TWI564018B - Uric acid lowering agent - Google Patents

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Description

尿酸值降低劑
本發明係關於尿酸值降低劑。更詳而言之，係關於以環狀雙肽為有效成分之尿酸值降低劑、以含有該環狀雙肽之組成物為有效成分之尿酸值降低劑、含有該環狀雙肽之尿酸值降低用組成物、以該環狀雙肽為有效成分之黃嘌呤氧化酶阻礙劑、以含有該環狀雙肽之組成物為有效成分之黃嘌呤氧化酶阻礙劑、以及含有該環狀雙肽之黃嘌呤氧化酶阻礙用組成物。
結合有二個胺基酸之「雙肽」係作為機能性物質而受到注目。雙肽係可附加單體胺基酸所無的物理性質或新的機能，被期待作為具有胺基酸以上的應用範圍者。其中尤以環狀雙肽之二酮哌嗪(diketopiperazine)，已知具有各種生理活性，被預測於醫療/藥理領域之需求會擴大。
例如，專利文獻1中，報告了具有2,5-二酮哌嗪構造之環狀雙肽，具有抗抑鬱作用或學習動機改善作用等。又，非專利文獻1中，記載了環狀雙肽 Cyclo(His-Pro)，會顯示降低體溫、或抑制食欲等之中樞神經系統作用；或者抑制泌乳素分泌、或促進生長激素分泌等之類激素作用等許多之生理活性，亦有報告環狀雙肽Cyclo(Leu-Gly)會顯示記憶機能改善作用，環狀雙肽Cyclo(Asp-Pro)會顯示脂肪嗜好性抑制作用。非專利文獻2中，報告了具有抗菌作用或抗氧化作用之環狀雙肽。
又，非專利文獻3中，記載了環狀雙肽Cyclo(Trp-Pro)具有抗癌作用、環狀雙肽Cyclo(His-Pro)、Cyclo(Gly-Pro)具有抗菌作用、環狀雙肽Cyclo(His-Pro)具有神經保護作用、環狀雙肽Cyclo(Gly-Pro)具有記憶機能改善作用、環狀雙肽Cyclo(Tyr-Pro)、Cyclo(Phe-Pro)具有作為生物性除草劑之作用。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]日本特表2012-517998號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Peptides、16(1)、151-164(1995)
[非專利文獻2]Bioscience & Industry, 60(7), 454-457 (2002)
[非專利文獻3]Chemical Reviews、112、3641-3716 (2012)
但是，關於環狀雙肽，不明之機能亦多。
本發明之課題，係提供以具有優良的尿酸值降低作用之環狀雙肽為有效成分的尿酸值降低劑、以含有該環狀雙肽之組成物為有效成分之尿酸值降低劑、以及以該環狀雙肽為有效成分之黃嘌呤氧化酶阻礙劑。
本發明係關於下述〔1〕~〔9〕。
〔1〕一種尿酸值降低劑，其係以選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽為有效成分。
〔2〕一種尿酸值降低劑，其係以含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯 基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽的組成物為有效成分。
〔3〕一種尿酸值降低用組成物，其係含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽。
〔4〕一種黃嘌呤氧化酶阻礙劑，其係以選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基 酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽為有效成分。
〔5〕一種黃嘌呤氧化酶阻礙劑，其係以含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽的組成物為有效成分。
〔6〕一種黃嘌呤氧化酶阻礙用組成物，其係含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽。
〔7〕一種選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯 基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽，其係使用於降低尿酸值之用途。
