JP2020188689A - Toxic AGEs生成抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、例えば以下の〔1〕〜〔6〕に関する。
〔1〕式(1)で示されるケルセチン配糖体を含むToxic AGEs生成抑制剤。
〔式(1)中、R1およびR2は、それぞれ独立に糖類由来の構造である。〕
〔2〕前記式(1)中、R1がラムノース由来の構造である、〔1〕に記載のToxic AGEs生成抑制剤。
〔3〕前記式(1)で示されるケルセチン配糖体がα−グルコシルルチンである、〔1〕または〔2〕に記載のToxic AGEs生成抑制剤。
〔4〕少なくともアルブミンまたはコラーゲン由来のToxic AGEsの生成を抑制する、〔1〕〜〔3〕いずれかに記載のToxic AGEs生成抑制剤。
〔5〕グリセルアルデヒド、アセトアルデヒド、およびグリコールアルデヒドから選択される少なくとも一つを由来とするToxic AGEsの生成を抑制する〔1〕〜〔4〕いずれかに記載のToxic AGEs生成抑制剤。
〔6〕〔1〕〜〔5〕いずれかに記載のToxic AGEs生成抑制剤を含む飲食品、医薬品、医薬部外品または化粧品。
本発明のToxic AGEs生成抑制剤は、式(1)で示されるケルセチン配糖体を含む。
〔式(1)中、R1およびR2は、それぞれ独立に糖類由来の構造である。〕
式(1)で表されるケルセチン配糖体は、ポリフェノールの一種であるケルセチンの3位の水酸基にグルコースがβ結合し、前記グルコースの4位および5位の水酸基に糖類が結合した化合物である。式(1)で表されるケルセチン配糖体としては、1種のケルセチン配糖体のみで用いてもよく、複数種のケルセチン配糖体の混合物を用いてもよい。また、TAGE生成抑制剤は、本発明の効果を損なわない範囲で前記ケルセチン配糖体以外の成分(その他の成分)を含んでもよく、例えばイソケルシトリン(イソケルセチン)、ケルセチン、ルチン等を含んでもよい。
式(1)中のR1およびR2は、それぞれ独立に糖類由来の構造である。糖類由来の構造としては、通常は糖類の有する複数のOH基のうち、一つが脱離した構造が挙げられる。前記糖類としては例えば、グルコース、ラムノース、フルクトース、マンノース、ガラクトース等のヘキソース、キシロース、アラビノース等のペントース等の単糖類、スクロース、ラクトース、プリメベロース、ゲンチオビオース、ルチノース、ストロファントビオース、セロビオース、アミロース、アミロペクチン、セルロース等の多糖類、エリスリトール、キシリトール等の糖アルコール、あるいはそれらの誘導体を用いることができる。原料の入手容易性や反応効率、ケルセチン配糖体の安定性、TAGE生成抑制効果の観点から、R1およびR2は単糖または多糖であることが好ましい。R1はラムノース由来の構造であることが好ましい。また、R2はグルコース由来の構造またはアミロース由来の構造であることが好ましい。
〔式(1−1)中、R2は糖類由来の構造である。〕
〔式(1−2)中、R1は糖類由来の構造である。また、nは1以上の整数である。〕
前記ケルセチン配糖体は、天然物由来のものでもよく、合成品であってもよい。天然物を原料とする場合には、原料となる動植物から、公知の抽出方法によって得られる抽出物をそのまま用いてもよく、さらに分離精製を行ってもよい。
本発明におけるToxic AGEsは、グリセルアルデヒド、アセトアルデヒド、またはグリコールアルデヒドに由来するAGEsである。
TAGE生成の由来となるタンパク質は、そのすべてが判明しているわけではないが、心臓、脳、皮膚等の臓器、毛髪等の付属器や血液等に存在するタンパク質、すなわち生体に存在するすべてのタンパク質が由来になると考えられる。組成によって分類すれば、アミノ酸のみで構成される単純タンパク質だけでなく、糖タンパク質、リポタンパク質、リンタンパク質、核タンパク質、金属タンパク質など、アミノ酸以外の成分を含む複合タンパク質、ゼラチンやペプトン等の誘導タンパク質も含む。機能によって分類すれば、例えば、Gタンパク質等の膜タンパク質、血清アルブミン等の輸送タンパク質、コラーゲン、エラスチン等の構造タンパク質、アクチン等の運動タンパク質グロブリン等の抗体タンパク質、酵素タンパク質、色素タンパク質、結合タンパク質、受容体タンパク質などが挙げられる。
本発明のToxic AGEs生成抑制剤は、皮膚または血液に存在するタンパク質、構造タンパク質、または輸送タンパク質由来のToxic AGEsの生成を阻害することが好ましく、少なくともアルブミンまたはコラーゲン由来のToxic AGEsの生成を阻害することがさらに好ましい。
本発明におけるToxic AGEs生成抑制剤とは、TAGEの生成を抑制する作用を有する成分を含む剤をいい、式(1)で示されるケルセチン配糖体を含んでいる。
より具体的にはGE-AGE、AA-AGE、またはGO-AGEの生成を抑制する作用を有する成分を含む剤をいう。
