CN101203270A - 具有体重再分配性能的物质 - Google Patents

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Abstract

提供了通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用一种或多种具有改变体重组成的能力和/或ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的衍生物或前药。

Description

具有体重再分配性能的物质
技术领域
本发明涉及用于改变体重(body mass)分配的治疗制剂和方法。更具体地，本发明涉及用在改变体重分配的方法中的包含诸如类黄酮、多酚、多肽、亮氨酸和其它支链氨基酸和乳品生物活性物质的化合物的治疗制剂。
背景技术
在本说明书中，在引用或论述已知文献、行为或物品时，这种引用或论述不是承认该已知文献、行为或物品或其任何组合在优先权日是可公开获得的，公知的，一般常识的一部分；或已知与解决本说明书所涉及的任何问题的尝试有关。
提高瘦体重(lean mass)
许多疾病是以恶病质(虚弱和身体损耗)为症状的，其中身体损失明显量的瘦体重。这类疾病的实例包括糖尿病、癌症、阿尔兹海默氏症、神经性贪食症和厌食症。
因此需要一种能够使身体在极少增加，或理想地降低脂肪质百分比的情况下增加其瘦体重百分比的治疗。
多酚
多酚(具有两个或更多酚式羟基的化合物)是在包括酒、葡萄、可可和甘蔗在内的多种来源中发现的一类植物化学品。多酚(或酚类)均具有共有的基本化学组分，即酚式环结构。在许多亚类，例如花青苷和儿茶素中具有至少8000种已确定的多酚。天然多酚可以从简单分子，例如酚酸，到大的高度聚合化合物，例如鞣酸。多酚的共轭形式是最常见的，其中各种糖分子、有机酸和脂质(脂肪)与酚环结构相连。这种共轭化学结构的差异引起不同的化学分类和各种化合物的作用模式和健康性质的差异。
多酚被认为具有许多健康益处，包括：
·抗氧化活性；
·防癌性；
·心脏疾病和高血压预防；
·抗菌/抗病毒活性；
·抗炎活性；
·ophthamological properties；和
·保护和强化血管。
多酚负责产生许多水果、蔬菜和花卉的亮色色素(brightly coloredpigmengt)(从粉红色到鲜红色、紫色和蓝色)，它们保护植物对抗疾病和紫外线并在种子发芽之前帮助预防对种子的破坏。
遗憾地，尽管常规水果和蔬菜摄取和疾病预防的流行病学资料是有力的，但还没有在疾病预防方面广泛研究含有分离的酚类抗氧化剂的饮食补充剂。绿茶、HCA(羟基柠檬酸)和菊粉根据这些产品延缓了葡萄糖吸收和/或调节胰岛素以控制食欲的假定而声称具有减重益处。这尚须在人类受控临床试验中证明(Functional Food Update 01，National Centre of Excellence in Functional Foods，Australia.2006年6月)。
甘蔗
花青苷是具有连接到分子上的糖单元的多酚黄羊盐，并主要源自六种花青苷：花葵素、花青素、翠雀素、甲基花青素、甲花翠素和二甲花翠素。这些化合物中羟基在环B中的位置和数量不同，但均在3位置具有糖单元并且可水溶。除了甲花翠素外，在甘蔗中已经找到所有其它花青苷种类的代表物。
所有花青苷共有的基本结构如下：
Figure S2006800196260D00031
茶
仅次于水，茶是世界上最广泛消耗的饮料。每年生产大约3.0百万公吨的干燥茶叶，其中20％是绿茶，2％是乌龙茶，其余是红茶(国际茶协会年度统计公告2002)。红茶、乌龙茶和绿茶由茶树camelliasinensis(茶科的一员)的叶子制成。通过改变叶子氧化程度来制造不同种类的茶。通过在高温下蒸煮新采摘叶子，使氧化酶失活来制造绿茶。这保存了绿茶中发现的高多酚含量。红茶叶最被氧化，而乌龙茶叶介于绿茶和红茶之间。
茶中的大部分多酚是黄酮醇，尤其是儿茶素。这些小分子在制造红茶和乌龙茶的氧化过程中彼此反应以形成较大的深色化合物，称作茶黄素和茶红素。
最近对提取自茶的多酚的潜在药用益处作出许多研究。通常提取自茶的最有力的化学预防剂是(-)-表儿茶素-3-没食子酸酯(EGCG)。还声称，绿茶多酚由于其在研究多酚对血液内胆固醇含量的作用时观察到的提高代谢和脂肪燃烧的能力而有助于减重。由茶多酚制成的药物在中国已经成为肾炎、慢性肝炎和白血病治疗的一部分。在其它国家，可以获得绿茶补充剂。
所有儿茶素共有的基本结构如下：
Figure S2006800196260D00041
可可
Theobroma可可是类黄酮包括多酚的丰富来源。一项关于人食用黑巧克力的研究已经表明，富含类黄酮的巧克力改善了内皮功能并提高了血浆表儿茶素浓度。但是，该研究没有发现氧化应力测量、脂质分布状况、血压、体重和体重指数的变化[Engler等人，″Flavonoid-richdark chocolate improves endothelial function and increases plasmaepicatechin concentrations in healthy adults″J Am Coll Nutr 2004；23(3)：197-204]。
对于黑巧克力食用的另一研究没有发现血浆总抗氧化剂含量或血清脂质的易氧化性的变化。该研究确实发现，可可多酚可以提高HDL胆固醇的浓度，而巧克力脂肪酸可以改变LDL的脂肪酸组成并使其更能抵抗氧化破坏[Mursu等人″Dark chocolate consumptionincreases HDL cholesterol concentration and chocolate fatty acids mayinhibit lipid peroxidation in healthy humans″Free Radic Biol Med 2004Nov 1；37(9)：1351-9]。
ACE抑制剂
ACE是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(身体中的主要内分泌系统之一)的重要组成部分。ACE将血管紧张素(ANG-I)裂解成有力的血管收缩剂血管紧张素II(ANG-II)，其调节身体的主要生理功能，包括血压、体内钠和体液的体内平衡，其经由细胞受体AT-1和AT-2促成其功能。ACET抑制剂已经表明可用于降低血压和治疗左心室机能障碍和糖尿病神经病变。
已经对ANG-II的各种作用进行了许多研究：
·器官形成(Oliverio MI，Madsen K，Best CF，Ito M，Maeda N，Smithies O，Coffman TM.″Renal growth and development in micelacking ATlA receptors for angiotensin II″.Am. J. Physiol1998；274：F43-F50)；
·前脂肪细胞的形成；
·人前脂肪细胞对AT-1受体亚型表达高亲合性(Crandall DL，Armellino DC，Busler DE，McHendry-Rinde B，Krai JG.″Angiotensin IIreceptors in human preadipocytes：role in cell cycle regulation″.Endocrinology 1999；140：154-158)；
·白色脂肪组织已经报道为是血管紧张素原生成的重要位点(Cassis LA，Saye J，Peach MJ.″Location and development of ratangiotensin messenger RNA″.1988；Hypertension 11：591-596)；
·刺激脂肪生成或脂肪细胞的形成(Darimont C，Vassaux G，Alihaud G，Negrel R.″Differentiation of preadipose cells：paracrine roleof prostacyclin upon stimulation of adipose cells by angiotensin-II″.Endocrinology 1994；135：2030-2036；Saint-Marc P.Kozak LP Ailhaud G，Darimont C，Negrel R.″Angiotensin-II as a trophic factor of whiteadipose tissue：stimulation of adipose cell formation″.Endocrinology2001；142：487-492)；