〔8〕一種選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽之用途，其係用於降低尿酸值。
〔9〕一種尿酸值之降低方法，其係包含將選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯 基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽的有效量，對必須降低尿酸值之個體投與的步驟。
本發明之尿酸值降低劑，係發揮具有優良尿酸值降低作用之優良的效果。
[圖1]圖1係顯示Cyclo(Tyr-Gly)與直鏈雙肽之Tyr-Gly、Gly-Tyr、胺基酸之Tyr的黃嘌呤氧化酶阻礙率(%)之圖。
[圖2]圖2係顯示含有酪胺酸之環狀雙肽之對高尿酸血症小鼠的血清尿酸值降低作用之探討結果圖。
[圖3]圖3係顯示含有酪胺酸之環狀雙肽之對高尿酸血症小鼠的黃嘌呤氧化酶(XO)活性抑制作用之探討結果圖。上圖係顯示肝臓中之XO活性、下圖係顯示血清中之XO活性的圖。
[圖4]圖4係顯示大豆胜肽熱處理物、及大豆胜肽熱處理物中所含有之8種含有Tyr之環狀雙肽混合物對高尿酸血症小鼠之血清尿酸值降低作用的探討結果圖。
[圖5]圖5係顯示大豆胜肽熱處理物之用量所致對高尿酸血症小鼠之血清尿酸值降低作用的探討結果圖。
本發明之尿酸值降低劑，其特徵係以選自由環色胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、環絲胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、環脯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Pro-Tyr)〕、環酪胺醯基甘胺酸〔Cyclo(Tyr-Gly)〕、環酪胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕、環苯基丙胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Phe-Tyr)〕、環白胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、環離胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、環組胺醯基酪胺酸〔Cyclo(His-Tyr)〕、環丙胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、環麩胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、環纈胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Val-Tyr)〕、環異白胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、環蘇胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Thr-Tyr)〕、環天門冬胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asp-Tyr)〕、環天門冬醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、環麩醯胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Gln-Tyr)〕、環精胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、環甲硫胺醯基酪胺酸〔Cyclo(Met-Tyr)〕、及環酪胺醯基半胱胺酸〔Cyclo(Tyr-Cys)〕所成群組之環狀雙肽或其鹽作為有效成分者，且該環狀雙肽係含有酪胺酸者。以下，亦有將前述含有酪胺酸之環狀雙肽，記載為本發明之環狀雙肽或本發明之二酮哌嗪者。再者，本說明書中，只要為環狀雙肽中之胺基酸構成為相同，該等記載順序係何者為先均可，例如，Cyclo(Trp-Tyr)與Cyclo(Tyr-Trp) 係相同之環狀雙肽。
