TW201717985A - 內皮素受體拮抗用組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之課題係提供內皮素受體拮抗用組成物、該組成物用於阻礙內皮素對內皮素受體之結合之用途、以及阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之方法。本發明之解決手段為發現特定的環狀二肽或其鹽係具有內皮素受體拮抗作用。本發明係提供有助於血壓上升抑制或血流改善、抑制腦水腫形成、表皮的色素沉著抑制等之有效且新穎的手段。

Description

內皮素受體拮抗用組成物
本發明係關於內皮素受體拮抗用組成物。更詳細而言，係關於將以胺基酸作為構成單位之特定的環狀二肽或其鹽作為有效成分之內皮素受體拮抗用組成物、特定的環狀二肽或其鹽用於阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之用途、以及阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之方法。
飲食生活的變化或運動不足、壓力、吸煙、遺傳因素等會成為原因，引起高血壓症或高脂血症等生活習慣病係已廣為人知。特定而言，高血壓症具有在無顯著的自覺症狀之情形下發展症狀之特徵，若含括至有可能罹患高血壓症者，其係顯示出極高的罹患率。此外，已知高血壓症係牽涉到腦中風(腦梗塞、腦出血、蜘蛛膜下出血等)、心疾患(狹心症、心肌梗塞、心肥大、心機能不全等)、以及腎機能不全(高血壓性腎症等)等嚴重的疾患。因此，社會上正謀求高血壓症的預防及早期改善。
為了改善高血壓症或肺高血壓症等，已知內 皮素受體拮抗藥係有用。在內皮素受體中存在有ET-A及ET-B之2種亞型，在非專利文獻1中，已示出在動脈硬化時於血管平滑肌等ET-B受體的表現會發生亢進，若對患者投予ET-B拮抗藥，則上臂的血流會增加之事例。此外，在非專利文獻2中，已提出在大鼠中ET-B拮抗藥會抑制腦損傷後之腦水腫形成之報告。此外，在專利文獻1中，已明示內皮素係在表皮黑色素細胞中增強屬於黑色素合成的速率限制酵素之酪胺酸酶的活性、內皮素係在表皮角化細胞(角質細胞)中產生並成為紫外線誘導性色素沉著或老人性色素斑形成之重要因子等。即，一般認為可抑制內皮素的作用之物質係有用於改善或預防黑色素生成或色素沉著等。
作為內皮素受體拮抗藥，在臨床現場中過去已使用安貝生坦(Ambrisentan)、波生坦(Bosentan)等藥物。然而，在此等藥物中，已有報告指出伴隨著肝臟症狀、貧血、及血小板減少症等各式各樣的副作用。因此，作為內皮素受體拮抗藥，期望開發出安全且能夠長期攝取之有效成分。
在此種背景下，二個胺基酸鍵結而成之「二肽」係作為機能性物質而受到矚目。由於二肽可附加單體胺基酸所不具有之物理/化學性質或新穎的效果，因而被期待單體胺基酸以上之應用範圍，近年來，已作為醫藥品或健康食品等之有效成分，利用於健康維持或生活習慣病的預防/改善。
近年來，已開發出藉由將存在於二肽末端之胺基與羧基進行脫水縮合所生成之具有環狀構造之環狀二肽。已有報告指出該環狀二肽具有各式各樣的生理活性，預測在醫療/藥理領域中需求將擴大。舉例而言，在專利文獻2中，已有報告指出環狀二肽具有抗憂鬱作用或學習意願改善作用等。此外，在非專利文獻3中，已記載環組胺醯基脯胺酸〔Cyclo(His-Pro)〕顯示出體溫降低作用或食慾抑制作用等中樞神經系統作用、或催乳激素分泌抑制作用、生長激素分泌促進作用等類激素作用等許多生理活性，再者，已有報告指出環白胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Leu-Gly)〕顯示出記憶機能改善作用。
在非專利文獻4中，已記載環色胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Trp-Pro)〕有抗癌作用、環組胺醯基脯胺酸〔Cyclo(His-Pro)〕及環甘胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Pro)〕有抗菌作用、環組胺醯基脯胺酸〔Cyclo(His-Pro)〕有神經保護作用、環甘胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Gly-Pro)〕有記憶機能改善作用、環色胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Trp-Pro)〕及環苯丙胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Phe-Pro)〕有作為生物性除草劑之作用。
關於內皮素受體拮抗作用，已有報告指出能夠利用以Trp-Trp作為基本骨架之直鏈狀二肽(專利文獻3)。然而，由於直鏈狀二肽會在末端露出屬於極性基之胺基及羧基，因而存在有欠缺脂溶性之問題點。因此，直鏈狀二肽會有難以在高濃度下混合至植物油或橄欖油、魚 油、米胚芽油之類的油性基材之情形。此外，直鏈狀二肽有時會受到消化管所分泌之羧基肽酶或胺基肽酶等各種肽酶之作用而分解成游離胺基酸(非專利文獻5)，一般亦認為由於此特性而使至體內之吸收性變低。由以上各點，一般認為在效果高之內皮素受體拮抗劑之中，較理想為副作用較少，亦能夠應用於油性基材，再者，至體內之吸收性亦優異者。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
〔專利文獻1〕日本專利特開2012-20950號公報
〔專利文獻2〕日本專利特表2012-517998號公報
〔專利文獻3〕日本專利特開平5-331186號公報
〔非專利文獻〕
〔非專利文獻1〕Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Apr 1； 22 (4)： 674-679.
