CN104926721A - 异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物及在抗结核杆菌药物中的应用 - Google Patents

异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物及在抗结核杆菌药物中的应用 Download PDF

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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/86—Hydrazides; Thio or imino analogues thereof

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物，为：(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼，还公开了该衍生物的制备方法。异烟肼是目前抗结核病常用的一线药物，但是，异烟肼有代谢速率快、易产生耐药性、易造成肝损伤等缺点。本发明公开了一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物，为：(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼，解决了已有异烟肼衍生物不能有效抑制耐药性结核杆菌、易引起肝损伤等问题，该衍生物在抑制耐药性结核杆菌活性方面高于异烟肼，而且不易引起肝损伤，相对于抗结核一线药物异烟肼具有双重功效，可用于耐药性结核病的治疗，为制备抗结核杆菌药物提供了一个新的选择。

Description

异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物及在抗结核杆菌药物中的应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物，为：(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼，具体涉及该衍生物的制备方法及在制备抗结核杆菌药物中的应用。
技术背景
药物性肝病(DIH)是指使用某种或几种药物后，由于药物本身或其代谢产物而引起的肝损害，氧化应激在药物性肝损伤中具有重要作用。
异烟肼(Isoniazid，INH)是目前抗结核病常用的一线药物，但是肝脏毒性是异烟肼的主要不良反应，是一种典型的引起药物性肝病的抗结核药物。氧化应激在异烟肼引起的肝损伤中发挥着重要的作用，目前认为，INH在人体内主要由其代谢产物肼和乙酰肼经CYP2E1氧化代谢引起氧化应激，影响肝脏内的抗氧化酶系统，继而引起肝脏内还原型谷胱甘肽(GSH)等抗氧化物耗竭，超过肝细胞的解毒功能，并使肝细胞功能发生紊乱，最终导致氧化型肝损伤。其次，INH在体内代谢速率快、易产生耐药性，从INH结构-NH2部位进行修饰，避免-NH2基团裸露直接进入体内，可有效的防止耐药性的产生，因此肝损伤作用和耐药性结核病的治疗提出了很大的挑战。
开发一种对肝损伤小且对耐药性结核杆菌有效的抗结核药物是一个急待解决的问题。抗氧化剂具有清除自由基、抗脂质过氧化反应、保护肝细胞膜以及维持机体氧化—还原平衡的作用，因此很多抗氧化剂被用于保护INH等抗结核药物所致的氧化性肝损伤。临床上采用在长期服用INH等抗结核药物时，同时配服一定的保肝药物，如还原型谷胱甘肽、硫普罗宁、水飞蓟宾等，给医生和患者带来不便，效果也不明显，而且耐药性问题也没有有效解决，临床上通过抗结核药物组合或交替服用，相对减轻耐药性的产生，WHO估计每年新增49万多耐药结核病例，另外，长期服用即使是以往被认为“无毒”或“小毒”的中草药，长期或大量应用也可致蓄积性中毒，导致肝脏损伤以及其他副作用，影响患者的健康。因此近年随着保肝药物的广泛使用，屡见相关不良反应的报道。
本发明公开了一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物，为：(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼，解决了已有衍生物不能有效抑制耐药性结核杆菌、易引起肝损伤等问题，该衍生物在抑制耐药性结核杆菌活性方面高于异烟肼，而且不易引起肝损伤，相对于抗结核一线药物异烟肼具有双重功效，可用于耐药性结核病的治疗，为制备抗结核杆菌药物提供了一个新的选择。
发明内容
本发明的目的是提供一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物，为：(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼，本发明的另一个目的是提供一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的制备方法及在制备抗结核杆菌药物中的应用。
本发明是通过以下技术方案实现的。
本发明提供了一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物，为(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼，其结构式如下：
本发明提供的一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的制备方法，制备过程如反应式Ⅰ：
