CN107847545B - 含有环状二肽及甜味剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明在于提供生物体安全性优异且可增强起因于甜味剂的GLP‑1分泌促进效果的组合物。通过使组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率在特定范围内。据此可增强甜味剂引起的GLP‑1分泌促进效果。

Description

含有环状二肽及甜味剂的组合物
技术领域
本发明涉及含有环状二肽及甜味剂的组合物。进一步详细而言，涉及含有环状二肽或其盐及甜味剂且环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率在特定范围内的组合物、用于促进GLP-1分泌的所述组合物的应用及促进GLP-1分泌的方法。另外，本发明还涉及以特定的甜菊糖糖苷作为有效成分的GLP-1分泌促进用组合物、用于促进GLP-1分泌的特定的甜菊糖糖苷的应用。
背景技术
在现代社会中因生活方式的变化等糖尿病患者或其后备军增加。糖尿病是由糖代谢异常引起的疾病，是血糖值(血液中的葡萄糖浓度)异常提高引起各种并发症(糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病及糖尿病性神经损伤等)的具有危险性的疾病。尤其是，由于胰岛素非依赖性糖尿病(2型糖尿病)患者占糖尿病患者的90％以上，故而强烈期望可对其进行治疗、改善或预防。
在糖尿病的治疗、改善或预防中适当控制血糖值非常重要，作为糖尿病治疗药开发了使血糖值降低的各种药剂。例如，广泛使用作用于胰脏β细胞从而刺激胰岛素分泌的磺酰脲类药物，但作为副作用报道了低血糖症状、胃肠损伤等。另外，对于使消化道中的糖质的消化·吸收延迟的α-糖苷酶抑制剂，作为副作用报道了低血糖症状或胀腹感、放屁增加等的腹部症状、肝功能损伤等。进而，对于抑制从肝脏释放葡萄糖的双胍类药物，担心有消化道损伤、乳酸酸中毒等生物体毒性，在安全性方面并非一定让人满意。
作为饮食激素而已知的胰高血糖素样肽(GLP-1：Glucagon-like peptide-1)为由30个或31个氨基酸构成的肠促胰岛素，应答来自饮食的脂肪、碳水化合物及蛋白质摄取而从作为肠内分泌细胞的L细胞分泌。由于发现在2型糖尿病患者中GLP-1的分泌降低，故而促进GLP-1的分泌对于2型糖尿病或其他相关疾病的治疗有效(非专利文献1)。另外，还已知GLP-1正常时应答葡萄糖摄取从而增加胰岛素的分泌，从而还具有抑制食欲的功能(非专利文献2)。
在这样的背景下，报道了葡萄糖、蔗糖、三氯蔗糖、甜叶菊甙A等的甜味剂显示出GLP-1分泌促进作用(非专利文献3、4)。另外，还报道了甜菊糖对糖尿病治疗有效(非专利文献5)。进而，还报道了包含乙酰磺胺酸钾与三氯蔗糖的无糖汽水显示出GLP-1分泌促进作用(非专利文献6)。尤其是，由于三氯蔗糖等人工甜味剂对血糖值升高引起的影响少，故而具有GLP-1分泌促进作用的人工甜味剂适于控制糖尿病患者的血糖值。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Journal of Clinical Investigation,91(3),301-307(1993)
非专利文献2：Lancet,359,824-830(2002)
非专利文献3：Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,104(38),15069-15074(2007)
非专利文献4：Journal of Agricultural Food Chemistry,62(33),8365-8370(2014)
非专利文献5：Metabolism,53(1),73-76(2004)
非专利文献6：日本营养·食粮学会志第66卷第2号69-75(2013)
发明内容
本发明的课题在于提供可增强甜味剂所具有的GLP-1分泌促进活性的组合物。另外，本发明的课题还在于提供GLP-1分泌促进用组合物、用于促进GLP-1分泌的原材料的应用及促进GLP-1分泌的方法等。
本发明者对上述课题进行了深入研究，结果着眼于利用环状二肽或其盐。环状二肽为存在于直链状二肽的末端的氨基与羧基通过脱水缩合而生成的具有环状结构的二肽，近年来因其多种多样的生理活性受到关注。本发明者发现通过使组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率在特定的范围内，可增强甜味剂单独引起的GLP-1分泌促进活性。
进而，本发明者还发现特定的甜菊糖糖苷具有显著的GLP-1分泌促进效果，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下内容，但并不限定于此。
(1)一种所述组合物，为含有环状二肽或其盐及甜味剂的组合物，其特征在于，组合物中的环状二肽或其盐的含量为5.0×10-4ppm～1.5×104ppm，环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率为1：30～1：15000000。
(2)根据(1)所述的组合物，其特征在于，环状二肽包含环甘氨酰酪氨酸即Cyclo(Gly-Tyr)及环亮氨酰苯丙氨酸即Cyclo(Leu-Phe)中的一个或两个。
(3)根据(1)或(2)所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜及甜菊糖糖苷中的1个或2个以上。
(4)根据(1)～(3)中任一项所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含葡萄糖，环状二肽或其盐的含量与葡萄糖的含量的比率为1：3000～1：15000000。
(5)根据(1)～(3)中任一项所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含三氯蔗糖，环状二肽或其盐的含量与三氯蔗糖的含量的比率为1：60～1：300000。
(6)根据(1)～(3)中任一项所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含乙酰磺胺酸钾，环状二肽或其盐的含量与乙酰磺胺酸钾的含量的比率为1：30～1：150000。
(7)根据(1)～(3)中任一项所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含阿斯巴甜，环状二肽或其盐的含量与阿斯巴甜的含量的比率为1：30～1：150000。
(8)根据(1)～(3)中任一项所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含甜菊糖糖苷，所述甜菊糖糖苷包含选自甜菊糖、甜叶菊甙A、甜叶菊甙B、甜叶菊甙C及甜叶菊甙D中的1个或2个以上。
(9)根据(8)所述的组合物，其特征在于，甜菊糖糖苷包含甜菊糖，环状二肽或其盐的含量与甜菊糖的含量的比率为1：30～1：1：20000。
(10)根据(8)所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含甜叶菊甙A，环状二肽或其盐的含量与甜叶菊甙A的含量的比率为1：30～1：1：20000。
(11)根据(8)所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含甜叶菊甙D，环状二肽或其盐的含量与甜叶菊甙D的含量的比率为1：30～1：1：20000。
(12)根据(1)～(11)中任一项所述的组合物，其特征在于，甜味剂的含量为1.0ppm～6.0×105ppm。
(13)根据(1)～(12)中任一项所述的组合物，其特征在于，甜味剂的含量以蔗糖浓度换算量计为0.5重量％～600重量％。
(14)根据(1)～(13)中任一项所述的组合物，其特征在于，环状二肽或其盐可从大豆肽、茶肽或麦芽肽中得到。
(15)根据(1)～(14)中任一项所述的组合物，其特征在于，具有GLP-1分泌促进作用。
(16)根据(1)～(15)中任一项所述的组合物，其特征在于，为糖代谢改善用、食欲抑制用或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善用。