〔非專利文獻2〕PLoS One. 2014 Jul 7； 9 (7)： e102009
〔非專利文獻3〕Peptides, 16 (1), 151-164 (1995)
〔非專利文獻4〕Chemical Reviews, 112, 3641-3716 (2012)
〔非專利文獻5〕J Biochem., Aug； 94 (2)： 619-22 (1983)
本發明之課題係在於提供安全性高、在製劑化下之使用性優異，再者，可期待至體內之高吸收性之內皮素受體拮抗用組成物。此外，本發明之課題係在於提供該組成物用於阻礙內皮素對內皮素受體之結合之用途、以及阻礙內皮素對內皮素受體之結合等。
本發明者等人針對上述課題致力檢討之結果，著眼於利用以胺基酸作為構成單位之環狀二肽，並首先發現該環狀二肽具有內皮素受體拮抗作用。基於該種見解，本發明者等人遂完成本發明。
即，本發明係關於下列者，但並不限定於此等。
(1)一種內皮素受體拮抗用組成物，其係含有以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽作為有效成分。
(2)如(1)所記載之內皮素受體拮抗用組成物，其中，環狀二肽或其鹽係包含選自環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸 〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上。
(3)如(1)或(2)所記載之內皮素受體拮抗用組成物，其中，內皮素受體為內皮素受體B(ET-B)。
(4)如(1)~(3)中任一項所記載之內皮素受體拮抗用組成物，其係血壓上升抑制用、血流改善用、腦水腫形成抑制用、表皮中之黑色素生成或色素沉著的改善或預防用、或高血壓症的預防或治療用。
(5)如(1)~(4)中任一項所記載之內皮素受體拮抗用組成物，其中，環狀二肽或其鹽係由源自動植物的胜肽獲得。
(6)如(1)~(5)中任一項所記載之內皮素受體拮抗用組成物，其係附有藉由內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合阻礙所發揮之機能的標示。
(7)如(6)所記載之內皮素受體拮抗用組成物，其中，機能的標示係選自「期待血壓降低」、「抑制血壓的上升」、「緩和血壓的上升」、「抑制起床時之急性血壓的上升」、「期待血流改善」、「改善血流」、「緩和血 流」、「抑制腦水腫形成」、「關心肌膚的色素沉著」、「預防高血壓症」、以及「有益於高血壓症的改善」所組成群組。
(8)如(1)~(7)中任一項所記載之內皮素受體拮抗用組成物，其中，前述組成物為製劑。
(9)一種以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽之用途，其係用於阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合， 前述環狀二肽或其鹽係包含選自環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上。
(10)一種阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之方法，其係使用以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽作為有效成分， 前述環狀二肽或其鹽係包含選自環精胺醯基纈胺酸 〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上。
藉由本發明，可提供具有優異的內皮素受體拮抗效果之組成物。只要利用本發明之組成物，即可期待高血壓症，尤其是肺高血壓症的預防或治療效果，在血流改善、抑制腦水腫形成之目的下，本發明之組成物可為有效。此外，本發明之組成物可期待藉由抑制內皮素之作用而有效地抑制表皮中之黑色素生成或色素沉著。
一般認為由於作為有效成分包含在本發明之組成物中之環狀二肽或其鹽亦含括於源自食品蛋白質的胜肽之熱處理物中，故安全性高，與習知的醫藥品相比，副作用極少。此外，相較於直鏈狀二肽而言，環狀二肽係親油性優異，亦能夠充分地高濃度填充至油性基材。因此， 本發明之組成物稱得上在製劑化下之使用性優異。再者，一般認為由於環狀二肽係富於脂溶性，且並非為僅由胜肽鍵所構成之二肽，因而對於消化管所分泌之各種胜肽分解酵素之作用具有耐受性，亦可期待高消化管吸收性。
<1.內皮素受體拮抗作用>