本發明之環狀雙肽，只要構成胺基酸之至少1者為酪胺酸即可，例如，以所構成之2個胺基酸為胺基酸A、胺基酸B時，其具有胺基酸A之羧基與胺基酸B之胺基進行脫水縮合、且胺基酸A之胺基與胺基酸B之羧基進行脫水縮合之構造。如此地，本發明之環狀雙肽係含有酪胺酸作為其構成要素，詳細理由雖不明，但例如由後述表1及表3的對比，考慮到具有相同芳香環之含有苯基丙胺酸之環狀雙肽未確認到黃嘌呤氧化酶阻礙作用時，推測為藉由酪胺酸之酚性羥基，而阻礙黃嘌呤氧化酶之活性。惟，此等推測並不限定本發明。
本發明之尿酸值降低劑。只要係前述20個環狀雙肽當中，含有1者或2者以上之環狀雙肽或其鹽作為有效成分者即可。因此，作為本發明之一態樣，可列舉以含有由前述20個環狀雙肽中選出之環狀雙肽或其鹽的組成物為有效成分之尿酸值降低劑。其中尤就黃嘌呤氧化酶阻礙效果之觀點而言，作為有效成分之環狀雙肽而言，較佳為至少含有選自由環絲胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的環狀雙肽或其鹽；更佳為至少含有選自由環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺 酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的環狀雙肽或其鹽；又更佳為至少含有選自由環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、及環白胺醯基酪胺酸所成群組之1者或2者以上的環狀雙肽或其鹽；又再更佳為至少含有環酪胺醯基酪胺酸或該等之鹽。
就黃嘌呤氧化酶阻礙效果之觀點而言，構成本發明之尿酸值降低劑之環狀雙肽當中，黃嘌呤氧化酶阻礙作用高的環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、及該等之鹽所佔合計量之比例，較佳為5重量%以上、更佳為10重量%以上、又更佳為15重量%以上。又，上限雖無特殊限定，但就可溶化性能之觀點而言，較佳為90重量%以下、更佳為60重量%以下。
又，就黃嘌呤氧化酶阻礙效果之觀點而言，環苯基丙胺醯基酪胺酸與環酪胺醯基酪胺酸之重量比〔Cyclo(Tyr-Phe)/Cyclo(Tyr-Tyr)〕，較佳為95/5~35/65、更佳為90/10~40/60、又更佳為90/10~50/50。
又，就黃嘌呤氧化酶阻礙效果之觀點而言，環苯基丙胺醯基酪胺酸與環酪胺醯基甘胺酸之重量比〔Cyclo(Phe-Tyr)/Cyclo(Tyr-Gly)〕，較佳為90/10~30/70、更佳為90/10~40/60、又更佳為90/10~50/50。
本說明書中，環狀雙肽之鹽，係指前述環狀雙肽之於藥理學上所容許的任意之鹽(包含無機鹽及有機 鹽)，可列舉例如前述環狀雙肽之鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、有機酸鹽(乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、草酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、甲酸鹽、安息香酸鹽、苦味酸鹽、苯磺酸鹽等)等。
本發明之環狀雙肽，可遵照該領域眾所周知之方法來配製。例如，可藉由化學合成方法或酵素法、微生物發酵法來製造，可藉由將直鏈胜肽進行脫水/環化反應來合成，亦可遵照日本特開2003-252896號公報或J.Peptide Sci.、10、737-737(2004)記載之方法來配製。本發明中，可適合使用將含有大豆胜肽之溶液予以熱處理而得到的處理物。因而，例如可提供以將含有大豆胜肽之溶液予以熱處理而得到的處理物作為有效成分之尿酸值降低劑，作為含有本發明之環狀雙肽或其鹽的組成物。
將含有大豆胜肽之溶液予以熱處理而得到的處理物，具體而言，例如可將大豆胜肽以20~500mg/mL之濃度溶解於水中，以40~150℃之條件，加熱5分鐘~120小時加熱來配製。對所得之處理物，亦可依期望，進行過濾、離心分離、濃縮、超微過濾、冷凍乾燥、粉末化等處理。
環狀雙肽之鹽，可由所屬技術領域中具有通常知識者，以該領域眾所周知之任意方法輕易配製。
如以上方式所得之本發明之環狀雙肽或其鹽，可使用於阻礙黃嘌呤氧化酶之活性，以抑制尿酸生 成。因而，本發明亦提供以本發明之環狀雙肽或其鹽為有效成分之黃嘌呤氧化酶阻礙劑、以含有本發明之環狀雙肽或其鹽的組成物為有效成分之黃嘌呤氧化酶阻礙劑。
又進一步地，本發明提供以含有本發明之環狀雙肽或其鹽為特徵之組成物。藉由具有該特徵，該組成物可阻礙黃嘌呤氧化酶之活性以抑制尿酸生成，因而可適合使用作為尿酸值降低用組成物或黃嘌呤氧化酶阻礙用組成物。因此，本發明之組成物係本發明之尿酸值降低劑之一態樣，摻合環狀雙肽或該等之鹽的組成物係包含於本發明中。
