WO2017018404A1 - 環状ジペプチド及び甘味料を含有する組成物 - Google Patents

環状ジペプチド及び甘味料を含有する組成物 Download PDF

Info

Publication number
WO2017018404A1
WO2017018404A1 PCT/JP2016/071817 JP2016071817W WO2017018404A1 WO 2017018404 A1 WO2017018404 A1 WO 2017018404A1 JP 2016071817 W JP2016071817 W JP 2016071817W WO 2017018404 A1 WO2017018404 A1 WO 2017018404A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
content
composition
ppm
sweetener
salt
Prior art date
Application number
PCT/JP2016/071817
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
寿栄 鈴木
菜摘 開
Original Assignee
サントリーホールディングス株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by サントリーホールディングス株式会社 filed Critical サントリーホールディングス株式会社
Priority to KR1020187005678A priority Critical patent/KR20180030915A/ko
Priority to US15/746,834 priority patent/US11219663B2/en
Priority to AU2016299590A priority patent/AU2016299590B2/en
Priority to CN201680043982.XA priority patent/CN107847545B/zh
Priority to EP16830509.2A priority patent/EP3329928A4/en
Priority to SG11201800675PA priority patent/SG11201800675PA/en
Priority to JP2017530873A priority patent/JP6777632B2/ja
Publication of WO2017018404A1 publication Critical patent/WO2017018404A1/ja
Priority to HK18110016.9A priority patent/HK1250630A1/zh