在本說明書中，「內皮素受體拮抗作用」係意味拮抗(競爭)於內皮素對內皮素受體之結合而阻礙該內皮素之結合之作用，並將具有該種拮抗作用之組成物稱為「內皮素受體拮抗用組成物」。內皮素係源自肺、腎臟、腦、下垂體、胎盤等各種組織或血管內皮的胜肽，存在有ET-1、ET-2、ET-3之3種胜肽異構物。在內皮素受體中存在有ET-A及ET-B之2種亞型，其中，ET-A對ET-1及ET-2係顯示出高親和性，對ET-3則顯示出低親和性。另一方面，內皮素受體ET-B對上述3種胜肽異構物係顯示出同等的親和性。
內皮素受體拮抗作用可依照公知的方法進行評估。舉例而言，可使用表現內皮素受體之細胞，測定添加內皮素時之細胞內鈣離子濃度的變化，將試料存在之情況與不存在之情況之測定值進行比較而進行評估。更具體而言，相對於試料不存在之情況之測定值而言，試料存在之測定值越低(即，細胞內鈣離子濃度的變化小)，則可 評估為內皮素受體拮抗作用越大。
<2.環狀二肽>
在本說明書中，「環狀二肽」係指其特徵為以胺基酸作為構成單位，且具有藉由將胺基酸之胺基與羧基進行脫水縮合所生成之二酮哌嗪構造之環狀二肽。因此，環狀二肽係與鏈狀二肽有所區別。另外，在本說明書中，有時將環狀二肽或其鹽僅總稱為環狀二肽。此外，在本說明書中，只要環狀二肽之胺基酸構成相同，則該等之記載順序何者為先皆無妨，舉例而言，〔Cyclo(Met-Arg)〕與〔Cyclo(Arg-Met)〕係表示相同的環狀二肽。
由於環狀二肽係經由醯胺鍵使二個胺基酸的末端部分鍵結(即，由於環狀二肽具有藉由胺基末端與羧基末端進行醯胺鍵結所形成之環狀構造)，因而相較於在分子末端部分露出屬於極性基之羧基或胺基之直鏈狀二肽(特定而言，由同種的胺基酸組成所組成之直鏈狀二肽)而言，環狀二肽係具有脂溶性較高之特徵。因此，環狀二肽相較於直鏈狀二肽而言，消化管穿透性或膜穿透性係較優異。此亦由在過去所報告之使用大鼠外翻腸管之化合物穿透試驗之結果所闡明(J.Pharmacol,1998,50：167-172)。此外，一般認為環狀二肽係由於其特異的構造，對各種肽酶之耐受性亦提高。
在本發明中，係使用環狀二肽或其鹽作為有效成分。作為本發明之一態樣，環狀二肽或其鹽係包含選 自環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上。環狀二肽或其鹽的數量並無特別限定，在本發明中，較佳係以選自上述之環狀二肽或其鹽之3者以上作為有效成分。此外，在前述環狀二肽或其鹽之中，較佳為選自環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、以及環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕所組成群組之1者或2者以上，更佳為環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、及/或環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕。
在本說明書中，「環狀二肽之鹽」係指前述環狀二肽之藥理學上可容許之任意的鹽(包含無機鹽及有 機鹽)，可列舉例如前述環狀二肽之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、有機酸鹽(醋酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、蟻酸鹽、安息香酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽、三氟醋酸鹽等)等，但並不限定於此等。環狀二肽之鹽可藉由該項領域中公知的任意方法，由熟習該項技術者輕易地調製。
本發明中所使用之環狀二肽可依照該項領域中公知的方法予以調製。舉例而言，可藉由化學合成方法或酵素法、微生物發酵法予以製造，亦可藉由使直鏈狀胜肽脫水及環化而予以合成，亦可依照日本專利特開2003-252896號公報或Journal of Peptide Science,10,737-737,2004中所記載之方法予以調製。舉例而言，可藉由將對包含源自動植物的蛋白質之原料施行酵素處理或熱處理所獲得之源自動植物的胜肽進一步如後述般進行高溫加熱處理，而獲得豐富地包含環狀二肽之源自動植物的胜肽熱處理物。由此等方面而言，本發明中所使用之環狀二肽或其鹽可為化學或生物合成者，或者亦可為由源自動植物的胜肽所獲得者。
<3.源自動植物的胜肽>
