JP5563181B2 - インスリン抵抗性改善剤及び血糖値低下剤 - Google Patents

Description

本発明は、インスリン抵抗性糖尿病（ＩＩ型糖尿病又はインスリン非依存型糖尿病）に特徴的なインスリン抵抗性を改善するためのインスリン抵抗性改善剤及び血糖値を低下させる作用を有する血糖値低下剤に関する。

従来、レモン由来のポリフェノールは、抗酸化作用、フレーバー劣化防止作用、紫外線吸収作用などを有していることが報告されている（例えば特許文献１〜３参照）。
特開平９−４８９６９号公報 特開２００１−６１４６１号公報 特開２００１−２００２３８号公報

本発明は、本発明者らの鋭意研究の結果、レモンポリフェノールを含む親水性成分が従来報告されている作用以外にも有用な作用を有していることを見出したことによりなされたものである。本発明の目的とするところは、インスリン抵抗性を改善することが可能なインスリン抵抗性改善剤を提供することにある。本発明の別の目的とするところは、血糖値を低下させることが可能な血糖値低下剤を提供することにある。

上記の目的を達成するために、本発明の一態様では、レモン果実又は、その果皮、果汁、じょうのう膜、さのう若しくは種子から極性溶媒を用いて抽出物を得て、その抽出物を、スチレン系吸着樹脂に吸着させて、エタノール水溶液を用いて溶出させた抽出物を有効成分とするインスリン抵抗性糖尿病におけるインスリン抵抗性の改善剤を要旨とする。好ましくは、前記インスリン抵抗性の改善は、インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）の低減であることを要旨とする。好ましくは、前記極性溶媒が水であることを要旨とする。

本発明の別の態様では、レモン果実又は、その果皮、果汁、じょうのう膜、さのう若しくは種子から極性溶媒を用いて抽出物を得て、その抽出物を、スチレン系吸着樹脂に吸着させて、エタノール水溶液を用いて溶出させた抽出物を有効成分とするインスリン抵抗性糖尿病における血糖値低下剤を要旨とする。好ましくは、前記極性溶媒が水であることを要旨とする。

本発明によれば、インスリン抵抗性を改善することが可能なインスリン抵抗性改善剤、及び血糖値を低下させることが可能な血糖値低下剤を提供することができる。

以下、本発明のインスリン抵抗性改善剤、血糖値低下剤及び糖尿病予防剤を具体化した一実施形態について説明する。
本実施形態のインスリン抵抗性改善剤は、レモン果実由来の親水性成分を有効成分とするものであり、インスリン抵抗性糖尿病に特徴的なインスリン抵抗性を改善する作用を有する。本実施形態の血糖値低下剤は、レモン果実由来の親水性成分を有効成分とするものであり、血糖値を低下させる作用を有する。本実施形態の糖尿病予防剤は、レモン果実由来の親水性成分を有効成分とするものであり、インスリン抵抗性糖尿病の発症予防に優れた効果を発揮する。

このため、インスリン抵抗性改善剤、血糖値低下剤及び糖尿病予防剤はともに、インスリン抵抗性糖尿病の予防や治療に有用であるうえ、該糖尿病の進展に起因する糖尿病合併症の予防にも有用である。また、肥満、糖尿病、高血圧症、高脂血症を併発した状態をメタボリック症候群（代謝異常症候群）と呼ぶが、前記の症状が併発することで、動脈硬化の発症率が相乗的に高まると言われている。このメタボリック症候群は、インスリン抵抗性の低下に起因すると言われているが、本実施形態のインスリン抵抗性改善剤、血糖値低下剤及び糖尿病予防剤はともに、インスリン抵抗性の改善作用を介して、メタボリック症候群の予防にも有用である。インスリン抵抗性改善剤、血糖値低下剤及び糖尿病予防剤はいずれも、インスリン抵抗性糖尿病患者を始めとして、血糖値が高めの人のような糖尿病予備軍と称される人、更には健康な人に対しても投与可能である。即ち、インスリン抵抗性改善剤、血糖値低下剤及び糖尿病予防剤はいずれも、医薬品や医薬部外品として利用可能であるうえ、健康食品のような飲食品としても利用可能である。

親水性成分はポリフェノールを含み、好ましくはポリフェノールを主成分とする。前記ポリフェノールを主成分とするとは、親水性成分中の固形分のうち、ポリフェノールの含有量が他のどの成分よりも高いことを指し、ポリフェノールを好ましくは３０重量％以上、より好ましくは５０重量％以上含有していることを指す。なお、前記ポリフェノールには、エリオシトリンも含まれる。