·提高前脂肪细胞和人脂肪细胞中的脂肪生成和甘油三酯聚集(Jones BH，Standridge MK，Moustaid N.″Angiotensin-II increaseslipogenesis in 3T3-L1 and human adipose cells″.Endocrinology1997；138：1512-1519)；
·用ACE抑制剂(losartan)处理的大鼠表现出脂肪细胞位点的减少(Zorad S，Fickova M，Zelezna B，Macho L，Krai JG.″The role ofangiotensin-II and its receptors in regulation of adipose tissue metabolismand cellularity″.Gen.Physiol.Biophys.1995；14：383-391)。
总体上，这些研究表明ANG-II在脂肪组织发育中发挥重要作用。
研究还已经表明ACE抑制剂可用于减轻增重。
·在缺乏血管紧张素原的小鼠中，增重低于正常的野生型小鼠，尽管两种基因型的食物摄取类似(Massiera F，Seydoux J，Geloen A，Quignard_Boulange A，Turban S，Saint-Marc P，Fukamizu A，Negrel R，Ailhaud G.和Teboul M.″Angiotensinogen-Deficient mice exhibitimpairment of diet-induced weight gain with alteration in adipose tissuedevelopment and increase in locomotor activity″.Endocrinology2001；142(12)：5220-5225)。
·啮齿动物的过量喂食引起ANG-II生成的提高，慢性ANG-II输入引起体重的剂量依赖型降低(Cassis LA，Marshall DE，FettingerMJ，Rosenbluth B，Lodder RA.″Mechanisms contributing to angiotensinII regulation of body weight″.Am.J.Physiol.Endocrinol. Metab.1998；274：E867-E876)。
·在肥胖人类高血压患者中，ANG-II增加了脂肪细胞并可能是胰岛素抵抗性形成中的促进因素。这可以通过抑制前成脂肪细胞的增加而加剧，这造成脂肪再分配到肝脏和骨骼肌肉中。因此，ACE-抑制可能具有减缓2型糖尿病发展和在代谢综合征中脂肪组织肾素-血管紧张素-受体系统的病理生理作用的潜能(Engeli S，Schling P，Gorzelniak K，Boschmann M，Janke J，Ailhaud G， Teboul M，Massiera F，Sharma AM.″The adipose-tissue renin-angiotensin-aldosterone system：role in metabolic syndrome″.The International Journal of Biochemistry&Cell Biology 2003；35：807-825.)。
但是，这些研究都没有公开改变体重组成，例如降低的脂肪量(fatmass)和提高的瘦肌肉量的方法。提高的瘦体重不一定与减重相联。
因此仍然需要这样的方法以辅助恶病质患者。
乳品生物活性物质、亮氨酸、ACE抑制肽和其它支链氨基酸
乳品生物活性物质、亮氨酸和其它支链氨基酸是天然血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。ACE抑制肽可以在干酪熟化过程中通过乳蛋白被乳酸菌蛋白水解而释放出来。它们也可以在发酵过程中从乳和乳清中分离(Fitzgerald RJ，Murray BA.″Bioactive Peptides and lacticfermentations″.International Journal of Dairy Technology 2006，59(2)：118-125)。ACE抑制乳品肽具有＞520微米的IC50值，并可以经由发酵乳和发酵乳品提取物输送足够的量。尽管已经提出使用乳品来减重(Zemel MB等人.″Dairy augmentation of total and central fat loss inobese subjects″.Int.J. Obes.Relat.Metab.Disord.2005；29(4)：391-7)，但在体重控制中的作用最近受到质疑(Gunther CW等人″Dairy productsdo not lead to alterations in body weight or fat mass in young women in a1-y intervention″.Am.J. Clin.Nutr.2005；81：751-756)。
肥胖
提高瘦体重比例的方法也可用于治疗肥胖症患者。
每个人的身体都具有和需要脂肪组织。当体脂肪太多时，就会产生肥胖。根据世界卫生组织，全世界有超过3亿肥胖成年人，并有10.1亿超重人群。
超重和肥胖美国人的数量自1960年起持续增加，该趋势没有减缓。超过一半的美国成年人超重(64.5％)，且几乎1/3(30.5％)肥胖。每年，肥胖在美国造成至少300,000例额外死亡，且肥胖的美国成年人的保健成本总计约为$1千亿。这是仅次于吸烟的可预防性死亡的第二主因。
肥胖提高了发生高血压、糖尿病(2型)、心脏病、中风、胆囊病和乳腺癌、前列腺癌和结肠癌之类病症的风险。我们的环境促成了肥胖趋势：缺乏锻炼以及高热量低成本饮食。如果坚持，即使低至10％的体重减轻也可以改善一个人的健康。
肥胖和超重不是一种情况。浴室秤可以让你测量体重并有助于跟踪体重变化，但是它不是测定你是超重还是肥胖或是否处于产生肥胖及其相关健康状况的风险中的最佳方式。
为了确定一个人是否肥胖，需要体重指数(BMI)和腰围。你可能具有代表健康体重的BMI，但仍具有超出健康范围的腰围。
·BMI：基于身高和体重的数值。其有助于确定一个人的超重程度并合理地评估一般人群的体脂肪总量。BMI比体重本身更好地与健康状况，例如心脏病和2型糖尿病相关联。BMI不是完美的。一些人，例如运动员，可能测出高BMI，但肌肉比脂肪多。BMI“分割点”是用于帮助你确定你处于健康体重、超重、肥胖还是严重肥胖的数值。重要的是指出，BMI与健康/体重表不同。
·18.5至24.9＝健康体重
·25至29.9＝超重
·30至34.9＝肥胖(第1类)
·35至39.9＝肥胖(第2类)
·40或更高＝严重肥胖(第3类)
·腰围测量用于确定具体与腹部脂肪相关的健康风险
·对于男性：40英寸或更大
·对于女性：35英寸或更大
如果你的腰围大于上述值，且你的BMI在25至34.9之间，你就具有提高的产生2型糖尿病、高血压和心血管疾病的危险。
肥胖起因
许多因素会造成肥胖，包括遗传、环境和行为。
·基因：一些人在基因上带有增重和储存脂肪的趋势。尽管不是每个带有这种趋势的人都会变胖，但一些没有基因倾向的人确实会变胖。一些基因已经被确认为是肥胖的主要因素，且研究人员正在创建人肥胖基因图谱以识别人体内的基因靶，这可能产生新的治疗方案。
·环境：促成健康体重的环境是鼓励食用合理比例的营养食物和定期锻炼的环境。健康环境在预防和治疗肥胖和保持减重方面对所有人来说都是重要的。识别和有意识地避免环境中的高风险状况有助于体重控制。
·行为：为终身体重控制采取健康的习惯包括定期锻炼和营养饮食。减轻和保持体重的具体行为方针包括：在日志中记录和追踪饮食和锻炼情况，食用低热量饮食，限制来自脂肪的热量，定期通过锻炼消耗热量，定期监控体重，设定现实的目标和建立社会支持网络。
尽管具有上述知识，但世界上肥胖人群的数量与日俱增。因此需要一种改变体重分配的方法。