(17)一种所述应用，为用于促进GLP-1分泌的含有环状二肽或其盐及甜味剂的组合物的应用，其特征在于，组合物中的环状二肽或其盐的含量为5.0×10-4ppm～1.5×104ppm，环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率为1：30～1：15000000。
(18)根据(17)所述的应用，其特征在于，环状二肽包含环甘氨酰酪氨酸即Cyclo(Gly-Tyr)及环亮氨酰苯丙氨酸即Cyclo(Leu-Phe)中的一个或两个。
(19)根据(17)或(18)所述的应用，其特征在于，甜味剂包含选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜及甜菊糖糖苷中的1个或2个以上。
(20)一种所述方法，为使用含有环状二肽或其盐及甜味剂的组合物且促进GLP-1分泌的方法，其特征在于，组合物中的环状二肽或其盐的含量为5.0×10-4ppm～1.5×104ppm，环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率为1：30～1：15000000。
(21)根据(20)所述的方法，其特征在于，环状二肽包含环甘氨酰酪氨酸即Cyclo(Gly-Tyr)及环亮氨酰苯丙氨酸即Cyclo(Leu-Phe)中的一个或两个。
(22)根据(20)或(21)所述的方法，其特征在于，甜味剂包含选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜及甜菊糖糖苷中的1个或2个以上。
(23)一种所述GLP-1分泌促进用组合物，为含有甜菊糖糖苷作为有效成分的GLP-1分泌促进用组合物，其特征在于，所述甜菊糖糖苷包含甜叶菊甙B及甜叶菊甙D中的至少一种。
(24)根据(23)所述的GLP-1分泌促进用组合物，其特征在于，为糖代谢改善用、食欲抑制用或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善用。
(25)根据(23)所述的GLP-1分泌促进用组合物，其特征在于，附有通过促进GLP-1分泌来发挥功能的标示。
(26)根据(25)所述的GLP-1分泌促进用组合物，其特征在于，功能的标示选自“改善糖代谢”、“预防糖尿病”、“改善糖尿病”、“抑制饭后血糖值的升高”、“控制血糖值”、“抑制食欲”、“预防肥胖症”及“改善肥胖症”。
(27)一种所述应用，为用于促进GLP-1分泌的甜菊糖糖苷的应用，其特征在于，所述甜菊糖糖苷包含甜叶菊甙B及甜叶菊甙D中的至少一种。
(28)一种所述方法，为使用甜菊糖糖苷作为有效成分且促进GLP-1分泌的方法，其特征在于，所述甜菊糖糖苷包含甜叶菊甙B及甜叶菊甙D中的至少一种。
根据本发明可提供增强甜味剂单独引起的GLP-1分泌促进活性的组合物。另外，根据本发明还可提供含有特定的甜菊糖糖苷作为有效成分的GLP-1分泌促进用组合物。由于通过促进GLP-1分泌可得到糖代谢改善作用，故而通过本发明组合物的摄取可发挥抑制饭后血糖值升高的效果、糖尿病或肥胖症的预防或改善效果等。
另外，认为由于本发明的组合物所包含的环状二肽包含于来自植物的肽热处理物等，故而安全性高且本发明组合物引起严重副作用的表达风险极低。
附图说明
图1表示在甜菊糖或甜叶菊甙A与Cyclo(Leu-Phe)的共存下将NCI-H716细胞进行1小时培养时对GLP-1分泌量的影响。
图2表示在甜叶菊甙D与Cyclo(Gly-Tyr)的共存下将NCI-H716细胞进行1小时培养时对GLP-1分泌量的影响。
图3表示在甜菊糖、甜叶菊甙A、甜叶菊甙B、甜叶菊甙C及甜叶菊甙D的添加条件下将NCI-H716细胞进行1小时培养时对GLP-1分泌量的影响。
具体实施方式
1.环状二肽或其盐
在本说明书中，“环状二肽”的特征为以氨基酸作为构成单元，是指具有氨基酸的氨基与羧基脱水缩合而生成的二酮哌嗪结构的环状二肽。且，在本说明书中，有时将“环状二肽或其盐”概括而仅称为“环状二肽”。另外，在本说明书中，只要环状二肽的氨基酸构成相同，则他们的记载顺序无论哪个在先均可，例如，〔Cyclo(Gly-Tyr)〕与〔Cyclo(Tyr-Gly)〕表示相同的环状二肽。
由于在环状二肽中两个氨基酸的末端部分介由酰胺键而键合(即由于环状二肽具有氨基末端与羧基末端通过酰胺键而形成的环状结构)，故而与分子末端部分作为极性基团的羧基、氨基露出的直链状二肽(尤其是由同种氨基酸组成而构成的直链状二肽)相比，环状二肽具有脂溶性高的特征。因此，环状二肽与直链状的二肽相比消化道透过性、膜透过性优异。这从过去报道的使用大鼠倒置肠道的化合物透过试验的结果也很清楚(J.Pharmacol,1998,50：167-172)。另外，认为从环状二肽的特异性结构来看相对于各种肽酶的耐性也增高。
本发明所包含的环状二肽或其盐没有特别限定，例如，优选包含环甘氨酰酪氨酸〔Cyclo(Gly-Tyr)〕及环亮氨酰苯丙氨酸〔Cyclo(Leu-Phe)〕中的一个或两个。
在本说明书中，环状二肽的盐是指所述环状二肽在药理学上允许的任意的盐(包括无机盐及有机盐)，例如可列举所述环状二肽的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、有机酸盐(醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、丙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、苦味酸盐、苯磺酸盐、三氟乙酸盐等)等，但并不限定于此。环状二肽的盐可通过该领域公知的任意方法由本领域技术人员容易地制备。
本发明中使用的环状二肽可根据该领域公知的方法来制备。例如，可通过化学合成法或酶法、微生物发酵法来制造，也可通过使直链状肽脱水及环化来合成，还可通过日本特开2003-252896号公报、Journal of Peptide Science,10,737-737,2004及国际公开第2014/200000号公报等记载的方法来制备。例如，通过将对包含来自植物的蛋白质的原料实施酶处理或热处理所得到的来自植物的肽进一步高温加热处理，可得到包含丰富的环状二肽的来自植物的肽热处理物。且，还可根据期望对所得到的来自植物的肽热处理物进行过滤、离心分离、浓缩、超滤、冷冻干燥、粉末化等处理。另外，若来自植物的肽热处理物中特定的环状二肽不满足所期望的含量，则对于不足的特定的环状二肽，还可使用来自其他植物的肽或市售品、合成品来适当追加。
在本发明中环状二肽或其盐可从大豆肽、茶肽或麦芽肽等来自植物的肽中得到，也可从大豆肽热处理物、茶肽热处理物或麦芽肽热处理物等来自植物的肽热处理物中得到。
2.来自植物的肽
本说明书中的“来自植物的肽”没有特别限定，例如可使用大豆肽、茶肽、麦芽肽等。可从来自植物的蛋白质或包含蛋白质的原料制备来自植物的肽来使用，也可使用市售品。
2-1.大豆肽
本说明书中提到的“大豆肽”是指对大豆蛋白质实施酶处理或热处理并使蛋白质低分子化所得到的低分子肽。成为原料的大豆(学名：Glycine max)没有品种、产地等的限制均可使用，还可使用粉碎品等的加工品阶段的大豆。
2-2.茶肽
本说明书中提到的“茶肽”是指对茶(包含茶叶、茶壳)提取物实施酶处理或热处理并使蛋白质低分子化所得到的来自茶的低分子肽。作为成为提取原料的茶叶，可使用利用茶树(学名：Camellia sinensis)所制造的茶叶的叶、茎等进行提取可饮用的部位。另外，其形态也不受大叶、粉状等限制。关于茶叶的收货期也可根据所期望的香味来适当选择。
2-3.麦芽肽
本说明书中提到的“麦芽肽”是指对从麦芽或其粉碎物所得到的提取物实施酶处理或热处理并使蛋白质低分子化所得到的来自麦芽的低分子肽。成为原料的麦芽肽没有品种、产地等限制均可使用，尤其是可适合地使用使大麦种子发芽的大麦麦芽。且，在本说明书中有时仅将大麦麦芽标注为麦芽。
3.甜味剂