親水性成分は、レモン果実又はその構成成分からなる原料を極性溶媒抽出することにより得られる極性溶媒抽出物中に高含有されている。極性溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール、水、グリセリン、氷酢酸などが使用可能であり、親水性成分を飲食品に含有させる場合には水又はエタノールが好適に使用され、安価であることから水が特に好適に使用される。ちなみに、本発明者らは、前記極性溶媒を用いて、レモン果実からエリオシトリンを含むポリフェノールを抽出可能であることを確認している。これら列挙された極性溶媒は、単独で用いてもよいし、二種以上を組み合わせて用いてもよい。なお、前記極性溶媒抽出物中には、親水性成分以外にもペクチンなどの夾雑物が同時に含有されている。このため、極性溶媒抽出物としては、必要に応じてペクチンなどの夾雑物を除去したものが用いられる。

極性溶媒抽出物は、レモン果実又はその構成成分を原料とし、該原料を極性溶媒に浸漬しながら撹拌又は放置する抽出工程を実施することにより得られる。
レモン果実の構成成分としては、果皮、果汁、じょうのう膜、さのう及び種子が挙げられる。これらの構成成分のうち、得られる極性溶媒抽出物中のポリフェノール含量を容易に高めることが可能であるため、好ましくは果汁及び果皮が用いられ、より好ましくは果皮が用いられる。また、抽出工程で用いられる原料としては、果実をそのまま用いても構わないが、製造に要する手間を省くとともに果実の有効利用を図るため、果実から果汁を搾汁した後の搾汁残渣を用いることが最も好ましい。搾汁残渣には、果皮と、じょうのう膜と、さのうの一部と、種子と、搾汁しきれなかった極少量の果汁とが含まれている。

抽出工程では、前記原料中に含まれる親水性成分を極性溶媒中へと移行させた後、原料と極性溶媒とを分離する固液分離が行われる。この固液分離によって、親水性成分が極性溶媒中に溶解されてなる液状の極性溶媒抽出物が得られる。固液分離には、遠心分離や膜分離などの公知の分離方法を採用することができる。固液分離後、液状の極性溶媒抽出物を濃縮及び乾燥することにより、粉末状の極性溶媒抽出物が得られる。極性溶媒抽出物の濃縮及び乾燥には、公知の減圧濃縮及び真空乾燥が採用される。なお、抽出工程における抽出時間は２時間以上であることが好ましい。

固液分離後の極性溶媒抽出物は、夾雑物を除去して親水性成分の含有量を高めるための精製工程に供されることが好ましい。精製工程では、液状の極性溶媒抽出物を吸着樹脂にアプライして親水性成分を該樹脂に吸着させる吸着処理を行った後、吸着樹脂を洗浄する洗浄処理を行い、引き続き吸着樹脂から親水性成分を溶出させる溶出処理が行われる。吸着樹脂としては、親水性成分を吸着可能な樹脂が用いられる。吸着樹脂の材質としては、スチレン系合成樹脂やアクリル系合成樹脂などが挙げられる。具体的には、デュオライトＳ−８６１（ローム アンド ハース社製）などが使用可能である。

吸着処理は、カラム内に充填された吸着樹脂に対して極性溶媒抽出物をアプライする処理であり、極性溶媒抽出物中の親水性成分を吸着樹脂に吸着させるために行われる。
洗浄処理は、吸着処理後のカラムに洗浄用溶媒を流すことにより、吸着樹脂を洗浄する処理であり、吸着樹脂から親水性成分以外の夾雑物の多くを取除くために行われる。洗浄用溶媒としては、吸着樹脂に対する親水性成分の吸着状態を維持可能な溶媒が用いられるが、好ましくは上記極性溶媒が用いられ、より好ましくは水が用いられる。この洗浄処理では、洗浄用溶媒に対する親水性成分の溶出速度が夾雑物の溶出速度よりも遅いことを利用している。洗浄用溶媒は、加熱していない状態でカラムに流されてもよいが、親水性成分以外の夾雑物を効率的に取除くために、４０〜１００℃に加熱した状態でカラムに流されることが好ましい。

溶出処理は、洗浄処理後のカラムに溶出用溶媒を流すことにより、吸着樹脂に吸着されている親水性成分を溶出させる処理であり、親水性成分をカラム内から回収するために行われる。この溶出処理によって、親水性成分が溶出用溶媒に溶解されてなる溶出液が得られる。溶出用溶媒としては、エタノールなどのアルコール、アセトン、ヘキサン、クロロホルム、グリセリン、氷酢酸などの有機溶媒や水が使用可能であり、親水性成分を飲食品に含有させる場合にはエタノール水溶液が好適に使用される。これら列挙された溶出用溶媒は、単独で用いてもよいし、二種以上を組み合わせて用いてもよい。精製工程（溶出処理）によって得られた溶出液は、公知の方法で濃縮及び乾燥することにより、粉末状にすることが可能である。