本發明之尿酸值降低劑，只要本發明之環狀雙肽或其鹽會於循環血中移行者，其投與形態並無限定。再者，本說明書中，投與，係使用作為包含投與、攝取、服用、飲用之全部態樣者。
需要投與本發明之尿酸值降低劑的疾病，只要係藉由降低血中尿酸值而可見到治療效果的疾病，則無特殊限定。例如舉例為高尿酸血症、痛風、痛風石、急性痛風性關節炎、慢性痛風性關節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障礙、關節機能障礙、血管障礙等。
本發明之尿酸值降低劑，例如亦可於本發明之環狀雙肽或其鹽中，依所期望添加溶劑、分散劑、乳化劑、緩衝劑、安定劑、賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑等，遵照眾所周知之方法，而製劑化為錠劑、顆粒劑、散劑、粉末劑、膠囊劑等固形劑；或一般液劑、懸浮劑、乳 劑等之液劑等。又，亦可藉由將此等經口攝取的方法、以注射劑投與的方法、以經皮劑使其吸收的方法來投與。
又，前述形態之本發明之環狀雙肽或其鹽的含量，只要考慮其投與形態、投與方法等，而可得到本發明所期望效果的展現之量即可，並無特殊限定。本發明之尿酸值降低劑中之本發明之環狀雙肽或其鹽的含量，通常為1~100重量%左右。再者，此處，本發明之環狀雙肽或其鹽之含量，係指尿酸值降低劑中所含有的環狀雙肽或其鹽之總量。
本發明之尿酸值降低劑，係以因應其形態之適當的投與方法來投與。投與方法亦只要本發明之環狀雙肽或其鹽可於循環血中移行者，則無特殊限定，例如可藉由內用、外用及注射來投與。注射的情況時，例如可對靜脈內、肌肉內、皮下、皮內等投與，外用的情況時，例如係作為栓劑等外用劑，藉由其所適合的投與方法投與即可。
本發明之尿酸值降低劑之投與量，係依其形態、投與方法、使用目的及該尿酸值降低劑之投與對象的患者或患獸之年齡、體重、症狀來適當設定，並非一定。例如，本發明中，本發明之環狀雙肽或其鹽的有效人類攝取量，以體重50kg之人類計，每1日，較佳為0.2mg以上、更佳為2mg以上、又更佳為20mg以上、較佳為10g以下、更佳為5g以下、又更佳為2g以下。又，投與可於所期望之投與量範圍內，於1日內以單次、或分為數次進 行亦可。投與期間亦為任意。再者，此處，本發明之環狀雙肽或其鹽的有效人類攝取量，係指於人類顯示有效的效果之環狀雙肽或其鹽的合計攝取量，環狀雙肽之種類並無特殊限定。
本說明書中，本發明之尿酸值降低劑之投與對象，雖較佳為必須降低血中尿酸值的人類，但亦可為牛、馬、山羊等之家畜動物；狗、貓、兔子等之寵物動物；或小鼠、大鼠、天竺鼠、猿猴等實驗動物。又，作為投與對象。不僅血中尿酸值高的個體，血中尿酸值雖不高，但擔憂血中尿酸值上昇的個體、欲預防高尿酸血症之個體、欲預防痛風之個體、攝取會提高血中尿酸值之飲食品(例如肝臟類、白子、蝦、沙丁魚、鰹魚等之魚貝類等含有嘌呤體之飲食品)之量多的個體等，期望預防血中尿酸值上昇的個體、看到摻合有含有酪胺酸之環狀雙肽或大豆胜肽熱處理物的標示，因對健康好而欲服用的潛在個體亦包含其中。
本發明亦提供，尿酸值之降低方法，該方法為包含對必須降低尿酸值之個體，投與本發明之環狀雙肽或其鹽、或投與含有本發明之環狀雙肽或其鹽的組成物之治療有效量。再者，必須降低尿酸值之個體，係與前述本發明之尿酸值降低劑的投與對象相同。
又，本說明書中，治療有效量，係指將本發明之環狀雙肽或其鹽對上述個體投與後，相較於未投與的個體，尿酸值所降低的量。具體的有效量，係依投與形 態、投與方法、使用目的及個體之年齡、體重、症狀等而適當設定，並非一定。
本發明之治療方法中，以成為前述治療有效量的方式，將本發明之環狀雙肽或其鹽直接投與，又，亦能夠以含有本發明之環狀雙肽或其鹽的組成物的形式投與。又，投與方法亦無限定，例如可藉由經口投與來投與。
依照本發明之治療方法，可不產生副作用地降低血中尿酸值。
[實施例]
以下，顯示實施例，以具體說明本發明，但本發明不受下述實施例限制。
<試藥>
