CN105407907A - 尿酸值下降剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种尿酸值下降剂，其以含酪氨酸的环状二肽或其盐作为有效成分，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸。本发明的尿酸值下降剂具有优异的尿酸值下降作用，例如对高尿酸血症、痛风等的预防或治疗有用。

Description

尿酸值下降剂
技术领域
本发明涉及尿酸值下降剂。进一步详细而言，涉及：以环状二肽作为有效成分的尿酸值下降剂、以含有该环状二肽的组合物作为有效成分的尿酸值下降剂、含有该环状二肽的尿酸值下降用组合物、以该环状二肽作为有效成分的黄嘌呤氧化酶抑制剂、以含有该环状二肽的组合物作为有效成分的黄嘌呤氧化酶抑制剂以及含有该环状二肽的黄嘌呤氧化酶抑制用组合物。
背景技术
两个氨基酸键合的“二肽”作为功能性物质已被关注。二肽可附加单体氨基酸所没有的物理性质、新的功能，其作为具有超过氨基酸的应用范围的物质被期待。其中，已知作为环状二肽的二酮哌嗪具有各种生理活性，预计其在医疗·药理领域的需求将扩大。
例如，专利文献1中已报导具有2，5-二酮哌嗪结构的环状二肽具有抗抑郁作用、学习意识改善作用等。此外，非专利文献1中已记载环状二肽Cyclo(His-Pro)显示了以下多种生理活性：使体温下降、抑制食欲等中枢神经系统作用，抑制催乳激素分泌、促进生长激素分泌等激素样作用等，也报导了环状二肽Cyclo(Leu-Gly)显示记忆功能改善作用，环状二肽Cyclo(Asp-Pro)显示脂肪嗜好性抑制作用。非专利文献2中已报导具有抗菌作用、抗氧化作用的环状二肽。
此外，非专利文献3中已记载环状二肽Cyclo(Trp-Pro)具有抗癌作用，环状二肽Cyclo(His-Pro)、Cyclo(Gly-Pro)具有抗菌作用，环状二肽Cyclo(His-Pro)具有神经保护作用，环状二肽Cyclo(Gly-Pro)具有记忆功能改善作用，环状二肽Cyclo(Tyr-Pro)、Cyclo(Phe-Pro)具有作为生物性除草剂的作用。
现有技术文献
专利文献
专利文献1日本特表2012-517998号公报
非专利文献
非专利文献1Peptides，16(1)，151-164(1995)
非专利文献2Bioscience&industry(日语原名：バイオサイエンスとインダストリー)，60(7)，454-457(2002)
非专利文献3ChemicalReviews，112，3641-3716(2012)
发明内容
但是，关于环状二肽，不明确的功能还有很多。
本发明的课题在于提供以具有优异的尿酸值下降作用的环状二肽作为有效成分的尿酸值下降剂、以含该环状二肽的组合物作为有效成分的尿酸值下降剂以及以该环状二肽作为有效成分的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
本发明涉及下述〔1〕～〔9〕
〔1〕一种尿酸值下降剂，其特征在于，以含酪氨酸的环状二肽或其盐作为有效成分，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸。
〔2〕一种尿酸值下降剂，其特征在于，以含有含酪氨酸的环状二肽或其盐的组合物作为有效成分，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸。
〔3〕一种尿酸值下降用组合物，其特征在于，含有含酪氨酸的环状二肽或其盐，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上。
