JP5690028B1 - 尿酸値低下剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕 シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれるチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を有効成分とする尿酸値低下剤(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
〔2〕 シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれるチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を含有する組成物を有効成分とする尿酸値低下剤(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
〔3〕 シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれる1つ又は2つ以上のチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を含有する尿酸値低下用組成物(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
〔4〕 シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれるチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
〔5〕 シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれるチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を含有する組成物を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
〔6〕 シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれる1つ又は2つ以上のチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害用組成物(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
環状ジペプチドは神戸天然物化学社で合成したものを用いた。キサンチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム塩(CMC-Na)、チロシン(Tyr)、ギ酸(カラムクロマトグラフ用特製試薬)、メタノール(高速液体クロマトグラフ用)はナカライテスク社製;アロプリノール、オキソン酸カリウム塩は和光純薬社製;キサンチンオキシダーゼは東洋紡社製;キサンチンオキシダーゼアッセイキットはCayman Chemical Company社製;L-TyrosylglycineはSanta Cruz Biotechnology社製;Glycyl-L-tyrosineはSigma-Aldrich社製;組織タンパク抽出試薬(T-PER)、プロテアーゼ阻害剤カクテルキット、Pierce BCAタンパク定量キット、ポリスチレン製ブラック96ウェルプレートはThermo Scientific社製;ヘパリンナトリウム塩は持田製薬社製;プラバスタチンナトリウム塩はSIGMA社製;大豆ペプチド(ハイニュート AM)は不二製油社製をそれぞれ用いた。
以降の試験例において、データは平均値±標準誤差で表示した。統計学的検定は、試験例1ではStudent’s t-testを用い、他の試験例ではone-way ANOVAで分散分析を行った後、Dunnet’s testを用いて多重比較検定を実施した。結果における「*」はp<0.05、「♯」はp<0.1の有意差ありとした。なお、これらの解析は全てSPSS for Windows(登録商標) release 17.0(SPSS社製)を用いて実施した。
210種の環状ジペプチド、直鎖のジペプチドであるTyr-Gly、Gly-Tyr、及びアミノ酸Tyrについて、in vitroにおけるキサンチンオキシダーゼ(XO)阻害作用を検討した。
高尿酸血症モデル動物における、環状ジペプチドによる血清尿酸値の低下作用を検討した。
試験例2と同様に、高尿酸血症モデル動物を用いて大豆ペプチド熱処理物の血清尿酸値の低下作用を検討した。具体的には、使用動物は、試験例2と同様にして準備し、以下の5群にて検討を行った。1)正常群(Normal群、オキソン酸負荷なし)、2)PO投与群(PO群、オキソン酸負荷あり)、3)PO+アロプリノール1mg/kg投与群(PO+AL群)、4)PO+大豆ペプチド熱処理物2g/kg投与群、5)PO+8種のTyr含有環状ジペプチド混合物11mg/kg投与群 (各群n=6〜7)。前記各群に対して、試験例2と同様にして、投与及び採血を行って血清中の尿酸値を測定した。結果を図4に示す。なお、環状ジペプチド8種混合物は、Cyclo(Ser-Tyr)、Cyclo(Tyr-Gly)、Cyclo(Tyr-Tyr)、Cyclo(Phe-Tyr)、Cyclo(Leu-Tyr)、Cyclo(Val-Tyr)、Cyclo(Ile-Tyr)、及びCyclo(Asn-Tyr)の合成品を用いて大豆ペプチド熱処理物に含有される量となるよう調製したものを用いた。
〔LC-MS/MS分析条件〕
LC装置 SHIMADZU UFLC XR
カラム Agilent technologies Zorbax SB−AQ 1.8μm 2.1×150mm
カラム温度 40℃
移動相 A:0.1% ギ酸、B:メタノール のグラジエント分析
流速 0.2mL/min
注入量 2μL
検出器 AB Sciex 4000 Q TRAP-Turbo Spray(ESI)-Scheduled MRM(multiple reaction monitoring)
試験例3と同様に、高尿酸血症モデル動物を用いて大豆ペプチド熱処理物の用量による血清尿酸値の低下作用を検討した。具体的には、使用動物は、試験例2と同様にして準備し、以下の6群にて検討を行った。1)正常群(Normal群、オキソン酸負荷なし)、2)PO投与群(PO群、オキソン酸負荷あり)、3)PO+アロプリノール1mg/kg投与群(PO+AL群)、4)PO+大豆ペプチド熱処理物200mg/kg投与群、5)PO+大豆ペプチド熱処理物400mg/kg投与群、6)PO+大豆ペプチド熱処理物800mg/kg投与群(各群n=5〜6)。前記各群に対して、試験例2と同様にして、投与及び採血を行って血清中の尿酸値を測定した。結果を図5に示す。
Claims (10)
- シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれるチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を有効成分とする尿酸値低下剤(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
- シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれるチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を含有する組成物を有効成分とする尿酸値低下剤(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
- 組成物が大豆ペプチドを含有する溶液を熱処理して得られた処理物である、請求項2記載の尿酸値低下剤。
- シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれる1つ又は2つ以上のチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を含有する尿酸値低下用組成物(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
- 組成物が大豆ペプチドを含有する溶液を熱処理して得られた処理物である、請求項4記載の尿酸値低下用組成物。
- シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれるチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
- シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれるチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を含有する組成物を有効成分とするキサンチンオキシダーゼ阻害剤(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
- 組成物が大豆ペプチドを含有する溶液を熱処理して得られた処理物である、請求項7記載のキサンチンオキシダーゼ阻害剤。
- シクロトリプトファニルチロシン、シクロセリルチロシン、シクロプロリルチロシン、シクロチロシルグリシン、シクロチロシルチロシン、シクロフェニルアラニルチロシン、シクロロイシルチロシン、シクロリシルチロシン、シクロヒスチジルチロシン、シクロアラニルチロシン、シクログルタミルチロシン、シクロバリルチロシン、シクロイソロイシルチロシン、シクロトレオニルチロシン、シクロアスパルチルチロシン、シクロアスパラギニルチロシン、シクログルタミニルチロシン、シクロアルギニルチロシン、シクロメチオニルチロシン、及びシクロチロシルシステインからなる群より選ばれる1つ又は2つ以上のチロシン含有環状ジペプチドあるいはその塩を含有するキサンチンオキシダーゼ阻害用組成物(但し、乳酸菌を発酵させて得られる、シクロプロリルチロシン、シクロトリプトファニルチロシン、及びシクロロイシルチロシン含有発酵食品を除く)。
- 組成物が大豆ペプチドを含有する溶液を熱処理して得られた処理物である、請求項9記載のキサンチンオキシダーゼ阻害用組成物。
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