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a composition containing a cyclic dipeptide and a sweetener. More specifically, a composition containing a cyclic dipeptide or a salt thereof and a sweetener, wherein the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of the sweetener is within a specific range, promotes secretion of GLP-1 And a method for promoting GLP-1 secretion.
  • the present invention also relates to a composition for promoting GLP-1 secretion containing a specific steviol glycoside as an active ingredient, and the use of a specific steviol glycoside for promoting secretion of GLP-1.
  • Diabetes is a disease caused by abnormal sugar metabolism, and various complications (diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy, etc.) are caused by pathologically increased blood glucose levels (glucose concentration in the blood). ) Is a disease at risk.
  • non-insulin dependent diabetes (type 2 diabetes) patients account for 90% or more of diabetic patients, treatment, improvement or prevention thereof is strongly desired.
  • sulfonylurea agents that act on pancreatic ⁇ cells to stimulate insulin secretion are widely used, but hypoglycemia symptoms and gastrointestinal disorders have been reported as side effects.
  • ⁇ -glycosidase inhibitors that delay the digestion and absorption of carbohydrates in the gastrointestinal tract have been reported as side effects such as hypoglycemia, abdominal distension, abdominal symptoms such as increased paralysis, and liver dysfunction.
  • biguanides that suppress the release of glucose from the liver are not necessarily satisfactory in terms of safety because of concerns about gastrointestinal tract disorders and biotoxicity such as lactic acidosis.
  • Glucagon-like peptide-1 known as diet hormone, is an incretin consisting of 30 or 31 amino acids, in response to dietary fat, carbohydrate, and protein intake. It is secreted from L cells which are enteroendocrine cells. Since GLP-1 secretion has been found to be reduced in type 2 diabetic patients, promoting GLP-1 secretion is effective for the treatment of type 2 diabetes and other related diseases ( Non-patent document 1). GLP-1 is also known to increase insulin secretion in response to glucose ingestion and to suppress appetite (Non-Patent Document 2).
  • Non-patent Documents 3 and 4 sweeteners such as glucose, sucrose, sucralose, and rebaudioside A exhibit GLP-1 secretion promoting action. It has also been reported that stevioside is effective for the treatment of diabetes (Non-patent Document 5). Furthermore, it has also been reported that diet soda containing acesulfame potassium and sucralose exhibits GLP-1 secretion promoting action (Non-patent Document 6). In particular, since artificial sweeteners such as sucralose have little effect on the increase in blood glucose level, artificial sweeteners having a GLP-1 secretion promoting action are suitable for controlling blood glucose levels in diabetic patients.
  • An object of the present invention is to provide a composition capable of enhancing the GLP-1 secretion promoting activity of a sweetener. It is also an object of the present invention to provide a composition for promoting GLP-1 secretion, use of a material for promoting GLP-1 secretion, a method for promoting secretion of GLP-1, and the like.
  • a cyclic dipeptide is a dipeptide having a cyclic structure formed by dehydration condensation of an amino group and a carboxyl group present at the end of a linear dipeptide.
  • various physiological activities have attracted attention.
  • the present inventors have enhanced the GLP-1 secretion-promoting activity of the sweetener alone by setting the ratio of the content of the cyclic dipeptide or its salt in the composition to the content of the sweetener within a specific range. I found out.
  • the present inventors have found that a specific steviol glycoside has a remarkable effect of promoting GLP-1 secretion, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to the following, but is not limited thereto.
  • a composition containing a cyclic dipeptide or a salt thereof, and a sweetener, The cyclic dipeptide or its salt content in the composition is 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 ppm to 1.5 ⁇ 10 4 ppm, The composition, wherein the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of the sweetener is 1:30 to 1: 15000000.
  • the sweetener contains glucose, The composition according to any one of (1) to (3), wherein the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of glucose is 1: 3000 to 1: 15000000.
  • the sweetener contains sucralose, The composition according to any one of (1) to (3), wherein the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of sucralose is 1:60 to 1: 300000.
  • the sweetener contains acesulfame potassium, The composition according to any one of (1) to (3), wherein a ratio between the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of acesulfame potassium is 1:30 to 1: 150,000.
  • the sweetener contains aspartame, The composition according to any one of (1) to (3), wherein the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of aspartame is 1:30 to 1: 150,000.
  • the sweetener contains steviol glycoside
  • the steviol glycoside includes one or more selected from the group consisting of stevioside, rebaudioside A, rebaudioside B, rebaudioside C, and rebaudioside D, according to any one of (1) to (3) Composition.
  • Steviol glycoside contains stevioside, The composition according to (8), wherein the ratio between the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of stevioside is 1:30 to 1: 1: 20000.
  • the sweetener contains rebaudioside A, The composition according to (8), wherein the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of the rebaudioside A is 1:30 to 1: 1: 20000.
  • the sweetener contains rebaudioside D, The composition according to (8), wherein the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of the rebaudioside D is 1:30 to 1: 1: 20000.
  • a composition containing a cyclic dipeptide or a salt thereof and a sweetener for promoting secretion of GLP-1 The cyclic dipeptide or its salt content in the composition is 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 ppm to 1.5 ⁇ 10 4 ppm, The use as described above, wherein the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of the sweetener is 1:30 to 1: 15000000.
  • the cyclic dipeptide comprises one or both of cycloglycyltyrosine [Cyclo (Gly-Tyr)] and cycloleucilphenylalanine [Cyclo (Leu-Phe)].
  • the sweetener comprises one or more selected from the group consisting of glucose, sucralose, acesulfame potassium, aspartame, and steviol glycosides.
  • a method for promoting the secretion of GLP-1 using a composition containing a cyclic dipeptide or a salt thereof and a sweetener, The cyclic dipeptide or its salt content in the composition is 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 ppm to 1.5 ⁇ 10 4 ppm, The method as described above, wherein the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of the sweetener is 1:30 to 1: 15000000.
  • composition for promoting GLP-1 secretion according to claim 23, which is used for improving sugar metabolism, for suppressing appetite, or for preventing or improving diabetes or obesity.
  • Function indications are “improve glucose metabolism”, “prevent diabetes”, “improve diabetes”, “suppress increase in blood glucose level after meals”, “control blood glucose level” 26.
  • steviol glycosides to promote secretion of GLP-1, The use as described above, wherein the steviol glycoside comprises at least one of rebaudioside B and rebaudioside D.
  • a method for promoting the secretion of GLP-1, using steviol glycoside as an active ingredient The method as described above, wherein the steviol glycoside includes at least one of rebaudioside B and rebaudioside D.
  • a composition in which GLP-1 secretion promoting activity by a sweetener alone is enhanced can be provided.
  • the present invention can also provide a composition for promoting GLP-1 secretion containing a specific steviol glycoside as an active ingredient. Since GLP-1 secretion promotion has an effect of improving glucose metabolism, the intake of the composition of the present invention exhibits an effect of suppressing an increase in postprandial blood glucose level and an effect of preventing or improving diabetes or obesity.
  • the cyclic dipeptide contained in the composition of the present invention is highly safe because it is contained in a heat-treated product of a plant-derived peptide, and it is considered that the risk of developing serious side effects by the composition of the present invention is extremely low. .
  • FIG. 1 shows the effect of NCI-H716 cells on GLP-1 secretion in the case of culturing NCI-H716 cells for 1 hour in the presence of stevioside or rebaudioside A and Cyclo (Leu-Phe).
  • FIG. 2 shows the effect of NCI-H716 cells on GLP-1 secretion when cultured for 1 hour in the presence of rebaudioside D and Cyclo (Gly-Tyr).
  • FIG. 3 shows the effect of NCI-H716 cells on GLP-1 secretion when cultured for 1 hour under the conditions of addition of stevioside, rebaudioside A, rebaudioside B, rebaudioside C, and rebaudioside D.
  • Cyclic dipeptide or salt thereof is characterized by having an amino acid as a structural unit, and having a diketopiperazine structure formed by dehydration condensation of an amino group and a carboxyl group of an amino acid. It refers to a dipeptide.
  • cyclic dipeptides or salts thereof may be collectively referred to simply as cyclic dipeptides.
  • any order may be used, for example, [Cyclo (Gly-Tyr)] and [Cyclo (Tyr-Gly)] are It represents the same cyclic dipeptide.
  • cyclic dipeptides In cyclic dipeptides, the terminal portions of two amino acids are linked via an amide bond (that is, the cyclic dipeptide has a cyclic structure formed by the amide bond between the amino terminus and the carboxy terminus. Therefore, cyclic dipeptides are more lipophilic than linear dipeptides with polar carboxyl groups or amino groups exposed at the molecular end (particularly linear dipeptides of the same amino acid composition). It has the characteristics. Therefore, cyclic dipeptides are superior in gastrointestinal permeability and membrane permeability compared to linear dipeptides. This is also clear from the results of compound permeation tests using rat inverted intestinal tracts reported in the past (J. Pharmacol, 1998, 50: 167-172). Cyclic dipeptides are also considered highly resistant to various peptidases because of their specific structure.
  • the cyclic dipeptide or a salt thereof included in the present invention is not particularly limited, and includes, for example, one or both of cycloglycyltyrosine [Cyclo (Gly-Tyr)] and cycloleucilphenylalanine [Cyclo (Leu-Phe)]. It is preferable.
  • cyclic dipeptide salt refers to any pharmacologically acceptable salt (including inorganic salts and organic salts) of the cyclic dipeptide, such as sodium salt and potassium salt of the cyclic dipeptide. , Calcium salt, magnesium salt, ammonium salt, hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, organic acid salt (acetate, citrate, maleate, malate, oxalate, lactate, succinate , Fumarate, propionate, formate, benzoate, picrate, benzenesulfonate, trifluoroacetate, and the like), but are not limited thereto. Cyclic dipeptide salts can be readily prepared by those skilled in the art by any method known in the art.
  • the cyclic dipeptide used in the present invention can be prepared according to a method known in the art. For example, it may be produced by a chemical synthesis method, an enzymatic method or a microbial fermentation method, or may be synthesized by dehydration and cyclization of a linear peptide. JP 2003-252896 A, Journal of Peptide Science, 10, 737-737, 2004, and International Publication No. 2014/200000 can also be prepared.
  • a plant-derived peptide heat-treated product rich in cyclic dipeptide can be obtained by further heat-treating a plant-derived peptide obtained by subjecting a raw material containing plant-derived protein to enzyme treatment or heat treatment.
  • the specific cyclic dipeptide in the heat-treated peptide derived from the plant does not satisfy the desired content, the specific cyclic dipeptide that is deficient may be appropriately added using other plant-derived peptides, commercial products, or synthetic products. it can.
  • the cyclic dipeptide or a salt thereof may be obtained from a plant-derived peptide such as soybean peptide, tea peptide, or malt peptide, and is a soybean peptide heat-treated product, tea peptide heat-treated product, or malt peptide heat-treated product. It may be obtained from a heat-treated product derived from a plant such as a product.
  • Plant-derived peptide Although the “plant-derived peptide” in the present specification is not particularly limited, for example, soybean peptide, tea peptide, malt peptide and the like can be used. Plant-derived peptides may be prepared and used from plant-derived proteins or raw materials containing proteins, but commercially available products may also be used.
  • Soybean peptide refers to a low molecular weight peptide obtained by subjecting soy protein to enzyme treatment or heat treatment to lower the molecular weight of the protein. Soybeans (scientific name: Glycine max) used as a raw material can be used without restriction of varieties and production areas, and can also be used in processed products such as pulverized products.
  • tea peptide refers to a low molecular weight peptide derived from tea obtained by subjecting a tea (including tea leaves or tea husk) extract to enzyme treatment or heat treatment to lower the protein.
  • a tea leaf used as an extraction raw material, a tea leaf (scientific name: Camellia sinensis) manufactured tea leaf leaf, stem, etc. that can be extracted and used can be used.
  • the form is not limited to large leaves or powders. The harvest time of tea leaves can also be selected appropriately according to the desired flavor.
  • malt peptide refers to a malt-derived low molecular weight peptide obtained by subjecting an extract obtained from malt or a pulverized product thereof to enzymatic treatment or heat treatment to lower the molecular weight of the protein.
  • malt peptide used as a raw material can be used without restriction of varieties and production areas, barley malt obtained by germinating barley seeds is particularly preferably used. In the present specification, barley malt may be simply referred to as malt.
  • natural sweeteners include glucose, fructose, steviol glycoside, mogrol glycoside, glycyrrhizic acid glycoside, maltose, sucrose, lactose, rare sugar, high fructose liquid sugar, fructose glucose liquid sugar, glucose fructose liquid Sugar, oligosaccharide, honey, sugarcane juice (brown molasses), sugar (white sugar, tri-sugar, brown sugar, wasanbon, etc.), maple syrup, molasses, molasses, etc., but are not limited to these .
  • sugar alcohols include, but are not limited to, erythritol, xylitol, sorbitol, maltitol, mannitol, and the like.
  • Artificial sweeteners include, but are not limited to, sucralose, acesulfame potassium, aspartame, saccharin, aritem, neotame, and the like.
  • the sweetener used in the present invention is preferably a steviol glycoside, such as glucose, sucralose, acesulfame potassium, aspartame, fructose, saccharin, erythritol, xylitol, sorbitol, maltitol, mannitol, stevioside and rebaudioside A, mogrol 1 type or 2 types or more chosen from the group which consists of saccharides and a glycyrrhizic acid glycoside, More preferably, 1 type chosen from the group which consists of glucose, sucralose, acesulfame potassium, and aspartame or Includes two or more.
  • a steviol glycoside such as glucose, sucralose, acesulfame potassium, aspartame, fructose, saccharin, erythritol, xylitol, sorbitol, maltitol, mannitol, stevioside and
  • Steviol glycoside Stevia (Stevia rebaudiana) leaves contain a secondary metabolite called Steviol, a kind of diterpenoid, and the steviol glycoside, which is a glycoside, is a sugar. Since it has about 300 times the sweetness, it is used in the food industry as a calorie-free sweetener. Steviol is finally modified with a sugar to a glycoside called Rebaudioside (Reb) (Rebaudioside (Reb)), and its precursor, stevioside (Stevioside) of steviol trisaccharide glycoside is the most in quantity.
  • Rebaudioside Reb
  • Reb Rebaudioside
  • rebaudioside for example, as described in WO2013 / 146555, a plurality of molecular species such as RebA, RebB, RebC, and RebD are known.
  • the chemical structures of stevioside, RebA, RebB, RebC, and RebD are shown below.
  • steviol glycoside when used as a sweetener, it is not particularly limited, and includes one or more selected from the group consisting of stevioside, RebA, RebB, RebC, and RebD. More preferably, it includes one or more selected from the group consisting of stevioside, RebA, and RebD.
  • compositions One embodiment of the present invention is a composition containing a cyclic dipeptide or a salt thereof and a sweetener, wherein the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of the sweetener is within a specific range.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of sweetener is within a specific range.
  • the ratio of the content of the cyclic dipeptide or its salt in the composition and the content of the sweetener is particularly Without limitation, for example, 1:30 or more, 1:60 or more, 1:75 or more, 1: 150 or more, 1: 300 or more, 1: 3000 or more, 1: 7500 or more, or 1: 15000 or more, : 15000000 or less, 1: 6000000 or less, 1: 3000000 or less, 300,000 or less, 1: 150,000 or less, 1: 120000 or less, or 1: 60000 or less.
  • the range of the ratio of cyclic dipeptide or salt content to sweetener content in the composition is 1:30 to 1: 15000000, preferably 1: 3000 to 1: 15000000, 1: 7500.
  • Cyclic dipeptides or salts thereof included in the present invention are not particularly limited, and may include one or both of cycloglycyl tyrosine [Cyclo (Gly-Tyr)] and cycloleucylphenylalanine [Cyclo (Leu-Phe)]. preferable.
  • Sweeteners included in the present invention are not particularly limited, but preferably glucose, sucralose, acesulfame potassium, aspartame, fructose, saccharin, erythritol, xylitol, sorbitol, maltitol, mannitol, stevioside, rebaudioside A, rebaudioside B, rebaudioside C, And one or more selected from the group consisting of rebaudioside D, more preferably glucose, sucralose, acesulfame potassium, aspartame, stevioside, rebaudioside A, rebaudioside B, rebaudioside C, and rebaudioside D 1 type or 2 types or more selected from more.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof to the content of glucose in the composition of the present invention is preferably 1: 3000 to 1: 15000000, more preferably 1: 7500 to 1: It is 6000000, still more preferably 1: 15000-1: 3,000,000.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof to the content of sucralose in the composition of the present invention is preferably 1:60 to 1: 300000, more preferably 1: 150 to 1: 120,000, even more preferably 1: 300 to 1: 60000.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of acesulfame potassium in the composition of the present invention is preferably 1:30 to 1: 150,000, more preferably 1:75 to 1: 60000, even more preferably 1: 150 to 1: 30000.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of aspartame in the composition of the present invention is preferably 1:30 to 1: 150,000, more preferably 1:75 to 1: 60,000, still more preferably 1: 150 to 1: 30000.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of steviol glycoside in the composition of the present invention is preferably 1:30 to 1: 250,000, more preferably 1: 40-1: 150,000, even more preferably 1: 50-1: 100000.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof to the content of stevioside in the composition of the present invention is preferably 1:30 to 1: 50000, more preferably 1:40 to 1: 30000, even more preferably 1:50 to 1: 20000.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of rebaudioside A in the composition of the present invention is preferably 1:30 to 1: 50000, more preferably 1:40 to 1: 30000, even more preferably 1:50 to 1: 20000.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of rebaudioside B in the composition of the present invention is preferably 1:30 to 1: 50000, more preferably 1:40 to 1: 30000, even more preferably 1:50 to 1: 20000.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of rebaudioside C in the composition of the present invention is preferably 1:30 to 1: 50000, more preferably 1:40 to 1: 30000, even more preferably 1:50 to 1: 20000.