发明内容
已经令人惊讶地发现，一些化合物会改变身体对食物的处理以致改变整体体重分配的程度。特别地，在食物中添加这些化合物与食用没有添加这些化合物的相同食物相比引起瘦体重∶脂肪量比例的增加。换言之，这些化合物可以降低由所食用的食物产生的脂肪量。这些改变体重的化合物包括多酚和乳品生物活性物质。
已经发现，类黄酮和多酚具有ACE抑制活性，不希望受制于理论，ACE抑制活性被认为与这些化合物改变体重组成的能力有关。但是，公认的是，这些化合物改变体重组成的能力也可能与抗氧化性(即多酚)和/或钙输入作用(即乳蛋白)有关。
根据本发明的第一方面，提供了通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用有效量的一种或多种具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物或其生理上可接受的衍生物或前药。
本发明的第一方面还提供了一种方法，包括对对象施用包含有效量的一种或多种具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物或其生理上可接受的衍生物或前药和可接受的载体的治疗制剂。
本发明的第一方面还提供了用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的治疗制剂，其包含有效量的一种或多种具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药和可接受的载体。
本发明的第一方面还提供了有效量的一种或多种具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药以及合适的载体在用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的药物制造中的用途。
在本说明书中，术语“具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物”是指通过降低脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的任何含羟基的化合物。该化合物可以天然来自动物或植物，或人工制造。动物来源的一个实例是含肽的蛇毒。植物来源的实例是来自绿茶、酒、可可、甘蔗、甜菜、甘蔗和甜菜废物、糖蜜和中草药，例如辛夷(Magnolia liliflora)和厚朴(Magnoliaofficinalis)的多酚。这类化合物的其它实例包括(i)类黄酮，例如花青苷、儿茶素、多酚、查耳酮、黄酮醇、黄酮和(ii)多肽、亮氨酸和其它支链氨基酸和乳品生物活性物质，例如乳清提取物。优选地，具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物选自类黄酮、多酚、乳蛋白、ACE抑制肽、糖蜜、糖蜜提取物、高酚糖及其混合物。
根据本发明的第二方面，提供了通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用有效量的一种或多种具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的衍生物或前药。
本发明的第二方面还提供了一种方法，包括对对象施用包含有效量的一种或多种具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的衍生物或前药和可接受的载体的治疗制剂。
本发明的第二方面还提供了用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的治疗制剂，其包含有效量的一种或多种具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药和可接受的载体。
本发明的第二方面还提供了有效量的一种或多种具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药以及合适的载体在用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的药物制造中的用途。
在本说明书中，术语“具有ACE抑制活性的化合物”是指具有ACE抑制性和通过降低脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的能力的任何化合物。该化合物可以天然来自动物或植物，或人工制造。动物来源的一个实例是含肽的蛇毒。植物来源的实例是来自可可、甘蔗、甜菜、甘蔗和甜菜废物、糖蜜、葡萄、酒、水果(浆果、核果、梨果、热带水果、果汁)、蔬菜(球茎、根、块茎、叶子、茎干)、草本植物、香料、豆类、豌豆类(pulses)、谷物(大麦、荞麦、玉米、稷米、燕麦、稻米、黑麦、高粱、小麦)、坚果(杏仁、槟榔子、腰果、榛子、花生、山核桃、胡桃)、油籽、植物油、茶、咖啡、啤酒、苹果汁、种子、绿茶、中草药，例如辛夷和厚朴，及其混合物的多酚。这类化合物的其它实例包括(i)类黄酮，例如花青苷、儿茶素、多酚、查耳酮、黄酮醇、黄酮和(ii)多肽、亮氨酸和其它支链氨基酸和乳品生物活性物质，例如乳清提取物。优选地，具有ACE抑制性的化合物选自类黄酮、多酚、乳蛋白、可可、可可产品、可可提取物、葡萄提取物、糖蜜、糖蜜提取物、高酚糖及其混合物。
根据本发明的第三方面，提供了通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用有效量的一种或多种多酚或其生理上可接受的衍生物或前药。
本发明的第三方面还提供了一种方法，包括对对象施用包含有效量的一种或多种多酚或其生理上可接受的衍生物或前药和可接受的载体的治疗制剂。
本发明的第三方面还提供了用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的治疗制剂，其包含有效量的一种或多种多酚或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药和可接受的载体。
本发明的第三方面还提供了有效量的一种或多种多酚或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药以及合适的载体在用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的药物制造中的用途。
在本说明书中，术语“多酚”是指源自或衍生自可可、甘蔗、甜菜、甘蔗和甜菜废物、糖蜜、葡萄、酒、水果(浆果、核果、梨果、热带水果、果汁)、蔬菜(球茎、根、块茎、叶子、茎干)、草本植物、香料、豆类、豌豆类、谷物(大麦、荞麦、玉米、稷米、燕麦、稻米、黑麦、高粱、小麦)、坚果(杏仁、槟榔子、腰果、榛子、花生、山核桃、胡桃)、油籽、植物油、茶、咖啡、啤酒、苹果汁、种子、绿茶、中草药，例如辛夷和厚朴，及其混合物的任何多酚。优选地，多酚源自糖蜜、糖蜜提取物、高酚糖及其混合物。优选地，多酚具有高抗氧化活性。
根据本发明的第四方面，提供了通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用有效量的糖蜜或其提取物。
本发明的第四方面还提供了一种方法，包括对对象施用包含有效量的糖蜜或其提取物和可接受的载体的治疗制剂。
本发明的第四方面还提供了用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的治疗制剂，其包含有效量的糖蜜或其提取物和可接受的载体。
本发明的第四方面还提供了有效量的糖蜜或其提取物以及合适的载体在用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的药物制造中的用途。
术语“有效量”在本文中用于指足以通过增加瘦体重或降低脂肪量来改变体重分配的量。在对象的瘦体重的量增加或对象的脂肪量降低时，瘦体重与脂肪量的比例提高。要指出，瘦体重与脂肪量的比例的改变不一定涉及总重量的变化。对动物而言，有效量的实例是指饮食的1至2％。假定人通常每天消耗1000克食物且正常的多酚消耗量为1克/天，有效量可以为2至20毫克/天，更优选2至10克/天。