〔4〕一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，以含酪氨酸的环状二肽或其盐作为有效成分，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸。
〔5〕一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，以含有含酪氨酸的环状二肽或其盐的组合物作为有效成分，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸。
〔6〕一种黄嘌呤氧化酶抑制用组合物，其特征在于，含有含酪氨酸的环状二肽或其盐，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上。
〔7〕一种含酪氨酸的环状二肽或其盐，其特征在于，为了使尿酸值下降而使用，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上。
〔8〕一种含酪氨酸的环状二肽或其盐的应用，其特征在于，用于使尿酸值下降，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上。
〔9〕一种尿酸值的下降方法，其特征在于，包括将含酪氨酸的环状二肽或其盐的有效量针对需要使尿酸值下降的个体进行给药的工序，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上。
本发明的尿酸值下降剂取得了具有优异的尿酸值下降作用的优异效果。
附图说明
图1是表示Cyclo(Tyr-Gly)和直链二肽Tyr-Gly、Gly-Tyr、氨基酸Tyr的黄嘌呤氧化酶抑制率(％)的图。
图2是表示针对高尿酸血症小鼠的含酪氨酸的环状二肽的血清尿酸值下降作用的研究结果的图。
图3是表示针对高尿酸血症小鼠的含酪氨酸的环状二肽的黄嘌呤氧化酶(XO)活性抑制作用的研究结果的图。上图是表示肝脏中的XO活性的图，下图是表示血清中的XO活性的图。
图4是表示针对高尿酸血症小鼠的大豆肽热处理物以及大豆肽热处理物中含有的8种含Tyr的环状二肽混合物的血清尿酸值下降作用的研究结果的图。
图5是表示针对高尿酸血症小鼠的由大豆肽热处理物的用量而产生的血清尿酸值下降作用的研究结果的图。
具体实施方式
本发明的尿酸值下降剂的特征在于，以环状二肽或其盐作为有效成分，且该环状二肽含酪氨酸，环状二肽选自环色氨酰酪氨酸〔Cyclo(Trp-Tyr)〕、环丝氨酰酪氨酸〔Cyclo(Ser-Tyr)〕、环脯氨酰酪氨酸〔Cyclo(Pro-Tyr)〕、环酪氨酰甘氨酸〔Cyclo(Tyr-Gly)〕、环酪氨酰酪氨酸〔Cyclo(Tyr-Tyr)〕、环苯丙氨酰酪氨酸〔Cyclo(Phe-Tyr)〕、环亮氨酰酪氨酸〔Cyclo(Leu-Tyr)〕、环赖氨酰酪氨酸〔Cyclo(Lys-Tyr)〕、环组氨酰酪氨酸〔Cyclo(His-Tyr)〕、环丙氨酰酪氨酸〔Cyclo(Ala-Tyr)〕、环谷氨酰酪氨酸〔Cyclo(Glu-Tyr)〕、环缬氨酰酪氨酸〔Cyclo(Val-Tyr)〕、环异亮氨酰酪氨酸〔Cyclo(Ile-Tyr)〕、环苏氨酰酪氨酸〔Cyclo(Thr-Tyr)〕、环天冬氨酰酪氨酸〔Cyclo(Asp-Tyr)〕、环天冬酰酪氨酸〔Cyclo(Asn-Tyr)〕、环谷氨酰胺酰酪氨酸〔Cyclo(Gln-Tyr)〕、环精氨酰酪氨酸〔Cyclo(Arg-Tyr)〕、环蛋氨酰酪氨酸〔Cyclo(Met-Tyr)〕以及环酪氨酰半胱氨酸〔Cyclo(Tyr-Cys)〕。以下有时将上述含酪氨酸的环状二肽记载为本发明的环状二肽或本发明的二酮哌嗪。此外，在本说明书中，如果环状二肽中的氨基酸的构成相同，则它们的记载顺序哪个在前都没关系，例如Cyclo(Trp-Tyr)与Cyclo(Tyr-Trp)是同一个环状二肽。