  • the ratio of the content of cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of rebaudioside D in the composition of the present invention is preferably 1:30 to 1: 50000, more preferably 1:40 to 1: 30000, even more preferably 1:50 to 1: 20000.
  • the content of cyclic dipeptide or a salt thereof in the composition of the present invention is determined by taking into account its administration form, administration method, etc., the content of amino acid or its salt in the composition and the cyclic dipeptide or its salt. There is no particular limitation as long as the content ratio satisfies the above range.
  • the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof in the composition of the present invention is, for example, 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 ppm or more, Preferably it is 1.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm or more, more preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm or more, even more preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 2 ppm or more, and 1.5 ⁇ 10 4 ppm.
  • 1.0 ⁇ 10 4 ppm or less preferably 1.0 ⁇ 10 4 ppm or less, more preferably 5.0 ⁇ 10 3 ppm or less, and more preferably not more than 2.5 ⁇ 10 3 ppm, typically, 5.0 ⁇ 10 - 4 ppm to 1.5 ⁇ 10 4 ppm, preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm, more preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm to 5.0 ⁇ 10 3 ppm, even more preferably 1.0 ⁇ 10 -2 a pm ⁇ 2.5 ⁇ 10 3 ppm.
  • the cyclic dipeptide cycloglycyl tyrosine [Cyclo (Gly-Tyr)] or cycloleucylphenylalanine [ Cyclo (Leu-Phe)]
  • the individual content of the salt thereof is not particularly limited, but is, for example, 5.0 ⁇ 10 ⁇ 6 ppm or more, preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 5.
  • ppm or more more preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 ppm or more, even more preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm or more, and 1.5 ⁇ 10 2 ppm or less, preferably 1.0 ⁇ 10 2 ppm or less, more preferably 50 ppm or less, more preferably 25 ppm or less, typically 5.0 ⁇ 10 ⁇ 6 ppm to 1.5 ⁇ 10 2 ppm, preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 5 ppm. ⁇ 1. It is 0 ⁇ 10 2 ppm, more preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 ppm to 50 ppm, and even more preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm to 25 ppm.
  • ppm used in the present specification means ppm of weight / volume (w / v), 1.0 ppm is converted to 1.0 ⁇ 10 ⁇ 3 mg / mL, It is converted to 1.0 ⁇ 10 ⁇ 4 wt%.
  • the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof blended in the composition of the present invention can be measured according to a known method. For example, it can be measured by using LC-MS / MS.
  • the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof in the composition of the present invention is not particularly limited.
  • 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 ppm or higher preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm or higher, more preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm or higher, even more preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 2 ppm or higher, 1.5 ⁇ 10 4 ppm or less, preferably 1.0 ⁇ 10 4 ppm or less, more preferably 5.0 ⁇ 10 3 ppm or less, more preferably 2.5 ⁇ 10 3 ppm or less, ⁇ 10 ⁇ 4 ppm to 1.5 ⁇ 10 4 ppm, preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm, more preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm to 5.0 ⁇ 10 3 ppm, still more preferably 1.0 ⁇ 10 -2
  • the cyclic dipeptide or a salt thereof when a synthetic product or a purified product is used as the cyclic dipeptide or a salt thereof, the cyclic dipeptide (cycloglycyl tyrosine [Cyclo (Gly-Tyr)] or cycloleucylphenylalanine [Cyclo (Leu- Phe)])), or the individual content of the salt thereof is not particularly limited, but is, for example, 5.0 ⁇ 10 ⁇ 6 ppm or more, preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 5 ppm or more.
  • it is 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 ppm or more, even more preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 3 ppm or more, 1.5 ⁇ 10 2 ppm or less, preferably 1.0 ⁇ 10 2 ppm or less, More preferably, it is 50 ppm or less, more preferably 25 ppm or less, and typically 5.0 ⁇ 10 ⁇ 6 ppm to 1.5 ⁇ 10 2 ppm, preferably 5.0 ⁇ 10 ⁇ 5 ppm to 1.0.
  • ⁇ 10 2 ppm more favorable Properly is 5.0 ⁇ 10 -4 ppm ⁇ 50ppm, even more preferably 5.0 ⁇ 10 -3 ppm ⁇ 25ppm.
  • the content of sweetener in the composition of the present invention is determined by taking into consideration its administration form, administration method, etc., and the ratio of the content of cyclic dipeptide or its salt in the composition to the content of sweetener. If it satisfies the said range, it will not specifically limit.
  • the total amount of sweeteners in the composition of the present invention is 1.0 ppm or more, 10 ppm or more, 30 ppm or more, 1.0 ⁇ 10 2 ppm or more, 1.0 ⁇ 10 3 ppm or more, 1.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the content of glucose in the composition of the present invention is preferably 1.0 ⁇ 10 2 ppm to 6.0 ⁇ 10 5 ppm, more preferably 1.0 ⁇ 10 3 ppm to 4.0 ⁇ 10 5 ppm, even more preferably 1.0 ⁇ 10 4 ppm to 2.0 ⁇ 10 5 ppm.
  • the sucralose content in the composition of the present invention is preferably 1.0 ppm to 1.0 ⁇ 10 5 ppm, more preferably 10 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm, and even more It is preferably 30 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the content of acesulfame potassium in the composition of the present invention is preferably 10 ppm to 1.0 ⁇ 10 5 ppm, more preferably 1.0 ⁇ 10 2 ppm to 5.0 ⁇ . 10 4 ppm, even more preferably 1.0 ⁇ 10 3 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the content of aspartame in the composition of the present invention is preferably 10 ppm to 1.0 ⁇ 10 5 ppm, more preferably 1.0 ⁇ 10 2 ppm to 5.0 ⁇ 10 4. ppm, even more preferably 1.0 ⁇ 10 3 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the content of steviol glycoside in the composition of the present invention is preferably 1.0 ppm to 5.0 ⁇ 10 5 ppm, more preferably 10 ppm to 2.5 ⁇ . 10 5 ppm, even more preferably 30 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the content in the composition of the present invention is preferably 1.0 ppm to 1.0 ⁇ 10 5 ppm, more preferably 10 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm, and even more preferably 30 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the content of rebaudioside A in the composition of the present invention is preferably 1.0 ppm to 1.0 ⁇ 10 5 ppm, more preferably 10 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm, Even more preferably, it is 30 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the content of rebaudioside B in the composition of the present invention is preferably 1.0 ppm to 1.0 ⁇ 10 5 ppm, more preferably 10 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm, Even more preferably, it is 30 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the content of rebaudioside C in the composition of the present invention is preferably 1.0 ppm to 1.0 ⁇ 10 5 ppm, more preferably 10 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm, Even more preferably, it is 30 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the content of rebaudioside D in the composition of the present invention is preferably 1.0 ppm to 1.0 ⁇ 10 5 ppm, more preferably 10 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm, Even more preferably, it is 30 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the content of the sweetener in the composition of the present invention can also be defined by the sucrose concentration equivalent amount (% by weight) calculated based on the sweetness of each sweetener.
  • the “sweetness” is a degree of sweetness based on the sweetness of sucrose and corresponds to the sucrose concentration (% by weight) in the sucrose aqueous solution.
  • a sweetness level of 2 corresponds to a sweetness of 2% by weight of an aqueous sucrose solution. Examples of the sweetness of each sweetener when the sweetness of sucrose is 1 are shown below.
  • Glucose 0.60-0.70, sucralose: 600, acesulfame potassium: 200, aspartame: 100-200, saccharin: 200-700, erythritol: 0.75-0.80, xylitol: 0.60, sorbitol: 0 .60 to 0.70, maltitol: 0.80 to 0.90, mannitol: 0.60, fructose: 1.73, stevioside: 300, rebaudioside A: 450, rebaudioside B: 300, Rebaudioside C: 30, Rebaudioside D: 285
  • rebaudioside A 450
  • rebaudioside B 300
  • Rebaudioside C 30, Rebaudioside D: 285
  • what is necessary is just to adjust the quantity of the natural sweetener, sugar alcohol, or artificial sweetener to be used for adjustment of sweetness.
  • the content of the sweetener in the composition of the present invention is the ratio of the content of the cyclic dipeptide or the salt thereof and the content of the sweetener in the composition in consideration of the administration form, the administration method, and the like.
  • the range for example, in terms of sucrose concentration conversion amount (% by weight), preferably 1.0% by weight or more, more preferably 1.5% by weight or more, More preferably, it is 1.8% by weight or more.
  • the upper limit of the sweetness degree in the composition of the present invention is preferably 600% by weight or less, more preferably 400% by weight or less, and still more preferably 360% by weight or less.
  • the content of the sweetener in the composition of the present invention is sucrose concentration equivalent (wt%), preferably 1.0 wt% to 600 wt%, more preferably 1.5 wt% to It is 400% by weight, still more preferably 1.8% to 360% by weight.
  • the concentration of the sweetener blended in the composition of the present invention can be measured by a known method such as HPLC.
  • the composition of the present invention can be prepared, for example, by mixing a predetermined amount of the cyclic dipeptide or a salt thereof, or the sweetener with a raw material when preparing a known composition, and preparing the composition according to a known method for producing the composition. Alternatively, it may be prepared by adding the cyclic dipeptide or a salt thereof, or the sweetener to the known known composition so as to be the predetermined amount, and dissolving and / or suspending. .
  • the known composition may originally contain the cyclic dipeptide or a salt thereof, or the sweetener, and the ratio of the content of the cyclic dipeptide or the salt of the present invention to the content of the sweetener. Can be appropriately mixed and prepared.
  • GLP-1 Glucagon-like peptide-1
  • an action mechanism known as diet hormone is an incretin consisting of 30 or 31 amino acids, and responds to dietary fat, carbohydrate, and protein intake It is secreted from L cells which are enteroendocrine cells. Since GLP-1 secretion is decreased in type 2 diabetic patients, promoting GLP-1 secretion is effective for the treatment of type 2 diabetes and other related diseases.
  • Sweeteners are useful for controlling blood glucose levels in type 2 diabetic patients because they promote GLP-1 secretion and promote insulin secretion without increasing blood glucose levels Is also known. Therefore, by enhancing the GLP-1 secretion promoting activity caused by the sweetener, a more powerful and excellent glucose metabolism improving action can be obtained. Therefore, the postprandial blood glucose level can be prevented from increasing, and diabetes or obesity can be prevented or improved. The effect can be improved. Furthermore, GLP-1 has the action of increasing insulin secretion and suppressing appetite in response to glucose intake during normal times. Therefore, a stronger appetite suppressive action can be obtained by enhancing the GLP-1 secretion promoting activity caused by the sweetener.
  • composition of the present invention contains, for example, an optional additive or an optional component used in a normal agent in the raw material containing the cyclic dipeptide or a salt thereof and the specific sweetener. Can do.
  • these additives and / or ingredients include physiologically active ingredients such as vitamins, minerals, nutritional ingredients and fragrances, as well as excipients, binders, emulsifiers, tonicants ( Isotonizing agents), buffers, solubilizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, colorants, coagulants, or coating agents, but are not limited thereto.
  • composition of the present invention enhances the GLP-1 secretion-promoting effect of the sweetener alone by adjusting the ratio of the content of the cyclic dipeptide or a salt thereof and the content of the sweetener within a specific range. Can be made. As a result, an effect of improving sugar metabolism is obtained, so that the composition of the present invention can be used for the treatment, prevention or amelioration of diabetes or obesity, or the treatment, prevention or amelioration of diseases related to diabetes. Further, by enhancing the GLP-1 secretion promoting effect of the sweetener alone, a stronger appetite suppressing action can be obtained. Accordingly, one embodiment of the present invention is a composition for improving glucose metabolism, suppressing appetite, treating, preventing or ameliorating diabetes or obesity, or treating, preventing or improving diabetes-related diseases.
  • the disease related to diabetes is not particularly limited, and examples thereof include diabetic hypertension, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy and the like. Therefore, the composition of the present invention can be used for the treatment, prevention or improvement of diabetic hypertension, diabetic retinopathy, diabetic nephropathy, diabetic neuropathy and the like.
  • the composition of the present invention includes, but is not limited to, pharmaceuticals, beverages, foods, cosmetics and the like.
  • Specific examples of the beverage of the present invention include oolong tea beverage, black tea beverage, green tea beverage, fruit juice beverage, vegetable juice, sports drink, isotonic beverage, enhanced water, mineral water, near water, nutritional drink and the like.
  • Examples of the food of the present invention include functional foods, health supplements, functional nutritional foods, special-purpose foods, foods for specified health use, dietary supplements, dietary foods, health foods, and supplements. it can.
  • the food and drink of the present invention may be prepared according to a known food production method, for example, by mixing a predetermined amount of the cyclic dipeptide or a salt thereof with its raw materials when producing a known food or drink, Moreover, you may manufacture by adding the said cyclic dipeptide or its salt so that it may become the said predetermined amount to ready-made well-known food-drinks.
  • composition of the present invention can be applied to any therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Specific examples include use as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and the like, and although they do not belong to these under the Pharmaceutical Affairs Law, they are effective in improving glucose metabolism, preventing diabetes, improving diabetes, Examples thereof include use as a composition that explicitly or implicitly promotes the effect of suppressing the increase in blood glucose level after eating, the effect of suppressing appetite, the effect of preventing obesity, or the effect of improving obesity.
  • the present invention relates to a composition with an indication of a function exhibited by promoting secretion of GLP-1.
  • Such display or function display is not particularly limited, for example, “improving glucose metabolism”, “preventing diabetes”, “improving diabetes”, “suppressing the increase in blood glucose level after meals”, “Control blood glucose level”, “suppress appetite”, “prevent obesity”, “improve obesity” and the like.
  • indications and indications such as function indications may be attached to the composition itself, or may be attached to the container or packaging of the composition.
  • the composition of the present invention can be ingested by an appropriate method according to the form.
  • the intake method is not particularly limited as long as the cyclic dipeptide or a salt thereof and the sweetener contained in the composition of the present invention can be transferred into the circulating blood.
  • oral solid preparations such as tablets, coated tablets, granules, powders, or capsules
  • oral liquid preparations such as oral liquids, syrups, injections, external preparations, suppositories, or transdermal absorption agents, etc.
  • the present invention is not limited thereto.
  • “ingestion” is used to include all aspects of ingestion, taking, drinking, and the like.
  • the application amount of the composition of the present invention is appropriately set according to the form, administration method, purpose of use, and age, weight, and symptom of the patient or animal to be ingested by the composition, and is not constant.
  • the effective human intake of the composition of the present invention is not constant, for example, the weight of the cyclic dipeptide or its salt in the present invention is preferably 0.1 mg or more, more preferably 1 mg or more per day for a human body weight of 50 kg. It is.
  • the weight of the sweetener in the present invention is preferably 0.1 mg or more, more preferably 1 mg or more, even more preferably 3 mg or more, and particularly preferably 30 mg or more per day for a human with a body weight of 50 kg. It is.
  • administration may be performed once or several times within one day within a desired application amount range.
  • the administration period is also arbitrary.
  • the effective human intake of the cyclic dipeptide of the present invention or a salt thereof and a sweetener is the total intake of each of the cyclic dipeptide or a salt thereof and a sweetener exhibiting an effective effect in humans.
  • the types of cyclic dipeptide and sweetener are not particularly limited.
  • the subject of application of the composition of the present invention is preferably a human, but domestic animals such as cattle, horses and goats, pet animals such as dogs, cats and rabbits, or experimental animals such as mice, rats, guinea pigs and monkeys. It may be.
  • the amount used per day for about 20 g per mouse is the content of the cyclic dipeptide or its salt and sweetener in the composition, the condition of the subject of application.