化合物降低脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例的能力可以使用在实施例中论述的小鼠实验测试。如果与对照物相比获得统计显著的变化，则该化合物可用于本发明。小鼠实验中的典型结果是脂肪百分比降低8至12％或瘦体重与脂肪量的比例提高4至7％。对于恶病质患者，瘦体重与脂肪量比例提高至少1至2％是理想的。
术语“治疗制剂”是广义术语，包括肠内和肠道外药物制剂、营养品、补充剂、功能食物和草本制剂。合适的制剂的实例包括片剂、粉剂、咀嚼片、胶囊、口服悬浮剂、悬浮剂、乳剂或流体、儿童制剂、肠内供给、营养药品、栓剂、鼻喷剂、饮料和食物。载体可以包含任何合适的赋形剂，例如淀粉或聚合粘合剂、甜味剂、着色剂、乳化剂和涂料。优选地，载体是食物或食物成分，例如糖或巧克力。
治疗制剂可以是适合向对象施用的任何形式。治疗制剂可以局部、口服或通过任何其它施用途径施用。
本文所用的术语“对象”是指动物。对可获益于本文所述的制剂和方法的动物类型没有限制。优选地，对象是动物，更优选为人。“动物”也包括家畜物种，例如牛、马、绵羊、猪、山羊、驴和家禽，例如鸡、鸭、火鸡和鹅，或家养动物，例如猫和狗。对象，无论是人还是非人动物，也可以被称作个体、动物、患者、宿主或受体。本发明的制剂和方法可用在人用药品、化妆和美学行业、兽用药品以及一般而言，家养和野生动物饲养中。
附图说明
现在参照附图描述本发明的各种实施方案/方面，其中(星号强调明显差异)：
图1显示了实施例4中所用的提取方法。
图2显示了来自实施例6的骨矿物质含量结果。
图3显示了来自实施例6的瘦肌肉量结果。
图4显示了来自实施例6的脂肪量结果。
图5显示了来自实施例6的脂肪百分比结果。
图6显示了来自实施例6的DEXA产生的总体重结果。
图7显示了来自实施例6的总体重结果。
图8显示了来自实施例8的在加载葡萄糖时的体重结果。
图9显示了对于实施例8在DEXA分析时的体重。
图10显示了对于实施例8在DEXA分析时的脂肪量百分比。
图11显示了对于实施例8在DEXA分析时的脂肪量克数。
图12显示了对于实施例8在DEXA分析时瘦体重克数。
图13显示了实施例8的血糖结果。
图14显示了实施例8的食物摄取。
图15显示了实施例8的流体摄取。
图16显示了实施例8的肝脂肪氧化结果。
图17在ACE+/+(空白条)和ACE-/-小鼠(填充条)中显示体重(A)、体脂肪比例(B)和瘦体重比例(C)。这些值是平均值±SEM(n＝7/组)，*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。
图18在ACE+/+(空白条)和ACE-/-小鼠(填充条)中显示食物(A)和水摄取(B)。这些值是平均值±SEM(n＝7/组)，***p＜0.001。
图19显示了穿过ACE+/+(A)和ACE-/-小鼠(B)的质子密度加权轴向MRI图像。明亮的白色区域是指脂肪。每一系列图像代表来自单个动物的数据。白色箭头是指男性(android)脂肪。
图20在ACE+/+(空白条)和ACE-/-小鼠(填充条)中显示直肠温度(A)、自发跑步轮活动(spontaneous running wheel activity)(每天跑动的距离)(B)、速度(C)和粪便物质中的脂肪比例(D)。这些值是平均值±SEM(对于直肠温度、自发跑步轮活动测量，n＝5/组。对于粪便脂肪分析，ACE(-/-)：n＝6，ACE(+/+)：n＝7)。
实施例
现在参照下列非限制性实施例描述本发明的各种实施方案。
实施例1
该实施例比较了本发明的方法中可用的酚类粉末的酚类含量和抗氧化剂活性。
方法
比较三种酚类粉末，IFT(International Food Technology Company)制造的糖蜜酚类粉末、Hansen’s葡萄提取物HW 65-10酚类粉末和VinlifeTM葡萄籽提取粉末的酚类含量和抗氧化活性。将粉末以5毫克/毫升的浓度溶解在80％甲醇中。需要用水进一步稀释以实现适合各个分析法的浓度。这些分析法的结果显示在表1(下面)中。
结果
表1中的数据能够比较粉末的相对抗氧化效力。表2显示了这三种粉末的比活性，即每酚单位的抗氧化剂单位的数量。
表1：三种酚类粉末的酚类含量和抗氧化活性
粉末 酚类含量(毫克儿茶素等同物/克) 抗氧化剂含量(毫克没食子酸等同物/克)
 糖蜜粉末     254     32.2
 Hansen’s HW 65-10葡萄提取物 775 144
 Vinlife葡萄籽提取物     533     105
表2：三种酚类粉末的抗氧化比活性
粉末 比活性(没食子酸等同物/儿茶素等同物)
   糖蜜粉末     0.127
   Hansen’s HW 65-10葡萄提取物     0.188
   VinlifeTM葡萄籽提取物     0.197
论述
这些结果表明糖蜜粉末具有比其它两种粉末低的酚类含量和较低的抗氧化比活性。这可能是由于各种粉末之间酚类分布状况的差异。HPLC分析表明糖蜜粉末不含许多简单酚酸，例如没食子酸，它们是非常有力的抗氧化剂。这些化合物似乎不够疏水以致不能结合到XAD 16树脂上。但是，不同的提取方法可能能够提取这类较小的亲水化合物，并且它们可以添加到本发明的方法中所用的糖蜜提取物中。
实施例2
该实施例研究了在酚类强化的巧克力中与未强化的巧克力相比的抗氧化能力。
方法
选择6片对照牛奶巧克力(从大约100克巧克力块的每列中选1块)和12片酚类强化的牛奶巧克力(从每列中选2块，交替第一和第三，第二和第四)的抗氧化能力进行分析。牛奶巧克力由Cool HealthPty Ltd.提供。每一重量1.7至2克的样品精确称重并添加到50毫升管中。通过添加20毫升庚烷，将巧克力样品脱脂。将样品离心处理并倒出庚烷。将样品在通风橱中敞开放置以除去痕量庚烷。使用2×20毫升80％甲醇等分试样提取抗氧化剂，第一份为2小时提取，第二份为过夜提取。初次和二次提取物加在一起，并在水中稀释5倍后使用ABTS方法一式两份分析。
结果
表3：巧克力中的抗氧化能力
对照巧克力 强化的巧克力
样品(列，位置) 抗氧化能力(毫克儿茶素等同物/克) 样品(列，位置) 抗氧化能力(毫克儿茶素等同物/克)
1，12，13，44，25，36，4  1.6381.5781.5721.6341.5471.557  1，21，42，12，33，44，14，35，25，46，16，3  1.8321.8572.0221.8591.9241.9141.9371.9711.9362.0161.900
论述
对照巧克力的抗氧化能力为1.587±0.039毫克儿茶素等同物/克(平均±标准偏差)。酚类强化的巧克力的抗氧化能力为1.961±0.142毫克儿茶素等同物/克。这代表了与对照巧克力相比21.2％的提高。因此可以添加有效量的多酚并均匀分布在巧克力基质中以制造在本发明的方法中适用的制剂。
实施例3
该实施例研究了在糖精制方法中的不同阶段各种甘蔗产品提取物的多酚含量。进行初榨果汁、末道果汁、糖浆、糖蜜、低醇糖(lowpol sugar)、碾磨浆、甘蔗梢(cane tops)和泡沫的儿茶素等同物评估。
结果
表4：各种甘蔗提取物的抗氧化潜力
样品                      总抗氧化潜力(CE＝儿茶素等同物)
   (毫克CE/毫升)    (毫克CE/克干物质)
初榨果汁     0.75     3.40
末道果汁     0.12     8.76
提取自澄清果汁的糖浆     2.89     3.43
糖蜜     23.58     30.00
低醇糖     -     2.34
滤液     0.44     3.64
甘蔗梢     0.44     13.54
泡沫     0.23     3.75
碾磨浆     -     3.17
粗糖     0.44     -
表5：甘蔗提取物与其它多酚来源的抗氧化潜力比较
样品   多酚(毫克儿茶素等同物/克) 抗氧化剂(微摩尔/克)
    黑巧克力     23.9     NT
    牛奶巧克力     7.25     18.3
    可可液     41.8     110
    葡萄籽粉末     301.5     1146
    葡萄皮提取物     54.5     181