本发明的组合物可使用天然甜味剂、糖醇、人工甜味剂等作为甜味剂。例如，作为天然甜味剂，可列举葡萄糖、果糖、甜菊糖糖苷、罗汉果糖苷、甘草酸糖苷、麦芽糖、蔗糖、乳糖、稀有糖、高果糖液糖、果糖葡萄糖液糖、葡萄糖果糖液糖、寡糖、蜂蜜、甘蔗压榨液(黑糖蜜)、砂糖(白糖、三温糖、黑糖、和三盆等)、枫糖浆、糖蜜(Molasses)、糖浆等，但并不限定于此。作为糖醇，可列举赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇等，但并不限定于此。另外，作为人工甜味剂，可列举三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、糖精、阿力甜、纽甜等，但并不限定于此。
本发明中使用的甜味剂优选包含选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、果糖、糖精、赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、甜菊糖或甜叶菊甙A等甜菊糖糖苷、罗汉果糖苷及甘草酸糖苷中的1种或2种以上，更优选包含选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾及阿斯巴甜中的1种或2种以上。
3-1.甜菊糖糖苷
菊科甜菊(Stevia rebaudiana)的叶中包含作为二萜的一种的被称作甜菊糖(Steviol)的二次代谢产物，由于作为其糖苷的甜菊糖糖苷呈现砂糖的约300倍的甜味，故而作为低热量的甜味剂在食品产业中利用。甜菊糖最终被糖修饰成被称作甜叶菊甙(Rebaudioside(Reb))的糖苷，作为其前体的甜菊糖三糖糖苷的甜菊糖(Stevioside)的量最多。作为甜叶菊甙，例如已知有WO2013/146555号公报记载的RebA、RebB、RebC、RebD等多个分子种类。以下，示出甜菊糖、RebA、RebB、RebC及RebD的化学结构。
[化1]
Figure BDA0001559799380000091
[化2]
Figure BDA0001559799380000092
[化3]
Figure BDA0001559799380000101
[化4]
Figure BDA0001559799380000102
[化5]
Figure BDA0001559799380000111
在本发明中，作为甜味剂使用甜菊糖糖苷时，没有特别限定，包含选自甜菊糖、RebA、RebB、RebC及RebD中的1个或2个以上，更优选包含选自甜菊糖、RebA及RebD中的1个或2个以上。
4.组合物
本发明的一个方式为含有环状二肽或其盐及甜味剂且环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率在特定范围内的组合物。
4-1.环状二肽与甜味剂的含量比率
在本发明中，环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率在特定范围内非常重要。具体而言，组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率(组合物中的环状二肽或其盐的总量：组合物中的甜味剂的含量)没有特别限定，例如为1：30以上、1：60以上、1：75以上、1：150以上、1：300以上、1：3000以上、1：7500以上或1：15000以上，且为1：15000000以下、1：6000000以下、1：3000000以下、300000以下、1：150000以下、1：120000以下或1：60000以下。典型而言，组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率的范围为1：30～1：15000000、优选1：3000～1：15000000、1：7500～1：6000000、1：15000～1：3000000、1：60～1：300000、1：150～1：120000、1：300～1：60000、1：30～1：150000、1：75～1：60000或1：150～1：30000。
本发明所包含的环状二肽或其盐没有特别限定，优选包含选自环甘氨酰酪氨酸〔Cyclo(Gly-Tyr)〕及环亮氨酰苯丙氨酸〔Cyclo(Leu-Phe)〕中的一个或两个。
本发明所包含的甜味剂没有特别限定，优选选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、果糖、糖精、赤藓糖醇、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、甘露醇、甜菊糖、甜叶菊甙A、甜叶菊甙B、甜叶菊甙C及甜叶菊甙D中的1种或2种以上，更优选选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜、甜菊糖、甜叶菊甙A、甜叶菊甙B、甜叶菊甙C及甜叶菊甙D中的1种或2种以上。
甜味剂包含葡萄糖时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量与葡萄糖的含量的比率优选1：3000～1：15000000、更优选1：7500～1：6000000、进一步更优选1：15000～1：3000000。
甜味剂包含三氯蔗糖时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量与三氯蔗糖的含量的比率优选1：60～1：300000、更优选1：150～1：120000、进一步更优选1：300～1：60000。
甜味剂包含乙酰磺胺酸钾时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量与乙酰磺胺酸钾的含量的比率优选1：30～1：150000、更优选1：75～1：60000、进一步更优选1：150～1：30000。
甜味剂包含阿斯巴甜时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量与阿斯巴甜的含量的比率优选1：30～1：150000、更优选1：75～1：60000、进一步更优选1：150～1：30000。
甜味剂包含甜菊糖糖苷时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜菊糖糖苷的含量的比率优选1：30～1：250000、更优选1：40～1：150000、进一步更优选1：50～1：100000。
甜味剂包含甜菊糖时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜菊糖的含量的比率优选1：30～1：50000、更优选1：40～1：30000、进一步更优选1：50～1：20000。
甜味剂包含甜叶菊甙A时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜叶菊甙A的含量的比率优选1：30～1：50000、更优选1：40～1：30000、进一步更优选1：50～1：20000。
甜味剂包含甜叶菊甙B时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜叶菊甙B的含量的比率优选1：30～1：50000、更优选1：40～1：30000、进一步更优选1：50～1：20000。
甜味剂包含甜叶菊甙C时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜叶菊甙C的含量的比率优选1：30～1：50000、更优选1：40～1：30000、进一步更优选1：50～1：20000。
甜味剂包含甜叶菊甙D时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜叶菊甙D的含量的比率优选1：30～1：50000、更优选1：40～1：30000、进一步更优选1：50～1：20000。
4-2.环状二肽的含量