環狀雙肽係使用神戶天然物化學社所合成者。黃嘌呤、羧甲基纖維素鈉鹽(CMC-Na)、酪胺酸(Tyr)、甲酸(管柱層析用特製試藥)、甲醇(高速液體層析用)係使用Nacalai Tesque公司製；異嘌呤醇、氧嗪酸鉀鹽係使用和光純藥公司製；黃嘌呤氧化酶係使用東洋紡公司製；黃嘌呤氧化酶分析套組係使用Cayman Chemical Company公司製；L-Tyrosylglycine係使用Santa Cruz Biotechnology公司製；Glycyl-L-tyrosine係使用Sigma-Aldrich公司製；組織蛋白萃取試藥(T-PER)、蛋白酶阻礙劑雞尾酒套組、 Pierce BCA蛋白定量套組、聚苯乙烯製黑96孔盤係使用Thermo Scientific公司製；肝素鈉鹽係使用持田製藥公司製；普伐他丁(pravastatin)鈉鹽係使用SIGMA公司製；大豆胜肽(Hi-Nute AM)係使用不二製油公司製。
<統計解析>
以後的試驗例中，數據係以平均值±標準誤差表示。統計學的檢定，在試驗例1係使用Student’s t-test、其他試驗例係以one-way ANOVA進行變異數分析後，使用Dunnet’s test實施多重比較檢定。結果之「*」係為p<0.05、「#」係為p<0.1之具顯著差。再者，此等解析全部係使用SPSS for Windows(註冊商標)release 17.0(SPSS公司製)來實施。
試驗例1(in vitro XO阻礙作用之探討)
針對210種之環狀雙肽、直鏈雙肽之Tyr-Gly、Gly-Tyr、及胺基酸Tyr，探討in vitro之黃嘌呤氧化酶(XO)阻礙作用。
具體而言，於96孔盤之各孔中，置入溶解於pH7.5之磷酸緩衝液(PBS)中的4U/L之黃嘌呤氧化酶(XO)75μL，以相對於XO最終濃度而言，胜肽或胺基酸成為特定濃度的方式，添加樣品溶液5μL，混合5分鐘(胜肽或胺基酸之最終濃度為50~500μM)。之後，添加溶解於PBS之250μM的黃嘌呤溶液20μL，使用分光光度計 (Synegy HT、Bio Tek公司製)測定30分後之吸光度。由下述計算式算出各濃度之XO阻礙率(%)，求出XO阻礙活性(IC50值)。於表1顯示12種類之含有Tyr之環狀雙肽之黃嘌呤氧化酶阻礙活性(IC50值)、於表2顯示8種類之含有Tyr之環狀雙肽於100μM之黃嘌呤氧化酶阻礙率(%)、於表3顯示20種類之含有Phe之環狀雙肽之黃嘌呤氧化酶阻礙活性(IC50值)。再者，利用眾所周知之尿酸值降低劑即異嘌呤醇(IC50值：12.5μM)作為正控制組。
A：酵素添加且樣品非添加群於295nm之吸光度
B：酵素非添加且樣品非添加群於295nm之吸光度
C：酵素添加且樣品添加群於295nm之吸光度
D：酵素非添加且樣品添加群於295nm之吸光度
[表1]
[表2]
[表3]
由表1、表2，可知含有Tyr之環狀雙肽具有XO阻礙活性、由表3可知將Tyr置換為Phe時，XO阻礙活性減弱。
又，針對Cyclo(Tyr-Gly)、直鏈雙肽之Tyr-Gly、 Gly-Tyr、胺基酸Tyr，亦同樣地測定XO阻礙率(%)。結果示於圖1。
由圖1可知藉由環狀化，會展現XO阻礙活性，暗示了環狀雙肽係重要的。
試驗例2(對高尿酸血症小鼠之血清尿酸值降低作用的探討)
探討高尿酸血症模式動物中之環狀雙肽所致之血清尿酸值的降低作用。
使用動物係由日本Clea公司購入雄性7週齡BALBc小鼠，1週之馴化期間之後，供實驗用。動物係於具有空調設備之飼育室(溫度23.5±1.0℃、濕度55±10RH%、換氣次數12~15次/時間、照明7：00~19：00/日)飼育。馴化期間中，使其自由地攝取市售飼料(CE-2、日本Clea公司製)及蒸餾水。
氧嗪酸係藉由阻礙尿酸之代謝酵素即尿酸酶(uricase)，而使血中尿酸值上昇的物質。因而，藉由投與氧嗪酸鉀鹽(PO)，來製作高尿酸血症模式動物(參照Planta Med 2009；75：302-306)。由以下6群進行探討。1)正常群(Normal群、無氧嗪酸負荷)、2)PO投與群(PO群、有氧嗪酸負荷)、3)PO+異嘌呤醇1mg/kg投與群(PO+AL群)、4)PO+Cyclo(Tyr-Gly)10mg/kg投與群(PO+CTG 10群)、5)PO+Cyclo(Tyr-Gly)30mg/kg投與群(PO+CTG 30群)、6)PO+Cyclo(Tyr-Gly)100mg/kg投與群(PO+CTG 100群)(各群n=6~8)。於有PO投與之全部的群，係將懸浮於 0.5% CMC-Na水溶液之PO 250mg/kg、於Normal群係將0.5% CMC-Na水溶液分別進行腹腔內投與。接著1小時後，於PO+異嘌呤醇投與群係經口投與1mg/kg之異嘌呤醇、於PO+Cyclo(Tyr-Gly)投與群係分別經口投與10、30、100mg/kg之Cyclo(Tyr-Gly)、於Normal群係經口投與蒸餾水。自PO投與起2小時後，係於麻醉下自腹部大靜脈進行採血，除血後採取肝臓。將經採血之血液於室溫靜置45分鐘後，以8000rpm進行10分鐘離心，回收血清。再者，至實施測定為止，係將血清及肝臓保存於-80℃。