本說明書中之「源自動植物的胜肽」並無特別限定，可使用例如大豆胜肽、茶胜肽、麥芽胜肽、乳胜肽、胎盤胜肽、膠原蛋白胜肽等。可由源自動植物的蛋白質或包含 蛋白質之原料調製源自動植物的胜肽而使用，亦可使用市售品。
<3-1.大豆胜肽>
本說明書中所謂的「大豆胜肽」係指藉由對大豆蛋白質施行酵素處理或熱處理，並將蛋白質進行低分子化所獲得之低分子胜肽。成為原料之大豆(學名：Glycine max)可在無品種或產地等之限制下使用，亦可使用粉碎品等加工品階段者。
<3-2.茶胜肽>
本說明書中所謂的「茶胜肽」係指藉由對茶(包含茶葉或茶滓)萃取物施行酵素處理或熱處理，並將蛋白質進行低分子化所獲得之源自茶的低分子胜肽。作為成為萃取原料之茶葉，可使用採用茶樹(學名：Camellia sinensis)所製造之茶葉的葉、莖等能夠進行萃取並飲用之部位。此外，其形態亦無大葉、粉狀等限制。針對茶葉的收穫期，亦可配合所期望之香味而適宜選擇。
<3-3.麥芽胜肽>
本說明書中所謂的「麥芽胜肽」係指藉由對麥芽或由其粉碎物所獲得之萃取物施行酵素處理或熱處理，並將蛋白質進行低分子化所獲得之源自麥芽的低分子胜肽。成為原料之麥芽胜肽可在無品種或產地等之限制下使用，特定 而言，較適合使用使大麥的種子發芽而成之大麥麥芽。在本說明書中，有時亦將大麥麥芽僅表記為「麥芽」。
<3-4.乳胜肽>
本說明書中所謂的「乳胜肽」係指經將屬於源自天然乳的成分之乳蛋白質分解為至少鍵結數個胺基酸之分子而成者。更具體而言，可列舉藉由將乳清(乳清蛋白質)或酪蛋白等乳蛋白質以蛋白酶等酵素進行水解，並對將其進行過濾所獲得之濾液進行殺菌及/或濃縮並乾燥所獲得之乳清胜肽、酪蛋白胜肽等。
<3-5.胎盤胜肽>
胎盤係指哺乳類的胎盤，由於其優異的機能性，近年來，已被用作健康食品、化妝品、醫藥品素材。在本說明書中，「胎盤胜肽」係指將胎盤藉由酵素處理、或次臨界處理進行可溶化、低分子化而成者。此外，雖然與本來的意義不同，但由植物的胎座所獲得之萃取物已作為具有與源自胎盤的胎盤同等的生理學效果之物而利用於健康食品、化妝品等，此等係稱為植物胎盤。在本說明書中之「胎盤胜肽」中，亦含括對植物胎盤施行酵素處理、或次臨界處理等，並進行可溶化、低分子化而成者。
<3-6.膠原蛋白胜肽>
本說明書中所謂的「膠原蛋白胜肽」係指藉由將膠原 蛋白或其粉碎物施行酵素處理或熱處理，並將膠原蛋白進行低分子化所獲得之低分子胜肽。膠原蛋白為動物的結締組織之主要的蛋白質，其係在包含人類在內之哺乳類的身體中最大量包含之蛋白質。
<4.源自動植物的胜肽熱處理物>
如上述，藉由將源自動植物的胜肽進行高溫加熱處理，可獲得豐富地包含環狀二肽之源自動植物的胜肽熱處理物。在本說明書中，「高溫加熱處理」係意味在100℃以上之溫度且超過大氣壓之壓力下進行一定時間處理。作為高溫高壓處理裝置，可配合條件使用耐壓性萃取裝置或壓力鍋、高壓釜等。
高溫加熱處理中之溫度在為100℃以上之前提下，並無特別限定，較佳為100℃~170℃，更佳為110℃~150℃，再佳為120℃~140℃。另外，此溫度在使用耐壓性萃取裝置作為加熱裝置之情況，係表示測定萃取管柱的出口溫度而得之值，在使用高壓釜作為加熱裝置之情況，係表示測定壓力容器內之中心溫度的溫度而得之值。
高溫加熱處理中之壓力在為超過大氣壓之壓力之前提下，並無特別限定，較佳為0.101MPa~0.79MPa，更佳為0.101MPa~0.60MPa，再佳為0.101MPa~0.48MPa。
高溫加熱處理時間在可獲得包含環狀二肽之 處理物之前提下，並無特別限定，較佳為15分鐘~600分鐘左右，更佳為30分鐘~500分鐘左右，再佳為60分鐘~300分鐘左右。
此外，源自動植物的胜肽之高溫加熱處理條件在可獲得包含環狀二肽之處理物之前提下，並無特別限定，較佳為〔溫度：壓力：時間〕係〔100℃~170℃：0.101MPa~0.79MPa：15分鐘~600分鐘〕，更佳為〔110℃~150℃：0.101MPa~0.60MPa：30分鐘~500分鐘〕，再佳為〔120℃~140℃：0.101MPa~0.48MPa：60分鐘~300分鐘〕。
另外，對於所獲得之源自動植物的胜肽熱處理物，亦可依所期望實行過濾、離心分離、濃縮、超過濾、凍結乾燥、粉末化等處理。此外，只要源自動植物的胜肽熱處理物中之特定的環狀二肽未滿所期望的含量，針對所不足之特定的環狀二肽，亦可使用其他源自動植物的胜肽或市售品、合成品進行適宜追加。
<5.內皮素受體拮抗用組成物> <5-1.含有環狀二肽之內皮素受體拮抗用組成物>
本發明之一態樣為包含環狀二肽或其鹽作為有效成分之內皮素受體拮抗用組成物。