    混合浆果点心     12.3     9.33
    混合果汁     3.35     NT
    碾磨浆     14.7     26.8
    糖蜜     17.87     32.58
    粗糖     0.25     0.44
分析表明，糖蜜和碾磨浆的提取物含有明显量的多酚，并因此可以添加到本发明的方法中适用的制剂中。
实施例4
该实施例表明在本发明的方法中所用的制剂中可用的含多酚的糖产品的制造。
图1中的流程图显示了用于制造多酚含量高的甘蔗糖蜜提取物的方法。在国际专利申请No.2005/117608中更详细论述了甘蔗糖蜜的提取。
制备包含99％总蔗糖、葡萄糖和果糖(其中葡萄糖和果糖量不超过0.5％)和1％有机酸、矿物质、多酚、抗氧化剂和多糖的混合物的高醇蔗糖基料(base)。这种混合物构成如下：
·600至2100微克/克反乌头酸、草酸、顺式乌头酸、柠檬酸、磷酸、葡糖酸、苹果酸、琥珀酸、乳酸、甲酸和乙酸的混合物，其中大部分混合物由200至600微克/克量的反乌头酸构成；
·150至600微克/克矿物质，其中钙与镁与钾的比率为50∶15∶35；
·0.2至0.5毫克儿茶素等同物/克多酚；
·抗氧化剂，以使抗氧化剂活性为0.4至1.2微摩尔/克；和
·20至60微克/克多糖。
通过将高醇蔗糖基料与如上获得的多酚含量高的提取物混合，制备酚类含量高的甜味剂。
在Micromass Platform ES/MS上进行电喷射质谱法(ES/MS)。将该样品溶解在甲醇/水(80∶20)中并注入20微升环管中，并用甲醇/水(80∶20)以20微升/分钟洗脱。用40kV的锥体电压和50-700 Da的质量范围以负离子模式进行MS分析。
该糖产品含有明显量的多酚并因此可以添加到本发明的方法中适用的制剂中。
实施例5
该实施例证明了本发明的方法中可用的含多酚的商业巧克力产品的制造。
醋栗的浸渍(infusion of currants)
浸渍混合物：下列混合物(25升)足以浸渍125千克醋栗，其足以制造1000千克巧克力。
20升酒，例如设拉子(Shiraz)、美乐(Merlot)或黑比诺(Pinot Noir)
5升葡萄皮/籽提取物
125毫升香料
将上述物质在大容器中在室温下混合。缓慢搅拌以确保葡萄皮/籽提取物和香料与酒充分混合。
根据最终巧克力中所需的特定香调和属性(profile)，香料可以是任何天然或合成香料。香料可以具有酒精类、单糖、多糖、聚葡萄糖、聚糊精、糊精、多元醇、淀粉、丙二醇、植物油、甘油三酯或其它合适的碱(base)/载体。
如果需要，通过将酒类换成不含酒精的、脱酒精的种类，也可以使用不含酒精的浸渍混合物。此外，也可以在浸渍混合物中添加多种不含酒精或脱酒精香料以改善巧克力中醋栗的味道和输送能力。浸渍醋栗：在可以旋转以充分混合内容物的容器中合并醋栗和浸渍混合物。使容器在接下来的24小时内有规律地旋转。过滤/滤除任何过量液体并将浸过的醋栗散布在干燥架上并置于温室(40℃)中，使空气穿过醋栗流通过夜。
含葡萄籽粉末和香料的巧克力的制备
基础巧克力配方(每500千克(0.5吨批料))：
  成分   量
  细白砂糖   200千克
  全脂奶粉   70千克
  可可液(Ivory Coast)   175千克
  除臭可可油   50千克
  大豆卵磷脂-(先加一半，在完成巧克力精炼周期前30-60分钟添加一半)   2.5千克
PGPR-(先加一半，1千克，并在添加香料之后添加其余部分(以降低粘度)) 2.0千克
天然香草香料-(在完成巧克力精炼周期之前30分钟添加) 2.0千克
以正确次序添加到巧克力精炼机中并在40℃精炼12-16小时直至巧克力的平均粒度达到小于20μ(范围18μ-20μ)。然后将巧克力作为设拉子、黑比诺或美乐加香。巧克力具有0.13的乳脂比可可油比率。
在添加高于常用量的多酚以促进健康时，可以通过添加多种不仅增加香味还用于降低苦味的香料来增强巧克力中的实际酒品种香味。香料化学领域技术人员会知道可以使用香料的哪种混合物来改进可口性、口感和其它感官性能。
种子粉末的制备(对于0.5公吨的巧克力批料)：称出2.25千克Vinlife(Tarac Technologies)葡萄籽粉末并添加到5千克熔融(45℃)可可油中。在搅拌下缓慢添加并确保粉末在整个可可油中均匀分散。在混合中避免掺入空气，但确保粉末在可可油中充分分散。
在巧克力中添加种子粉末：在0.5公吨(500千克)保存在存储槽中的酒香巧克力中在40-45℃下加入5千克含分散的种子粉末的可可油。缓慢添加并在槽中混合5分钟或直至均匀分散。
在巧克力中添加浸渍过的醋栗
将过滤并沥干的醋栗(大约5.5-5.8千克)与40千克加香并调和的巧克力混合。该混合物必须充分混合以确保醋栗均匀分布。
然后将醋栗/巧克力混合物模制并冷却。
通过使用用酒浸渍的干燥醋栗或果实和分散在可可油中的水溶性多酚，可以克服添加到食物，例如巧克力中时通常遇到的困难。可以使用酒香料进一步改善味道，并可以制造用在本发明的方法中的具有提高的多酚含量、抗氧化剂和ACE抑制活性的具有独特美味的产品。
实施例6
在该实施例中，测试来自实施例4的糖多酚或糖蜜以测定对小鼠体重分布的影响。
方法
在该实验中，使用无病的六周大雄性C57B1/6J小鼠(n＝65)。小鼠购自Animal Resource Centre，Canning Vale，WA，Australia。
到达动物房后数天，将小鼠从它们的正常饮食(3％脂肪)转向高脂肪高碳水化合物饮食(21％脂肪、20％蛋白质、49％碳水化合物、5％纤维素、5％维生素和矿物质)。专门由Specialty Feeds，Glen Forrest，WA，Australia配制饮食。所有动物都在19-21℃下每组2个圈养，12∶12光暗循环。
三组小鼠(n＝13个小鼠/组)维持高脂肪-高碳水化合物饮食，其含有(1)含1％多酚的粉末；(2)含2％多酚的粉末；(3)糖蜜；(4)1％蔗糖(对照物)。该实施例中所用的饮食通过结合98-99％基础饮食加1-2％上述添加剂来制造。向动物喂饲该饮食9周。
在9周中，每周测量食物和水摄取量和体重。在第9周，使用双能X-射线吸光测定法(DEXA)测定小鼠的体重组成。
双能X-射线吸光测定法(DEXA)：使用配有对小动物优化的软件包的DEXA(Norland XR-36)评估小鼠的全身组成。在轻微麻醉(Ketamil和Rompun)下扫描小鼠。使用全身扫描模式，其提供了％体脂肪、骨矿物质含量(BMC)、骨矿物质密度(BMD)和瘦体重之类的信息。将动物俯卧置于扫描表中心并与其长轴平行。
结果和论述
多酚粉末和糖蜜以1和2％(PP1％，PP2％)添加到高脂肪饮食中，降低体脂肪(以克数计-参见图4，或作为体重的％-参见图5)和提高瘦体重(参见图3)。体重和骨矿物质含量没有明显改变(图2和6)。在饮食干预9周后进行DEXA。DEXA体重(瘦肉、骨和脂肪的总和)与在天平(r＝0.98)上测得的体重高度相关。
在图2至7中，通过方差单向分析和随后的Fisher LSD事后试验进行统计分析；vs对照物，*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。
食物和水摄取量没有差别(未显示)。当前的图没有表明糖蜜降低了体脂肪；即脂肪％，平均值(SEM)，对照物＝36.9(2.3)，糖蜜＝30.2(1.7)，PP1％＝26.3(1.6)，PP2％＝25.0(2.8)。
结论
结果清楚表明，多酚粉末通过明显增加瘦肌肉量和明显减少脂肪百分比来改变身体组成。11.9％脂肪平均减少和6％瘦肌肉量增加明显改善了肥胖症、糖尿病和恶病质患者的预后。
实施例7
在该实施例中，测试实施例4的并用在实施例6中的糖蜜提取物的抗氧化能力(ORAC)和对α-葡糖苷酶和α-淀粉酶活性的作用。
材料和方法
样品制备：将样品研磨并将大约50毫克溶于5毫升甲醇。将样品涡旋，超声处理30分钟，并离心5分钟(1900 RCF)。收集上清液并干燥。将样品以10毫克/毫升再溶于甲醇。
糖蜜粉末样品可直接水溶。糖蜜粉末在ORAC分析之前以1毫克/毫升的浓度溶于磷酸盐缓冲剂(pH7.4)。也如上萃取糖蜜粉末样品以提供对比性ORAC数据。将糖蜜粉末在α-葡糖苷酶和α-淀粉酶分析之前溶于水。