本发明的环状二肽只要构成氨基酸的至少一个为酪氨酸即可，例如，将构成的2个氨基酸表示为氨基酸A、氨基酸B时，则具有氨基酸A的羧基与氨基酸B的氨基脱水缩合且氨基酸A的氨基与氨基酸B的羧基脱水缩合的结构。如此，本发明的环状二肽作为其构成要素含有酪氨酸，虽然详细理由并不清楚，但是例如由后述表1及表3的对比，如果考虑到含有具有相同芳香环的苯丙氨酸的环状二肽未确认黄嘌呤氧化酶抑制作用，则可推定为由酪氨酸的酚羟基抑制了黄嘌呤氧化酶的活性。但是，这些推测并不限定本发明。
本发明的尿酸值下降剂只要作为有效成分而含有前述20个环状二肽中的1个或2个以上的环状二肽或其盐即可。因此，作为本发明的一个方式，可列举将含有选自前述20个环状二肽的环状二肽或其盐的组合物作为有效成分的尿酸值下降剂。其中，从黄嘌呤氧化酶抑制效果的观点出发，作为有效成分的环状二肽优选至少含有选自环丝氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上的环状二肽或其盐；更优选至少含有选自环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上的环状二肽或其盐；进一步优选至少含有选自环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸以及环亮氨酰酪氨酸中的1个或2个以上的环状二肽或其盐；进一步优选至少含有环酪氨酰酪氨酸或其盐。
从黄嘌呤氧化酶抑制效果的观点出发，构成本发明的尿酸值下降剂的环状二肽中，黄嘌呤氧化酶抑制作用强的环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸以及它们的盐所占的合计量的比例，优选为5重量％以上，更优选为10重量％以上，进一步优选为15重量％以上。此外，虽然上限没有特别限定，但是从可溶化性能的观点出发，优选为90重量％以下，更优选为60重量％以下。
另外，从黄嘌呤氧化酶抑制效果的观点出发，环苯丙氨酰酪氨酸与环酪氨酰酪氨酸的重量比〔Cyclo(Tyr-Phe)/Cyclo(Tyr-Tyr)〕优选为95/5～35/65，更优选为90/10～40/60，进一步优选为90/10～50/50。
另外，从黄嘌呤氧化酶抑制效果的观点出发，环苯丙氨酰酪氨酸与环酪氨酰甘氨酸的重量比〔Cyclo(Phe-Tyr)/Cyclo(Tyr-Gly)〕优选为90/10～30/70，更优选为90/10～40/60，进一步优选为90/10～50/50。
在本说明书中，环状二肽的盐是指前述环状二肽的药理学上允许的任意盐(包括无机盐及有机盐)，例如可列举前述环状二肽的钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、有机酸盐(醋酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、草酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、丙酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、苦味酸盐、苯磺酸盐等)等。
本发明的环状二肽可根据该领域中的公知方法制备。例如，可通过化学合成方法、酶法、微生物发酵法制造，也可通过使直链肽进行脱水·环化反应而合成，还可以根据日本特开2003-252896号公报、J.PeptideSci.，10，737-737(2004)中记载的方法制备。本发明中，可优选使用将含大豆肽的溶液进行热处理而制得的处理物。因此，例如可提供如下尿酸值下降剂，即作为含有本发明的环状二肽或其盐的组合物，将含大豆肽的溶液进行热处理而制得的处理物作为有效成分。