本実施形態のインスリン抵抗性改善剤、血糖値低下剤及び糖尿病予防剤は、医薬品や医薬部外品などに添加して用いることが可能である。この場合、インスリン抵抗性糖尿病の治療効果や予防効果を発揮することができる。このような医薬品及び医薬部外品において、十分な効能・効果を発揮させるために、親水性成分の含有量は、０．１５〜５０重量％であることが好ましく、０．１５〜３０重量％であることがより好ましい。また、医薬品及び医薬部外品において、親水性成分の摂取量は、症状、年齢、体重などによって異なるが、成人１日当たり０．１〜３０ｇであることが好ましい。また、小人の場合には、前記成人の場合の半量が目安となる。

本実施形態のインスリン抵抗性改善剤、血糖値低下剤及び糖尿病予防剤は、飲食品に添加して用いることも可能である。飲食品としては、ドリンク剤などの飲料品やクッキーなどの食料品に加え、健康食品などの食品製剤も含まれる。この場合、インスリン抵抗性糖尿病の発症を予防する効果を発揮することができる。飲食品中の親水性成分の含有量は、０．０５〜５０重量％であることが好ましい。飲食品に含まれる親水性成分の含有量が０．０５重量％未満では前記効果を発揮することが困難になり、逆に５０重量％を超える場合には不経済である。飲食品は、毎日継続して経口摂取することが好ましい。また、１日数回に分けて経口摂取することが好ましい。飲食品において、親水性成分の摂取量は、年齢、体重などによって異なるが、成人１日当たり０．０５〜３００ｇであることが好ましく、０．１〜３００ｇであることがより好ましい。飲食品の１日当たりの摂取量が０．０５ｇ未満では前記効果を発揮させることが困難になり、逆に３００ｇを超える場合には不経済である。また、小人の場合には、前記成人の場合の半量が目安となる。

前記実施形態によって発揮される効果について、以下に記載する。
・ 本実施形態のインスリン抵抗性改善剤は、レモン果実由来の親水性成分を有効成分として含有している。前記親水性成分は、インスリン抵抗性を改善する作用を有している。このため、インスリン抵抗性糖尿病の予防や治療に有用であるうえ、該糖尿病の進展に起因する糖尿病合併症を始めとして、肥満、高血圧症、高脂血症などを併発するメタボリック症候群の予防にも有用である。

・ 本実施形態の血糖値低下剤は、レモン果実由来の親水性成分を有効成分として含有している。前記親水性成分は、血糖値を低下させる作用を有している。このため、インスリン抵抗性糖尿病の予防や治療に有用であるうえ、該糖尿病の進展に起因する糖尿病合併症を始めとして、高血圧症、高脂血症などを併発するメタボリック症候群の予防にも有用である。

・ 本実施形態の糖尿病予防剤は、レモン果実由来の親水性成分を有効成分として含有している。このため、インスリン抵抗性の改善作用や血糖値の低下作用を介して、インスリン抵抗性糖尿病の発症予防に有用であるうえ、該糖尿病の進展に起因する糖尿病合併症を始めとして、肥満、高血圧症、高脂血症などを併発するメタボリック症候群の予防にも有用である。

・ 本実施形態のインスリン抵抗性改善剤、血糖値低下剤及び糖尿病予防剤はいずれも、親水性成分を高含有する極性溶媒抽出物を有効成分として含有することにより、極めて容易かつ安価に提供され得る。即ち、極性溶媒抽出物は、レモン果実又はその構成成分を極性溶媒で抽出するという極めて簡単な方法により製造することができる。

＜レモン果実からの極性溶媒抽出物の抽出及び精製＞
レモン果実の搾汁残渣から極性溶媒抽出物を抽出した後、精製工程を行った。まず、レモン果実をＦＭＣ搾汁機にて搾汁して搾汁残渣を回収した後、該搾汁残渣を細かく粉砕した。得られた搾汁残渣の粉砕物２０ｋｇに極性溶媒としての水を加え、常温（２５℃）で攪拌しながら３０分間水抽出した。３０分間攪拌後の抽出物を濾過して濾液を回収した後、その濾液を９０００ｒｐｍで２０分間遠心分離することにより、上澄み液（極性溶媒抽出物）を得た。

続いて、吸着樹脂（ローム アンド ハース社製のアンバーライトＸＡＤ−１６）２Ｌを充填したカラムに前記上澄み液をアプライし、該上澄み液中の極性溶媒抽出物を吸着樹脂に吸着させた。次に、１８℃の水１０Ｌをカラムに流して吸着樹脂を洗浄した後、３０％エタノール水溶液１０Ｌをカラムに流し、該エタノール水溶液で溶出される溶出液を得た。最後に、得られた溶出液を濃縮及び乾燥することにより、粉末状の極性溶媒抽出物を得た。この極性溶媒抽出物（レモンポリフェノール）に含まれる主な物質と、その含有量とを表１に示す。