本発明のToxic AGEs生成抑制剤は、前記ケルセチン配糖体を含むものであればよく、前記ケルセチン配糖体のみからなるものであってもよいし、前記ケルセチン配糖体によるTAGE生成抑制効果を妨げない限り、さらに賦形剤、安定化剤や湿潤剤や乳化剤等の公知の任意成分を含有してもよい。
Toxic AGEs生成抑制剤は、GE-AGE、AA-AGE、およびGO-AGEの生成を抑制する作用を有するので、例えば、生体におけるTAGE量を低下、または増加を抑制する目的で、単回または複数回生体に投与することができる。
Toxic AGEs生成抑制剤は、血清アルブミンを対象としてGE-AGE、AA-AGE、およびGO-AGEの生成を抑制する作用を有する。また、ヒトへの長期間にわたる継続的な経口投与により血中TAGE濃度を低下、または増加を抑制させる効果を有する。したがって、前記Toxic AGEs生成抑制剤は、血中TAGE濃度の増加に起因する疾病の予防または改善に有用であり、例えば、糖尿病、心血管病、非アルコール性脂肪肝炎、がん、不妊症、アルツハイマー病等の発症、進展の予防に寄与する。
Toxic AGEs生成抑制剤は、そのまま生体に投与してもよいし、前記Toxic AGEs生成抑制剤の有効量を薬学的に許容する担体とともに配合した製剤として投与してもよい。投与方法は特に制限されず、経口、または非経口とすることができる。製剤としては、例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品、化粧品、飼料、ペットフードが挙げられ、飲食品、医薬品、医薬部外品、または化粧品が好ましい。
非経口の場合、前記製剤は、注射剤、皮膚外用剤、坐剤等の医薬品、医薬部外品、または化粧品とすることができ、TAGE生成抑制効果を効果的に発現させるために、皮膚外用剤、医薬部外品、または化粧品とすることが好ましい。
。
(方法)
ケルセチン配糖体によるTAGE阻害作用の評価は、生成したTAGEの蛍光強度を測定する方法で行った。
0.2Mリン酸水素二カリウム溶液と0.1Mリン酸二水素カリウム溶液を混合して調製したリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)に、ヒト血清アルブミン(和光純薬工業社製、終濃度0.5%)3mLとグリセルアルデヒド(ナカライテスク社製、終濃度10mM)3mLを添加し、混合した。この混合液(ブランク)に、ケルセチン配糖体としてαGルチンPS(東洋精糖社製)3mL(溶媒:リン酸カリウム緩衝液)を終濃度が30ppm、60ppm、120ppmとなるように添加混合した。これらのサンプルを振盪機にセットし、10日間37℃でインキュベーションした。3日目と10日目にサンプルを1.0mL採取し、40%トリクロロ酢酸0.33mLを加えてタンパク質を凝固させた後、遠心分離して上澄み液を除去した。沈殿したタンパク質をリン酸カリウム緩衝液で溶解して測定用サンプルとした。測定用サンプルはマイクロプレートにN=4で分注し、蛍光プレートリーダー(モレキュラーデバイスジャパン社製)を用い、励起波長370nmで440nmの蛍光強度を測定した。αGルチンPSを添加していないサンプル(ブランク)の蛍光強度を100として、各サンプルのTAGE生成率(%)を算出した。なお、グリセルアルデヒドを終濃度で10mM、30mM、50mM、ヒト血清アルブミンを終濃度で0.2%、0.5%とした予備試験を行い、最適な試験条件を検討した上で、上記の本試験を行った。
結果を図1に示す。3日目、10日目においてαGルチンPSの濃度依存的にTAGEの生成率が低くなっており、αGルチンPSはGE−AGEの生成抑制効果を有することがわかる。
(方法)
グリセルアルデヒドの代わりにアセトアルデヒド(ナカライテスク社製、終濃度50mM)を用いた以外は、実施例1と同様にして試験を行った。なお、アセトアルデヒドを終濃度で10mM、30mM、50mM、ヒト血清アルブミンを終濃度で0.2%、0.5%とした予備試験を行い、最適な試験条件を検討した上で、上記の本試験を行った。
結果を図2に示す。3日目、10日目においてαGルチンPSの濃度依存的にTAGEの生成率が低くなっており、αGルチンPSはAA−AGEの生成抑制効果を有することがわかる。
(方法)
グリセルアルデヒドの代わりにグリコールアルデヒド(ナカライテスク社製、終濃度10mM、または30mM)を用い、ヒト血清アルブミンの終濃度を0.2%または0.5%の2点とした以外は、実施例1と同様にして試験を行った。
グリコールアルデヒド10mM、ヒト血清アルブミン0.5%での結果を図3に示す。また、グリコールアルデヒド10mMでの結果を図4、グリコールアルデヒド30mMでの結果を図5に示す。さらに、ヒト血清アルブミン0.2%での結果を図6、ヒト血清アルブミン0.5%での結果を図7に示す。