  • the total amount of cyclic dipeptide or a salt thereof is preferably 0.1 mg / kg or more, more preferably 1 mg / kg or more, although it varies depending on various conditions such as body weight, sex and age.
  • the total amount of sweeteners is 0.002 mg / kg or more, more preferably 0.02 mg / kg or more, even more preferably 3 mg / kg or more, and particularly preferably 30 mg / kg or more. .
  • compositions containing a cyclic dipeptide and a sweetener to promote secretion of GLP-1
  • One aspect of the present invention includes a cyclic dipeptide or a salt thereof, and a sweetener, wherein the cyclic dipeptide or The salt content is 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 ppm to 1.5 ⁇ 10 4 ppm, and the ratio of the cyclic dipeptide or salt content to the sweetener content is 1:30 to 1: 15000000.
  • composition to promote secretion of GLP-1 is a composition to promote secretion of GLP-1.
  • the cyclic dipeptide preferably contains one or both of cycloglycyltyrosine [Cyclo (Gly-Tyr)] and cycloleucilphenylalanine [Cyclo (Leu-Phe)], and the sweetener comprises glucose, It preferably contains one or more selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, aspartame, and steviol glycosides.
  • the steviol glycoside preferably contains one or more selected from the group consisting of stevioside, rebaudioside A, rebaudioside B, rebaudioside C, and rebaudioside D.
  • the type and content of the cyclic dipeptide or its salt, the type and content of the sweetener, the range of the content of the cyclic dipeptide or its salt and the content of the sweetener, etc. are as described above for the composition. Specific examples and amounts of other components to be added are also as described above for the composition.
  • the use of the present invention includes, but is not limited to, for example, use for improving glucose metabolism, suppressing appetite, or preventing or improving diabetes or obesity.
  • the use is a use in a human or non-human animal, and may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
  • non-therapeutic is a concept that does not include a medical act, that is, a treatment act on the human body by treatment.
  • One aspect of the present invention is a method of promoting GLP-1 secretion using a composition comprising a cyclic dipeptide or a salt thereof and a sweetener, wherein the composition comprises The cyclic dipeptide or its salt content is 5.0 ⁇ 10 ⁇ 4 ppm to 1.5 ⁇ 10 4 ppm, and the ratio of the cyclic dipeptide or salt content to the sweetener content is 1:30. ⁇ 1: 15000000 is the above method.
  • the cyclic dipeptide preferably contains one or both of cycloglycyltyrosine [Cyclo (Gly-Tyr)] and cycloleucilphenylalanine [Cyclo (Leu-Phe)], and the sweetener comprises glucose, It preferably contains one or more selected from the group consisting of sucralose, acesulfame potassium, aspartame, and steviol glycosides.
  • the steviol glycoside preferably contains one or more selected from the group consisting of stevioside, rebaudioside A, rebaudioside B, rebaudioside C, and rebaudioside D.
  • the type and content of the cyclic dipeptide or its salt, the type and content of the sweetener, the range of the content of the cyclic dipeptide or its salt and the content of the sweetener, etc. are as described above for the composition. Specific examples and amounts of other components to be added are also as described above for the composition.
  • the subject requiring the promotion of GLP-1 secretion is the same as the subject to which the composition of the present invention is applied.
  • the therapeutically effective amount refers to an amount that promotes secretion of GLP-1 when the composition of the present invention is administered to the subject as compared to a subject not administered. is there.
  • the specific effective amount is appropriately set depending on the administration form, administration method, purpose of use, age, weight, symptom, etc. of the subject and is not constant.
  • the specific cyclic dipeptide or a salt thereof, or a sweetener is administered as it is, or as a composition containing the specific cyclic dipeptide or a salt thereof, or a sweetener so that the therapeutically effective amount is obtained. May be.
  • GLP-1 secretion can be promoted without causing side effects.
  • composition for promoting GLP-1 secretion One aspect of the present invention is a composition for promoting GLP-1 secretion containing a specific steviol glycoside as an active ingredient.
  • the steviol glycoside contained as an active ingredient may be one or more selected from the group consisting of stevioside, RebA, RebB, and RebD. Preferably, it contains at least one of RebB and RebD.
  • the content of steviol glycoside in the GLP-1 secretion-promoting composition of the present invention may be an amount that can achieve the desired effect of the present invention in consideration of its administration form, administration method, etc.
  • the total amount of steviol glycosides in the composition for promoting GLP-1 secretion of the present invention is 50 ppm or more, preferably 70 ppm or more, more preferably 100 ppm or more, and 1.0 ⁇ 10 5 ppm or less, preferably 2.5 ⁇ 10 4 ppm or less, more preferably 1.0 ⁇ 10 4 ppm or less, typically 50 ppm to 1.0 ⁇ 10 5 ppm, preferably 70 ppm to 2 0.5 ⁇ 10 4 ppm, more preferably 100 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm.
  • the total amount of stevioside in the GLP-1 secretion promoting composition of the present invention is preferably 200 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm, preferably 400 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm, more preferably 800 ppm to 5. 0 ⁇ 10 3 ppm.
  • the amount of rebaudioside A in the GLP-1 secretion promoting composition of the present invention is preferably 200 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm, preferably 400 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm, more preferably 800 ppm to 5.0. ⁇ 10 3 ppm.
  • the amount of rebaudioside B in the GLP-1 secretion promoting composition of the present invention is preferably 200 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm, preferably 400 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm, more preferably 800 ppm to 5.0. ⁇ 10 3 ppm.
  • the amount of rebaudioside D in the GLP-1 secretion promoting composition of the present invention is preferably 200 ppm to 5.0 ⁇ 10 4 ppm, preferably 400 ppm to 1.0 ⁇ 10 4 ppm, more preferably 800 ppm to 5.0. ⁇ 10 3 ppm.
  • the concentration of steviol glycosides blended in the composition of the present invention can be measured by a known method such as HPLC.
  • composition for promoting GLP-1 secretion of the present invention can contain any additive and any commonly used component in addition to steviol glycosides, depending on the form.
  • additives and / or ingredients include physiologically active ingredients such as vitamins, minerals, nutritional ingredients, and fragrances, as well as excipients, binders, emulsifiers, tonicants ( Isotonizing agents), buffers, solubilizers, preservatives, stabilizers, antioxidants, colorants, coagulants, or coating agents, but are not limited thereto.
  • the composition for promoting GLP-1 secretion of the present invention has the feature of containing an effective amount of the above-mentioned steviol glycoside, whereby the secretion of GLP-1 is promoted, thereby improving glucose metabolism and suppressing appetite. Etc. can be played. As a result, the treatment, prevention or amelioration effect of diabetes or obesity, or the treatment, prevention or amelioration effect of a disease related to diabetes is exhibited. Therefore, one aspect of the present invention is a composition for promoting GLP-1 secretion containing a specific steviol glycoside as an active ingredient, which has an effect of improving glucose metabolism, suppressing appetite, treating or preventing diabetes or obesity. Or it is the said composition which has an improvement effect.
  • GLP-1 secretion promoting composition of the present invention examples include, but are not limited to, pharmaceuticals, beverages, foods, cosmetics and the like. Specific examples of the beverage and food are as described above.
  • the food / beverage products of the present invention may be prepared according to a known food production method by mixing a predetermined amount of the steviol glycoside with its raw materials when producing a known food / beverage product, Alternatively, the steviol glycoside may be added to an already-known known food or drink so as to have the predetermined amount.
  • composition for promoting GLP-1 secretion of the present invention can be applied to any therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Specific examples include use as pharmaceuticals, quasi-drugs, cosmetics, and the like, and although they do not belong to these under the Pharmaceutical Affairs Law, they are effective in improving glucose metabolism, preventing diabetes, improving diabetes, Examples thereof include use as a composition that explicitly or implicitly promotes the effect of suppressing the increase in blood glucose level after eating, the effect of suppressing appetite, the effect of preventing obesity, or the effect of improving obesity.
  • the present invention relates to a composition with an indication of a function exhibited by promoting secretion of GLP-1.
  • Such display or function display is not particularly limited, for example, “improving glucose metabolism”, “preventing diabetes”, “improving diabetes”, “suppressing the increase in blood glucose level after meals”, “Control blood glucose level”, “suppress appetite”, “prevent obesity”, “improve obesity” and the like.
  • indications and indications such as function indications may be attached to the composition itself, or may be attached to the container or packaging of the composition.
  • the composition for promoting GLP-1 secretion of the present invention can be taken by an appropriate method according to the form.
  • the intake method is not particularly limited as long as the cyclic dipeptide or a salt thereof and the sweetener contained in the composition of the present invention can be transferred into the circulating blood.
  • oral solid preparations such as tablets, coated tablets, granules, powders, or capsules
  • oral liquid preparations such as oral liquids, syrups, injections, external preparations, suppositories, or transdermal absorption agents, etc.
  • the present invention is not limited thereto.
  • “ingestion” is used to include all aspects of ingestion, taking, drinking, and the like.
  • the application amount of the composition for promoting GLP-1 secretion of the present invention is appropriately set according to the form, administration method, purpose of use, and age, weight, and symptom of the patient or animal subject to take the composition, and is not constant. .
  • the effective human intake of the composition of the present invention is not constant.
  • the weight of steviol glycoside in the present invention is preferably 0.1 mg or more, more preferably 1 mg or more per day for a human body weight of 50 kg. is there.
  • administration may be performed once or several times within one day within a desired application amount range.
  • the administration period is also arbitrary.
  • the effective human intake of the steviol glycosides of the present invention is the total intake of steviol glycosides showing an effective effect in humans.
  • the subject of application of the composition for promoting GLP-1 secretion of the present invention is preferably a human, but domestic animals such as cattle, horses and goats, pet animals such as dogs, cats and rabbits, or mice, rats and guinea pigs. Or a laboratory animal such as a monkey.
  • the amount used per day for about 20 g per mouse is the content of steviol glycosides in the composition, the condition of the subject to be applied, body weight, sex and Usually, the total amount of steviol glycoside is preferably 0.002 mg / kg or more, more preferably 0.02 mg / kg or more, although it varies depending on various conditions such as age.
  • Steviol Glycosides to Promote GLP-1 Secretion
  • steviol glycosides used as an active ingredient include one or more selected from the group consisting of stevioside, RebA, RebB, and RebD, and more preferably, RebB and RebD. Including at least one of the following.
  • steviol glycosides The type and content of steviol glycosides are as described above. Specific examples and amounts of other components to be added are also as described above.
  • the use of the present invention includes, but is not limited to, for example, use for improving glucose metabolism, suppressing appetite, or preventing or improving diabetes or obesity.
  • the use is a use in a human or non-human animal, and may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
  • non-therapeutic is a concept that does not include a medical act, that is, a treatment act on the human body by treatment.
  • One aspect of the present invention comprises administering to a subject in need of GLP-1 secretion a therapeutically effective amount of a specific steviol glycoside as an active ingredient.
  • steviol glycosides administered as an active ingredient include one or more selected from the group consisting of stevioside, RebA, RebB, and RebD, and more preferably, RebB and RebD. Including at least one of the following.
  • the subject requiring GLP-1 secretion promotion is the same as the subject of application of the composition for promoting GLP-1 secretion of the present invention.
  • the therapeutically effective amount is an amount that increases GLP-1 secretion when the subject is ingested with the steviol glycoside of the present invention as compared with a subject that is not ingested. It is.
  • the specific effective amount is appropriately set depending on the administration form, administration method, purpose of use, age, weight, symptom, etc. of the subject and is not constant.
  • the specific steviol glycoside may be administered as it is or as a composition containing the specific steviol glycoside so that the therapeutically effective amount is obtained.
  • GLP-1 secretion can be promoted without causing side effects.
  • Example 1 Cyclic Dipeptide Enhancement Effect on GLP-1 Secretion Promoting Action of Sweeteners (1-1) Reagents Cycloglycyltyrosine [Cyclo (Gly-Tyr)] (CGY) and cycloleucylphenylalanine [Cyclo (Leu) -Phe)] (CLF) used a chemically synthesized standard. Poly-L-Lycine 96-well plates were obtained from Becton Dickinson (BD).
  • PBS (+) antibiotics, Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM), glucose is Nacalai Tesque, Sucralose, acesulfame potassium, aspartame is Wako Pure Chemical Industries, and active GLP-1 ELISA kit is Merck Millipore The company, Fetal bovine serum (FBS) was obtained from Sigma, and Sitagliptin phosphate was obtained from Santa Cruz Biotechnology. NCI-H716 cells, which are human intestinal cell lines, were those transferred from ATCC.
  • DMEM Dulbecco's Modified Eagle's Medium
  • glucose Nacalai Tesque
  • Sucralose acesulfame potassium
  • aspartame is Wako Pure Chemical Industries
  • active GLP-1 ELISA kit is Merck Millipore
  • Fetal bovine serum (FBS) was obtained from Sigma, and Sitagliptin phosphate was obtained from Santa Cruz Biotechnology.
  • reaction solution PBS (+) was prepared as a sweetener solution so that glucose was 3%, sucralose was 0.6%, acesulfame potassium was 0.3%, and aspartame was 0.3%.
  • the cyclic dipeptide was dissolved in DMSO and added to the sweetener solution so that the final concentrations shown in Tables 1 and 2 were obtained.
  • all the cell addition solutions were prepared so that DMSO might contain 0.1% and 10 micromol Sitagliptin phosphate.
  • Example 2 GLP-1 secretion-promoting reagent by stevioside or a combination of RebA and Cyclo (Leu-Phe) was manufactured by the same manufacturer as in Example 1.
  • the data was displayed as an average value ⁇ standard error.
  • Statistical tests were performed using Excel's Student's t-test. In the results, “*” means p ⁇ 0.05 and “#” means p ⁇ 0.1.
  • the cells were seeded and cultured for 48 hours in a CO 2 incubator (manufactured by espec). After washing with PBS (+), the final concentration of stevioside in the PBS (+) solution to which 10 ⁇ M Sitagliptin phosphate has been added or the RebA final concentration is adjusted to 0.01%, and the Cyclo (Leu-Phe) final is adjusted.
  • the concentration was adjusted to 0.02 ⁇ g / mL or 2 ⁇ g / mL, and 100 ⁇ L was added to each NCI-H716 cell.
  • the added solution was recovered 1 hour after the addition, and the amount of active GLP-1 in the solution was measured using an ELISA kit. The analysis was performed based on the relative value when the amount of active GLP-1 in the group to which neither steviol glycoside nor Cyclo (Leu-Phe) was added was defined as 100.
  • stevioside is expressed as “Stev.”
  • Cyclo (Leu-Phe) is expressed as “CLF”.
  • a group having a final concentration of Cyclo (Leu-Phe) of 0.02 ⁇ g / mL is expressed as “CLF (Low)”
  • a group of 2 ⁇ g / mL is expressed as “CLF (High)”.
  • GLP-1 secretion promoting action can be obtained by combining with Cyclo (Leu-Phe) at a concentration of 0.01% where GLP-1 secretion is not promoted by both stevioside and RebA alone. Became clear.
  • Example 3 An experiment for promoting the secretion of GLP-1 by a combination of RebD and Cyclo (Gly-Tyr) was performed according to Example 2.
  • the final concentration of RebD in the PBS (+) solution containing 10 ⁇ M Sitagliptin phosphate is adjusted to 0.01%, and the final concentration of Cyclo (Gly-Tyr) is 0.01 ⁇ g / mL, or 1 ⁇ g / mL.
  • 100 ⁇ L was added to NCI-H716 cells, and the amount of active GLP-1 was measured and statistically analyzed in the same manner as in Example 2.
  • Cyclo (Gly-Tyr) is expressed as “CGY”. Further, a group having a final concentration of Cyclo (Gly-Tyr) of 0.01 ⁇ g / mL is expressed as “CLF (Low)”, and a group of 1 ⁇ g / mL is expressed as “CLF (High)”.
  • Example 4 GLP-1 secretion promoting action of steviol glycoside NCI-H716 cells suspended in DMEM medium (added with 10% FBS, 2 mM glutamine, 1% antibiotics) Poly-L-Lycine 96- 100 ⁇ L each was seeded on a well plate at 0.5 ⁇ 10 5 cells / well and cultured for 48 hours in a CO 2 incubator (manufactured by espec). After washing with PBS (+), the final concentration of stevioside, RebA, or RebB in the PBS (+) solution to which 10 ⁇ M Sitagliptin phosphate has been added is 0.001, 0.01, or 0.1%.
  • the present invention relates to a composition containing a cyclic dipeptide or a salt thereof and a sweetener in a certain ratio, whereby the effect of promoting GLP-1 secretion by the sweetener alone can be enhanced. Moreover, since the cyclic dipeptide contained in the composition of the present invention is contained in a heat-treated product of a plant-derived peptide or the like, the safety is high, and the risk of developing serious side effects by the composition of the present invention is extremely low. Furthermore, the present invention also provides a composition for promoting GLP-1 secretion containing a specific steviol glycoside as an active ingredient. Therefore, the present invention provides a new means for improving glucose metabolism or preventing or improving diabetes or obesity, and thus has high industrial applicability.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