具体而言，将含大豆肽的溶液进行热处理而制得的处理物是指，例如可将大豆肽以20～500mg/mL的浓度溶解于水中，并在40～150℃条件下加热5分钟～120小时而制备。对于制得的处理物，也可根据要求进行过滤、离心分离、浓缩、超滤、冷冻干燥、粉末化等处理。
环状二肽的盐，可由本领域技术人员通过该领域中公知的任意方法容易地制备。
如上所述而制得的本发明的环状二肽或其盐，可用于抑制黄嘌呤氧化酶的活性，从而抑制尿酸的生成。因此本发明还提供以本发明的环状二肽或其盐作为有效成分的黄嘌呤氧化酶抑制剂、以含有本发明的环状二肽或其盐的组合物作为有效成分的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
而且本发明还提供以含有本发明的环状二肽或其盐为特征的组合物。因为通过具有这样的特征，该组合物可抑制黄嘌呤氧化酶的活性，进而抑制尿酸的生成，所以可优选作为尿酸值下降用组合物或黄嘌呤氧化酶抑制用组合物而使用。因此，本发明的组合物是本发明的尿酸值下降剂的一个方式，且配合了环状二肽或它们的盐的组合物包含在本发明中。
本发明的尿酸值下降剂只要是使本发明的环状二肽或其盐在循环血中移动的，则其给药形式不做限定。另外，在本说明书中，给药包括给药、摄取、服用、饮用的所有方式来使用。
作为需要给予本发明的尿酸值下降剂的疾病，只要是通过使血中尿酸值下降可观察到治疗效果的疾病，则不做特别限定。例如可例示高尿酸血症、痛风、痛风结节、急性痛风性关节炎、慢性痛风性关节炎、痛风肾、尿路结石、肾功能障碍、关节功能障碍、血管障碍等。
本发明的尿酸值下降剂，例如可根据期望在本发明的环状二肽或其盐中添加溶剂、分散剂、乳化剂、缓冲剂、稳定剂、赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等，还可根据公知方法，制剂化为片剂、颗粒剂、散剂、粉剂、胶囊剂等固体剂，以及制剂化为一般液剂、悬浮剂、乳剂等液剂。另外，也可将它们通过由口服摄取的方法、由注射剂给药的方法，由经皮剂吸收的方法进行给药。
另外，考虑到该给药形式、给药方法等，在前述形式中本发明的环状二肽或其盐的含量只要是能够获得本发明所期望的效果的实现的量即可，没有特别限定。作为本发明的尿酸值下降剂中的本发明的环状二肽或其盐的含量，通常为1～100重量％左右。另外，在此，本发明的环状二肽或其盐的含量是指尿酸值下降剂中所含的环状二肽或其盐的总量。
本发明的尿酸值下降剂以适应其形态的适当给药方法给药。只要本发明的环状二肽或其盐能够在循环血中移动，则给药方法也不做特别限定，例如可通过内用、外用及注射进行给药。注射时，例如可在静脉内、肌肉内、皮下、皮内等给药；外用时，例如作为栓剂等外用剂只要通过与之适应的给药方法给药即可。
本发明的尿酸值下降剂的给药量，根据其形态、给药方法、使用目的以及该尿酸值下降剂的给药对象即患者或患兽的年龄、体重、症状而进行适当设定，并不是固定的。例如，在本发明中作为本发明的环状二肽或其盐的有效人体摄取量，以体重50kg的人计，每天优选为0.2mg以上，更优选为2mg以上，进一步优选为20mg以上；并优选为10g以下，更优选为5g以下，进一步优选为2g以下。此外，在所期望的给药量范围内，在1天中可以单次给药，或者也可以分多次给药。给药期间也为任意。另外，在此，本发明的环状二肽或其盐的有效人体摄取量是指在人体中显示有效效果的环状二肽或其盐的合计摄取量，而环状二肽的种类没有特别限定。
在本说明书中，本发明的尿酸值下降剂的给药对象虽然优选需要血中尿酸值下降的人，但也可以是牛、马、山羊等家畜动物，狗、猫、兔等宠物动物，或者小鼠、大白鼠、豚鼠、猴等实验动物。另外，作为给药对象，不仅包括血中尿酸值高的个体，还包括以下个体：虽然血中尿酸值不高，但在意血中尿酸值上升的个体；想要预防高尿酸血症的个体；想要预防痛风的个体；使血中尿酸值升高的饮食品(例如肝脏类，鱼白、虾、沙丁鱼、鲣鱼等鳞介(鱼虾贝)类等含嘌呤体的饮食品)的摄取量多的个体等；希望预防血中尿酸值上升的个体；观察到以配合含酪氨酸的环状二肽或大豆肽热处理物为主旨的表述，且因为对健康有益所以考虑想要服用的潜在的个体。