図4、5より、3日目、10日目においてヒト血清アルブミンの濃度が高いほど、TAGE生成率は高くなる傾向にあり、TAGE生成は、ヒト血清アルブミン濃度依存的であることがわかる。また、αGルチンPSの濃度依存的にTAGEの生成率が低くなっており、αGルチンPSはGO−AGEの生成抑制効果を有することがわかる。
図6、7より、3日目、10日目においてグリコールアルデヒドの濃度が高いほど、TAGE生成率は高くなっており、TAGE生成は、グリコールアルデヒド濃度依存的であることがわかる。また、αGルチンPSの濃度依存的にTAGEの生成率が低くなっており、αGルチンPSはGO−AGEの生成抑制効果を有することがわかる。
(方法)
コラーゲン抗糖化アッセイキットグリセルアルデヒド(コスモバイオ社製、NO.AK−71)を用いて、糖化したコラーゲンが発する蛍光(励起波長370nm、蛍光波長440nm)を指標として、GE−AGE生成を評価した。コラーゲンゲルに緩衝液、緩衝液に溶解したαGルチンPS、または緩衝液に溶解したアミノグアニジンを添加した後、グリセルアルデヒドを終濃度50mMで添加し、37℃のインキュベーター中に24時間静置してから蛍光プレートリーダー(モレキュラーデバイスジャパン社製)にて蛍光強度を測定した。測定した蛍光強度から反応0時間での蛍光強度を差し引いて、糖化度とした。なお、アミノグアニジンは、AGE生成抑制効果を有することが広く知られており、AGE生成抑制効果のポジティブコントロールとして用いた。
結果を図8に示す。αGルチンPS、およびアミノグアニジンの濃度依存的に糖化度が低くなっており、αGルチンPS、およびアミノグアニジンはGE−AGE生成抑制効果を有することがわかる。また、αGルチンPSは、同一濃度で比較するとアミノグアニジンよりもGE−AGE生成抑制効果に優れることが分かる。
(方法)
30歳以上65歳未満の男性12人を対象に、αGルチンPSを配合した試験食品を8週間摂取させて、血中TAGE濃度の変化を調べた。なお、試験はヘルシンキ宣言に基づく倫理的原則、「人を対象とする医学系研究に関する倫理指針」および「個人情報の保護に関する法律」を遵守し、試験の参加について被験者本人の自由意思に基づいた同意を文書により取得した上で実施した。
試験食品としてはαGルチンPS錠(東洋精糖社製)を用いた。本試験食品は200mg/粒の錠剤であり、1回3粒を1日1回摂取させた。本試験食品の組成を以下に示す。
(組成)
αGルチンPS 50.0%
結晶セルロース 25.0%
糖アルコール 23.0%
ステアリン酸カルシウム 2.0%
合計 100.0%
被験者は、30歳以上65歳未満の男性12人とし、以下の除外基準に該当する者を除いて選定した。
1.現在、重篤な疾患により投薬または通院治療を行っている者
2.試験食品にアレルギー発症のおそれがある者
3.試験に影響を及ぼす可能性のある薬剤を使用している者
4.極端な偏食をしている者
5.食事、睡眠などの生活習慣が極度に不規則な者
6.現在、他の臨床試験に参加している、もしくは過去3か月以内に他の治験に参加した者
7.その他、試験責任医師が試験の対象として不適当と判断した者
試験は非盲検試験とし、試験食品摂取前、摂取2週間後、4週間後、8週間後に被験者に来院してもらい、医師の監督のもと、身長、体重、血圧、脈拍の測定および採血を行った。
血液中の各測定項目は、常法により測定した。
血中TAGE濃度は、採血で得られた血液から血清を分離し、ELISA法で測定後、Glycerylaldehyde−AGE−BSAを標準物質として濃度を求めた。
身長、体重、血圧、脈拍数の12名の平均値と標準誤差を表1に示す。また、血液検査結果の12名の平均値と標準誤差を表2に示す。
Claims (6)
- 式(1)で示されるケルセチン配糖体を含むToxic AGEs生成抑制剤。
〔式(1)中、R1およびR2は、それぞれ独立に糖類由来の構造である。〕 - 前記式(1)中、R1がラムノース由来の構造である、請求項1に記載のToxic AGEs生成抑制剤。
- 前記式(1)で示されるケルセチン配糖体がα−グルコシルルチンである、請求項1または請求項2に記載のToxic AGEs生成抑制剤。
- 少なくともアルブミンまたはコラーゲン由来のToxic AGEsの生成を抑制する、請求項1〜3いずれか1項に記載のToxic AGEs生成抑制剤。
- グリセルアルデヒド、アセトアルデヒド、およびグリコールアルデヒドから選択される少なくとも一つを由来とするToxic AGEsの生成を抑制する請求項1〜4いずれか1項に記載のToxic AGEs生成抑制剤。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載のToxic AGEs生成抑制剤を含む飲食品、医薬品、医薬部外品または化粧品。
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