本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量考虑到其给药形态、给药方法等，只要组合物中的氨基酸或其盐的含量与环状二肽或其盐的含量的比率满足所述范围，则没有特别限定。例如，使用大豆肽、茶肽或麦芽肽等来自植物的肽作为原料时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量例如为5.0×10-4ppm以上、优选1.0×10-3ppm以上、更优选5.0×10- 3ppm以上、进一步更优选1.0×10-2ppm以上，且为1.5×104ppm以下、优选1.0×104ppm以下、更优选5.0×103ppm以下、更优选2.5×103ppm以下，典型而言，为5.0×10-4ppm～1.5×104ppm、优选1.0×10-3ppm～1.0×104ppm、更优选5.0×10-3ppm～5.0×103ppm、进一步更优选1.0×10-2pp m～2.5×103ppm。另外，作为原料使用大豆肽、茶肽或麦芽肽等来自植物的肽时，本发明组合物中的环状二肽(环甘氨酰酪氨酸〔Cyclo(Gly-Tyr)〕或环亮氨酰苯丙氨酸〔Cyclo(Leu-Phe)〕等)或它们的盐的单个含量没有特别限定，例如为5.0×10-6ppm以上、优选5.0×10-5ppm以上、更优选5.0×10-4ppm以上、进一步更优选5.0×10-3ppm以上，且为1.5×102ppm以下、优选1.0×102ppm以下、更优选50ppm以下、更优选25ppm以下，典型而言，为5.0×10-6ppm～1.5×102ppm、优选5.0×10-5ppm～1.0×102ppm、更优选5.0×10-4ppm～50ppm、进一步更优选5.0×10-3ppm～25ppm。且，只要没有特别声明，本说明书中使用的“ppm”意味着重量/容量(w/v)的ppm，1.0ppm可换算为1.0×10-3mg/mL，且可换算为1.0×10-4重量％。
另外，在本发明组合物中配合的环状二肽或其盐的含量可通过公知的方法测定。例如可使用LC-MS/MS来测定。
作为环状二肽或其盐使用合成品或纯化品时，本发明组合物中的环状二肽或其盐的含量没有特别限定，例如为5.0×10-4ppm以上、优选1.0×10-3ppm以上、更优选5.0×10- 3ppm以上、进一步更优选1.0×10-2ppm以上，且为1.5×104ppm以下、优选1.0×104ppm以下、更优选5.0×103ppm以下、更优选2.5×103ppm以下，典型而言，为5.0×10-4ppm～1.5×104ppm、优选1.0×10-3ppm～1.0×104ppm、更优选5.0×10-3ppm～5.0×103ppm、进一步更优选1.0×10-2ppm～2.5×103ppm。另外，作为环状二肽或其盐使用合成品或纯化品时，本发明组合物中的环状二肽(环甘氨酰酪氨酸〔Cyclo(Gly-Tyr)〕或环亮氨酰苯丙氨酸〔Cyclo(Leu-Phe)〕等)或它们的盐的单个含量没有特别限定，例如为5.0×10-6ppm以上、优选5.0×10-5pp m以上、更优选5.0×10-4ppm以上、进一步更优选5.0×10-3ppm以上，且为1.5×102ppm以下、优选1.0×102ppm以下、更优选50ppm以下、更优选25ppm以下，典型而言，为5.0×10-6ppm～1.5×102ppm、优选5.0×10-5ppm～1.0×102ppm、更优选5.0×10-4ppm～50ppm、进一步更优选5.0×10-3ppm～25ppm。
4-3.甜味剂的含量
本发明组合物中的甜味剂的含量考虑到其给药形态、给药方法等，只要组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率满足所述范围，则没有特别限定。例如，本发明组合物中的甜味剂的总量为1.0ppm以上、10ppm以上、30ppm以上、1.0×102ppm以上、1.0×103ppm以上、1.0×104ppm以上，且为6.0×105ppm以下、4.0×105ppm以下、2.0×105ppm以下、1.0×105ppm以下、5.0×104p pm以下、1.0×104ppm以下，典型而言，为1.0ppm～6.0×105ppm、1.0×102ppm～6.0×105ppm、1.0ppm～1.0×105ppm、10ppm～1.0×105ppm。甜味剂包含葡萄糖时，本发明组合物中的葡萄糖含量优选1.0×102ppm～6.0×105ppm、更优选1.0×103ppm～4.0×105ppm、进一步更优选1.0×104ppm～2.0×105ppm。甜味剂包含三氯蔗糖时，本发明组合物中的三氯蔗糖的含量优选1.0ppm～1.0×105ppm、更优选10ppm～5.0×104ppm、进一步更优选30ppm～1.0×104ppm。甜味剂包含乙酰磺胺酸钾时，本发明组合物中的乙酰磺胺酸钾的含量优选10ppm～1.0×105ppm、更优选1.0×102p pm～5.0×104ppm、进一步更优选1.0×103ppm～1.0×104ppm。甜味剂包含阿斯巴甜时，本发明组合物中的阿斯巴甜的含量优选10ppm～1.0×105ppm、更优选1.0×102ppm～5.0×104ppm、进一步更优选1.0×103ppm～1.0×104ppm。甜味剂包含甜菊糖糖苷时，本发明组合物中的甜菊糖糖苷的含量优选1.0ppm～5.0×105ppm、更优选10ppm～2.5×105ppm、进一步更优选30ppm～5.0×104ppm。甜味剂包含甜菊糖时，本发明组合物中的含量优选1.0ppm～1.0×105ppm、更优选10ppm～5.0×104ppm、进一步更优选30ppm～1.0×104ppm。甜味剂包含甜叶菊甙A时，本发明组合物中的甜叶菊甙A的含量优选1.0ppm～1.0×105ppm、更优选10ppm～5.0×104ppm、进一步更优选30ppm～1.0×104ppm。甜味剂包含甜叶菊甙B时，本发明组合物中的甜叶菊甙B的含量优选1.0ppm～1.0×105ppm、更优选10ppm～5.0×104ppm、进一步更优选30ppm～1.0×104ppm。甜味剂包含甜叶菊甙C时，本发明组合物中的甜叶菊甙C的含量优选1.0ppm～1.0×105ppm、更优选10ppm～5.0×104ppm、进一步更优选30ppm～1.0×104ppm。甜味剂包含甜叶菊甙D时，本发明组合物中的甜叶菊甙D的含量优选1.0ppm～1.0×105ppm、更优选10ppm～5.0×104ppm、进一步更优选30ppm～1.0×104ppm。
本发明组合物中的甜味剂的含量还可通过基于各甜味剂的甜味度所算出的蔗糖浓度换算量(重量％)来规定。在本说明书中，“甜味度”是以蔗糖的甜味作为基准的甜味的程度，相当于蔗糖水溶液中的蔗糖浓度(重量％)。例如，甜味度2相当于蔗糖水溶液2重量％的甜味。以下示出将蔗糖的甜味度作为1时的各甜味剂甜味度的例子。葡萄糖：0.60～0.70、三氯蔗糖：600、乙酰磺胺酸钾：200、阿斯巴甜：100～200、糖精：200～700、赤藓糖醇：0.75～0.80、木糖醇：0.60、山梨糖醇：0.60～0.70、麦芽糖醇：0.80～0.90、甘露醇：0.60、果糖：1.73、甜菊糖：300、甜叶菊甙A：450、甜叶菊甙B：300、甜叶菊甙C：30、甜叶菊甙D：285。
且，为了调整甜味度，只要调整所使用的天然甜味剂、糖醇或人工甜味剂的量即可。
如上所述，本发明组合物中的甜味剂的含量考虑到其给药形态、给药方法等，只要组合物中的环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率满足所述范围，则没有特别限定。例如，以蔗糖浓度换算量(重量％)计，优选1.0重量％以上、更优选1.5重量％以上、进一步更优选1.8重量％以上。另外，本发明组合物中甜味度上限值优选600重量％以下、更优选400重量％以下、进一步更优选360重量％以下。典型而言，本发明组合物中甜味剂的含量以蔗糖浓度换算量(重量％)计，优选1.0重量％～600重量％、更优选1.5重量％～400重量％、进一步更优选1.8重量％～360重量％。
在本发明组合物中配合的甜味剂的浓度可通过HPLC等公知的方法测定。
例如制备公知的组合物时，可在本发明组合物的原材料中混合规定量所述环状二肽或者其盐或所述甜味剂并通过公知的组合物的制造方法来制备，另外，还可在现成的公知的组合物中添加所述规定量的所述环状二肽或者其盐或所述甜味剂并通过溶解及/或混悬来制备。且，公知的组合物可原本就含有所述环状二肽或者其盐或或所述甜味剂，只要本发明的环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率在规定的范围内，则可适当配合来制备。
4-4.作用机理