氧自由基吸收能力(ORAC)分析：本研究中所用的ORAC分析测量了受试样品对2，2’-偶氮双(2-脒基丙烷)二盐酸盐(AAPH)在37℃下引起的过氧自由基的抗氧化清除能力。使用荧光素作为荧光探针。测定样品的亲水ORAC值。
使用ORAC程序，在用AWA(丙酮∶水∶乙酸；70∶29.5∶0.5)连续稀释(×4)中，一式四份、以样品的相关浓度开始(取决于来自初始筛分(initial screen)的近似抗氧化能力)，检测提取物/样品。作为正对照物加入绿茶提取物，根据样品制备法制备提取物。
将糖蜜粉末样品直接溶于磷酸盐缓冲剂(pH7.4)，并进行分析，只是将AWA换成磷酸盐缓冲剂(pH7.4)。加入甲醇绿茶提取物作为正对照物，也溶解在磷酸盐缓冲剂(pH7.4)中。
使用Trolox，维生素E的水溶性类似物，作为参照标准品。由在AWA中以100、50、25和12.5μM制成的trolox标准品建立trolox标准曲线。
简要地说，在每孔中加入20微升样品/标准品/对照物/空白物(AWA)、10微升荧光素(6.0×10-7M)和170微升AAPH(20mM)。在加载后立即将该板转移到预设到37℃的板读数器上，并以1分钟间隔测量荧光35次。将荧光读数与溶剂空白孔相对比。在荧光素衰减曲线下使用Trolox浓度和净面积之间的回归方程式计算最终ORAC值，并表达为每克样品的微摩尔Trolox等同物(TE)。葡萄糖代谢酶抑制分析
α-葡糖苷酶：糖蜜粉末样品用在该分析中之前溶解在水中。加入岩藻依聚糖作为正对照物，并也溶解在水中。
将葡糖苷酶以0.7毫克/毫升的浓度溶解在乙酸盐缓冲剂(50mM，pH4.5)中。这提供了0.2U/mL的最终浓度，在96孔板中，在每个孔中加入50微升酶。也包括相应的一组孔，在其中添加乙酸盐缓冲剂代替酶。然后在每个孔中加入样品/对照物(5微升)，一式三份，然后加入底物4-硝基苯基-α-D-吡喃葡糖苷(最终浓度2mM)。将该板覆盖，摇振，然后在37℃下培养30分钟。添加0.2M Na2CO3(10微升/孔)来终止反应。在405纳米下使用Victor2板读数器测量吸光度。
从含有葡糖苷酶的相应孔中减去含样品、底物和缓冲剂的孔的吸光度，并与溶剂对照物比较地计算样品的抑制百分比。
α-淀粉酶：将糖蜜粉末样品溶解在水中。加入阿卡波糖作为正对照物。将阿卡波糖药片压碎并溶解在50％乙醇水溶液(56毫克/毫升)中。将溶液超声处理并在2000 RCF下离心10分钟。收集上清液并储存在4℃下。
使用Enzchek Ultra Amylase分析试剂盒测定样品1对α-淀粉酶的影响(分子探针E33651)。简要地说，通过将储液用蒸馏水1∶10稀释来制备1×反应缓冲剂(用试剂盒供应)。通过添加100微升50mM乙酸钠(pH4.0)然后900微升1×反应缓冲剂，然后用1×反应缓冲剂稀释20倍，制备一小瓶冻干的淀粉底物(来自玉米的DQTM淀粉，BODIPYFL共轭物)。通过将0.5毫克/毫升猪α-淀粉酶(SigmaA3176)溶解在蒸馏水中，制备淀粉酶储液。然后将淀粉酶储液用1x反应缓冲剂稀释以提供125U/ml浓度。
使用96孔板格式进行分析。在每个孔中加入100微升淀粉酶溶液，然后加入样品和对照物(5微升/孔)。然后加入底物溶液(95微升/孔)，并使用Victor板读数器测量荧光(在485纳米下激励，在530纳米下发光)。
结果和论述
在表6中列出每一产品的收率。
表6：来自每一样品的提取物的收率
  样品 样品质量(毫克) 提取物质量(毫克)   收率(％)
  糖蜜粉末     49.8     34.3     69
  绿茶     48.5     16.3     34
抗氧化能力：在表7中列出了通过制造甲醇提取物而制成的样品的抗氧化能力。糖蜜粉末样品表现出最高抗氧化能力，当产生提取物时具有4395μmol TE/样品的ORAC值，当直接溶解在缓冲剂中时具有5020μmol TE/样品的ORAC值。这两种值均明显高于相应的绿茶提取物。
表7：与绿茶甲醇提取物相比，用甲醇提取的糖蜜粉末的抗氧化能力(值是平均值±平均值的标准误差)。
    样品号  ORAC值(微摩尔TE/克样品)
    糖蜜粉末     4395±229
    绿茶     1793±93.5
表8：与绿茶提取物相比，直接溶解在硫酸盐缓冲剂(pH7.4)中的糖蜜粉末的抗氧化能力(值是平均值±平均值的标准误差)。
    样品号  ORAC值(微摩尔TE/克样品)
    糖蜜粉末     5020±375
    绿茶     1467±90
葡萄糖代谢酶抑制分析
α-葡糖苷酶：糖蜜粉末样品1与岩藻依聚糖对照物相比在有限程度上抑制了α-葡糖苷酶(图9)。来自该分析的数据是有问题的，因为糖蜜粉末样品表现出高的背景吸光度，将其从含葡糖苷酶的相应孔中减去。这可能造成对α-葡糖苷酶活性抑制的过高估计，因为与具有相对较低的背景吸光度的溶剂对照物相对比地计算抑制。
表9：与岩藻依聚糖相比，样品1对α-葡糖苷酶的抑制(％)(值是平均值±SEM)
  样品  浓度(微克/毫升)     ％抑制     IC50
糖蜜粉末     600     88.9±0.7 194微克/毫升
    300     65.7±0.1
    150     38.4±0.5
    75     12.9±0.9
    37.5     1.5±0.2
    18.7     -3.8±0.5
岩藻依聚糖     37.5     97.4±5.9 14微克/毫升
    18.8     73.5±7.5
    9.4     19.3±2.7
    4.7     5.7±3.1
α-淀粉酶的抑制
样品1与对照物，阿卡波糖相比没有表现出α-淀粉酶活性(表10)。不能由该数据计算IC50，因为样品1没有充分抑制α-淀粉酶活性。只有以高得多的浓度测试该样品才可能计算IC50，但是这种浓度的生物相关性是有问题的。
表10：与阿卡波糖相比，样品1对α-淀粉酶的抑制(％)(值是平均值±SEM)
    样品  浓度(微克/毫升)     ％抑制   IC50
样品1     1200     9.5±1.7 -
    600     -3.6±0.9
    300     -22.6±1.6
    150     -30.4±1.6
阿卡波糖     1000     95.2±30.1 147微克/毫升
    500     80.8±1 0.2
    250     61.5±10.3
    125     46.4±9.1
结论
该实施例通过另一测量抗氧化能力的方法证实糖蜜提取物是有力的抗氧化剂，从而支持实施例1和4。糖蜜粉末的相关效力如下；
葡萄籽提取物＞葡萄提取物＞糖蜜粉末＞绿茶
绿茶、HCA(羟基柠檬酸)和菊粉基于这些产品的食用会延缓葡萄糖吸收和/或调节胰岛素以控制食欲的假说而声称具有减重益处。通过葡糖苷酶和淀粉酶控制葡萄糖吸收。糖蜜提取物具有弱的葡糖苷酶活性，因此身体组成的变化似乎必须通过其它作用机制产生。该机制更可能涉及ACE的抑制。
实施例8
该实施例研究了提取自茶的多酚对体重分配的作用。
方法
动物和处理：3周大的雄性Sprague Dawley大鼠(n＝48)购自Animal Resource Centre(Canning Vale，WA)。使动物适应Purina鼠饲料和水1周。从4周大，为所有动物提供半合成的高脂肪饮食(15％脂肪，表6)(Specialty Feeds，Glen Forrest，WA)并施以四种流体处理之一：绿茶、红茶、表儿茶素没食子酸酯(EGCG)或水。茶和茶提取物作为它们流体摄取量的100％给出。大鼠维持高脂肪饮食和茶处理直至29周。每天测量食物和流体摄取量并每周记录体重。
表11  高脂肪饮食的组成
成分 ％组成
蔗糖酪蛋白大豆油可可油酥油(乳脂)金枪鱼油橄榄油亚麻油纤维素淀粉糊精化淀粉  10.9320.001.862.515.310.204.230.915.0031.513.2
dI蛋氨酸AIN_93_G_痕量矿物质石灰(细碳酸钙)盐(细氯化钠)磷酸二氢钾硫酸钾柠檬酸钾AIN_93_G_维生素氯化胆碱50％w/w  0.300.141.310.260.690.160.251.000.25