作為本發明之再一態樣，內皮素受體拮抗用組成物為包含選自環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸 〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上之環狀二肽或其鹽作為有效成分者。本發明之內皮素受體拮抗用組成物中所包含之環狀二肽或其鹽的數量並無特別限定，在本發明中，較佳係包含選自上述之環狀二肽或其鹽之3者以上。在前述環狀二肽或其鹽之中，較佳為選自環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、以及環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕所組成群組之1者或2者以上，更佳為環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、及/或環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕。
本發明之內皮素受體拮抗用組成物中之環狀二肽或其鹽的含量只要是考慮其投予形態、投予方法等， 可獲得本發明所期望的效果之量即可，並無特別限定。舉例而言，在使用源自動植物的胜肽作為原料之情況，作為本發明之內皮素受體拮抗用組成物中之環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕、或各者所對應之鹽的總含量，為1.0×10ppm/Brix以上，較佳為1.0×102ppm/Brix以上，且為1.0×104ppm/Brix以下，較佳為5.0×103ppm/Brix以下。前述含量亦能夠應用於使用合成品或精製品之環狀二肽或其鹽之情況。在本發明中，環狀二肽或其鹽的含量係如上述以每Brix(布里度)之量表示。在本說明書中，「每Brix之量」係意味以相當於20℃之蔗糖溶液(僅包含蔗糖作為溶質之水溶液)的質量百分率之值所定之量。另外，在沒有特別斷定之前提下，在本說明書中所使用之「ppm」係意味重量/容量(w/v)之ppm，1.0ppm/Brix在溶媒的比重為1之情況，可換算為0.1mg/mL，並可換 算為0.01重量%。
環狀二肽或其鹽的含量可依照公知的方法予以測定。舉例而言，可藉由使用LC-MS/MS或糖度計進行測定。
<5-2.作用機制>
內皮素具有暫時性血管擴張作用、以及緊接於此之持續的血管收縮作用。在體內所產生之內皮素係藉由結合至內皮素受體而表現其血管收縮機能。因此，阻礙內皮素對其受體之結合相通至抑制血管收縮，藉此能夠抑制血壓上升、或改善血流。此外，由於內皮素既會增強酪胺酸酶的活性，又會成為紫外線誘導性色素沉著或老人性色素斑形成的原因，因而藉由阻礙內皮素對其受體之結合，有效於預防或改善黑色素形成或色素沉著。此內皮素對受體之結合阻礙可使用本發明之內皮素受體拮抗用組成物來實行。
<5-3.其他成分>
本發明之內皮素受體拮抗用組成物係因應其形態，除了環狀二肽或其鹽以外，尚可含有任意的添加劑、通常使用之任意的成分。作為此等添加劑及/或成分之例，可列舉維生素E、維生素C等維生素類、礦物質類、營養成分、香料等生理活性成分，除此以外，在製劑化中可摻合之賦形劑、黏合劑、乳化劑、張力劑(等張化劑)、緩衝劑、溶解輔助劑、防腐劑、安定化劑、抗氧化劑、著色 劑、凝固劑、或塗覆劑等，但並不限定於此等。
<5-4.用途>
本發明之內皮素受體拮抗用組成物之特徵為含有前述環狀二肽或其鹽作為有效成分，該有效成分可拮抗於內皮素對其受體之結合。如上述，由於在內皮素受體中包含ET-A及ET-B之2種亞型，故本發明之組成物可成為內皮素受體ET-A拮抗用組成物及/或內皮素受體ET-B拮抗用組成物。此外，本發明中之有效成分係不僅阻止內皮素之結合，亦可阻止與其具有同樣的效果之類似化合物對內皮素受體之結合。因此，在本說明書中，將包含內皮素或其類似化合物在內能夠結合至內皮素受體(ET-A及/或ET-B)之物質稱為「內皮素受體結合物質」。
本發明之內皮素受體拮抗用組成物中所包含之前述環狀二肽或其鹽可通過內皮素對其受體之結合阻礙而實行血壓上升的抑制或血流的改善。因此，本發明之一態樣為含有環狀二肽或其鹽作為有效成分之血壓上升抑制用內皮素受體拮抗用組成物。基於該用途，本發明之內皮素受體拮抗用組成物亦可成為血壓上升抑制用組成物。此外，本發明之另一態樣為含有環狀二肽或其鹽作為有效成分之血流改善用內皮素受體拮抗用組成物。基於該用途，本發明之內皮素受體拮抗用組成物亦可成為血流改善用組成物。