作为饮食激素而已知的胰高血糖素样肽(GLP-1：Glucagon-like peptide-1)为由30个或31个氨基酸构成的肠促胰岛素，应答来自饮食的脂肪、碳水化合物及蛋白质摄取而从作为肠内分泌细胞的L细胞分泌。由于在2型糖尿病患者中GLP-1的分泌降低，故而促进GLP-1的分泌对于2型糖尿病或其他相关疾病的治疗有效。
还已知由于甜味剂、尤其是三氯蔗糖等人工甜味剂具有促进GLP-1分泌且不会使血糖值升高地促进胰岛素分泌的作用，故而对控制2型糖尿病患者的血糖值有用。因此，由于通过增强起因于甜味剂的GLP-1分泌促进活性，可得到更为强力优异的糖代谢改善作用，故而可提高抑制饭后血糖值升高的效果、糖尿病或肥胖症的预防或改善效果。进而，GLP-1具有正常时应答葡萄糖摄取从而增加胰岛素的分泌且抑制食欲的功能。因此，通过增强起因于甜味剂的GLP-1分泌促进活性，还可得到更为强力的食欲抑制作用。
4-5.其他成分
本发明的组合物例如在含有所述环状二肽或其盐及所述特定的甜味剂的原料中可含有任意的添加剂、在通常的制剂中使用的任意的成分。作为这些添加剂及/或成分的例子，除维生素类、矿物质类、营养成分及香料等生理活性成分以外，还可列举制剂化中配合的赋形剂、结合剂、乳化剂、等张剂(等渗剂)、缓冲剂、助溶剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂、着色剂、凝固剂或涂布剂等，但并不限定于此。
4-6.用途
通过将本发明组合物的所述环状二肽或其盐的含量与所述甜味剂的含量的比率调整在特定范围内，可增强甜味剂单独引起的GLP-1分泌促进效果。据此，由于可得到糖代谢改善作用，故而本发明组合物可用于糖尿病或者肥胖症的治疗、预防或者改善或糖尿病相关的疾病的治疗、预防或者改善。另外，通过增强甜味剂单独引起的GLP-1分泌促进效果，还可得到更为强力的食欲抑制作用。因此，本发明的一个方式为糖代谢改善用、食欲抑制用、糖尿病或者肥胖症的治疗、预防或者改善用或糖尿病相关的疾病的治疗、预防或者改善用的组合物。
且，在本说明书中糖尿病相关疾病没有特别限定，例如，可列举糖尿病性高血压病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病等。因此，本发明组合物可用于糖尿病性高血压病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病等的治疗、预防或改善。
作为本发明的组合物，可列举医药、食品、化妆品等，但并不限定于此。作为本发明饮料的具体例，可列举乌龙茶饮料、红茶饮料、绿茶饮料、果汁饮料、蔬菜汁、运动饮料、等渗饮料、强化水、矿泉水、近水饮料、营养饮料剂等。另外，作为本发明的食品，例如可列举功能性食品、健康辅助食品、营养功能食品、特殊用途食品、特定保健用食品、营养辅助食品、饮食疗法用食品、健康食品、膳食补充剂等。且，例如在制造公知的饮食品时，可在本发明饮食品的原材料中混合规定量的所述环状二肽或其盐并通过公知的食品的制造方法来制备，另外还可在现成的公知的饮食品中添加所述规定量的所述环状二肽或其盐来制造。
本发明的组合物可用于治疗性用途(医疗用途)或非治疗性用途(非医疗用途)中的任一种。具体而言，可列举作为医药品、医药部外品及化妆料等来应用，另外，可列举在日本药事法上不属于上述物质，但可作为明示或暗示进行如下宣传的组合物来使用：糖代谢的改善效果、糖尿病的预防效果、糖尿病的改善效果、抑制饭后血糖值升高的效果、食欲抑制效果、肥胖症的预防效果或肥胖症的改善效果等。
在其他侧面本发明涉及附有通过促进GLP-1分泌来发挥功能的标示的组合物。这样的标示或功能标示没有特别限定，例如可列举“改善糖代谢”、“预防糖尿病”、“改善糖尿病”、“抑制饭后血糖值的升高”、“控制血糖值”、“抑制食欲”、“预防肥胖症”、或“改善肥胖症”等。在本说明书中，该标示及功能标示这样的标示可附在组合物自身，还可附在组合物的容器或包装上。
本发明的组合物可通过适合其形态的适当的方法来摄取。摄取方法只要可使本发明组合物所包含的环状二肽或其盐及甜味剂可在循环血中移动，则没有特别限定。例如，可制成片剂、包衣片、颗粒剂、散剂、或胶囊剂等的经口用固体制剂，内服液剂或糖浆剂等的经口用液体制剂，注射剂、外用剂、栓剂或透皮吸收剂等的非经口用制剂等形态，但并不限定于此。且，在本说明书中“摄取”是指包括摄取、服用或饮用等全部方式来使用。
本发明的组合物的应用量可根据其形态、给药方法、使用目的及作为该组合物的摄取对象的患者或患兽的年龄、体重、症状来适当设定而并不固定。本发明的组合物的有效人摄取量并不固定，例如作为本发明中的环状二肽或其盐的重量，体重50kg的人每一天优选0.1mg以上、更优选1mg以上。另外，作为本发明中的甜味剂的重量，体重50kg的人每一天优选0.1mg以上、更优选1mg以上、进一步更优选3mg以上、特别优选30mg以上。另外，给药在所期望的应用量范围内时，可1天内单次给药或也可分数次进行。给药期间也是任意的。且，在此本发明的环状二肽或其盐及甜味剂的有效人摄取量为对人显示有效效果的环状二肽或其盐及甜味剂各自的合计摄取量，环状二肽及甜味剂的种类没有特别限定。
本发明组合物的应用对象优选人，但也可为牛、马、山羊等的家畜动物，狗、猫、兔子等的宠物动物或小鼠、大鼠、豚鼠、猴子等的实验动物。相对于每1只小鼠为约20g，以除人以外的动物为对象给药时，每1日的使用量根据组合物中的环状二肽或其盐及甜味剂的含量、应用对象者的状态、体重、性别及年龄等各条件而不同，通常作为环状二肽或其盐的总配合量，优选可摄取0.1mg/kg以上、更优选1mg/kg以上的量为佳。另外，作为甜味剂的总配合量，优选可摄取0.002mg/kg以上、更优选0.02mg/kg以上、进一步更优选3mg/kg以上、特别优选30mg/kg以上的量为佳。
5.用于促进GLP-1分泌的含有环状二肽及甜味剂的组合物的应用
本发明的一个方式为含有环状二肽或其盐及甜味剂且组合物中的环状二肽或其盐的含量为5.0×10-4ppm～1.5×104ppm、环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率为1：30～1：15000000的组合物的用于促进GLP-1分泌的应用。
另外，所述环状二肽优选包含环甘氨酰酪氨酸〔Cyclo(Gly-Tyr)〕及环亮氨酰苯丙氨酸〔Cyclo(Leu-Phe)〕中的一个或两个，所述甜味剂优选包含选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜及甜菊糖糖苷中的1个或2个以上。另外，所述甜菊糖糖苷优选包含选自甜菊糖、甜叶菊甙A、甜叶菊甙B、甜叶菊甙C及甜叶菊甙D中的1个或2个以上。
环状二肽或其盐的种类及含量、甜味剂的种类及含量及环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率的范围等参照上述有关组合物的内容。另外，所追加的其他成分的具体例、量也参照上述有关组合物的内容。
本发明的应用例如包括用于改善糖代谢、抑制食欲或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善，但并不限定于此。另外，该应用为在人或非人动物中的应用，可为治疗性应用也可为非治疗性应用。在此，“非治疗性”是指不包括医疗行为即通过治疗对人体的处理行为的概念。
6.促进GLP-1分泌的方法
本发明的一个方式为一种所述方法，其为使用含有环状二肽或其盐及甜味剂的组合物来促进GLP-1分泌的方法，组合物中的环状二肽或其盐的含量为5.0×10-4ppm～1.5×104ppm，环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率为1：30～1：15000000。
另外，所述环状二肽优选包含环甘氨酰酪氨酸〔Cyclo(Gly-Tyr)〕及环亮氨酰苯丙氨酸〔Cyclo(Leu-Phe)〕中的一个或两个，所述甜味剂优选包含选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜及甜菊糖糖苷中的1个或2个以上。另外，所述甜菊糖糖苷优选包含选自甜菊糖、甜叶菊甙A、甜叶菊甙B、甜叶菊甙C及甜叶菊甙D中的1个或2个以上。
环状二肽或其盐的种类及含量、甜味剂的种类及含量及环状二肽或其盐的含量与甜味剂的含量的比率的范围等参照上述有关组合物的内容。另外，所追加的其他成分的具体例、量也参照上述有关组合物的内容。