＜極性溶媒抽出物含有タブレットの作製＞
次に、得られた粉末状の極性溶媒抽出物に、セルロース、乳糖及びショ糖脂肪酸エステルを加えて混合した後、打錠することによりタブレットを作製した。タブレット１錠あたりに含まれる各成分の含有量を表２に示す。

＜極性溶媒抽出物の摂取＞
２５〜４６歳の健康な成人男性８名に、それぞれ毎日夕食後にタブレットを６錠ずつ経口摂取してもらった。タブレットの摂取前及び摂取１ヶ月毎にそれぞれ採血（空腹時）し、血液成分（血糖値及びインスリン濃度）を測定した。さらに、得られた血糖値及びインスリン濃度より、ＨＯＭＡ−ＩＲをそれぞれ求めた。ＨＯＭＡ−ＩＲは、空腹時血糖値×空腹時インスリン濃度／４０５の計算式により計算され、インスリン抵抗性糖尿病の診断に際して重要視されるインスリン抵抗性の指標である。８名の被験者の血糖値、インスリン濃度及びＨＯＭＡ−ＩＲの平均値及び標準誤差をそれぞれ表３に示す。

表３より、極性溶媒抽出物を摂取することにより、被験者の血糖値及びインスリン濃度が低下した。さらに、被験者のインスリン抵抗性（ＨＯＭＡ-ＩＲ）が顕著に低下し、正常範囲内になった。なお、全ての測定項目において、摂取３ヵ月後の値は、摂取前の値に対していずれも有意に低下していた（ｐ＜０．０１）。また、データは示さないが、摂取前に血糖値、インスリン濃度及びＨＯＭＡ−ＩＲがかなり高かった被験者では、摂取後にそれらの値が顕著に低下する傾向が見られ、摂取前に若干高めの被験者では、摂取後にそれらの値が僅かに低下して正常範囲内になった。

なお、本実施形態は、以下の技術に応用することも可能である。
・ 親水性成分は、レモン果実以外の柑橘類の果実に由来するものであっても構わない。柑橘類としては、ライム、グレープフルーツ、スダチ、ユズ、ネーブルオレンジ、バレンシアオレンジ、サワーオレンジ、はっさく、温州みかん、イヨカン、ダイダイ、カボス、ポンカンなどが挙げられる。好ましい柑橘類としては、ライム、スダチ、ユズ、ダイダイ、カボスなどの香酸柑橘類が挙げられ、より好ましくは、エリオシトリンを高含有するライム及びスダチが挙げられる。これらの柑橘類は、単独で原料として用いてもよいし、二種以上を組み合わせて原料として用いてもよい。また、これら列挙された複数種の柑橘類の交配種を原料として用いても構わない。

さらに、前記実施形態より把握できる技術的思想について以下に記載する。
・ 前記極性溶媒抽出物は、前記レモン果実又はその構成成分を、水、低級アルコール、グリセリン及び氷酢酸から選ばれる少なくとも一種の極性溶媒で抽出した抽出物からなることを特徴とする前記インスリン抵抗性改善剤。

・ 血糖値を低下させる作用を有することを特徴とする前記糖尿病予防剤。血中インスリン濃度を低下させる作用を有することを特徴とする前記糖尿病予防剤。インスリン抵抗性を改善させる作用を有することを特徴とする前記糖尿病予防剤。

・ 前記有効成分には、レモン果実又はその構成成分の極性溶媒抽出物が含まれていることを特徴とする前記血糖値低下剤。前記有効成分には、レモン果実又はその構成成分の極性溶媒抽出物が含まれていることを特徴とする前記糖尿病予防剤。

Claims (5)

1. レモン果実又は、その果皮、果汁、じょうのう膜、さのう若しくは種子から極性溶媒を用いて抽出物を得て、
   その抽出物を、スチレン系吸着樹脂に吸着させて、エタノール水溶液を用いて溶出させた抽出物を有効成分とするインスリン抵抗性糖尿病におけるインスリン抵抗性の改善剤。
2. 前記インスリン抵抗性の改善は、インスリン抵抗性指数（ＨＯＭＡ−ＩＲ）の低減であることを特徴とする請求項１に記載のインスリン抵抗性糖尿病におけるインスリン抵抗性の改善剤。
3. 前記極性溶媒が水であることを特徴とする請求項１又は請求項２に記載のインスリン抵抗性糖尿病におけるインスリン抵抗性の改善剤。
4. レモン果実又は、その果皮、果汁、じょうのう膜、さのう若しくは種子から極性溶媒を用いて抽出物を得て、
   その抽出物を、スチレン系吸着樹脂に吸着させて、エタノール水溶液を用いて溶出させた抽出物を有効成分とするインスリン抵抗性糖尿病における血糖値低下剤。
5. 前記極性溶媒が水であることを特徴とする請求項４に記載のインスリン抵抗性糖尿病における血糖値低下剤。