本发明还提供下述尿酸值的下降方法，即包括将本发明的环状二肽或其盐、或含有本发明的环状二肽或其盐的组合物的治疗有效量针对需要尿酸值下降的个体进行给药。另外，需要尿酸值下降的个体与前述的本发明的尿酸值下降剂的给药对象相同。
另外，在本说明书中，治疗有效量是指将本发明的环状二肽或其盐针对上述个体进行给药时，与未给药的个体对比，使尿酸值下降的量。作为具体的有效量，可根据给药形式、给药方法、使用目的以及个体的年龄、体重、症状等进行适当设定，并不是固定的。
在本发明的治疗方法中，可以将本发明的环状二肽或其盐直接给药，另外还可以作为含有本发明的环状二肽或其盐的组合物给药，以便成为前述治疗有效量。另外，对于给药方法也没有限定，例如，可通过口服进行给药。
根据本发明的治疗方法，可不产生副作用而使血中尿酸值下降。
实施例
以下示出实施例具体说明本发明，但本发明并不受下述实施例的限制。
<试剂>
环状二肽使用由日本神户天然物化学公司合成的环状二肽。分别使用以下试剂或制品：黄嘌呤、羧甲基纤维素钠盐(CMC-Na)、酪氨酸(Tyr)、甲酸(柱色谱用特制试剂)、甲醇(高效液相色谱用)为日本NacalaiTesque公司制；别嘌呤醇、氧嗪酸钾(Potassiumoxonate)盐为日本和光纯药公司制；黄嘌呤氧化酶为日本东洋纺公司制；黄嘌呤氧化酶检测试剂盒为美国CaymanChemicalCompany公司制；L-Tyrosylglycine为美国SantaCruzBiotechnology公司制；Glycyl-L-tyrosine为美国Sigma-Aldrich公司制；组织蛋白提取试剂(T-PER)、蛋白酶抑制剂混合物试剂盒、PierceBCA蛋白定量试剂盒、聚苯乙烯制黑色96孔板为美国ThermoScientific公司制；肝素钠盐为日本持田制药公司制；普伐他汀(pravastatin)钠盐为美国SIGMA公司制；大豆肽(HINUTEAM(商品名))为日本不二制油公司制。
<统计分析>
在以下试验例中，数据用平均值±标准误差表示。统计学上的检验，在试验例1中用Student’st-test，在其它试验例中用one-wayANOVA进行方差分析后再用Dunnet’stest，从而实施多重比较检验。在结果中“*”表示p<0.05的显著性差异、“#”表示p<0.1的显著性差异。此外，这些分析全部用SPSSforWindows(注册商标)release17.0(SPSS公司制)实施。
试验例1(体外XO抑制作用的研究)
针对210种环状二肽、直链二肽Tyr-Gly、Gly-Tyr以及氨基酸Tyr进行体外黄嘌呤氧化酶(XO)抑制作用研究。
具体而言，在96孔板的各孔中，加入75μL用pH7.5的磷酸缓冲液(PBS)溶解的4U/L的黄嘌呤氧化酶(XO)，然后添加5μL样品溶液，以使相对于XO的最终浓度肽或氨基酸成为规定浓度，并混合5分钟(肽或氨基酸的最终浓度为50～500μM)。其后，添加20μL用PBS溶解的250μM黄嘌呤溶液，用分光光度计(SynegyHT，美国BioTek公司制)测定30分钟后的吸光度。各浓度下的XO抑制率(％)通过下述计算式计算，并求得XO抑制活性(IC50值)。表1表示12种含Tyr的环状二肽的黄嘌呤氧化酶抑制活性(IC50值)，表2表示8种含Tyr的环状二肽在100μM下的黄嘌呤氧化酶抑制率(％)，表3表示20种含Phe的环状二肽的黄嘌呤氧化酶抑制活性(IC50值)。另外，利用公知的尿酸值下降剂即别嘌呤醇(IC50值：12.5μM)作为阳性对照。
[数1]
A：酶添加且样品非添加组的295nm处的吸光度