在上述方法中，需要促进GLP-1分泌的对象与本发明组合物的所述应用对象相同。另外，在本说明书中治疗有效量是指将本发明的组合物给予上述对象时与未给药的对象相比可促进GLP-1分泌的量。作为具体的有效量，可根据给药形态、给药方法、使用目的及对象的年龄、体重、症状等来适当设定，而并不固定。
在本发明的方法中，为了成为所述治疗有效量，所述特定的环状二肽或者其盐或甜味剂可直接给药，或者也可作为含有特定的环状二肽或者其盐或甜味剂的组合物来给药。
根据本发明的方法可不产生副作用地促进GLP-1分泌。
7.GLP-1分泌促进用组合物
本发明的一个方式为以特定的甜菊糖糖苷作为有效成分的GLP-1分泌促进用组合物。
在本说明书中“甜菊糖糖苷”如上所述。在本发明的GLP-1分泌促进用组合物中，作为有效成分而含有的甜菊糖糖苷优选选自甜菊糖、RebA、RebB及R ebD中的1种或2种以上，更优选包含RebB及RebD中的至少一种。
本发明的GLP-1分泌促进用组合物中的甜菊糖糖苷的含量考虑到其给药形态、给药方法等，只要可得到本发明所期望的效果的量即可，则没有特别限定。例如，本发明的GLP-1分泌促进用组合物中的甜菊糖糖苷的总量为50ppm以上、优选70ppm以上、更优选100ppm以上，且为1.0×105ppm以下、优选2.5×104p pm以下、更优选1.0×104ppm以下，典型而言，为50ppm～1.0×105ppm、优选70ppm～2.5×104ppm、更优选100ppm～1.0×104ppm。另外，本发明的GLP-1分泌促进用组合物中的甜菊糖的总量优选200ppm～5.0×104ppm、优选400ppm～1.0×104ppm、更优选800ppm～5.0×103ppm。本发明的GLP-1分泌促进用组合物中的甜叶菊甙A的量优选200ppm～5.0×104ppm、优选400ppm～1.0×104ppm、更优选800ppm～5.0×103ppm。本发明的GLP-1分泌促进用组合物中的甜叶菊甙B的量优选200ppm～5.0×104ppm、优选400ppm～1.0×104ppm、更优选800ppm～5.0×103pp m。本发明的GLP-1分泌促进用组合物中的甜叶菊甙D的量优选200ppm～5.0×104ppm、优选400ppm～1.0×104ppm、更优选800ppm～5.0×103ppm。
在本发明组合物中配合的甜菊糖糖苷的浓度可通过HPLC等公知的方法测定。
本发明的GLP-1分泌促进用组合物除甜菊糖糖苷以外根据其形态还可含有任意的添加剂、通常使用的任意的成分。作为这些添加剂及/或成分的例子，除维生素类、矿物质类、营养成分、香料等生理活性成分以外，还可列举在制剂化中配合的赋形剂、结合剂、乳化剂、等张剂(等渗剂)、缓冲剂、助溶剂、防腐剂、稳定化剂、抗氧化剂、着色剂、凝固剂或涂布剂等，但并不限定于此。
由于本发明的GLP-1分泌促进用组合物具有含有有效量的前述甜菊糖糖苷的特征，故而通过促进GLP-1分泌可实现糖代谢改善效果、食欲抑制效果等。其结果，可发挥糖尿病或者肥胖症的治疗、预防或者改善效果或糖尿病相关疾病的治疗、预防或者改善效果。因此，本发明的一个方式为一种所述组合物，其为含有特定的甜菊糖糖苷作为有效成分的GLP-1分泌促进用组合物，具有糖代谢改善作用、食欲抑制作用、糖尿病或者肥胖症的治疗、预防或者改善作用。
作为本发明的GLP-1分泌促进用组合物，可列举医药、饮料、食品、化妆品等，但并不限定于此。作为饮料及食品的具体例，如上所述。且，本发明的饮食品例如在制造公知的饮食品时，可在其原材料中混合规定量的所述甜菊糖糖苷并通过公知的食品的制造方法来制备，另外还可在现成的公知的饮食品中添加所述规定量的所述甜菊糖糖苷来制造。
本发明的GLP-1分泌促进用组合物可用于治疗性用途(医疗用途)或非治疗性用途(非医疗用途)中的任一种。具体而言，可列举作为医药品、医药部外品及化妆料等来应用，另外，可列举在日本药事法上不属于上述物质，但可作为明示或暗示进行如下宣传的组合物来使用：糖代谢的改善效果、糖尿病的预防效果、糖尿病的改善效果、抑制饭后血糖值升高的效果、食欲抑制效果、肥胖症的预防效果或肥胖症的改善效果等。
本发明在其他侧面涉及附有通过促进GLP-1的分泌来发挥功能的标示的组合物。这样的标示或功能标示没有特别限定，例如可列举“改善糖代谢”、“预防糖尿病”、“改善糖尿病”、“抑制饭后血糖值的升高”、“控制血糖值”、“抑制食欲”、“预防肥胖症”、或“改善肥胖症”等。在本说明书中，该标示及功能标示这样的标示可附在组合物自身，还可附在组合物的容器或包装上。
本发明的GLP-1分泌促进用组合物可通过适合其形态的适当的方法来摄取。摄取方法只要可使本发明组合物所包含的环状二肽或其盐及甜味剂可在循环血中移动，则没有特别限定。例如，可制成片剂、包衣片、颗粒剂、散剂或胶囊剂等的经口用固体制剂，内服液剂或糖浆剂等的经口用液体制剂，注射剂、外用剂、栓剂或透皮吸收剂等的非经口用制剂等形态，但并不限定于此。且，在本说明书中“摄取”是指包括摄取、服用或饮用等全部方式来使用。
本发明的GLP-1分泌促进用组合物的应用量可根据其形态、给药方法、使用目的及作为该组合物的摄取对象的患者或患兽的年龄、体重、症状来适当设定而并不固定。本发明组合物的有效人摄取量并不固定，例如作为本发明中的甜菊糖糖苷的重量，体重50kg的人每一天优选0.1mg以上、更优选1mg以上。另外，给药在所期望的应用量范围内时，可1天内单次给药或也可分数次进行。给药期间也是任意的。且，在此本发明的甜菊糖糖苷的有效人摄取量为对人显示有效效果的甜菊糖糖苷的合计摄取量。
本发明的GLP-1分泌促进用组合物的应用对象优选人，但也可为牛、马、山羊等的家畜动物，狗、猫、兔子等的宠物动物或小鼠、大鼠、豚鼠、猴子等的实验动物。相对于每1只小鼠为约20g，以除人以外的动物为对象给药时，每1日的使用量根据组合物中的甜菊糖糖苷的含量、应用对象者的状态、体重、性别及年龄等各条件而不同，通常作为甜菊糖糖苷的总配合量，可给予优选0.002mg/kg以上、更优选0.02mg/kg以上的量为佳。
8.用于促进GLP-1分泌的甜菊糖糖苷的应用
本发明的一个方式为用于促进GLP-1分泌的甜菊糖糖苷的应用。在该应用中，作为有效成分使用的甜菊糖糖苷包含选自甜菊糖、RebA、RebB及RebD中的1种或2种以上，更优选包含RebB及RebD中的至少一种。
甜菊糖糖苷的种类及含量等如上所述。另外，可追加的其他成分的具体例、量也如上所述。
本发明的应用例如包括用于改善糖代谢、抑制食欲或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善，但并不限定于此。另外，该应用为在人或非人动物中的应用，可为治疗性应用也可为非治疗性应用。在此，“非治疗性”是指不包括医疗行为即通过治疗对人体的处理行为的概念。
9.促进GLP-1分泌的方法
本发明的一个方式在于提供如下方法：包括以特定的甜菊糖糖苷作为有效成分给予需要促进GLP-1分泌的对象治疗有效量且促进GLP-1分泌。在该方法中，作为有效成分而给药的甜菊糖糖苷包含选自甜菊糖、RebA、RebB及RebD中的1种或2种以上，更优选包含RebB及RebD中的至少一个。
且，需要促进GLP-1分泌地对象与本发明的GLP-1分泌促进用组合物的所述应用对象相同。
另外，在本说明书中治疗有效量是指使上述对象摄取本发明的甜菊糖糖苷时与未摄取的对象相比GLP-1分泌增加的量。作为具体的有效量，可根据给药形态、给药方法、使用目的及对象的年龄、体重、症状等来适当设定，而并不固定。
在本发明的方法中，为了成为所述治疗有效量，所述特定的甜菊糖糖苷可直接给药，或者也可作为含有特定的甜菊糖糖苷的组合物来给药。
根据本发明的方法可不产生副作用地促进GLP-1分泌。
实施例
以下，通过实施例进一步详细说明本发明，据此并不限定本发明的范围。本领域技术人员可将本发明的方法进行各种变更、修饰来使用，这些也包括在本发明的范围内。
实施例1.环状二肽对甜味剂的GLP-1分泌促进作用的增强效果
(1-1)试剂