本发明所述的一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的制备方法，其中在制备异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的第一步反应中，3,4-二羟基苯甲醛／丙二酸投料的摩尔比为：1／1.5，反应温度为100～118℃，反应时间为l～2小时。
本发明所述的一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的制备方法,其中在制备异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的第二步反应中，第一步反应所得的产物咖啡酸作为第二步的反应底物，与氯化亚砜投料的摩尔比为：1／1.2～1.5，室温搅拌20～30min，缓慢升温至80～90℃，反应时间2～3小时。
本发明所述的一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的制备方法，其中在制备异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的第三步反应中，将第二步反应所得的产物咖啡酸酰氯溶解在二氯甲烷中，在冰盐浴冷却下加入三乙胺，待反应物完全混匀后滴加提前用二甲基甲酰胺溶解好的异烟肼，30分钟后移除冰盐浴，室温反应3～4小时，用TLC（Thin Layer Chromatography）监测，反应结束后停止反应，减压蒸除溶剂，再将反应液倒入100mL的冰水中，分别用60mL、40mL、20mL的乙酸乙酯依次萃取，合并萃取液，萃取液用饱和的NaHCO3及稀盐酸分别洗涤，最后用蒸馏水洗涤，将有机层用CaCl2干燥后浓缩，直接通过柱层色谱分离得到异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物，为(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼。
本发明提供了一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物在制备抗结核杆菌药物中的应用，其机理为：本发明是将抗氧化活性较高的化合物咖啡酸与异烟肼通过酰胺键连接，在体内水解释放出异烟肼和咖啡酸，从而产生双分子，在异烟肼抗结核杆菌的同时，抗氧化剂咖啡酸起到清除异烟肼代谢产生的自由基的作用，从而避免或减轻异烟肼引起的氧化性肝损伤发生。
本发明公开的异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物具有以下的优势：
（1）本发明的异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物具有抑制耐药性结核杆菌和抗肝损伤的双重功效。
（2）本发明的异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物抑制耐药性结核杆菌的活性比常规的异烟肼活性高。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的描述。
图1、图2、图3、图4分别是本发明所述化合物的咖啡酸酰胺化衍生物的IR，1HNMR，13C NMR，ESI-HRMS谱图。
图5是用HPLC的方法测得的本发明所述的异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物在血浆中水解释放出抗氧化剂咖啡酸的结果，其中A为异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的磷酸缓冲溶液（PBS）在血浆中水解后测定的HPLC图，B为对照品异烟肼的PBS缓冲溶液测定的HPLC图，C为咖啡酸标准品测定的HPLC图，图中a峰为PBS,b峰为化合物异烟肼,c峰为咖啡酸标准品；图6是由图5分析得到的本发明所述的异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物在血浆中水解释放出抗氧化剂咖啡酸的水解机理。
具体实施方式
实施例一异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的制备
1.咖啡酸的制备
将0.02mol的3,4-二羟基苯甲醛、0.03mol的丙二酸和适量催化剂，于118℃搅拌回流l～2h，TLC检测苯甲醛至完全消失至反应完全。回流结束后，进行水蒸气蒸馏，除去未反应完的苯甲醛。如颜色较深，可加入2～3g活性炭，煮沸数分钟脱色，趁热过滤，在搅拌下往热滤液中加入盐酸至呈明显酸性(pH：4～5)。冷却，待晶体全部析出后，抽滤、水洗、干燥得粗产物。柱层析分离纯化，产物经干燥后，即得目标产物咖啡酸（3,4-二羟基桂皮酸），称重，计算收率。
2.3-（3，4-二羟基）苯基-2-丙烯酰氯的制备
取反应瓶，加入所得的10.0mmol相应的咖啡酸，再缓慢滴入12～15mL SOCl2，室温搅拌20～30min，缓慢升温至80℃回流2～3h，TLC进行反应监测，反应至无气体为止，停止加热，反应结束后减压蒸除未反应及过量的二氯亚砜，再加入适量苯，减压蒸除残余的SOCl2，得到淡绿色及黄色等有色液体（3-（3，4-二羟基）苯基-2-丙烯酰氯），将产物称重后溶于适量无水CH2Cl2中备用。
3.(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼的制备