本發明之內皮素受體拮抗用組成物中所包含 之前述環狀二肽或其鹽尚且亦可有用於改善或預防表皮中之黑色素生成或色素沉著等。因此，本發明之組成物為含有環狀二肽或其鹽作為有效成分之內皮素受體拮抗用組成物，其可成為黑色素生成或色素沉著等的預防或治療用組成物。基於此等用途，本發明之內皮素受體拮抗用組成物可成為黑色素生成或色素沉著等的預防或治療用組成物。
本發明之內皮素受體拮抗用組成物中所包含之前述環狀二肽或其鹽尚且亦可有用於抑制腦水腫形成、及預防或治療高血壓症。因此，本發明之組成物為含有環狀二肽或其鹽作為有效成分之內皮素受體拮抗用組成物，其可成為腦水腫形成抑制用、或高血壓症的預防或治療用組成物。基於此等用途，本發明之內皮素受體拮抗用組成物可成為腦水腫形成抑制用組成物、或高血壓症的預防或治療用組成物。
具有血壓上升抑制作用及/或血流改善作用之本發明之組成物亦有用於作為降壓用組成物。此外，與血壓上升有關連，本發明之內皮素受體拮抗用組成物亦有用於治療及/或預防高血壓症、肺高血壓症、及起因於高血壓症之疾患(腦中風、心疾患、腎機能不全等)等。另外，在腦中風中係包含腦梗塞、腦出血、蜘蛛膜下出血等，在心疾患中係包含狹心症、心肌梗塞、心肥大、心機能不全等。
本發明之內皮素受體拮抗用組成物可例如在含有前述環狀二肽或其鹽之原料中，依所期望加入溶劑、 分散劑、乳化劑、緩衝劑、安定劑、賦形劑、黏合劑、崩解劑、或潤滑劑等，並依照公知的方法，予以製劑化成錠劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、或膠囊劑等固形劑、或通常液劑、懸浮劑、或乳劑等液劑等。此等組成物可依原樣與水等共同服用。此外，可調製成可輕易進行摻合之形態(例如粉末形態或顆粒形態)後，用作例如醫藥品之原材料。
作為一例，本發明之內皮素受體拮抗用組成物可以製劑之形態提供，但並不限定於本形態。亦可將該製劑依原樣以組成物之形式、或者以包含該製劑之組成物之形式提供。作為本發明之組成物，可列舉醫藥組成物、飲食品組成物、食品組成物、飲料組成物、化妝用組成物等，但並不限定於此等。作為食品組成物之非限定性之例，可列舉機能性食品、健康輔助食品、營養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、營養輔助食品、飲食療法用食品、健康食品、補充品、食品添加劑等。
本發明之內皮素受體拮抗用組成物係應用於治療性用途(醫療用途)或非治療用途(非醫療用途)皆可。具體而言，可列舉作為醫藥品、醫藥部外品及化妝料等或在藥事法上不屬於此等但明示地或暗示地訴求期待血壓降低之效果、抑制血壓的上升之效果、緩和血壓的上升之效果、改善血流之效果、緩和血流之效果、抑制表皮中之黑色素生成及色素沉著之效果、抑制腦水腫的形成之效果等之組成物之用途。
本發明在另一方面係關於附有藉由血壓的上升抑制及/或血流改善所發揮之機能的標示之含有前述內皮素受體拮抗用組成物之組成物。此種標示或機能標示並無特別限定，可列舉例如「期待血壓降低」、「抑制血壓的上升」、「緩和血壓的上升」、「改善血流」、「緩和血流」、「抑制腦水腫形成」、「抑制色素沉著」等。在本說明書中，諸如該標示及機能標示般之標示可附於組成物本身，亦可附於組成物的容器或包裝。
本發明之內皮素受體拮抗用組成物可依因應其形態之適當的方法進行攝取。攝取方法係只要本發明所涉及之環狀二肽或其鹽可移行至循環血中，即無特別限定。舉例而言，可製成錠劑、被覆錠劑、顆粒劑、散劑、或膠囊劑等經口用固形製劑、內服液劑、或糖漿劑等經口用液體製劑、注射劑、外用劑、栓劑、或經皮吸收劑等非經口用製劑等之形態，但並不限定於此等。另外，在本說明書中，「攝取」係指以包含攝取、服用、或飲用等所有態樣之形式使用。
本發明之內皮素受體拮抗用組成物的應用量係依其形態、投予方法、使用目的及屬於投予對象之患者或患獸的年齡、體重、症狀而適時設定，並非一定。本發明之組成物的有效人類攝取量並非一定，舉例而言，作為屬於其有效成分之環狀二肽或其鹽的重量，就體重50kg之人類而言每一日較佳為10mg以上，更佳為100mg以上。此外，投予可在所期望的投予量範圍內，在1日內單 次或分成數次實行。投予期亦為任意。另外，本發明之組成物的有效人類攝取量係指在人類中顯示出有效的效果之本發明之內皮素受體拮抗用組成物的攝取量，該組成物中所包含之環狀二肽的種類並無特別限定。
本發明之內皮素受體拮抗用組成物之應用對象較佳為人類，亦可為牛、馬、羊等家畜動物、犬、貓、兔等寵物動物、或小鼠、大鼠、豚鼠、猴等實驗動物。
<6.環狀二肽或其鹽用於阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之用途>