作为环状二肽的环甘氨酰酪氨酸〔Cyclo(Gly-Tyr)〕(CGY)及环亮氨酰苯丙氨酸〔Cyclo(Leu-Phe)〕(CLF)使用化学合成的标准品。Poly-L-Lysine 96孔板从BectonDickinson(BD)公司获得。PBS(+)、抗生素、Dulbecco‘s Modified Eagle’s Medium(DMEM)及葡萄糖从Nakarai Tesque公司获得并使用，三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜从和光纯药工业公司获得并使用，活性型GLP-1 ELISA试剂盒从Merck Millipore公司获得并使用，Fetal bovine serum(FBS)从Sigma公司获得并使用，Sitagliptin phosphate从SantaCruzBiotechnology公司获得并使用。作为人肠道细胞株的NCI-H716细胞使用由ATCC公司转让的细胞。
(1-2)分析
在以下的试验例中，数据用平均值±标准误差表示。
(1-3)细胞培养
将混悬于DMEM培养基(添加了10％FBS、2mM谷氨酰胺、1％抗生素)的NCI-H716细胞以0.5×105cells/well接种于Poly-L-Lysine 96孔板中每孔100μL，用CO2孵育箱(espec公司制)进行48小时培养。
(1-4)反应溶液制备
作为甜味剂溶液，在PBS(+)中使葡萄糖为3％、三氯蔗糖为0.6％、乙酰磺胺酸钾为0.3％、阿斯巴甜为0.3％进行制备。另外，环状二肽溶解于DMSO后，添加在甜味剂溶液中后添加成为表1、表2记载的最终浓度。且所有的细胞添加溶液制备成为包含0.1％的DMSO、10μM的Sitagliptin phosphate。
(1-5)在细胞中的添加·回收、GLP-1的定量
用PBS(+)清洗1次后，在细胞中添加反应溶液并在1小时后回收添加溶液。其后，使用ELISA试剂盒测定回收溶液中的活性型GLP-1量。分析使用将未添加甜味剂及环状二肽的组的活性型GLP-1量作为100时的相对值。
结果如表1及2所示。
表1
Figure BDA0001559799380000251
表2
Figure BDA0001559799380000261
如表1及2所示，可知在葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾及阿斯巴甜中的任一甜味剂中，GLP-1分泌量随着环状二肽(Cyclo(Gly-Tyr)或Cyclo(Leu-Phe))的添加而浓度依存性地增加。
实施例2：甜菊糖、或RebA与Cyclo(Leu-Phe)的组合引起的GLP-1分泌促进作用
试剂等使用与实施例1相同生产厂家的产品。另外，在以下的试验例中，数据用平均值±标准误差表示。统计学检验使用Excel的Student’s t-test。结果中的“*”意味着具有p<0.05的显著性差异，“”意味着具有p<0.1的显著性差异。
将混悬于DMEM培养基(添加了10％FBS、2mM谷氨酰胺、1％抗生素)的NCI-H716细胞以0.5×105cells/well接种于Poly-L-Lysine 96孔板中每孔100μL，用CO2孵育箱(espec公司制)进行48小时培养。用PBS(+)清洗后，将添加了10μM的Sitagliptin phosphate的PBS(+)溶液中的甜菊糖最终浓度或RebA最终浓度调整成为0.01％，并将Cyclo(Leu-Phe)最终浓度调整成为0.02μg/mL或2μg/mL，在NCI-H716细胞中各添加100μL。在添加1小时后回收添加溶液，并使用ELISA试剂盒测定溶液中的活性型GLP-1量。分析为将甜菊糖糖苷及Cyclo(Leu-Phe)均未添加的组的活性型GLP-1量作为100时的相对值作为基准来进行。
结果如表3及图1所示。且，在图1中甜菊糖标注为“Stev.”，Cyclo(Leu-Phe)标注为“CLF”。另外，将Cyclo(Leu-Phe)的最终浓度为0.02μg/mL的组标注为“CLF(Low)”，将2μg/mL的组标注为“CLF(High)”。
表3
Figure BDA0001559799380000281
如表3及图1所示，可知在甜菊糖、RebA均不能单独促进GLP-1分泌的0.01％的浓度下，通过与Cyclo(Leu-Phe)组合可得到GLP-1分泌促进作用。
实施例3：RebD与Cyclo(Gly-Tyr)的组合引起的GLP-1分泌促进作用
实验按照实施例2进行。将添加了10μM的Sitagliptin phosphate的PBS(+)溶液中的RebD最终浓度调整成为0.01％，并将Cyclo(Gly-Tyr)的最终浓度调整成为0.01μg/mL或1μg/mL，在NCI-H716细胞中添加100μL，以下进行与实施例2同样的活性型GLP-1量的测定及统计分析。
结果如表4及图2所示。且，在图2中Cyclo(Gly-Tyr)标注为“CGY”。另外，将Cyclo(Gly-Tyr)的最终浓度为0.01μg/mL的组标注为“CLF(Low)”，将1μg/mL的组标注为“CLF(High)”。
表4
Figure BDA0001559799380000301
如表4及图2所示，可知在RebD单独不能促进GLP-1分泌的0.01％的浓度下，通过与Cyclo(Gly-Tyr)组合可得到GLP-1分泌促进作用。
实施例4：甜菊糖糖苷的GLP-1分泌促进作用
将混悬于DMEM培养基(添加了10％FBS、2mM谷氨酰胺、1％抗生素)的NCI-H716细胞以0.5×105cells/well接种于Poly-L-Lysine 96孔板中每孔100μL，用CO2孵育箱(espec公司制)进行48小时培养。用PBS(+)清洗后，将添加了10μM的Sitagliptin phosphate的PBS(+)溶液中的甜菊糖、RebA或RebB的最终浓度调整成为0.001、0.01或0.1％，并将RebC或RebD的最终浓度调整成为0.001或0.01％的PBS(+)溶液100μL添加在细胞中。1小时后回收添加溶液，并使用ELISA试剂盒测定溶液中的活性型GLP-1量。分析为将未添加甜菊糖糖苷的组的活性型GLP-1量作为100时的相对值作为基准来进行。
结果如表5及图3所示。
表5
Figure BDA0001559799380000321
如表5及图3所示，可知没有发现RebC的GLP-1分泌促进作用，然而通过甜菊糖、RebA、RebB及RebD的添加可得到GLP-1分泌促进作用。
产业上的可利用性
本发明涉及以一定的比率含有环状二肽或其盐及甜味剂的组合物，据此可增强甜味剂单独引起的GLP-1分泌促进效果。另外，由于本发明组合物所包含的环状二肽包含于来自植物的肽热处理物等中，故而安全性高，本发明组合物引起严重副作用的表达风险极低。进而，本发明还在于提供含有特定的甜菊糖糖苷作为有效成分的GLP-1分泌促进用组合物等。因此，由于本发明还提供有益于糖代谢改善或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善等的新方法，故而产业上的利用性高。

Claims (25)

1.一种含有环状二肽或其盐及甜味剂的组合物，其特征在于，
组合物中的环状二肽或其盐的含量为5.0×10-4ppm～1.5×104ppm，
组合物中的甜味剂的含量为10ppm～2.0×105ppm，
环状二肽包含环甘氨酰酪氨酸即Cyclo(Gly-Tyr)及环亮氨酰苯丙氨酸即Cyclo(Leu-Phe)，
甜味剂包含选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜及甜菊糖糖苷中的1个或2个以上，
所述甜菊糖糖苷包含选自甜菊糖、甜叶菊甙A、甜叶菊甙B及甜叶菊甙D中的1个或2个以上，
甜味剂包含葡萄糖时，葡萄糖的含量为1.0×104ppm～2.0×105ppm，环状二肽或其盐的含量与葡萄糖的含量的比率为1：15000～1：3000000，
甜味剂包含三氯蔗糖时，三氯蔗糖的含量为30ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与三氯蔗糖的含量的比率为1：300～1：60000，
甜味剂包含乙酰磺胺酸钾时，乙酰磺胺酸钾的含量为1.0×103ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与乙酰磺胺酸钾的含量的比率为1：150～1：30000，