绿茶和红茶：绿茶和红茶包(Dilmah natural green teaTM和Dilmah blackteaTM)购自本地零售商店。茶包(大约2克茶叶/袋)在加盖容器中在1升沸腾自来水中浸泡3分钟。然后从茶包中排出过量茶，并将茶制品用冷自来水配成2升体积。这大约为每200毫升水1个茶包。每隔一天新制茶制品。
表儿茶素没食子酸酯：表儿茶素没食子酸酯(EGCG(98％)，SapphireBioscience，VIC)溶解在饮用水中并以1毫克/千克/天的剂量施用。每天新制EGCG制品。
葡萄糖耐受性测试：使动物禁食过夜，但可随意食用流体。第二天早晨，束住大鼠并将尾巴浸在局部麻醉剂(Xylocaine)中1分钟。从尾巴顶端切下小片段，并将尾巴从底部向顶部按摩直至出现少量血。收集血样(hemocue微量比色池)并提取fasted基础血糖样品(HemocueGlucostat血糖分析器)。然后通过强饲法输送口服葡萄糖(40％葡萄糖，丸剂，2克/千克体重)，并以30分钟间隔测量血糖2小时。双能X-射线吸光测定法(DEXA)：使用Hologic QDR-4000/W吸光测定计通过双能X-射线吸光测定法测定身体组成。将动物轻微麻醉(Nembutal，I.P.，40毫克/千克)并仰卧放在扫描平台上。将尾巴绑定就位，并进行全身扫描。测量脂肪、瘦体重和总体重，以及脂肪百分比和骨矿物质含量。通过DEXA测得的总体重与通过将动物称重测得的体重相关(r＝0.99)。
统计分析：使用方差双向分析(重复测量)比较来自葡萄糖耐受性测试的结果并使用方差单向分析比较DEXA和血浆胰岛素结果。这两个分析后均进行LSD试验。当p＜0.05时达到显著性。所有结果均作为平均值±SEM表示。
结果&论述
图8至16显示了所得结果。
·没有观察到作为干预结果的血糖水平变化。
·所有处理上大鼠的体重类似。多酚不改变总体重。
·在11和18周，对于绿茶和红茶处理，脂肪量百分比明显低于水对照物。在18周，EGCC的脂肪量百分比结果也明显不同。在18周，脂肪量的克数明显低于水对照物。在与水对照物相同的食物饮食时，多酚导致产生更少脂肪量。
·在11和18周，对于绿茶和EGCG处理，瘦体重的克数明显高于水对照物。多酚导致产生更多瘦体重。绿茶和红茶之间多酚含量的差异可能是红茶与绿茶相比不能明显改变瘦体重的事实的原因。
实施例9
在该实施例中，进行敲除血管紧张素转化酶(ACE-/-)的小鼠的评测以测定它们是否产生具有降低的脂肪量的表型。
材料&方法
小鼠：雄性和雌性杂合ACE敲除小鼠(+/-)获自Pierre Meneton的实验室，Insern，U367，Paris，France。将它们养在动物房中的C57BL/6J背景上。繁殖杂合(ACE+/-)小鼠以产生野生型(ACE+/+)和纯合无ACE后代(ACE-/-)。对于ACE(-/-)和ACE(+/+)后代的基因型使用包括双标记Taqman探针技术(Applied Biosystems，Foster City，CA)的实时聚合酶链反应。将小鼠养在带有倾斜格栅盖的单独塑料笼中(Wiretainers，Melbourne，Australia)。在盖子的倾斜部分上可随意供给食物(Barastoc，Mouse Breeder cubes，Barastoc Stockfeeds，Australia)，并可随意获得自来水。将小鼠保持在12小时亮/暗循环。对该研究选择12个月大的并养在相同供养条件下的年龄匹配的雄性ACE(+/+)和ACE(-/-)小鼠对。每天监测消耗的食物和水量1周。通过核磁共振成像(MRI)技术将脂肪组织的分布体内视觉化：通过核磁共振成像(MRI)将区域体脂肪分布视觉化。在配有水平4.7TOxford磁铁的Bruker BIOSPEC 47/30扫描器上获取图像。获取具有下列参数的质子密度加权轴向图像：切片数量20；切片厚度1毫米；视场(FOV)6厘米；matrix，256×256；重复时间(TR)，815ms；回声时间(TE)，17.9ms。将小鼠放在吸气室中以暴露在5％v/v浓度的在医用空气中的异氟烷(Abbott Australiasia Pty Ltd，Sydney，Australia)下，随后减至2％浓度，由此将小鼠麻醉。双能X-射线吸光测定法(DEXA)进行身体组成分析：使用配有对小动物优化的软件(版本3.07)的DEXA(Hologic QDR 4500，Hologic Inc.USA)评估ACE(-/-)和ACE(+/+)小鼠的全身组成。在用ketamine(0.75毫升100毫克/毫升Ketaplex，Apex Lab.)和甲苯噻嗪(0.25毫升20毫克/毫升Rompun，Bayer)的混合物轻微麻醉(0.02毫升/克体重)下扫描俯卧动物。
血液分析：在实验最后，通过腹膜内注射上述Ketamine和甲苯噻嗪混合物，在麻醉下从心脏中放血以使小鼠死亡。用肝素涂布的注射器收集血液，并在将样品吸出到毛细管中然后在微离心机(HERMLE Z233 M-2，Medos Company Pty Ltd，Victoria，Australia)中在10,000rpm下离心5分钟后立即测量血细胞比容。随后，通过在冷冻离心机(Sorval-RT17)中在3,000rpm下离心15分钟来分离血浆并储存在-80℃下直至完成生物化学分析。根据市售试剂盒(Beckman-Coulter Inc.，Fulerton，CA，USA)中所述的程序，通过分光光度测定法测量血浆甘油三酯、总胆固醇和葡萄糖水平。在ACE(-/-)和ACE(+/+)小鼠(n＝6)中，如前所述测量血浆leptin。
核心体温(直肠温度)的测量：通过连接到双通道Fluke 52(John FlukeManufacturing)电子温度计上的K-型热电偶测量温度。为了测量直肠温度，将热电偶(顶端涂有硅)插入每一小鼠肛门括约肌中2厘米。热电偶顶端和连接线用5％w/v利多卡因凝胶(Xylocaine，AstraPharmaceuticals)作为局部麻醉剂和润滑剂涂布。同时连续四天进行温度测量并取这四次测量的平均值。
在跑步轮上的自发身体活动：使动物随意进入配有速度计(SigmaSport BC 700，针对跑步轮半径校准)的跑步轮14天，其配有独立的带有格栅盖的塑料笼。经过10天每天测量跑动距离(千米)和速度(千米/小时)。小鼠可自由获得食物和水。
粪便脂肪含量分析：经过1周从鼠笼中提取粪便并保存在冷冻器(-20℃)中直至分析。使用2∶1 氯仿∶甲醇溶液从5克粪便中提取脂质。在室温下提取24小时后按重量测定总脂质含量。在提取了脂质的残渣上测定粪便干重量。通过将脂肪含量种类与粪便残渣干种类相加，测定粪便的总干重量。
统计分析：所有数据均作为平均值+/-SEM表示。通过学生t-试验分析两组之间的差别(Statistica，Statsoft，USA)。
结果
表12：ACE(-/-)和ACE(+/+)小鼠的血浆组成和血细胞比容
参数 ACE+/+ ACE-/-
甘油三酯(毫摩尔/升，n＝7) 0.85±0.26  0.47±0.06
胆固醇(毫摩尔/升，n＝7) 1.68±0.14  1.97±0.11
葡萄糖(毫摩尔/升，n＝7) 14.31±1.72  10.81±0.87
血细胞比容(％，n＝5) 40.5±0.9  27.5±1.1***
这些值作为平均值±SEM表示；***p＜0.001(ACE-/-vs.ACE+/+)体重，体脂肪，食物和水摄取量：与ACE(+/+)小鼠相比，ACE(-/-)的重量低14-16％(p＜0.01)；(图17A)，并具有少50-55％的体脂肪(p＜0.001；图17B)。ACE(-/-)小鼠与ACE(+/+)小鼠相比具有显著提高的瘦体重比例(图17C)。
食物摄取量类似(图18A)，但ACE(-/-)小鼠的水消耗量大于ACE(+/+)小鼠的两倍(p＜0.001；图18B)。ACE(-/-)小鼠的血leptin水平趋于低于ACE(+/+)小鼠(1.5+/-0.3vs.8.1+/-2.8毫摩尔/升；F(1，4)df＝5.60，p＜0.07，n＝3/组)并与体脂肪(r＝0.85，p＜0.05)相关联。
骨-在ACE(-/-)和ACE(+/+)小鼠之间没有观察到骨矿物质含量比例(2.2+/-0.06vs.2.1+/-0.05，n＝7/组)或骨矿物质密度(0.076+/-0.002vs.0.078+/-0.001克/平方厘米，n＝7/组)的明显差异。