血清中尿酸值係使用7180臨床分析裝置(日立Technologies公司製)進行測定。結果示於圖2。
接著，將小鼠之肝臓，添加至冰冷之蛋白酶阻礙劑雞尾酒(cocktail)、與含EDTA之組織蛋白萃取試藥(T-PER)的混合物，予以均質化後，以15000rpm、4℃離心15分鐘，將回收後之上清供黃嘌呤氧化酶(XO)活性測定。肝臓及血清中之XO活性係使用黃嘌呤氧化酶分析套組、聚苯乙烯製黑96孔盤來測定。具體而言，係於添加XO標準樣品、肝臓樣品、或血清樣品50μL後，添加將分析用緩衝液、Detector與HRP以98/1/1(質量比)混合而得的分析用雞尾酒50μL。於遮光下37℃，反應45分鐘後，使用分光光度計(Synegy HT、Bio Tek公司製)，測定激發波長520-550nm、發光波長585-595nm之螢光。血清中XO活性係mU/mL、肝臓中XO活性係使用Pierce BCA 蛋白定量套組測定蛋白濃度之定量結果，使用該結果並以mU/mg表示。結果示於圖3。
由圖2可知，Cyclo(Tyr-Gly)係用量依存性地具有尿酸值降低作用，Cyclo(Tyr-Gly)30、100mg/kg投與群與異嘌呤醇投與群同樣地對PO群顯示具有顯著差之效果。又，由圖3可知，Cyclo(Tyr-Gly)100mg/kg投與群中，與異嘌呤醇1mg/kg投與群同樣地會抑制肝臓及血清中之黃嘌呤氧化酶活性。
試驗例3(大豆胜肽熱處理物對高尿酸血症小鼠之血清尿酸值降低作用的探討)
與試驗例2同樣地，使用高尿酸血症模式動物來探討大豆胜肽熱處理物之血清尿酸值降低作用。具體而言，所使用動物，係與試驗例2相同方式來準備，由以下5群進行探討。1)正常群(Normal群、無氧嗪酸負荷)、2)PO投與群(PO群、有氧嗪酸負荷)、3)PO+異嘌呤醇1mg/kg投與群(PO+AL群)、4)PO+大豆胜肽熱處理物2g/kg投與群、5)PO+8種之含有Tyr之環狀雙肽混合物11mg/kg投與群(各群n=6~7)。對前述各群，以與試驗例2相同方式，進行投與及採血，測定血清中之尿酸值。結果示於圖4。再者，環狀雙肽8種混合物，係使用Cyclo(Ser-Tyr)、Cyclo(Tyr-Gly)、Cyclo(Tyr-Tyr)、Cyclo(Phe-Tyr)、Cyclo(Leu-Tyr)、Cyclo(Val-Tyr)、Cyclo(Ile-Tyr)、及Cyclo(Asn-Tyr)之合成品，且使用以成為大豆胜肽熱處理 物中所含有的量之方式配製者。
再者，大豆胜肽之熱處理物，係使用將大豆胜肽(Hi-Nute AM、不二製油公司製)以200mg/mL之濃度溶解於蒸餾水，於132℃加熱3小時後，冷凍乾燥所得者。將大豆胜肽熱處理物之環狀雙肽含量，以LC-MS/MS，由下述條件測定。惟，Cyclo(Tyr-Cys)，因標準品在水溶液中不安定，因此無法測定。結果示於表4。
〔LC-MS/MS分析條件〕
LC裝置 SHIMADZU UFLC XR
管柱 Agilent technologies Zorbax SB-AQ 1.8μm 2.1×150mm
管柱溫度 40℃
移動相 A：0.1%甲酸、B：甲醇之梯度分析
流速 0.2mL/min
注入量 2μL
檢測器 AB Sciex 4000 Q TRAP-Turbo Spray(ESI)-Scheduled MRM(multiple reaction monitoring)
[表4]
由表4及圖4，可知大豆胜肽熱處理物係含有本發明之環狀雙肽者，且血中尿酸值降低作用優良。
試驗例4(大豆胜肽熱處理物對高尿酸血症小鼠之有效量探討)
與試驗例3同樣地，使用高尿酸血症模式動物來探討 大豆胜肽熱處理物之用量所致的血清尿酸值之降低作用。具體而言，所使用之動物係以與試驗例2同樣方式準備，由以下6群來進行探討。1)正常群(Normal群、無氧嗪酸負荷)、2)PO投與群(PO群、有氧嗪酸負荷)、3)PO+異嘌呤醇1mg/kg投與群(PO+AL群)、4)PO+大豆胜肽熱處理物200mg/kg投與群、5)PO+大豆胜肽熱處理物400mg/kg投與群、6)PO+大豆胜肽熱處理物800mg/kg投與群(各群n=5~6)。對前述各群，以與試驗例2相同方式，進行投與及採血，測定血清中之尿酸值。結果示於圖5。
由圖5可知，藉由將大豆胜肽熱處理物以800mg/kg進行投與，對高尿酸血症模式小鼠之尿酸值觀察到顯著差，其係有效。