B：酶非添加且样品非添加组的295nm处的吸光度
C：酶添加且样品添加组的295nm处的吸光度
D：酶非添加且样品添加组的295nm处的吸光度
[表1]
[表2]
[表3]
由表1、表2可知，含Tyr的环状二肽有XO抑制活性；由表3可知，当把Tyr换成Phe时，XO抑制活性减弱。
此外，针对Cyclo(Tyr-Gly)、直链二肽Tyr-Gly、Gly-Tyr、氨基酸Tyr也同样进行XO抑制率(％)测定。结果如图1所示。
由图1可知通过环状化可显现XO抑制活性，从而提示成为环状二肽是重要的。
试验例2(针对高尿酸血症小鼠的血清尿酸值下降作用的研究)
研究在高尿酸血症模型动物中由环状二肽产生的血清尿酸值下降作用。
使用动物为从日本Clea公司购买的雄性7周龄BALBc小鼠，经过1周的驯化期间后供于实验。动物在有空调设备的饲养室(温度23.5±1.0℃、湿度55±10RH％、换气次数12～15次/小时、照明7：00～19：00/天)内饲养。驯化期间中自由摄取市售饲料(CE-2，日本Clea公司制)及蒸馏水。
氧嗪酸是通过抑制作为尿酸的代谢酶的尿酸酶而使血中尿酸值上升的物质。因此，通过给予氧嗪酸钾盐(PO)来制作高尿酸血症模型动物(参照PlantaMed2009；75：302-306)。用以下6组进行研究。1)正常组(Normal组，没有氧嗪酸负荷)；2)PO给药组(PO组，有氧嗪酸负荷)；3)PO+别嘌呤醇1mg/kg给药组(PO+AL组)；4)PO+Cyclo(Tyr-Gly)10mg/kg给药组(PO+CTG10组)；5)PO+Cyclo(Tyr-Gly)30mg/kg给药组(PO+CTG30组)；6)PO+Cyclo(Tyr-Gly)100mg/kg给药组(PO+CTG100组)(各组n＝6～8)。在有PO给药的所有组中，为250mg/kg悬浮于0.5％CMC-Na水溶液的PO，在Normal组中为0.5％CMC-Na水溶液，分别进行腹腔内给药。接下来1小时后，在PO+别嘌呤醇给药组中，为1mg/kg的别嘌呤醇，在PO+Cyclo(Tyr-Gly)给药组中，分别为10、30、100mg/kg的Cyclo(Tyr-Gly)，在Normal组中为蒸馏水，分别进行口服给药。自PO给药2小时后在麻醉下从腹部大静脉进行采血，并在脱血后摘取肝脏。采集的血液在室温下静置45分钟后，以8000rpm进行10分钟离心，并回收血清。此外，血清及肝脏在实施测定前于-80℃下保存。
血清中尿酸值用7180临床分析装置(日本日立Technologies公司制)进行测定。结果如图2所示。
接下来，将小鼠的肝脏加到冰冷却的蛋白酶抑制剂混合物与含有EDTA的组织蛋白提取试剂(T-PER)的混合物中进行均质后，在15000rpm、4℃下进行15分钟离心，将回收的上清供于黄嘌呤氧化酶(XO)活性的测定。肝脏及血清中的XO活性用黄嘌呤氧化酶检测试剂盒、聚苯乙烯制黑色96孔板进行测定。具体而言，添加50μLXO标准样品、肝脏样品或血清样品后，再添加50μL由检测用缓冲液、Detector和HRP按98/1/1(质量比)混合的分析用混合物。在遮光下、37℃进行45分钟反应后，用分光光度计(SynegyHT，美国BioTek公司制)测定激发波长520-550nm、发射波长585-595nm下的荧光。血清中XO活性用mU/mL表示，肝脏中XO活性采用由PierceBCA蛋白定量试剂盒测定的蛋白浓度的定量结果，并用mU/mg表示。结果如图3所示。
由图2可知，Cyclo(Tyr-Gly)具有剂量依赖性的尿酸值下降作用，且Cyclo(Tyr-Gly)30、100mg/kg给药组与别嘌呤醇给药组同样显示了相对于PO组有显著性差异的效果。另外，由图3可知，就Cyclo(Tyr-Gly)100mg/kg给药组而言，与别嘌呤醇1mg/kg给药组同样抑制了肝脏及血清中的黄嘌呤氧化酶活性。