生体安全性に優れ、かつ、甘味料に起因するＧＬＰ－１分泌促進効果を増強することができる組成物を提供する。　組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率を特定の範囲内にする。これにより、甘味料によるＧＬＰ－１分泌促進効果が増強される。

Description

環状ジペプチド及び甘味料を含有する組成物
　本発明は、環状ジペプチド及び甘味料を含有する組成物に関する。さらに詳しくは、環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料を含有し、環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が特定の範囲内にある組成物、ＧＬＰ－１の分泌を促進するための前記組成物の使用、及びＧＬＰ－１の分泌を促進する方法に関する。また、本発明は、特定のステビオール配糖体を有効成分とするＧＬＰ－１分泌促進用組成物、ＧＬＰ－１の分泌を促進するための特定のステビオール配糖体の使用に関するものでもある。
　現代社会では生活様式の変化等により、糖尿病患者又はその予備軍が増加している。糖尿病は、糖代謝の異常によって起こる疾患であり、血糖値（血液中のグルコース濃度）が病的に高まることによって、様々な合併症（糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および糖尿病性神経障害など）を引き起こす危険性のある疾患である。特に、インスリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）患者は、糖尿病患者の９０％以上を占めていることから、その治療、改善又は予防が強く望まれている。
　糖尿病の治療、改善、又は予防においては、血糖値を適切にコントロールすることが重要であり、血糖値を低下させるための種々の薬剤が糖尿病治療薬として開発されている。例えば、膵臓β細胞に作用してインスリン分泌を刺激するスルフォニル尿素剤が広く使用されているが、副作用として低血糖症状や胃腸障害等が報告されている。また、消化管での糖質の消化・吸収を遅延させるα－グリコシダーゼ阻害剤においては、副作用として低血糖症状や腹部膨張感、放屁増加等の腹部症状、肝機能障害等が報告されている。さらに、肝臓からのグルコース放出を抑制するビグアナイド剤では、消化管障害や乳酸アシドーシス等の生体毒性が懸念され、安全性の面で必ずしも満足するものではない。
　ダイエットホルモンとして知られるグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１：Glucagon-like peptide-1）は、３０個又は３１個のアミノ酸からなるインクレチンであり、食事由来の脂肪、炭水化物、及びタンパク質摂取に応答して腸内分泌細胞であるＬ細胞から分泌される。ＧＬＰ－１の分泌は２型糖尿病患者において低下することが見出されているため、ＧＬＰ－１の分泌を促進することは、２型糖尿病やその他の関連疾患の治療のために有効である（非特許文献１）。また、ＧＬＰ－１は、正常時にグルコース摂取に応答してインスリンの分泌を増加し、食欲を抑制する働きがあることも知られている（非特許文献２）。
　このような背景の下、グルコース、スクロース、スクラロース、レバウディオシドＡ等の甘味料がＧＬＰ－１分泌促進作用を示すことが報告されている（非特許文献３、４）。また、ステビオシドが糖尿病治療に有効であることも報告されている（非特許文献５）。さらに、アセスルファムカリウムとスクラロースを含むダイエットソーダがＧＬＰ－１分泌促進作用を示すことも報告されている（非特許文献６）。特に、スクラロース等の人工甘味料は血糖値の上昇に及ぼす影響が少ないため、ＧＬＰ－１分泌促進作用を有する人工甘味料は糖尿病患者の血糖値コントロールに適している。
Journal of Clinical Investigation, 91(3), 301-307 (1993) Lancet, 359, 824-830 (2002) Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 104(38), 15069-15074 (2007) Journal of Agricultural Food Chemistry, 62(33), 8365-8370 (2014) Metabolism, 53(1), 73-76 (2004) 日本栄養・食糧学会誌　第66巻　第2号　69-75(2013)
　本発明の課題は、甘味料が有するＧＬＰ－１分泌促進活性を増強することができる組成物を提供することにある。また、ＧＬＰ－１分泌促進用組成物、ＧＬＰ－１分泌を促進するための素材の使用、及びＧＬＰ－１の分泌を促進する方法等を提供することも本発明の課題である。
　本発明者らは、上記課題について鋭意検討した結果、環状ジペプチド又はその塩を利用することに着目した。環状ジペプチドは、直鎖状ジペプチドの末端に存在するアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成した環状構造を有するジペプチドであり、近年ではその様々な生理活性が注目されている。本発明者らは、組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量と、甘味料の含有量の比率を特定の範囲内にすることで、甘味料単独によるＧＬＰ－１分泌促進活性が増強されることを見出した。
　さらに本発明者らは、特定のステビオール配糖体が顕著なＧＬＰ－１分泌促進効果を有することも見出し、本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は以下に関するが、これらに限定されない。
（１）環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料を含有する組成物であって、
　組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量が５．０×１０-4ｐｐｍ～１．５×１０4ｐｐｍであり、
　環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が、１：３０～１：１５００００００である、前記組成物。
（２）環状ジペプチドが、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕の一方又は両方を含むものである、（１）に記載の組成物。
（３）甘味料が、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、及びステビオール配糖体からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、（１）又は（２）に記載の組成物。
（４）甘味料が、グルコースを含むものであり、
　環状ジペプチド又はその塩の含有量とグルコースの含有量の比率が、１：３０００～１：１５００００００である、（１）～（３）のいずれかに記載の組成物。
（５）甘味料が、スクラロースを含むものであり、
　環状ジペプチド又はその塩の含有量とスクラロースの含有量の比率が、１：６０～１：３０００００である、（１）～（３）のいずれかに記載の組成物。
（６）甘味料が、アセスルファムカリウムを含むものであり、
　環状ジペプチド又はその塩の含有量とアセスルファムカリウムの含有量の比率が、１：３０～１：１５００００である、（１）～（３）のいずれかに記載の組成物。
（７）甘味料が、アスパルテームを含むものであり、
　環状ジペプチド又はその塩の含有量とアスパルテームの含有量の比率が、１：３０～１：１５００００である、（１）～（３）のいずれかに記載の組成物。
（８）甘味料が、ステビオール配糖体を含むものであり、
　前記ステビオール配糖体が、ステビオシド、レバウディオシドＡ、レバウディオシドＢ、レバウディオシドＣ、及びレバウディオシドＤからなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、（１）～（３）のいずれかに記載の組成物。
（９）ステビオール配糖体が、ステビオシドを含むものであり、
　環状ジペプチド又はその塩の含有量とステビオシドの含有量の比率が、１：３０～１：１：２００００である、（８）に記載の組成物。
（１０）甘味料が、レバウディオシドＡを含むものであり、
　環状ジペプチド又はその塩の含有量とレバウディオシドＡの含有量の比率が、１：３０～１：１：２００００である、（８）に記載の組成物。
（１１）甘味料が、レバウディオシドＤを含むものであり、
　環状ジペプチド又はその塩の含有量とレバウディオシドＤの含有量の比率が、１：３０～１：１：２００００である、（８）に記載の組成物。
（１２）甘味料の含有量が１．０ｐｐｍ～６．０×１０5ｐｐｍである、（１）～（１１）のいずれかに記載の組成物。
（１３）甘味料の含有量がショ糖濃度換算量で０．５重量％～６００重量％である、（１）～（１２）のいずれかに記載の組成物。
（１４）環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチドから得られたものである、（１）～（１３）のいずれかに記載の組成物。
（１５）ＧＬＰ－１分泌促進作用を有する、（１）～（１４）のいずれかに記載の組成物。
（１６）糖代謝改善用、食欲抑制用、又は糖尿病若しくは肥満症の予防若しくは改善用である、（１）～（１５）のいずれかに記載の組成物。
（１７）ＧＬＰ－１の分泌を促進するための、環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料を含有する組成物の使用であって、
　組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量が５．０×１０-4ｐｐｍ～１．５×１０4ｐｐｍであり、
　環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が、１：３０～１：１５００００００である、前記使用。
（１８）環状ジペプチドが、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕の一方又は両方を含むものである、（１７）に記載の使用。
（１９）甘味料が、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、及びステビオール配糖体からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、（１７）又は（１８）に記載の使用。
（２０）環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料を含有する組成物を使用する、ＧＬＰ－１の分泌を促進する方法であって、
　組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量が５．０×１０-4ｐｐｍ～１．５×１０4ｐｐｍであり、
　環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が、１：３０～１：１５００００００である、前記方法。
（２１）環状ジペプチドが、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕の一方又は両方を含むものである、（２０）に記載の方法。
（２２）甘味料が、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、及びステビオール配糖体からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、（２０）又は（２１）に記載の方法。
（２３）ステビオール配糖体を有効成分として含有するＧＬＰ－１分泌促進用組成物であって、
　前記ステビオール配糖体が、レバウディオシドＢ、及びレバウディオシドＤの少なくとも一方を含むものである、前記ＧＬＰ－１分泌促進用組成物。
（２４）糖代謝改善用、食欲抑制用、又は糖尿病若しくは肥満症の予防若しくは改善用である、請求項２３に記載のＧＬＰ－１分泌促進用組成物。
（２５）ＧＬＰ－１分泌促進により発揮される機能の表示を付した請求項２３に記載のＧＬＰ－１分泌促進用組成物。
（２６）機能の表示が、「糖の代謝を改善する」、「糖尿病を予防する」、「糖尿病を改善する」、「食後の血糖値の上昇を抑制する」、「血糖値をコントロールする」、「食欲を抑制する」、「肥満症を予防する」、及び「肥満症を改善する」からなる群から選択されるものである、請求項２５に記載のＧＬＰ－１分泌促進用組成物。
（２７）ＧＬＰ－１の分泌を促進するための、ステビオール配糖体の使用であって、
　前記ステビオール配糖体が、レバウディオシドＢ、及びレバウディオシドＤの少なくとも一方を含むものである、前記使用。
（２８）ステビオール配糖体を有効成分として使用する、ＧＬＰ－１の分泌を促進する方法であって、
　前記ステビオール配糖体が、レバウディオシドＢ、及びレバウディオシドＤの少なくとも一方を含むものである、前記方法。
　本発明によって、甘味料単独によるＧＬＰ－１分泌促進活性が増強された組成物を提供することができる。また、本発明によって、特定のステビオール配糖体を有効成分として含有するＧＬＰ－１分泌促進用組成物を提供することもできる。ＧＬＰ－１の分泌促進により糖代謝改善作用が得られるため、本発明の組成物の摂取により、食後血糖値の上昇抑制効果や、糖尿病又は肥満症の予防又は改善効果等が発揮される。
　また、本発明の組成物に含まれる環状ジペプチドは植物由来ペプチドの熱処理物等に含まれているため安全性が高く、本発明の組成物による重篤な副作用の発現リスクは極めて低いと考えられる。
図１は、ステビオシド、又はレバウディオシドＡとＣｙｃｌｏ（Ｌｅｕ－Ｐｈｅ）との共存下でＮＣＩ－Ｈ７１６細胞を１時間培養した場合の、ＧＬＰ－１分泌量に及ぼす影響を示す。 図２は、レバウディオシドＤとＣｙｃｌｏ(Ｇｌｙ－Ｔｙｒ)との共存下でＮＣＩ－Ｈ７１６細胞を１時間培養した場合の、ＧＬＰ－１分泌量に及ぼす影響を示す。 図３は、ステビオシド、レバウディオシドＡ、レバウディオシドＢ、レバウディオシドＣ、及びレバウディオシドＤの添加条件下でＮＣＩ－Ｈ７１６細胞を１時間培養した場合の、ＧＬＰ－１分泌量に及ぼす影響を示す。
　１．環状ジペプチド又はその塩
　本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、アミノ酸のアミノ基とカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する環状ジペプチドのことをいう。尚、本明細書において、環状ジペプチド又はその塩をまとめて、単に、環状ジペプチドと称する場合がある。また、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、〔Cyclo(Gly-Tyr)〕と〔Cyclo(Tyr-Gly)〕は同じ環状ジペプチドを表すものである。
　環状ジペプチドではアミド結合を介して二個のアミノ酸の末端部分が結合しているため（即ち、環状ジペプチドは、アミノ末端とカルボキシ末端とがアミド結合することによって形成される環状構造を有しているため）、分子末端部分に極性基であるカルボキシル基やアミノ基が露出している直鎖状ジペプチド（特に、同種のアミノ酸組成からなる直鎖状ジペプチド）と比較して環状ジペプチドは脂溶性が高いという特徴を有する。そのため、環状ジペプチドは直鎖状のジペプチドと比較して、消化管透過性や膜透過性に優れる。このことは、過去に報告されているラット反転腸管を用いた化合物透過試験の結果からも明らかである（J. Pharmacol, 1998, 50: 167-172）。また、環状ジペプチドは、その特異的な構造から各種ペプチダーゼに対する耐性も高いと考えられる。
　本発明に含まれる環状ジペプチド又はその塩は特に限定されないが、例えば、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕の一方又は両方を含むことが好ましい。
　本明細書において「環状ジペプチドの塩」とは、前記環状ジペプチドの薬理学的に許容される任意の塩（無機塩及び有機塩を含む）をいい、例えば、前記環状ジペプチドのナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、有機酸塩（酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、蟻酸塩、安息香酸塩、ピクリン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等）等が挙げられるが、これらに限定されない。環状ジペプチドの塩は、当該分野で公知の任意の方法により、当業者によって容易に調製され得る。
　本発明で用いる環状ジペプチドは、当該分野で公知の方法に従って調製することができる。例えば、化学合成法や酵素法、微生物発酵法により製造されてもよく、直鎖状ペプチドを脱水及び環化させることにより合成されてもよく、特開２００３－２５２８９６号公報、Journal of Peptide Science, 10, 737-737, 2004、及び国際公開第２０１４／２０００００号等に記載の方法に従って調製することもできる。例えば、植物由来タンパク質を含む原料に酵素処理や熱処理を施して得られる植物由来ペプチドを、さらに高温加熱処理することで、環状ジペプチドを豊富に含む植物由来ペプチド熱処理物を得ることができる。尚、得られた植物由来ペプチド熱処理物に対して、所望により、濾過、遠心分離、濃縮、限外濾過、凍結乾燥、粉末化等の処理を行ってもよい。また、植物由来ペプチド熱処理物中の特定の環状ジペプチドが所望の含有量に満たなければ、不足する特定の環状ジペプチドについては他の植物由来ペプチドや市販品、合成品を用いて適宜追加することもできる。
　本発明において、環状ジペプチド又はその塩は、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチド等の植物由来ペプチドから得られたものであってもよく、大豆ペプチド熱処理物、茶ペプチド熱処理物、又は麦芽ペプチド熱処理物等の植物由来ペプチド熱処理物から得られたものであってもよい。
　２．植物由来ペプチド
　本明細書における「植物由来ペプチド」は特に限定されないが、例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、麦芽ペプチド等を用いることができる。植物由来のタンパク質又はタンパク質を含む原料から植物由来ペプチドを調製して用いてもよいが、市販品を用いてもよい。
　２－１．大豆ペプチド
　本明細書でいう「大豆ペプチド」とは、大豆タンパク質に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる低分子ペプチドをいう。原料となる大豆（学名：Glycine max）は品種や産地などの制限なく用いることができ、粉砕品などの加工品段階のものを用いることもできる。
　２－２．茶ペプチド
　本明細書でいう「茶ペプチド」とは、茶（茶葉や茶殻を含む）抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる茶由来の低分子ペプチドをいう。抽出原料となる茶葉としては、茶樹（学名：Camellia sinensis）を用いて製造された茶葉の葉、茎など、抽出して飲用可能な部位を使用することができる。また、その形態も大葉、粉状など制限されない。茶葉の収穫期についても、所望する香味に合わせて適宜選択できる。
　２－３．麦芽ペプチド
　本明細書でいう「麦芽ペプチド」とは、麦芽又はその粉砕物から得られる抽出物に酵素処理や熱処理を施し、タンパク質を低分子化することによって得られる麦芽由来の低分子ペプチドをいう。原料となる麦芽ペプチドは、品種や産地などの制限なく用いることができるが、特に大麦の種子を発芽させた大麦麦芽が好適に用いられる。尚、本明細書では大麦麦芽のことを単に麦芽と表記することもある。
　３．甘味料
　本発明の組成物は、甘味料として天然甘味料、糖アルコール、人工甘味料等を用いることができる。例えば、天然甘味料としては、グルコース、フルクトース、ステビオール配糖体、モグロール配糖体、グリチルリチン酸配糖体、マルトース、スクロース、ラクトース、希少糖、高果糖液糖、果糖ブドウ糖液糖、ブドウ糖果糖液糖、オリゴ糖、はちみつ、サトウキビ搾汁液（黒糖蜜）、砂糖（白糖、三温糖、黒糖、和三盆、等）、メープルシロップ、モラセス（糖蜜）、水飴等が挙げられるが、これらに限定されない。糖アルコールとしては、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール等が挙げられるが、これらに限定されない。また、人工甘味料としては、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、サッカリン、アリテーム、ネオテーム、等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本発明で使用される甘味料は、好ましくは、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、フルクトース、サッカリン、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、ステビオシドやレバウディオシドAなどのステビオール配糖体、モグロール配糖体、及びグリチルリチン酸配糖体、からなる群より選ばれる１種又は２種以上を含むものであり、より好ましくは、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、及びアスパルテームからなる群より選ばれる１種又は２種以上を含むものである。
　３－１．ステビオール配糖体
　キク科ステビア（Ｓｔｅｖｉａ　ｒｅｂａｕｄｉａｎａ）の葉にはジテルペノイドの一種であるステビオール（Ｓｔｅｖｉｏｌ）とよばれる二次代謝産物が含まれており、その配糖体であるステビオール配糖体は砂糖の約３００倍もの甘味を呈することからカロリーレスの甘味料として食品産業に利用されている。ステビオールは最終的にはレバウディオシド（Ｒｅｂａｕｄｉｏｓｉｄｅ（Ｒｅｂ））と呼ばれる配糖体にまで糖で修飾され、その前駆体であるステビオール三糖配糖体のステビオシド（Ｓｔｅｖｉｏｓｉｄｅ）が量的に最も多い。レバウディオシドとしては、例えばＷＯ２０１３／１４６５５５に記載されているように、ＲｅｂＡ、ＲｅｂＢ、ＲｅｂＣ、ＲｅｂＤ等の複数の分子種が知られている。以下に、ステビオシド、ＲｅｂＡ、ＲｅｂＢ、ＲｅｂＣ、及びＲｅｂＤの化学構造を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明において、甘味料としてステビオール配糖体が使用される場合、特に限定されないが、ステビオシド、ＲｅｂＡ、ＲｅｂＢ、ＲｅｂＣ、及びＲｅｂＤからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上を含むものであり、より好ましくは、ステビオシド、ＲｅｂＡ、及びＲｅｂＤからなる群より選ばれる１つ又は２つ以上を含むものである。
　４．組成物
　本発明の一態様は、環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料を含有し、環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が特定の範囲内にある組成物である。
　４－１．環状ジペプチドと甘味料の含有量比率
　本発明においては、環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が特定の範囲内にあることが重要である。具体的には、組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率（組成物中の環状ジペプチド又はその塩の総量：組成物中の甘味料の含有量）は特に限定されないが、例えば、１：３０以上、１：６０以上、１：７５以上、１：１５０以上、１：３００以上、１：３０００以上、１：７５００以上、又は１：１５０００以上であり、１：１５００００００以下、１：６００００００以下、１：３００００００以下、３０００００以下、１：１５００００以下、１：１２００００以下、又は１：６００００以下である。典型的には、組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率の範囲は、１：３０～１：１５００００００、好ましくは１：３０００～１：１５００００００、１：７５００～１：６００００００、１：１５０００～１：３００００００、１：６０～１：３０００００、１：１５０～１：１２００００、１：３００～１：６００００、１：３０～１：１５００００、１：７５～１：６００００、又は１：１５０～１：３００００である。
　本発明に含まれる環状ジペプチド又はその塩は特に限定されないが、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕の一方又は両方を含むことが好ましい。
　本発明に含まれる甘味料は特に限定されないが、好ましくはグルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、フルクトース、サッカリン、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、ステビオシド、レバウディオシドＡ、レバウディオシドＢ、レバウディオシドＣ、及びレバウディオシドＤからなる群より選ばれる１種又は２種以上のものであり、より好ましくは、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、ステビオシド、レバウディオシドＡ、レバウディオシドＢ、レバウディオシドＣ、及びレバウディオシドＤからなる群より選ばれる１種又は２種以上のものである。