甜味剂包含阿斯巴甜时，阿斯巴甜的含量为1.0×103ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与阿斯巴甜的含量的比率为1：150～1：30000，
甜味剂包含甜菊糖糖苷时，甜菊糖糖苷的含量为30ppm～5.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与甜菊糖糖苷的含量的比率为1：50～1：10000。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含葡萄糖，葡萄糖的含量为1.0×104ppm～2.0×105ppm，环状二肽或其盐的含量与葡萄糖的含量的比率为1：15000～1：3000000。
3.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含三氯蔗糖，三氯蔗糖的含量为30ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与三氯蔗糖的含量的比率为1：300～1：60000。
4.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含乙酰磺胺酸钾，乙酰磺胺酸钾的含量为1.0×103ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与乙酰磺胺酸钾的含量的比率为1：150～1：30000。
5.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含阿斯巴甜，阿斯巴甜的含量为1.0×103ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与阿斯巴甜的含量的比率为1：150～1：30000。
6.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含甜菊糖糖苷，甜菊糖糖苷的含量为30ppm～5.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与甜菊糖糖苷的含量的比率为1：50～1：10000。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，甜菊糖糖苷包含甜菊糖，甜菊糖的含量为30ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与甜菊糖的含量的比率为1：50～1：10000。
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含甜叶菊甙A，甜叶菊甙A的含量为30ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与甜叶菊甙A的含量的比率为1：50～1：10000。
9.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，甜味剂包含甜叶菊甙D，甜叶菊甙D的含量为30ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与甜叶菊甙D的含量的比率为1：50～1：10000。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其特征在于，甜味剂的含量以蔗糖浓度换算量计为0.5重量％～600重量％。
11.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其特征在于，环状二肽或其盐从大豆肽、茶肽或麦芽肽中得到。
12.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，环状二肽或其盐从大豆肽、茶肽或麦芽肽中得到。
13.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其特征在于，具有GLP-1分泌促进作用。
14.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，具有GLP-1分泌促进作用。
15.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于，具有GLP-1分泌促进作用。
16.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，具有GLP-1分泌促进作用。
17.根据权利要求1～9中任一项所述的组合物，其特征在于，为糖代谢改善用、食欲抑制用或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善用。
18.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，为糖代谢改善用、食欲抑制用或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善用。
19.根据权利要求11所述的组合物，其特征在于，为糖代谢改善用、食欲抑制用或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善用。
20.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，为糖代谢改善用、食欲抑制用或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善用。
21.根据权利要求13所述的组合物，其特征在于，为糖代谢改善用、食欲抑制用或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善用。
22.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，为糖代谢改善用、食欲抑制用或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善用。
23.根据权利要求15所述的组合物，其特征在于，为糖代谢改善用、食欲抑制用或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善用。
24.根据权利要求16所述的组合物，其特征在于，为糖代谢改善用、食欲抑制用或糖尿病或者肥胖症的预防或者改善用。
25.含有环状二肽或其盐及甜味剂的组合物在制造GLP-1分泌促进用组合物中的应用，其特征在于，
组合物中的环状二肽或其盐的含量为5.0×10-4ppm～1.5×104ppm，
组合物中的甜味剂的含量为10ppm～2.0×105ppm，
环状二肽包含环甘氨酰酪氨酸即Cyclo(Gly-Tyr)及环亮氨酰苯丙氨酸即Cyclo(Leu-Phe)，
甜味剂包含选自葡萄糖、三氯蔗糖、乙酰磺胺酸钾、阿斯巴甜及甜菊糖糖苷中的1个或2个以上，
所述甜菊糖糖苷包含选自甜菊糖、甜叶菊甙A、甜叶菊甙B及甜叶菊甙D中的1个或2个以上，
甜味剂包含葡萄糖时，葡萄糖的含量为1.0×104ppm～2.0×105ppm，环状二肽或其盐的含量与葡萄糖的含量的比率为1：15000～1：3000000，
甜味剂包含三氯蔗糖时，三氯蔗糖的含量为30ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与三氯蔗糖的含量的比率为1：300～1：60000，
甜味剂包含乙酰磺胺酸钾时，乙酰磺胺酸钾的含量为1.0×103ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与乙酰磺胺酸钾的含量的比率为1：150～1：30000，
甜味剂包含阿斯巴甜时，阿斯巴甜的含量为1.0×103ppm～1.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与阿斯巴甜的含量的比率为1：150～1：30000，
甜味剂包含甜菊糖糖苷时，甜菊糖糖苷的含量为30ppm～5.0×104ppm，环状二肽或其盐的含量与甜菊糖糖苷的含量的比率为1：50～1：10000。
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