通过MRI使区域脂肪量视觉化：质子密度加权MRI图像中的亮白色区域是脂肪。一系列轴向图像的视觉对比表明在ACE(-/-)中与ACE(+/+)小鼠相比脂肪组织显著减少(图19)。如箭头所示，该效果在腹部脂肪量中最显著。
核心体温，自发身体活动水平和脂肪排泄：在ACE(-/-)和ACE(+/+)之间没有观察到核心体温(图20A)、自发活动(平均跑动距离；图20B；速度，图20C)，或粪便物质中脂肪比例(图20D)的明显差异。
血细胞比容和血浆组成：与ACE(+/+)小鼠相比，ACE(-/-)小鼠具有较低的血细胞比容(p＜0.001)。在血浆葡萄糖、甘油三酯(TG)或总胆固醇含量中没有观察到差异(表12)。
结论
考虑到使用缺乏ACE的动物模型和各种多酚来源(茶、糖蜜和糖蜜提取物)产生相同的生理变化，这些结果支持了多酚经由ACE抑制机制发挥作用的推断。
在本说明书和权利要求书中所用的词语“包含”和词语“包含”的变形不会限制所要求的本发明至排除任何变体或添加。
对本发明的修改和改进是本领域技术人员容易看出的。这类修改和改进在本发明的范围内。

Claims (42)

1.通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用有效量的一种或多种具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物或其生理上可接受的衍生物或前药。
2.根据权利要求1的方法，其中具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物选自类黄酮、多酚、乳蛋白、糖蜜提取物、高类黄酮糖，及其混合物。
3.根据权利要求2的方法，其中多酚源自酒、可可、甘蔗、甜菜、糖蜜、糖蜜提取物、甘蔗和甜菜废物，及其混合物。
4.根据权利要求1的方法，其中有效量为消耗的总食物的1至2重量％。
5.根据权利要求1的方法，其中对人而言有效量为2至20克/天。
6.根据权利要求1的方法，其中恶病质患者的瘦体重与脂肪量的比例的提高为至少1至2％。
7.通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用治疗制剂，所述治疗制剂包含有效量的一种或多种具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物或其生理上可接受的衍生物或前药和可接受的载体。
8.根据权利要求7的方法，其中治疗制剂是功能食物形式。
9.根据权利要求8的方法，其中功能食物选自巧克力产品、糖产品及其混合物。
10.用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的治疗制剂，其包含有效量的一种或多种具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药和可接受的载体。
11.根据权利要求10的治疗制剂，其中该治疗制剂是功能食物。
12.根据权利要求11的治疗制剂，其中功能食物选自巧克力产品、糖产品及其混合物。
13.有效量的一种或多种具有至少一个羟基并具有改变体重组成的能力的化合物或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药以及合适的载体的用途，用于制造通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的药物。
14.通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用有效量的一种或多种具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的衍生物或前药。
15.根据权利要求14的方法，其中具有ACE抑制性的化合物选自类黄酮、多酚、乳蛋白、可可、可可产品、可可提取物、葡萄提取物、糖蜜提取物、高类黄酮糖及其混合物。
16.根据权利要求15的方法，其中多酚源自酒、可可、甘蔗、甜菜、甘蔗和甜菜废物，及其混合物。
17.根据权利要求14的方法，其中有效量为消耗的总食物的1至2重量％。
18.根据权利要求14的方法，其中对人而言有效量为2至20克/天。
19.根据权利要求14的方法，其中恶病质患者的瘦体重与脂肪量的比例的提高为至少1至2％。
20.通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用治疗制剂，所述治疗制剂包含有效量的一种或多种具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的衍生物或前药和可接受的载体。
21.根据权利要求20的方法，其中该治疗制剂是功能食物形式。
22.根据权利要求21的方法，其中功能食物选自巧克力产品、糖产品及其混合物。
23.用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的治疗制剂，其包含有效量的一种或多种具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药和可接受的载体。
24.根据权利要求23的治疗制剂，其中该治疗制剂是功能食物。
25.根据权利要求24的治疗制剂，其中功能食物选自巧克力产品、糖产品及其混合物。
26.有效量的一种或多种具有ACE抑制活性的化合物或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药以及合适的载体的用途，用于制造通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的药物。
27.通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用有效量的一种或多种多酚或其生理上可接受的衍生物或前药。
28.根据权利要求27的方法，其中多酚源自或衍生自可可、甘蔗、甜菜、甘蔗和甜菜废物、糖蜜、葡萄、酒、水果、蔬菜、草本植物、香料、豆类、豌豆类、谷物、坚果、油籽、植物油、茶、咖啡、啤酒、苹果汁、种子、绿茶及其混合物.
29.根据权利要求27的方法，其中一种或多种多酚具有高抗氧化活性。
30.根据权利要求27的方法，其中有效量为消耗的总食物的1至2重量％。
31.根据权利要求27的方法，其中对人而言有效量为2至20克/天。
32.一种方法，包括对对象施用包含有效量的一种或多种多酚或其生理上可接受的衍生物或前药和可接受的载体的治疗制剂。
33.用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的治疗制剂，其包含有效量的一种或多种多酚或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药和可接受的载体。
34.有效量的一种或多种多酚或其生理上可接受的类似物、衍生物或前药以及合适的载体的用途，用于制造通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的药物。
35.通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的方法，包括对对象施用有效量的糖蜜或其提取物。
36.根据权利要求33的方法，其中糖蜜或其提取物具有高抗氧化活性。
37.根据权利要求33的方法，其中有效量为消耗的总食物的1至2重量％。
38.根据权利要求33的方法，其中对人而言有效量为2至20克/天。
39.根据权利要求33的方法，其中恶病质患者的瘦体重与脂肪量的比例的提高为至少1至2％。
40.一种方法，包括对对象施用包含有效量的糖蜜或其提取物和可接受的载体的治疗制剂。
41.用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的治疗制剂，其包含有效量的糖蜜或其提取物和可接受的载体。
42.有效量的糖蜜或其提取物以及合适的载体在用于通过降低总脂肪百分比和/或提高瘦体重与脂肪量的比例来改变体重分配的药物制造中的用途。
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