　甘味料がグルコースを含む場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量とグルコースの含有量の比率は、好ましくは１：３０００～１：１５００００００、より好ましくは１：７５００～１：６００００００、さらにより好ましくは１：１５０００～１：３００００００である。
　甘味料がスクラロースを含む場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量とスクラロースの含有量の比率は、好ましくは１：６０～１：３０００００、より好ましくは１：１５０～１：１２００００、さらにより好ましくは１：３００～１：６００００である。
　甘味料がアセスルファムカリウムを含む場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量とアセスルファムカリウムの含有量の比率は、好ましくは１：３０～１：１５００００、より好ましくは１：７５～１：６００００、さらにより好ましくは１：１５０～１：３００００である。
　甘味料がアスパルテームを含む場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量とアスパルテームの含有量の比率は、好ましくは１：３０～１：１５００００、より好ましくは１：７５～１：６００００、さらにより好ましくは１：１５０～１：３００００である。
　甘味料がステビオール配糖体を含む場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量とステビオール配糖体の含有量の比率は、好ましくは１：３０～１：２５００００、より好ましくは１：４０～１：１５００００、さらにより好ましくは１：５０～１：１０００００である。
　甘味料がステビオシドを含む場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量とステビオシドの含有量の比率は、好ましくは１：３０～１：５００００、より好ましくは１：４０～１：３００００、さらにより好ましくは１：５０～１：２００００である。
　甘味料がレバウディオシドＡを含む場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量とレバウディオシドＡの含有量の比率は、好ましくは１：３０～１：５００００、より好ましくは１：４０～１：３００００、さらにより好ましくは１：５０～１：２００００である。
　甘味料がレバウディオシドＢを含む場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量とレバウディオシドＢの含有量の比率は、好ましくは１：３０～１：５００００、より好ましくは１：４０～１：３００００、さらにより好ましくは１：５０～１：２００００である。
　甘味料がレバウディオシドＣを含む場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量とレバウディオシドＣの含有量の比率は、好ましくは１：３０～１：５００００、より好ましくは１：４０～１：３００００、さらにより好ましくは１：５０～１：２００００である。
　甘味料がレバウディオシドＤを含む場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量とレバウディオシドＤの含有量の比率は、好ましくは１：３０～１：５００００、より好ましくは１：４０～１：３００００、さらにより好ましくは１：５０～１：２００００である。
　４－２．環状ジペプチドの含有量
　本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、組成物中のアミノ酸又はその塩の含有量と環状ジペプチド又はその塩の含有量の比率が前記範囲を満たすものであれば、特に限定されるものではない。例えば、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチド等の植物由来ペプチドを原料として用いる場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量は、例えば、５．０×１０-4ｐｐｍ以上、好ましくは１．０×１０-3ｐｐｍ以上、より好ましくは５．０×１０-3ｐｐｍ以上であり、さらにより好ましくは１．０×１０-2ｐｐｍ以上であり、１．５×１０4ｐｐｍ以下、好ましくは１．０×１０4ｐｐｍ以下、より好ましくは５．０×１０3ｐｐｍ以下、より好ましくは２．５×１０3ｐｐｍ以下であり、典型的には、５．０×１０-4ｐｐｍ～１．５×１０4ｐｐｍ、好ましくは１．０×１０-3ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍ、より好ましくは５．０×１０-3ｐｐｍ～５．０×１０3ｐｐｍ、さらにより好ましくは１．０×１０-2ｐｐｍ～２．５×１０3ｐｐｍである。また、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチド等の植物由来ペプチドを原料として用いる場合、本発明の組成物における環状ジペプチド（シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、又はシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕等）、又はそれらの塩の個別の含有量は特に限定されるものではないが、例えば、５．０×１０-6ｐｐｍ以上、好ましくは５．０×１０-5ｐｐｍ以上、より好ましくは５．０×１０-4ｐｐｍ以上であり、さらにより好ましくは５．０×１０-3ｐｐｍ以上であり、１．５×１０2ｐｐｍ以下、好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ以下、より好ましくは５０ｐｐｍ以下、より好ましくは２５ｐｐｍ以下であり、典型的には、５．０×１０-6ｐｐｍ～１．５×１０2ｐｐｍ、好ましくは５．０×１０-5ｐｐｍ～１．０×１０2ｐｐｍ、より好ましくは５．０×１０-4ｐｐｍ～５０ｐｐｍ、さらにより好ましくは５．０×１０-3ｐｐｍ～２５ｐｐｍである。尚、特に断りがない限り、本明細書において用いる「ｐｐｍ」は、重量／容量（ｗ／ｖ）のｐｐｍを意味し、１．０ｐｐｍは１．０×１０-3ｍｇ／ｍＬと換算され、１．０×１０-4重量％と換算されるものである。
　また、本発明の組成物に配合された環状ジペプチド又はその塩の含有量は、公知の方法に従って測定することができる。例えば、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳを使用することで測定することができる。
　環状ジペプチド又はその塩として、合成品又は精製品を用いる場合、本発明の組成物における環状ジペプチド又はその塩の含有量は、特に限定されるものではないが、例えば、５．０×１０-4ｐｐｍ以上、好ましくは１．０×１０-3ｐｐｍ以上、より好ましくは５．０×１０-3ｐｐｍ以上であり、さらにより好ましくは１．０×１０-2ｐｐｍ以上であり、１．５×１０4ｐｐｍ以下、好ましくは１．０×１０4ｐｐｍ以下、より好ましくは５．０×１０3ｐｐｍ以下、より好ましくは２．５×１０3ｐｐｍ以下であり、典型的には、５．０×１０-4ｐｐｍ～１．５×１０4ｐｐｍ、好ましくは１．０×１０-3ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍ、より好ましくは５．０×１０-3ｐｐｍ～５．０×１０3ｐｐｍ、さらにより好ましくは１．０×１０-2ｐｐｍ～２．５×１０3ｐｐｍである。また、環状ジペプチド又はその塩として、合成品又は精製品を用いる場合、本発明の組成物における環状ジペプチド（シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、又はシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕等）、又はそれらの塩の個別の含有量は特に限定されるものではないが、例えば、５．０×１０-6ｐｐｍ以上、好ましくは５．０×１０-5ｐｐｍ以上、より好ましくは５．０×１０-4ｐｐｍ以上であり、さらにより好ましくは５．０×１０-3ｐｐｍ以上であり、１．５×１０2ｐｐｍ以下、好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ以下、より好ましくは５０ｐｐｍ以下、より好ましくは２５ｐｐｍ以下であり、典型的には、５．０×１０-6ｐｐｍ～１．５×１０2ｐｐｍ、好ましくは５．０×１０-5ｐｐｍ～１．０×１０2ｐｐｍ、より好ましくは５．０×１０-4ｐｐｍ～５０ｐｐｍ、さらにより好ましくは５．０×１０-3ｐｐｍ～２５ｐｐｍである。
　４－３．甘味料の含有量
　本発明の組成物における甘味料の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が前記範囲を満たすものであれば、特に限定されるものではない。例えば、本発明の組成物における甘味料の総量は、１．０ｐｐｍ以上、１０ｐｐｍ以上、３０ｐｐｍ以上、１．０×１０2ｐｐｍ以上、１．０×１０3ｐｐｍ以上、１．０×１０4ｐｐｍ以上であり、６．０×１０5ｐｐｍ以下、４．０×１０5ｐｐｍ以下、２．０×１０5ｐｐｍ以下、１．０×１０5ｐｐｍ以下、５．０×１０4ｐｐｍ以下、１．０×１０4ｐｐｍ以下であり、典型的には、１．０ｐｐｍ～６．０×１０5ｐｐｍ、１．０×１０2ｐｐｍ～６．０×１０5ｐｐｍ、１．０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍ、１０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍである。甘味料がグルコースを含む場合、本発明の組成物中のグルコースの含有量は、好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ～６．０×１０5ｐｐｍ、より好ましくは１．０×１０3ｐｐｍ～４．０×１０5ｐｐｍ、さらにより好ましくは１．０×１０4ｐｐｍ～２．０×１０5ｐｐｍである。甘味料がスクラロースを含む場合、本発明の組成物中のスクラロースの含有量は、好ましくは１．０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍ、より好ましくは１０ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、さらにより好ましくは３０ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍである。甘味料がアセスルファムカリウムを含む場合、本発明の組成物中のアセスルファムカリウムの含有量は、好ましくは１０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍ、より好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、さらにより好ましくは１．０×１０3ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍである。甘味料がアスパルテームを含む場合、本発明の組成物中のアスパルテームの含有量は、好ましくは１０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍ、より好ましくは１．０×１０2ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、さらにより好ましくは１．０×１０3ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍである。甘味料がステビオール配糖体を含む場合、本発明の組成物中のステビオール配糖体の含有量は、好ましくは１．０ｐｐｍ～５．０×１０5ｐｐｍ、より好ましくは１０ｐｐｍ～２．５×１０5ｐｐｍ、さらにより好ましくは３０ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍである。甘味料がステビオシドを含む場合、本発明の組成物中の含有量は、好ましくは１．０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍ、より好ましくは１０ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、さらにより好ましくは３０ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍである。甘味料がレバウディオシドＡを含む場合、本発明の組成物中のレバウディオシドＡの含有量は、好ましくは１．０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍ、より好ましくは１０ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、さらにより好ましくは３０ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍである。甘味料がレバウディオシドＢを含む場合、本発明の組成物中のレバウディオシドＢの含有量は、好ましくは１．０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍ、より好ましくは１０ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、さらにより好ましくは３０ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍである。甘味料がレバウディオシドＣを含む場合、本発明の組成物中のレバウディオシドＣの含有量は、好ましくは１．０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍ、より好ましくは１０ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、さらにより好ましくは３０ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍである。甘味料がレバウディオシドＤを含む場合、本発明の組成物中のレバウディオシドＤの含有量は、好ましくは１．０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍ、より好ましくは１０ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、さらにより好ましくは３０ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍである。
　本発明の組成物における甘味料の含有量は、各甘味料の甘味度に基づいて算出されるショ糖濃度換算量（重量％）によって規定することもできる。本明細書において「甘味度」は、ショ糖の甘味を基準とした甘味の度合いで、ショ糖水溶液におけるショ糖濃度（重量％）に相当する。例えば、甘味度２は、ショ糖水溶液２重量％の甘味に相当する。以下に、ショ糖の甘味度を１とした場合の各甘味料の甘味度の例を示す。グルコース：０．６０～０．７０、スクラロース：６００、アセスルファムカリウム：２００、アスパルテーム：１００～２００、サッカリン：２００～７００、エリスリトール：０．７５～０．８０、キシリトール：０．６０、ソルビトール：０．６０～０．７０、マルチトール：０．８０～０．９０、マンニトール：０．６０、フルクトース：１．７３、ステビオシド：３００、レバウディオサイドＡ：４５０、レバウディオサイドＢ：３００、レバウディオサイドＣ：３０、レバウディオサイドＤ：２８５
　尚、甘味度の調整のためには、使用される天然甘味料、糖アルコール、又は人工甘味料の量を調整すればよい。
　本発明の組成物における甘味料の含有量は、前記の通り、その投与形態、投与方法などを考慮し、組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が前記範囲を満たすものであれば、特に限定されるものではないが、例えば、ショ糖濃度換算量（重量％）で、好ましくは１．０重量％以上、より好ましくは１．５重量％以上、さらにより好ましくは１．８重量％以上である。また、本発明の組成物における甘味度の上限値は、好ましくは６００重量％以下、より好ましくは４００重量％以下、さらにより好ましくは３６０重量％以下である。典型的には、本発明の組成物における甘味料の含有量は、ショ糖濃度換算量（重量％）で、好ましくは１．０重量％～６００重量％、より好ましくは１．５重量％～４００重量％、さらにより好ましくは１．８重量％～３６０重量％である。
　本発明の組成物に配合された甘味料の濃度は、ＨＰＬＣ等の公知の方法により測定することができる。
　本発明の組成物は、例えば、公知の組成物を調製する際に、その原材料に前記環状ジペプチド若しくはその塩、又は前記甘味料を所定量混合し、公知の組成物の製造方法に従って調製してもよく、また、既製の公知の組成物に、前記環状ジペプチド若しくはその塩、又は前記甘味料を前記所定量となるように添加して、溶解及び／又は懸濁することで調製してもよい。尚、公知の組成物が、前記環状ジペプチド若しくはその塩、又は前記甘味料を元来含有するものであってもよく、本発明の環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が所定の範囲内になるのであれば、適宜配合して調製することができる。
　４－４．作用メカニズム
　ダイエットホルモンとして知られるグルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ－１：Glucagon-like peptide-1）は、３０個又は３１個のアミノ酸からなるインクレチンであり、食事由来の脂肪、炭水化物、及びタンパク質摂取に応答して腸内分泌細胞であるＬ細胞から分泌される。ＧＬＰ－１の分泌は２型糖尿病患者において低下しているため、ＧＬＰ－１の分泌を促進することは、２型糖尿病やその他の関連疾患の治療のために有効である。
　甘味料、特にスクラロース等の人工甘味料は、ＧＬＰ－１分泌を促進し、かつ血糖値を上昇させることなくインスリン分泌を促す作用を有するため、２型糖尿病患者の血糖値コントロールに有用であることも知られている。従って、甘味料に起因するＧＬＰ－１分泌促進活性を増強することで、より強力な優れた糖代謝改善作用が得られるため、食後血糖値の上昇抑制効果や、糖尿病又は肥満症の予防又は改善効果を向上させることができる。さらに、ＧＬＰ－１は、正常時にグルコース摂取に応答してインスリンの分泌を増加し、食欲を抑制する作用を有する。従って、甘味料に起因するＧＬＰ－１分泌促進活性を増強することで、より強力な食欲抑制作用を得ることもできる。
　４－５．他の成分
　本発明の組成物は、例えば、前記の環状ジペプチド又はその塩、及び前記特定の甘味料を含有する原料に、任意の添加剤、通常の剤に用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミン類、ミネラル類、栄養成分及び香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　４－６．用途
　本発明の組成物は、前記の環状ジペプチド又はその塩の含有量と前記甘味料の含有量の比率を特定の範囲内に調整することにより、甘味料単独によるＧＬＰ－１分泌促進効果を増強させることができる。これにより、糖代謝改善作用が得られるため、本発明の組成物は、糖尿病若しくは肥満症の治療、予防若しくは改善、又は糖尿病に関連する疾患の治療、予防若しくは改善のために用いることができる。また、甘味料単独によるＧＬＰ－１分泌促進効果を増強させることで、より強力な食欲抑制作用を得ることもできる。従って、本発明の一態様は、糖代謝改善用、食欲抑制用、糖尿病若しくは肥満症の治療、予防若しくは改善用、又は糖尿病に関連する疾患の治療、予防若しくは改善用の組成物である。
　尚、本明細書において、糖尿病に関連する疾患は特に限定されないが、例えば、糖尿病性高血圧症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症等が挙げられる。従って、本発明の組成物は、糖尿病性高血圧症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、糖尿病性神経症等の治療、予防又は改善のために用いることができる。
　本発明の組成物としては、医薬、飲料、食品、化粧品等が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の飲料の具体例としては、烏龍茶飲料、紅茶飲料、緑茶飲料、果汁飲料、野菜ジュース、スポーツドリンク、アイソトニック飲料、エンハンスドウォーター、ミネラルウォーター、ニアウォーター、栄養ドリンク剤等を挙げることができる。また、本発明の食品としては、例えば、機能性食品、健康補助食品、栄養機能食品、特別用途食品、特定保健用食品、栄養補助食品、食事療法用食品、健康食品、サプリメント等を挙げることができる。尚、本発明の飲食品は、例えば、公知の飲食品を製造する際に、その原材料に前記環状ジペプチド又はその塩を所定量混合して、公知の食品の製造方法に従って調製してもよく、また、既製の公知の飲食品に、前記環状ジペプチド又はその塩を前記所定量となるように添加することで製造してもよい。
　本発明の組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料等としての使用が挙げられ、また、薬事法上はこれらに属さないが、糖代謝の改善効果、糖尿病の予防効果、糖尿病の改善効果、食後の血糖値の上昇抑制効果、食欲抑制効果、肥満症の予防効果、又は肥満症の改善効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。
　本発明は、別の側面では、ＧＬＰ－１の分泌促進により発揮される機能の表示を付した組成物に関する。このような表示又は機能表示は特に限定されないが、例えば、「糖の代謝を改善する」、「糖尿病を予防する」、「糖尿病を改善する」、「食後の血糖値の上昇を抑制する」、「血糖値をコントロールする」、「食欲を抑制する」、「肥満症を予防する」、又は「肥満症を改善する」等が挙げられる。本明細書において、当該表示及び機能表示のような表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
　本発明の組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。摂取方法は、本発明の組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料が循環血中に移行できるのであれば特に限定されるものではない。例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、又はシロップ剤等の経口用液体製剤、注射剤、外用剤、坐剤、又は経皮吸収剤等の非経口用製剤などの形態とすることができるが、これらに限定されない。尚、本明細書において「摂取」とは、摂取、服用、又は飲用等の全態様を含むものとして用いられる。
　本発明の組成物の適用量は、その形態、投与方法、使用目的及び当該組成物の摂取対象である患者又は患獣の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。本発明の組成物の有効ヒト摂取量は一定ではないが、例えば、本発明における環状ジペプチド又はその塩の重量として、体重５０ｋｇのヒトで一日当たり、好ましくは０．１ｍｇ以上、より好ましくは１ｍｇ以上である。また、本発明における甘味料の重量として、体重５０ｋｇのヒトで一日あたり、好ましくは０．１ｍｇ以上、より好ましくは１ｍｇ以上、さらにより好ましくは３ｍｇ以上、特に好ましくは３０ｍｇ以上である。である。また、投与は所望の適用量範囲内において、１日内において単回又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。尚、ここで、本発明の環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料の有効ヒト摂取量とは、ヒトにおいて有効な効果を示す環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料それぞれの合計摂取量のことであり、環状ジペプチド及び甘味料の種類は特に限定されない。
　本発明の組成物の適用対象は、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。ヒト以外の動物を対象に投与する場合、マウス１個体当たり約２０ｇに対して１日あたりの使用量は、組成物中の環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料の含有量、適用対象者の状態、体重、性別及び年齢等の諸条件により異なるが、通常、環状ジペプチド又はその塩の総配合量として、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは１ｍｇ／ｋｇ以上を摂取できる量にするとよい。また、甘味料の総配合量として、０．００２ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは０．０２ｍｇ／ｋｇ以上、さらにより好ましくは３ｍｇ／ｋｇ以上、特に好ましくは３０ｍｇ／ｋｇ以上を摂取できる量にするとよい。
　５．ＧＬＰ－１の分泌を促進するための、環状ジペプチド及び甘味料を含有する組成物の使用