试验例3(针对高尿酸血症小鼠的大豆肽热处理物的血清尿酸值下降作用的研究)
与试验例2同样用高尿酸血症模型动物研究大豆肽热处理物的血清尿酸值下降作用。具体而言，使用动物与试验例2同样进行准备，用以下5组进行研究。1)正常组(Normal组，没有氧嗪酸负荷)；2)PO给药组(PO组，有氧嗪酸负荷)；3)PO+别嘌呤醇1mg/kg给药组(PO+AL群)；4)PO+大豆肽热处理物2g/kg给药组；5)PO+8种含Tyr的环状二肽混合物11mg/kg给药组(各组n＝6～7)。针对前述各组，与试验例2同样进行给药及采血，进而测定血清中的尿酸值。结果如图4所示。此外，8种环状二肽混合物为采用Cyclo(Ser-Tyr)、Cyclo(Tyr-Gly)、Cyclo(Tyr-Tyr)、Cyclo(Phe-Tyr)、Cyclo(Leu-Tyr)、Cyclo(Val-Tyr)、Cyclo(Ile-Tyr)以及Cyclo(Asn-Tyr)的合成品并以成为大豆肽热处理物中所含的量进行制备的物质。
此外，大豆肽的热处理物采用以下物质：将大豆肽(商品名：HINUTEAM，日本不二制油公司制)以200mg/mL的浓度溶解于蒸馏水中，并在132℃下加热3小时后冷冻干燥而制得的物质。将上述物质供于LC-MS/MS根据下述条件测定大豆肽热处理物的环状二肽含量。但是，由于标准品在水溶液中不稳定，所以Cyclo(Tyr-Cys)不能测定。结果如表4所示。
〔LC-MS/MS分析条件〕
LC装置SHIMADZUUFLCXR
色谱柱：AgilenttechnologiesZorbaxSB-AQ1.8μm2.1×150mm
柱温：40℃
流动相：A：0.1％甲酸、B：甲醇的梯度分析
流速：0.2mL/min
进样量：2μL
检测器：ABSciex4000QTRAP-TurboSpray(ESI)-ScheduledMRM(多反应监测)
[表4]
环状二肽 含量(×103ppm)
Cyclo(Trp-Tyr) 0.10
Cyclo(Ser-Tyr) 1.06
Cyclo(Pro-Tyr) 0.53
Cyclo(Tyr-Gly) 0.47
Cyclo(Tyr-Tyr) 0.18
Cyclo(Phe-Tyr) 0.74
Cyclo(Leu-Tyr) 0.92
Cyclo(Lys-Tyr) 1.25
Cyclo(His-Tyr) 0.32
Cyclo(Ala-Tyr) 0.52
Cyclo(Glu-Tyr) 0.22
Cyclo(Val-Tyr) 0.23
Cyclo(Ile-Tyr) 1.02
Cyclo(Thr-Tyr) 0.73
Cyclo(Asp-Tyr) 0.23
Cyclo(Asn-Tyr) 0.73
Cyclo(Gln-Tyr) 0.39
Cyclo(Arg-Tyr) 1.34
Cyclo(Met-Tyr) 0.17
Cyclo(Tyr-Cys) 不能测定
由表4及图4可知，大豆肽热处理物是含有本发明的环状二肽且血中尿酸值下降作用优异的物质。
试验例4(针对高尿酸血症小鼠的大豆肽热处理物的有效量的研究)
与试验例3同样用高尿酸血症模型动物研究由大豆肽热处理物的用量而产生的血清尿酸值下降作用。具体而言，使用动物与试验例2同样进行准备，用以下6组进行研究。1)正常组(Normal组，没有氧嗪酸负荷)；2)PO给药组(PO组，有氧嗪酸负荷)；3)PO+别嘌呤醇1mg/kg给药组(PO+AL组)；4)PO+大豆肽热处理物200mg/kg给药组；5)PO+大豆肽热处理物400mg/kg给药组；6)PO+大豆肽热处理物800mg/kg给药组(各组n＝5～6)。针对上述各组与试验例2同样进行给药及采血，进而测定血清中的尿酸值。结果如图5所示。
由图5可知，大豆肽热处理物通过以800mg/kg给药，可看到对高尿酸血症模型小鼠的尿酸值具有显著性差异，从而有效。