本發明之一態樣為以胺基酸作為構成單位之特定的環狀二肽或其鹽用於阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之用途。較佳為選自環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上之環 狀二肽或其鹽用於阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之用途。更佳為包含選自前述環狀二肽或其鹽之3者以上之物用於阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之用途。在本發明之用途中，內皮素受體結合物質較佳為內皮素。
在本發明之用途中，係包含例如前述環狀二肽或其鹽用於抑制血壓上升、及/或用於改善血流之用途，但並不限定於此等。此外，該用途為在人類或非人類動物中之用途，可為治療性用途，亦可為非治療性用途。在此處，「非治療性」係指不包含醫療行為，即，透過治療之對人體的處理行為之概念。
<7.阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之方法>
本發明之一態樣為使用以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽作為有效成分之阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之方法。該方法較佳為包含使用選自環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸 〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上之環狀二肽或其鹽作為有效成分之阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之方法。更佳為包含使用包含選自前述環狀二肽或其鹽之3者以上之物作為有效成分之阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之方法。在本發明之方法中，內皮素受體結合物質較佳為內皮素。
與該方法相關之另一態樣為包含對需要內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合阻礙之對象以特定的環狀二肽或其鹽作為有效成分並投予治療有效量之阻礙內皮素對內皮素受體之結合之方法。較佳為包含以選自環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上之環狀二肽或其鹽作為有效成分並投予治療有效量之阻礙內皮 素受體結合物質對內皮素受體之結合之方法。更佳為包含以包含選自前述環狀二肽或其鹽之3者以上之物作為有效成分並投予治療有效量之阻礙內皮素對內皮素受體之結合之方法。在前述方法中，內皮素受體結合物質較佳為內皮素。
在上述方法中，需要內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合阻礙之對象係指與本發明之內皮素受體拮抗用組成物之前述應用對象同樣者。此外，在本說明書中，治療有效量係指在將本發明之內皮素受體拮抗用組成物投予至上述對象之情況，相較於未進行投予之對象而言，內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合受到抑制之量、血壓上升抑制效果及/或血流改善效果獲得發揮之量、或者黑色素生成抑制效果及/或色素沉著抑制效果獲得發揮之量。作為具體的有效量，係依投予形態、投予方法、使用目的及對象的年齡、體重、症狀等而適時設定，並非一定。
在本發明之方法中，可將設為前述治療有效量之前述特定的環狀二肽或其鹽依原樣、或者以含有特定的環狀二肽或其鹽之組成物之形式進行投予。
根據本發明之方法，能夠在不會產生副作用之情形下阻礙內皮素對內皮素受體之結合、實行血壓上升抑制及/或血流改善、或者實行黑色素生成抑制及/或色素沉著抑制。
〔實施例〕
以下，藉由實施例進一步詳細說明本發明，但並非藉此限定本發明之範圍。熟習該項技術者能夠將本發明之方法進行各種變更、修飾而使用，此等亦含括於本發明之範圍中。
<實施例1.與內皮素受體(ET-B)相關之拮抗作用>