本發明之環狀雙肽，由來自食品之材料亦能夠配製，其係可具備能夠輕鬆服用的安心感之物質，此點係具備與有副作用疑慮的異嘌呤醇不同之優點。本發明之環狀雙肽，雖隨使用量不同，作用的程度不同，但依其量而可觀察到與異嘌呤醇同等或緩和的尿酸值降低作用。尿酸值之降低，必須長期地配合飲食療法來對應，因此就日常生活中服用的觀點來看，緩和的作用可說是較佳者。
[產業上之可利用性]
本發明之尿酸值降低劑，係具有優良尿酸值降低作用者，有用於例如高尿酸血症或痛風等之預防或治療。

Claims (16)

  1. 一種選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽之用途，其係用於製備降低尿酸值之藥物。
  2. 一種選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽之用途，其係用於製備降低尿酸值之飲食品。
  3. 一種含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、 環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽作為有效成分的組成物之用途，其係用於製備降低尿酸值之醫藥。
  4. 一種含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽作為有效成分的組成物之用途，其係用於製備降低尿酸值之飲食品。
  5. 如請求項3或4之組成物之用途，其中，組成物係將含有大豆胜肽之溶液予以熱處理而得到之處理物。
  6. 一種含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯 基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽的組成物之用途，其係用於製備降低尿酸值之藥物。
  7. 一種含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽的組成物之用途，其係用於製備降低尿酸值之飲食品。
  8. 如請求項6或7之組成物之用途，其中，組成物係將含有大豆胜肽之溶液予以熱處理而得到之處理物。
  9. 一種選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、 環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽之用途，其係用於製備阻礙黃嘌呤氧化酶之藥物。
  10. 一種選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽之用途，其係用於製備阻礙黃嘌呤氧化酶之飲食品。
  11. 一種含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽作為有效成分的組成物之用途，其係用於製備阻礙黃嘌呤氧化酶之 醫藥。
  12. 一種含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽作為有效成分的組成物之用途，其係用於製備阻礙黃嘌呤氧化酶之飲食品。
  13. 如請求項11或12之組成物之用途，其中，組成物係將含有大豆胜肽之溶液予以熱處理而得到之處理物。
  14. 一種含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽的組成物之用途，其係用於製備阻礙黃嘌呤氧化 酶之藥物。
  15. 一種含有選自由環色胺醯基酪胺酸、環絲胺醯基酪胺酸、環脯胺醯基酪胺酸、環酪胺醯基甘胺酸、環酪胺醯基酪胺酸、環苯基丙胺醯基酪胺酸、環白胺醯基酪胺酸、環離胺醯基酪胺酸、環組胺醯基酪胺酸、環丙胺醯基酪胺酸、環麩胺醯基酪胺酸、環纈胺醯基酪胺酸、環異白胺醯基酪胺酸、環蘇胺醯基酪胺酸、環天門冬胺醯基酪胺酸、環天門冬醯胺醯基酪胺酸、環麩醯胺醯基酪胺酸、環精胺醯基酪胺酸、環甲硫胺醯基酪胺酸、及環酪胺醯基半胱胺酸所成群組之1者或2者以上的含有酪胺酸之環狀雙肽或其鹽的組成物之用途，其係用於製備阻礙黃嘌呤氧化酶之飲食品。
  16. 如請求項14或15之組成物之用途，其中，組成物係將含有大豆胜肽之溶液予以熱處理而得到之處理物。
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