本发明的环状二肽是由源自食品的材料也可制备的、能够无顾虑地服用的具有放心感的物质，从这一点来讲，具有与有副作用担心的别嘌呤醇所不同的优点。虽然本发明的环状二肽因使用量不同而产生的作用程度也不同，但根据用量可看到与别嘌呤醇同等或缓和的尿酸值下降作用。由于尿酸值的下降需要经过长时间，且与饮食疗法一起应对，所以从日常服用的观点出发，可以说反而优选作用缓和的一方。
产业上的可利用性
本发明的尿酸值下降剂是具有优异的尿酸值下降作用的物质，例如对高尿酸血症、痛风等的预防或治疗有用。

Claims (13)

1.一种尿酸值下降剂，其特征在于，以含酪氨酸的环状二肽或其盐作为有效成分，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸。
2.一种尿酸值下降剂，其特征在于，以含有含酪氨酸的环状二肽或其盐的组合物作为有效成分，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸。
3.根据权利要求2所述的尿酸值下降剂，其特征在于，组合物为将含大豆肽的溶液进行热处理而制得的处理物。
4.一种尿酸值下降用组合物，其特征在于，含有含酪氨酸的环状二肽或其盐，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上。
5.根据权利要求4所述的尿酸值下降用组合物，其特征在于，组合物为将含大豆肽的溶液进行热处理而制得的处理物。
6.一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，以含酪氨酸的环状二肽或其盐作为有效成分，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸。
7.一种黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，以含有含酪氨酸的环状二肽或其盐的组合物作为有效成分，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸。
8.根据权利要求7所述的黄嘌呤氧化酶抑制剂，其特征在于，组合物为将含大豆肽的溶液进行热处理而制得的处理物。
9.一种黄嘌呤氧化酶抑制用组合物，其特征在于，含有含酪氨酸的环状二肽或其盐，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上。
10.根据权利要求9所述的黄嘌呤氧化酶抑制用组合物，其特征在于，组合物为将含大豆肽的溶液进行热处理而制得的处理物。
11.一种含酪氨酸的环状二肽或其盐，其特征在于，为了使尿酸值下降而使用，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上。
12.一种含酪氨酸的环状二肽或其盐的应用，其特征在于，用于使尿酸值下降，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上。
13.一种尿酸值的下降方法，其特征在于，包括将含酪氨酸的环状二肽或其盐的有效量针对需要使尿酸值下降的个体进行给药的工序，含酪氨酸的环状二肽选自环色氨酰酪氨酸、环丝氨酰酪氨酸、环脯氨酰酪氨酸、环酪氨酰甘氨酸、环酪氨酰酪氨酸、环苯丙氨酰酪氨酸、环亮氨酰酪氨酸、环赖氨酰酪氨酸、环组氨酰酪氨酸、环丙氨酰酪氨酸、环谷氨酰酪氨酸、环缬氨酰酪氨酸、环异亮氨酰酪氨酸、环苏氨酰酪氨酸、环天冬氨酰酪氨酸、环天冬酰酪氨酸、环谷氨酰胺酰酪氨酸、环精氨酰酪氨酸、环蛋氨酰酪氨酸以及环酪氨酰半胱氨酸中的1个或2个以上。
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