　本発明の一態様は、環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料を含有し、組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量が５．０×１０-4ｐｐｍ～１．５×１０4ｐｐｍであり、環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が、１：３０～１：１５００００００である組成物の、ＧＬＰ－１の分泌を促進するための使用である。
　また、前記環状ジペプチドは、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕の一方又は両方を含むことが好ましく、前記甘味料は、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、及びステビオール配糖体からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものであることが好ましい。また、前記ステビオール配糖体は、ステビオシド、レバウディオシドＡ、レバウディオシドＢ、レバウディオシドＣ、及びレバウディオシドＤからなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものであることが好ましい。
　環状ジペプチド又はその塩の種類及び含有量、甘味料の種類及び含有、及び環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率の範囲等は、組成物に関して上記した通りである。また、追加される他の成分の具体例や量も、組成物に関して上記した通りである。
　本発明の使用には、例えば、糖代謝改善、食欲抑制、又は糖尿病若しくは肥満症の予防若しくは改善のための使用が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、当該使用は、ヒト又は非ヒト動物における使用であり、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、即ち、治療による人体への処理行為を含まない概念である。
　６．ＧＬＰ－１の分泌を促進する方法
　本発明の一態様は、環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料を含有する組成物を使用する、ＧＬＰ－１の分泌を促進する方法であって、組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量が５．０×１０-4ｐｐｍ～１．５×１０4ｐｐｍであり、環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が、１：３０～１：１５００００００である、前記方法である。
　また、前記環状ジペプチドは、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕の一方又は両方を含むことが好ましく、前記甘味料は、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、及びステビオール配糖体からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものであることが好ましい。また、前記ステビオール配糖体は、ステビオシド、レバウディオシドＡ、レバウディオシドＢ、レバウディオシドＣ、及びレバウディオシドＤからなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものであることが好ましい。
　環状ジペプチド又はその塩の種類及び含有量、甘味料の種類及び含有、及び環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率の範囲等は、組成物に関して上記した通りである。また、追加される他の成分の具体例や量も、組成物に関して上記した通りである。
　上記方法において、ＧＬＰ－１の分泌促進を必要とする対象とは、本発明の組成物の前記適用対象と同様である。また、本明細書中において治療有効量とは、本発明の組成物を上記対象に投与した場合に、投与していない対象と比較して、ＧＬＰ－１の分泌が促進される量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び対象の年齢、体重、症状等によって適時設定され一定ではない。
　本発明の方法においては、前記治療有効量となるよう、前記特定の環状ジペプチド若しくはその塩、又は甘味料をそのまま、或いは、特定の環状ジペプチド若しくはその塩、又は甘味料を含有する組成物として投与してもよい。
　本発明の方法によれば、副作用を生じることなくＧＬＰ－１の分泌を促進することが可能になる。
　７．ＧＬＰ－１分泌促進用組成物
　本発明の一態様は、特定のステビオール配糖体を有効成分とするＧＬＰ－１分泌促進用組成物である。
　本明細書において「ステビオール配糖体」とは前記した通りである。本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物において、有効成分として含有するステビオール配糖体は、ステビオシド、ＲｅｂＡ、ＲｅｂＢ、及びＲｅｂＤからなる群より選ばれる１種又は２種以上のものであることが好ましく、ＲｅｂＢ、及びＲｅｂＤの少なくとも一方を含むものであることがより好ましい。
　本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物におけるステビオール配糖体の含有量は、その投与形態、投与方法などを考慮し、本発明の所望の効果が得られるような量であればよく、特に限定されるものではないが、例えば、本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物におけるステビオール配糖体の総量は、５０ｐｐｍ以上、好ましくは７０ｐｐｍ以上、より好ましくは１００ｐｐｍ以上であり、１．０×１０5ｐｐｍ以下、好ましくは２．５×１０4ｐｐｍ以下、より好ましくは１．０×１０4ｐｐｍ以下であり、典型的には、５０ｐｐｍ～１．０×１０5ｐｐｍ、好ましくは７０ｐｐｍ～２．５×１０4ｐｐｍ、より好ましくは１００ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍである。また、本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物におけるステビオシドの総量は、好ましくは２００ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、好ましくは４００ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍ、より好ましくは８００ｐｐｍ～５．０×１０3ｐｐｍである。本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物におけるレバウディオシドＡの量は、好ましくは２００ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、好ましくは４００ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍ、より好ましくは８００ｐｐｍ～５．０×１０3ｐｐｍである。本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物におけるレバウディオシドＢの量は、好ましくは２００ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、好ましくは４００ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍ、より好ましくは８００ｐｐｍ～５．０×１０3ｐｐｍである。本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物におけるレバウディオシドＤの量は、好ましくは２００ｐｐｍ～５．０×１０4ｐｐｍ、好ましくは４００ｐｐｍ～１．０×１０4ｐｐｍ、より好ましくは８００ｐｐｍ～５．０×１０3ｐｐｍである。
　本発明の組成物に配合されたステビオール配糖体の濃度は、ＨＰＬＣ等の公知の方法により測定することができる。
　本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物は、その形態に応じて、ステビオール配糖体の他に、任意の添加剤、通常用いられる任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び／又は成分の例としては、ビタミン類、ミネラル類、栄養成分、香料などの生理活性成分の他、製剤化において配合される賦形剤、結合剤、乳化剤、緊張化剤（等張化剤）、緩衝剤、溶解補助剤、防腐剤、安定化剤、抗酸化剤、着色剤、凝固剤、又はコーティング剤等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
　本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物は、前述のステビオール配糖体を有効量含有するという特徴を有することによりＧＬＰ－１の分泌が促進されることで、糖代謝改善効果や食欲抑制効果等を奏することができる。その結果、糖尿病若しくは肥満症の治療、予防若しくは改善効果、又は糖尿病に関連する疾患の治療、予防若しくは改善効果が発揮される。従って、本発明の一態様は、特定のステビオール配糖体を有効成分として含有するＧＬＰ－１分泌促進用組成物であって、糖代謝改善作用、食欲抑制作用、糖尿病若しくは肥満症の治療、予防若しくは改善作用を有する前記組成物である。
　本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物としては、医薬、飲料、食品、化粧品等が挙げられるが、これらに限定されない。飲料及び食品の具体例としては、前記の通りである。尚、本発明の飲食品は、例えば、公知の飲食品を製造する際に、その原材料に前記ステビオール配糖体を所定量混合して、公知の食品の製造方法に従って調製してもよく、また、既製の公知の飲食品に、前記ステビオール配糖体を前記所定量となるように添加することで製造してもよい。
　本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。具体的には、医薬品、医薬部外品及び化粧料等としての使用が挙げられ、また、薬事法上はこれらに属さないが、糖代謝の改善効果、糖尿病の予防効果、糖尿病の改善効果、食後の血糖値の上昇抑制効果、食欲抑制効果、肥満症の予防効果、又は肥満症の改善効果等を明示的又は暗示的に訴求する組成物としての使用が挙げられる。
　本発明は、別の側面では、ＧＬＰ－１の分泌促進により発揮される機能の表示を付した組成物に関する。このような表示又は機能表示は特に限定されないが、例えば、「糖の代謝を改善する」、「糖尿病を予防する」、「糖尿病を改善する」、「食後の血糖値の上昇を抑制する」、「血糖値をコントロールする」、「食欲を抑制する」、「肥満症を予防する」、又は「肥満症を改善する」等が挙げられる。本明細書において、当該表示及び機能表示のような表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
　本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取することができる。摂取方法は、本発明の組成物に含まれる環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料が循環血中に移行できるのであれば特に限定されるものではない。例えば、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、又はカプセル剤等の経口用固形製剤、内服液剤、又はシロップ剤等の経口用液体製剤、注射剤、外用剤、坐剤、又は経皮吸収剤等の非経口用製剤などの形態とすることができるが、これらに限定されない。尚、本明細書において「摂取」とは、摂取、服用、又は飲用等の全態様を含むものとして用いられる。
　本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物の適用量は、その形態、投与方法、使用目的及び当該組成物の摂取対象である患者又は患獣の年齢、体重、症状によって適宜設定され一定ではない。本発明の組成物の有効ヒト摂取量は一定ではないが、例えば、本発明におけるステビオール配糖体の重量として、体重５０ｋｇのヒトで一日当たり、好ましくは０．１ｍｇ以上、より好ましくは１ｍｇ以上である。また、投与は所望の適用量範囲内において、１日内において単回又は数回に分けて行ってもよい。投与期間も任意である。尚、ここで、本発明のステビオール配糖体の有効ヒト摂取量とは、ヒトにおいて有効な効果を示すステビオール配糖体の合計摂取量のことである。
　本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物の適用対象は、好ましくはヒトであるが、ウシ、ウマ、ヤギ等の家畜動物、イヌ、ネコ、ウサギ等のペット動物、又は、マウス、ラット、モルモット、サル等の実験動物であってもよい。ヒト以外の動物を対象に投与する場合、マウス１個体当たり約２０ｇに対して１日あたりの使用量は、組成物中のステビオール配糖体の含有量、適用対象者の状態、体重、性別及び年齢等の諸条件により異なるが、通常、ステビオール配糖体の総配合量として、好ましくは０．００２ｍｇ／ｋｇ以上、より好ましくは０．０２ｍｇ／ｋｇ以上を投与できる量にするとよい。
　８．ＧＬＰ－１の分泌を促進するためのステビオール配糖体の使用
　本発明の一態様は、ＧＬＰ－１の分泌を促進するための、ステビオール配糖体の使用である。当該使用において、有効成分として使用されるステビオール配糖体は、ステビオシド、ＲｅｂＡ、ＲｅｂＢ、及びＲｅｂＤからなる群より選ばれる１種又は２種以上を含むものであり、より好ましくは、ＲｅｂＢ、及びＲｅｂＤの少なくとも一方を含むものである。
　ステビオール配糖体の種類及び含有量等は、上記した通りである。また、追加される他の成分の具体例や量も、上記した通りである。
　本発明の使用には、例えば、糖代謝改善、食欲抑制、又は糖尿病若しくは肥満症の予防若しくは改善のための使用が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、当該使用は、ヒト又は非ヒト動物における使用であり、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。ここで、「非治療的」とは、医療行為、即ち、治療による人体への処理行為を含まない概念である。
　９．ＧＬＰ－１の分泌を促進する方法
　本発明の一態様は、ＧＬＰ－１の分泌促進を必要とする対象に、特定のステビオール配糖体を有効成分として治療有効量を投与することを含む、ＧＬＰ－１の分泌を促進する方法を提供するものである。当該方法において、有効成分として投与されるステビオール配糖体は、ステビオシド、ＲｅｂＡ、ＲｅｂＢ、及びＲｅｂＤからなる群より選ばれる１種又は２種以上を含むものであり、より好ましくは、ＲｅｂＢ、及びＲｅｂＤの少なくとも一方を含むものである。
　尚、ＧＬＰ－１分泌促進を必要とする対象とは、本発明のＧＬＰ－１分泌促進用組成物の前記適用対象と同様である。
　また、本明細書中において治療有効量とは、本発明のステビオール配糖体を上記対象に摂取させた場合に、摂取していない対象と比較して、ＧＬＰ－１分泌が増加する量のことである。具体的な有効量としては、投与形態、投与方法、使用目的及び対象の年齢、体重、症状等によって適時設定され一定ではない。
　本発明の方法においては、前記治療有効量となるよう、前記特定のステビオール配糖体をそのまま、或いは、特定のステビオール配糖体を含有する組成物として投与してもよい。
　本発明の方法によれば、副作用を生じることなくＧＬＰ－１の分泌を促進することが可能になる。
　以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。当業者は、本発明の方法を種々変更、修飾して使用することが可能であり、これらも本発明の範囲に含まれる。
　実施例１．甘味料のＧＬＰ－１の分泌促進作用に対する環状ジペプチドの増強効果
　（１－１）試薬
　環状ジペプチドであるシクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕（ＣＧＹ）及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕（ＣＬＦ）は化学合成した標品を使用した。Ｐｏｌｙ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ　９６－ｗｅｌｌプレートはＢｅｃｔｏｎ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ（ＢＤ）社より入手した。ＰＢＳ（＋）、抗生物質、Ｄｕｌｂｅｃｃｏ‘ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ（ＤＭＥＭ）、及びグルコースはナカライテスク社、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテームは和光純薬工業社、活性型ＧＬＰ－１　ＥＬＩＳＡキットはＭｅｒｃｋ　Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｆｅｔａｌ　ｂｏｖｉｎｅ　ｓｅｒｕｍ（ＦＢＳ）はＳｉｇｍａ社、Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅはＳａｎｔａＣｒｕｚ　Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ社よりそれぞれ入手して使用した。ヒト腸管細胞株であるＮＣＩ－Ｈ７１６細胞は、ＡＴＣＣ社より譲渡されたものを用いた。
　（１－２）解析
　以降の試験例において、データは平均値±標準誤差で表示した。
　（１－３）細胞培養
　ＤＭＥＭ培地(１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％抗生物質添加済)に懸濁させたＮＣＩ－Ｈ７１６細胞をＰｏｌｙ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ　９６－ｗｅｌｌプレートに０．５×１０5ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで１００μＬずつ播種し、ＣＯ2インキュベーター(ｅｓｐｅｃ社製)で４８時間培養した。
　（１－４）反応溶液調製
　甘味料溶液としてPBS(+)にグルコースは３％、スクラロースは０．６％、アセスルファムカリウムは０．３％、アスパルテームは０．３％になるように調製した。また、環状ジペプチドはＤＭＳＯに溶解後、甘味料溶液への添加後に表１、表２に記載の最終濃度となるよう添加した。尚、すべての細胞添加溶液はＤＭＳＯを０．１％、１０μＭのＳｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅを含むように調製した。
　（１－５）細胞への添加・回収、ＧＬＰ－１の定量
　ＰＢＳ（＋）で１回洗浄後、細胞に反応溶液を添加し、１時間後に添加溶液を回収した。その後、ＥＬＩＳＡキットを用いて回収溶液中の活性型ＧＬＰ－１量を測定した。解析は甘味料及び環状ジペプチドを添加していない群の活性型ＧＬＰ－１量を１００としたときの相対値を用いた。
　結果を表１及び２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表１及び２に示す通り、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、及びアスパルテームのいずれの甘味料においても、ＧＬＰ－１の分泌量が環状ジペプチド（Cyclo(Gly-Tyr)又はCyclo(Leu-Phe)）の添加濃度依存的に増加することが明らかとなった。
　実施例２：ステビオシド、又はＲｅｂＡとＣｙｃｌｏ（Ｌｅｕ－Ｐｈｅ）の組み合わせによるＧＬＰ－１の分泌促進作用
　試薬等は実施例１と同じメーカーの製品を使用した。また、以降の試験例において、データは平均値±標準誤差で表示した。統計学的検定は、ＥｘｃｅｌのＳｔｕｄｅｎｔ’s  ｔ－ｔｅｓｔを用いた。結果における「＊」はｐ＜０．０５、「♯」はｐ＜０．１の有意差ありを意味する。
　ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％抗生物質を添加済)に懸濁させたＮＣＩ－Ｈ７１６細胞をＰｏｌｙ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ　９６－ｗｅｌｌプレートに０．５×１０5ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで１００μＬずつ播種し、ＣＯ2インキュベーター(ｅｓｐｅｃ社製)で４８時間培養した。ＰＢＳ（＋）で洗浄後、１０μＭのＳｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅを添加済のＰＢＳ（＋）溶液中のステビオシド最終濃度、又はＲｅｂＡ最終濃度が０．０１％となるように調整し、Ｃｙｃｌｏ（Ｌｅｕ－Ｐｈｅ）最終濃度が０．０２μｇ／ｍＬ、又は２μｇ／ｍＬとなるように調整し、ＮＣＩ－Ｈ７１６細胞に１００μＬずつ添加した。添加１時間後に添加溶液を回収し、ＥＬＩＳＡキットを用いて溶液中の活性型ＧＬＰ－１量を測定した。解析はステビオール配糖体もＣｙｃｌｏ（Ｌｅｕ－Ｐｈｅ）も添加していない群の活性型ＧＬＰ－１量を１００としたときの相対値を用を基準に行った。
　結果を表３及び図１に示す。尚、図１において、ステビオシドを「Ｓｔｅｖ．」と表記し、Ｃｙｃｌｏ（Ｌｅｕ－Ｐｈｅ）を「ＣＬＦ」を表記する。また、Ｃｙｃｌｏ（Ｌｅｕ－Ｐｈｅ）の最終濃度が０．０２μｇ／ｍＬの群を「ＣＬＦ（Ｌｏｗ）」と表記し、２μｇ／ｍＬの群を「ＣＬＦ（Ｈｉｇｈ）」と表記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　表３及び図１に示す通り、ステビオシド、ＲｅｂＡともに単独ではＧＬＰ－１分泌が促進されない０．０１％という濃度において、Ｃｙｃｌｏ（Ｌｅｕ－Ｐｈｅ）と組み合わせることでＧＬＰ－１分泌促進作用が得られることが明らかとなった。
　実施例３：ＲｅｂＤとＣｙｃｌｏ(Ｇｌｙ－Ｔｙｒ)の組み合わせによるＧＬＰ－１の分泌促進作用
　実験は実施例２に準じて行った。１０μＭのＳｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅを添加済のＰＢＳ（＋）溶液中のＲｅｂＤ最終濃度が０．０１％となるように調整し、Ｃｙｃｌｏ(Ｇｌｙ－Ｔｙｒ)の最終濃度が０．０１μｇ／ｍＬ、又は１μｇ／ｍＬとなるように調整し、ＮＣＩ－Ｈ７１６細胞に１００μＬ添加し、以下実施例２と同様の活性型ＧＬＰ－１量の測定及び統計解析を行った。
　結果を表４及び図２に示す。尚、図２において、Ｃｙｃｌｏ(Ｇｌｙ－Ｔｙｒ)を「ＣＧＹ」を表記する。また、Ｃｙｃｌｏ(Ｇｌｙ－Ｔｙｒ)の最終濃度が０．０１μｇ／ｍＬの群を「ＣＬＦ（Ｌｏｗ）」と表記し、１μｇ／ｍＬの群を「ＣＬＦ（Ｈｉｇｈ）」と表記する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　表４及び図２に示す通り、ＲｅｂＤ単独ではＧＬＰ－１分泌が促進されない０．０１％という濃度において、Ｃｙｃｌｏ(Ｇｌｙ－Ｔｙｒ)と組み合わせることでＧＬＰ－１分泌促進作用が得られることが明らかとなった。
　実施例４：ステビオール配糖体のＧＬＰ－１分泌促進作用
　ＤＭＥＭ培地（１０％ＦＢＳ、２ｍＭグルタミン、１％抗生物質を添加済)に懸濁させたＮＣＩ－Ｈ７１６細胞をＰｏｌｙ－Ｌ－Ｌｙｓｉｎｅ　９６－ｗｅｌｌプレートに０．５×１０5ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで１００μＬずつ播種し、ＣＯ2インキュベーター(ｅｓｐｅｃ社製)で４８時間培養した。ＰＢＳ（＋）で洗浄後、１０μＭのＳｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ　ｐｈｏｓｐｈａｔｅを添加済のＰＢＳ（＋）溶液中のステビオシド、ＲｅｂＡ、又はＲｅｂＢの最終濃度が０．００１、０．０１、又は０．１％となるように調整し、ＲｅｂＣ、又はＲｅｂＤの最終濃度が０．００１、又は０．０１％となるように調整したＰＢＳ（＋）溶液１００μＬを細胞に添加した。１時間後に添加溶液を回収し、ＥＬＩＳＡキットを用いて溶液中の活性型ＧＬＰ－１量を測定した。解析はステビオール配糖体を添加していない群の活性型ＧＬＰ－１量を１００としたときの相対値を基準として行った。
　結果を表５及び図３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　表５及び図３に示す通り、ＲｅｂＣではＧＬＰ－１分泌促進作用が認められなかったものの、ステビオシド、ＲｅｂＡ、ＲｅｂＢ、及びＲｅｂＤの添加によってＧＬＰ－１分泌促進作用が得られることが明らかとなった。
　本発明は、環状ジペプチド又はその塩と甘味料を一定の比率で含有する組成物に関し、これにより甘味料単独によるＧＬＰ－１分泌促進効果を増強することができる。また、本発明の組成物に含まれる環状ジペプチドは植物由来ペプチドの熱処理物等に含まれているため安全性が高く、本発明の組成物による重篤な副作用の発現リスクは極めて低い。さらに本発明は、特定のステビオール配糖体を有効成分として含有するＧＬＰ－１分泌促進用組成物等を提供するものでもある。従って、本発明は、糖代謝改善、又は糖尿病若しくは肥満症の予防若しくは改善等に資する新たな手段を提供するものであるため、産業上の利用性が高い。