為了調查環狀二肽標品在內皮素受體中之拮抗作用(即，內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合阻礙作用)，係實施對內皮素受體之結合試驗。具體而言，使用表現人類重組內皮素受體(ET-B)之CHO細胞，於其中添加1nM的內皮素-1及各種濃度的經化學合成之環狀二肽標品，並測定鈣離子的流入所引發之細胞內鈣離子濃度的變化。細胞內鈣離子濃度係藉由螢光光度分析予以定量。
針對被驗環狀二肽之拮抗作用，係將未添加環狀二肽之情況之應答率(細胞內鈣離子濃度的變化)設為100%，並評估對其添加環狀二肽時之應答率(%)。將其結果示於表1。
由上述結果，明確可知表1所示之環狀二肽皆具有在內皮素受體中之拮抗作用(即，內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合阻礙作用)。
〔產業上之可利用性〕
本發明係提供含有特定的環狀二肽或其鹽作為有效成分之內皮素受體拮抗用組成物。由於本發明係提供有助於血壓上升抑制、血流改善、抑制腦水腫形成、表皮的色素沉著抑制等之安全且有效的新穎手段，因而產業上之利用性高。

Claims (10)

  1. 一種內皮素受體拮抗用組成物，其係含有以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽作為有效成分。
  2. 如請求項1之內皮素受體拮抗用組成物，其中，環狀二肽或其鹽係包含選自環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上。
  3. 如請求項1或2之內皮素受體拮抗用組成物，其中，內皮素受體為內皮素受體B(ET-B)。
  4. 如請求項1至3中任一項之內皮素受體拮抗用組成物，其係血壓上升抑制用、血流改善用、腦水腫形成抑制用、表皮中之黑色素生成或色素沉著的改善或預防用、或高血壓症的預防或治療用。
  5. 如請求項1至4中任一項之內皮素受體拮抗用組成物，其中，環狀二肽或其鹽係由源自動植物的胜肽獲 得。
  6. 如請求項1至5中任一項之內皮素受體拮抗用組成物，其係附有藉由內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合阻礙所發揮之機能的標示。
  7. 如請求項6之內皮素受體拮抗用組成物，其中，機能的標示係選自「期待血壓降低」、「抑制血壓的上升」、「緩和血壓的上升」、「抑制起床時之急性血壓的上升」、「期待血流改善」、「改善血流」、「緩和血流」、「抑制腦水腫形成」、「關心肌膚的色素沉著」、「預防高血壓症」、以及「有益於高血壓症的改善」所組成群組。
  8. 如請求項1至7中任一項之內皮素受體拮抗用組成物，其中，前述組成物為製劑。
  9. 一種以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽之用途，其係用於阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合，前述環狀二肽或其鹽係包含選自環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸 〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上。
  10. 一種阻礙內皮素受體結合物質對內皮素受體之結合之方法，其係使用以胺基酸作為構成單位之環狀二肽或其鹽作為有效成分，前述環狀二肽或其鹽係包含選自環精胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Arg-Val)〕、環麩醯胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Gln-Val)〕、環絲胺醯基蘇胺酸〔Cyclo(Ser-Thr)〕、環異白胺醯基絲胺酸〔Cyclo(Ile-Ser)〕、環絲胺醯基纈胺酸〔Cyclo(Ser-Val)〕、環組胺醯基纈胺酸〔Cyclo(His-Val)〕、環麩胺醯基白胺酸〔Cyclo(Glu-Leu)〕、環天冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環異白胺醯基脯胺酸〔Cyclo(Ile-Pro)〕、環精胺醯基天冬胺酸〔Cyclo(Arg-Asp)〕、以及環天冬醯胺醯基色胺酸〔Cyclo(Asn-Trp)〕所組成群組之1者或2者以上。
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