等。因此，这些成分的安全性高，本发明的组合物引起严重副作用的表达风险极低。进而，环状二肽的脂溶性高可高效地从消化道吸收。因此，由于本发明可提供有益于抑制血压升高等的新方法，故而在产业上的利用性高。

Claims (12)

1.一种含有氨基酸或其盐及环状二肽或其盐的组合物，其特征在于，
氨基酸选自亮氨酸、苏氨酸、精氨酸及酪氨酸中的1个或2个以上，
环状二肽选自环谷氨酰组氨酸即Cyclo(Glu-His)、环精氨酰酪氨酸即Cyclo(Arg-Tyr)及环异亮氨酰丝氨酸即Cyclo(Ile-Ser)中的1个或2个以上，
氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：20。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，氨基酸为亮氨酸，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：1.5。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，氨基酸为苏氨酸，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：1.5。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，氨基酸为精氨酸，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：1.5。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，氨基酸为酪氨酸，氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.10～1：1.5。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其特征在于，环状二肽或其盐的总量为1.0ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix。
7.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其特征在于，环状二肽或其盐的总量为5.0ppm/Brix～1.0×104ppm/Brix。
8.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其特征在于，氨基酸或其盐可从大豆肽、茶肽或麦芽肽中得到。
9.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其特征在于，环状二肽或其盐可从大豆肽、茶肽或麦芽肽中得到。
10.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其特征在于，具有血管紧张素转化酶抑制作用。
11.根据权利要求1～5中任一项所述的组合物，其特征在于，为血压升高抑制用、降血压用、肾功能保护用或中风或者心脏疾病的预防或者改善用。
12.氨基酸或其盐及环状二肽或其盐在制造用于抑制血管紧张素转化酶的组合物中的应用，其特征在于，
氨基酸选自亮氨酸、苏氨酸、精氨酸及酪氨酸中的1个或2个以上，
环状二肽选自环谷氨酰组氨酸即Cyclo(Glu-His)、环精氨酰酪氨酸即Cyclo(Arg-Tyr)及环异亮氨酰丝氨酸即Cyclo(Ile-Ser)中的1个或2个以上，
氨基酸或其盐的总量与环状二肽或其盐的总量的比率为1：0.02～1：20。
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