Claims (28)

  1. 　環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料を含有する組成物であって、
    　組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量が５．０×１０-4ｐｐｍ～１．５×１０4ｐｐｍであり、
    　環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が、１：３０～１：１５００００００である、前記組成物。
  2. 　環状ジペプチドが、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕の一方又は両方を含むものである、請求項１に記載の組成物。
  3. 　甘味料が、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、及びステビオール配糖体からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　甘味料が、グルコースを含むものであり、
    　環状ジペプチド又はその塩の含有量とグルコースの含有量の比率が、１：３０００～１：１５００００００である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　甘味料が、スクラロースを含むものであり、
    　環状ジペプチド又はその塩の含有量とスクラロースの含有量の比率が、１：６０～１：３０００００である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　甘味料が、アセスルファムカリウムを含むものであり、
    　環状ジペプチド又はその塩の含有量とアセスルファムカリウムの含有量の比率が、１：３０～１：１５００００である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　甘味料が、アスパルテームを含むものであり、
    　環状ジペプチド又はその塩の含有量とアスパルテームの含有量の比率が、１：３０～１：１５００００である、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 　甘味料が、ステビオール配糖体を含むものであり、
    　前記ステビオール配糖体が、ステビオシド、レバウディオシドＡ、レバウディオシドＢ、レバウディオシドＣ、及びレバウディオシドＤからなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  9. 　ステビオール配糖体が、ステビオシドを含むものであり、
    　環状ジペプチド又はその塩の含有量とステビオシドの含有量の比率が、１：３０～１：１：２００００である、請求項８に記載の組成物。
  10. 　甘味料が、レバウディオシドＡを含むものであり、
    　環状ジペプチド又はその塩の含有量とレバウディオシドＡの含有量の比率が、１：３０～１：１：２００００である、請求項８に記載の組成物。
  11. 　甘味料が、レバウディオシドＤを含むものであり、
    　環状ジペプチド又はその塩の含有量とレバウディオシドＤの含有量の比率が、１：３０～１：１：２００００である、請求項８に記載の組成物。
  12. 　甘味料の含有量が１．０ｐｐｍ～６．０×１０5ｐｐｍである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 　甘味料の含有量がショ糖濃度換算量で０．５重量％～６００重量％である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物。
  14. 　環状ジペプチド又はその塩が、大豆ペプチド、茶ペプチド、又は麦芽ペプチドから得られたものである、請求項１～１３のいずれか一項に記載の組成物。
  15. 　ＧＬＰ－１分泌促進作用を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
  16. 　糖代謝改善用、食欲抑制用、又は糖尿病若しくは肥満症の予防若しくは改善用である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 　ＧＬＰ－１の分泌を促進するための、環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料を含有する組成物の使用であって、
    　組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量が５．０×１０-4ｐｐｍ～１．５×１０4ｐｐｍであり、
    　環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が、１：３０～１：１５００００００である、前記使用。
  18. 　環状ジペプチドが、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕の一方又は両方を含むものである、請求項１７に記載の使用。
  19. 　甘味料が、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、及びステビオール配糖体からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、請求項１７又は１８に記載の使用。
  20. 　環状ジペプチド又はその塩、及び甘味料を含有する組成物を使用する、ＧＬＰ－１の分泌を促進する方法であって、
    　組成物中の環状ジペプチド又はその塩の含有量が５．０×１０-4ｐｐｍ～１．５×１０4ｐｐｍであり、
    　環状ジペプチド又はその塩の含有量と甘味料の含有量の比率が、１：３０～１：１５００００００である、前記方法。
  21. 　環状ジペプチドが、シクログリシルチロシン〔Cyclo(Gly-Tyr)〕、及びシクロロイシルフェニルアラニン〔Cyclo(Leu-Phe)〕の一方又は両方を含むものである、請求項２０に記載の方法。
  22. 　甘味料が、グルコース、スクラロース、アセスルファムカリウム、アスパルテーム、及びステビオール配糖体からなる群から選択される１つ又は２つ以上を含むものである、請求項２０又は２１に記載の方法。
  23. 　ステビオール配糖体を有効成分として含有するＧＬＰ－１分泌促進用組成物であって、
    　前記ステビオール配糖体が、レバウディオシドＢ、及びレバウディオシドＤの少なくとも一方を含むものである、前記ＧＬＰ－１分泌促進用組成物。
  24. 　糖代謝改善用、食欲抑制用、又は糖尿病若しくは肥満症の予防若しくは改善用である、請求項２３に記載のＧＬＰ－１分泌促進用組成物。
  25. 　ＧＬＰ－１分泌促進により発揮される機能の表示を付した請求項２３に記載のＧＬＰ－１分泌促進用組成物。
  26. 　機能の表示が、「糖の代謝を改善する」、「糖尿病を予防する」、「糖尿病を改善する」、「食後の血糖値の上昇を抑制する」、「血糖値をコントロールする」、「食欲を抑制する」、「肥満症を予防する」、及び「肥満症を改善する」からなる群から選択されるものである、請求項２５に記載のＧＬＰ－１分泌促進用組成物。
  27. 　ＧＬＰ－１の分泌を促進するための、ステビオール配糖体の使用であって、
    　前記ステビオール配糖体が、レバウディオシドＢ、及びレバウディオシドＤの少なくとも一方を含むものである、前記使用。
  28. 　ステビオール配糖体を有効成分として使用する、ＧＬＰ－１の分泌を促進する方法であって、
    　前記ステビオール配糖体が、レバウディオシドＢ、及びレバウディオシドＤの少なくとも一方を含むものである、前記方法。
PCT/JP2016/071817 2015-07-27 2016-07-26 環状ジペプチド及び甘味料を含有する組成物 WO2017018404A1 (ja)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020187005678A KR20180030915A (ko) 2015-07-27 2016-07-26 고리형 디펩티드 및 감미료를 함유하는 조성물
US15/746,834 US11219663B2 (en) 2015-07-27 2016-07-26 Composition containing cyclic dipeptide and sweetening agent
AU2016299590A AU2016299590B2 (en) 2015-07-27 2016-07-26 Composition containing cyclic dipeptide and sweetening agent
CN201680043982.XA CN107847545B (zh) 2015-07-27 2016-07-26 含有环状二肽及甜味剂的组合物
EP16830509.2A EP3329928A4 (en) 2015-07-27 2016-07-26 COMPOSITION WITH CYCLIC DIPEPTIDE AND SWEETENING
SG11201800675PA SG11201800675PA (en) 2015-07-27 2016-07-26 Composition containing cyclic dipeptide and sweetening agent
JP2017530873A JP6777632B2 (ja) 2015-07-27 2016-07-26 環状ジペプチド及び甘味料を含有する組成物
HK18110016.9A HK1250630A1 (zh) 2015-07-27 2018-08-03 含有環狀二肽及甜味劑的組合物

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2015-147652 2015-07-27
JP2015147652 2015-07-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2017018404A1 true WO2017018404A1 (ja) 2017-02-02

Family

ID=57885678

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2016/071817 WO2017018404A1 (ja) 2015-07-27 2016-07-26 環状ジペプチド及び甘味料を含有する組成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US11219663B2 (ja)
EP (1) EP3329928A4 (ja)
JP (1) JP6777632B2 (ja)
KR (1) KR20180030915A (ja)
CN (1) CN107847545B (ja)
AU (1) AU2016299590B2 (ja)
HK (1) HK1250630A1 (ja)
SG (2) SG11201800675PA (ja)
TW (1) TWI744240B (ja)
WO (1) WO2017018404A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2020218380A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29
JPWO2020218379A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29
WO2020218382A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ－１分泌促進剤
WO2020218381A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ－１分泌促進用組成物

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003521528A (ja) * 2000-02-01 2003-07-15 ステヴィア，エイプス 食事補強剤、又は非インシュリン依存性糖尿病、高血圧及び／又は代謝症候群の治療のための薬剤の調製に使用する物質
WO2006116814A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Vanadis Bioscience Ltd Composition and uses thereof
JP2009517038A (ja) * 2005-11-23 2009-04-30 ザ・コカ−コーラ・カンパニー 体重管理用高甘味度甘味料組成物及びこれにより甘味を付与された組成物
JP2010166911A (ja) * 2008-12-26 2010-08-05 Suntory Holdings Ltd 環状ジペプチド含有飲料
JP2013525349A (ja) * 2010-04-20 2013-06-20 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド 化学感覚受容体リガンドに基づく治療法
JP2013540156A (ja) * 2010-10-19 2013-10-31 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド 化学感覚受容体リガンドに基づく治療法
JP2014139224A (ja) * 2006-11-02 2014-07-31 The Coca-Cola Company 高甘味度甘味料を含む抗糖尿病組成物
WO2014200000A1 (ja) * 2013-06-10 2014-12-18 サントリーホールディングス株式会社 ジケトピペラジンを含有する植物エキス及びその製造方法
JP5690028B1 (ja) * 2014-06-20 2015-03-25 サントリーホールディングス株式会社 尿酸値低下剤
WO2015194070A1 (ja) * 2014-06-20 2015-12-23 サントリーホールディングス株式会社 環状ジペプチド高含有組成物
WO2015194447A1 (ja) * 2014-06-20 2015-12-23 サントリーホールディングス株式会社 糖代謝改善剤

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5426347A (en) * 1977-07-27 1979-02-27 Sugiyama Sangyo Kagaku Kenk Extracting of soy bean protein
IE65900B1 (en) 1988-10-15 1995-11-29 Satake Eng Co Ltd Apparatus for evaluating quality of raw coffee beans
US20030059514A1 (en) * 2001-09-10 2003-03-27 Villagran Francisco Valentino Compositions comprising soy protein and processes of their preparation
JP2003252896A (ja) 2002-02-26 2003-09-10 Toyohashi University Of Technology 高温高圧水を用いた環状ペプチドの合成方法
WO2005052177A1 (ja) 2003-11-28 2005-06-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ジペプチドの製造法
JP4605631B2 (ja) 2004-01-23 2011-01-05 カルピス株式会社 アンジオテンシン変換酵素阻害剤
CN101072510B (zh) 2004-12-08 2013-02-27 高砂香料工业株式会社 酶处理的茶提取物、酶处理的茶天然芳香物和酶处理的茶天然芳香物浓缩提取物的制备方法以及由该方法得到的酶处理的茶提取物、酶处理的茶天然芳香物和酶处理的茶天然芳香物浓缩提取物
JP2010138143A (ja) * 2008-12-15 2010-06-24 Hokkaido Univ Ｇｌｐ−１分泌促進剤
CN101461441A (zh) 2008-12-29 2009-06-24 浙江工商大学 茶叶蛋白的双酶提取法
US20110257087A1 (en) * 2008-12-31 2011-10-20 Solae, Llc Protein Hydrolysate Compositions Having Enhanced CCK Releasing Activity
JP4901950B2 (ja) 2009-12-25 2012-03-21 サントリーホールディングス株式会社 ２，５−ピペラジンジオン，３，６−ビス（フェニルメチル）−，（３ｓ，６ｓ）−を含有する酸性飲食品
KR101853144B1 (ko) 2009-12-25 2018-04-27 산토리 홀딩스 가부시키가이샤 2, 5-피페라진디온, 3, 6-비스 (페닐메틸) -, (3ｓ, 6ｓ) - 를 포함하는 추출물 및 음료
SG178213A1 (en) 2009-12-25 2012-03-29 Suntory Holdings Ltd Learning motivation improvers
WO2012033789A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
WO2012068457A1 (en) * 2010-11-19 2012-05-24 Cargill, Incorporated Method for the enrichment of rebaudioside b and/or rebaudioside d in stevia-derived glycoside compositions using adsorb-desorb chromatography with a macroporous neutral adsorbent resin
AU2012218372C1 (en) 2011-02-17 2016-09-08 Suntory Holdings Limited Method for manufacturing ingredient for tea drink
BR112014028819A2 (pt) 2012-05-22 2017-07-25 Purecircle Sdn Bhd glicosídeos de esteviol de pureza elevada
JP5456876B1 (ja) 2012-12-25 2014-04-02 ゼライス株式会社 環状ジペプチドの製造方法
CN104817615A (zh) 2014-01-30 2015-08-05 陈光健 寡肽cd05及其制备方法和应用
WO2015194035A1 (ja) * 2014-06-20 2015-12-23 サントリーホールディングス株式会社 環状ジペプチド含有組成物

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003521528A (ja) * 2000-02-01 2003-07-15 ステヴィア，エイプス 食事補強剤、又は非インシュリン依存性糖尿病、高血圧及び／又は代謝症候群の治療のための薬剤の調製に使用する物質
WO2006116814A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Vanadis Bioscience Ltd Composition and uses thereof
JP2009517038A (ja) * 2005-11-23 2009-04-30 ザ・コカ−コーラ・カンパニー 体重管理用高甘味度甘味料組成物及びこれにより甘味を付与された組成物
JP2014139224A (ja) * 2006-11-02 2014-07-31 The Coca-Cola Company 高甘味度甘味料を含む抗糖尿病組成物
JP2010166911A (ja) * 2008-12-26 2010-08-05 Suntory Holdings Ltd 環状ジペプチド含有飲料
JP2013525349A (ja) * 2010-04-20 2013-06-20 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド 化学感覚受容体リガンドに基づく治療法
JP2013540156A (ja) * 2010-10-19 2013-10-31 エルセリクス セラピューティクス インコーポレイテッド 化学感覚受容体リガンドに基づく治療法
WO2014200000A1 (ja) * 2013-06-10 2014-12-18 サントリーホールディングス株式会社 ジケトピペラジンを含有する植物エキス及びその製造方法
JP5690028B1 (ja) * 2014-06-20 2015-03-25 サントリーホールディングス株式会社 尿酸値低下剤
WO2015194070A1 (ja) * 2014-06-20 2015-12-23 サントリーホールディングス株式会社 環状ジペプチド高含有組成物
WO2015194447A1 (ja) * 2014-06-20 2015-12-23 サントリーホールディングス株式会社 糖代謝改善剤

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
RA K.S. ET AL.: "Hypoglycemic effects of Cyclo (His-Pro)in streptozotocin-induced diabetic rats.", BIOTECHNOLOGY AND BIOPROCESS ENGINEERING, vol. 17, 2012, pages 176 - 184, XP035011586 *
See also references of EP3329928A4 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPWO2020218380A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29
JPWO2020218379A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29
WO2020218382A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ－１分泌促進剤
WO2020218379A1 (ja) 2019-04-26 2020-10-29 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ－１分泌促進用組成物
WO2020218380A1 (ja) 2019-04-26 2020-10-29 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ－１分泌促進用組成物
WO2020218381A1 (ja) * 2019-04-26 2020-10-29 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ－１分泌促進用組成物
EP3960201A4 (en) * 2019-04-26 2023-01-25 Suntory Holdings Limited COMPOSITION TO PROMOTE GLP-1 SECRETION
JP7450613B2 (ja) 2019-04-26 2024-03-15 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ－１分泌促進用組成物
JP7450612B2 (ja) 2019-04-26 2024-03-15 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ－１分泌促進用組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP6777632B2 (ja) 2020-10-28
HK1250630A1 (zh) 2019-01-11
SG11201800675PA (en) 2018-02-27
JPWO2017018404A1 (ja) 2018-05-17
TW201717988A (zh) 2017-06-01
TWI744240B (zh) 2021-11-01
CN107847545A (zh) 2018-03-27
CN107847545B (zh) 2022-01-04
EP3329928A4 (en) 2019-05-01
EP3329928A1 (en) 2018-06-06
US11219663B2 (en) 2022-01-11
US20180214508A1 (en) 2018-08-02
KR20180030915A (ko) 2018-03-26
SG10201912392SA (en) 2020-02-27
AU2016299590B2 (en) 2022-09-01
AU2016299590A1 (en) 2018-02-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6796487B2 (ja) 環状ジペプチド高含有組成物
WO2017018404A1 (ja) 環状ジペプチド及び甘味料を含有する組成物
JP6513659B2 (ja) 糖代謝改善剤
JPWO2017010537A1 (ja) 環状ジペプチド含有血清カルノシン分解酵素阻害用組成物
KR20070095338A (ko) 간기능 개선제
WO2005074961A1 (ja) 体脂肪調整剤
EP2668851B1 (en) Liver function-improving agent
JP2019151572A (ja) Ｆｇｆ分泌促進用組成物
JP6661597B2 (ja) α−グルコシダーゼ阻害剤
US11179435B2 (en) Hangover alleviating composition containing conjugate of sesamol and peptide as active ingredient
JPWO2018179441A1 (ja) インスリン抵抗性の悪化予防または改善剤
JP2020188689A (ja) Ｔｏｘｉｃ ＡＧＥｓ生成抑制剤
JP2001048794A (ja) 桑の葉由来粉末およびカキ由来粉末の混合物を含むｎｉｄｄｍ治療用の医薬組成物および健康食品
KR102318957B1 (ko) 진세노사이드 mc 또는 mc1을 포함하는 대사성 질환 예방 또는 치료용 조성물
US20220079967A1 (en) Composition for improving vascular endothelial function
WO2017014153A1 (ja) 環状ジペプチド含有抗肥満用組成物
KR101768568B1 (ko) 시토스테릴 페룰레이트를 포함하는 면역 증진용 조성물
KR20230087856A (ko) 생체이용율과 이미다졸 펩타이드가 증가된 수용성 닭가슴살 가수분해물 및 그 제조방법
CN115052612A (zh) 含有水解乳清蛋白作为活性成分的用于减轻、预防或治疗肌肉减少症的组合物
WO2017002765A1 (ja) カロリー低減用組成物
KR20170000144A (ko) 오스모틴 펩타이드를 유효성분으로 함유하는 당뇨의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR20150131477A (ko) 설포라판 유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 16830509

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15746834

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2017530873

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 11201800675P

Country of ref document: SG

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016299590

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20160726

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20187005678

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2016830509

Country of ref document: EP