将溶解在CH2Cl2中的咖啡酸酰氯置于一干燥的双口瓶中，在冰盐浴冷却下加入1.5mL(C2H5)3N，待反应物完全混匀后滴加提前用DMF溶解好的异烟肼，30min后移除冰盐浴，室温反应3～4h后，TLC进行反应监测，反应结束后将混合液倒入100mL的冰水中，用乙酸乙酯(60，40，20mL)分3次萃取，将萃取后的有机相合并，用10%的盐酸洗涤2次，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤2次，再用饱和食盐水，蒸馏水各洗涤1次，加无水硫酸钠干燥。浓缩后直接通过柱层色谱分离(MeOH/CHCl3：1/15作为洗脱剂)得到目标化合物异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物（(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼）。本实施例产率为66%，其结构都采用IR，1H NMR,13C NMR和ESI-HRMS四种方法确认。如图1、图2、图3、图4分别是本发明所述化合物的咖啡酸酰胺化衍生物的IR，1H NMR,13C NMR,ESI-HRMS谱图。
产物表征数据如下：
IR(KBr,cm-1):ν3419,2253-2127,1658,1048-1002,825-763;1H NMR(400MHz,CD3OD-d4)δ(ppm):6.44(d,J=15.6Hz,1H),6.71-7.38(m,3H),7.44(d,J=15.6Hz,1H),7.82(d,J=6.0Hz,2H),8.78(d,J=5.6Hz,2H),9.34(br,2H),10.21(br,2H).13C NMR(100MHz,CD3OD-d4)δ(ppm):113.9,115.3,115.8,120.9,121.3,126.0,139.5,141.0,145.6,147.8,150.4,163.9,164.8;ESI-HRMS:m/z300.0969(calcd for C16H15N3O4+H,300.0979).
实施例二异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物体外抑制耐药性结核杆菌试验
实验材料：耐药性结核杆菌（H37Rv），由甘肃省兰州市肺科医院赠送。
Middlebrook7H9由Becton,Dickinson and Company（BD）提供，培养基其它试剂为国产分析纯。
改良的7H9培养基配方：10%的偶氮甲酰胺（ADC）、0.05%的吐温-80和0.5%的丙三醇、Middlebrook7H9培养基（蒸馏水897.5ml，Middlebrook7H9粉4.7g，100%甘油2ml，100%吐温800.5ml）。
本实施例采用2倍稀释法检测本发明所述化合物对耐药性结核杆菌H37Rv的抑制作用。
首先将实施例一得到的异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物配制成不同浓度的供试溶液，在改良7H9培养基中分别加入所配的不同浓度的供试溶液，然后在培养基内加入H37Rv标准株(10-2CFV/mL)0.1mL，充分混合均匀，放37℃培养箱内培养，孵育20d左右。
另以仅含2%吐温-80的纯培养基为空白对照，异烟肼为阳性对照药品，操作同前。上述所有实验组均设置3个平行。
将加了不同稀释倍数药物的培养基与未加药物的空白对照比较，结果显示，异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的MIC值为18.5mM，抑制耐药性结核杆菌能力高于阳性对照异烟肼，说明较异烟肼低的剂量即能达到抑制耐药性结核杆菌的效果。结果见表1。
表1药物最小抑菌浓度的测定
化合物 MIC（mM）
异烟肼 22.3
异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物 18.5
实施例三异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物在血浆中的水解动力学特征
采用HPLC法检测本发明所述异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物在血浆中的水解动力学特征，方法为：将化合物在80%PBS(PH7.4)的血浆中水解12h后采用C18柱进行HPLC检测，检测条件：流动相为甲醇-水（45：55），pH=3.5，检测波长为290nm，柱温为25℃；进样量为10μL，流速为1.0mL·min-1，同时以咖啡酸为对照品进行水解动力学检测，结果见图5。其中A为异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的PBS缓冲溶液在血浆中水解后测定的HPLC图，B为对照品异烟肼的PBS缓冲溶液测定的HPLC图，C为咖啡酸标准品测定的HPLC图，图中a峰为PBS,b峰为化合物异烟肼,c峰为咖啡酸标准品；图6是由图5分析得到的本发明所述的异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物在血浆中水解释放出抗氧化剂咖啡酸的水解机理。
由图5和图6可知，本发明是将抗氧化活性较高的化合物咖啡酸与异烟肼通过酰胺键连接，在体内水解释放出异烟肼和咖啡酸，从而产生双分子，在异烟肼抗结核杆菌的同时，抗氧化剂咖啡酸起到清除异烟肼代谢产生的自由基的作用，从而避免或减轻异烟肼引起的氧化性肝损伤发生。
实施例四异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物对小鼠肝指数和肾指数的影响
实验材料：小鼠购于兰州大学实验动物中心。
试剂：水飞蓟宾胶囊(SC)（批号：H20040299，天津天士力制药股份有限公司）；INH购自阿拉丁试剂公司。
小鼠适应环境生存一周后，将雌雄小鼠分别随机分为6组：①空白对照组、②模型对照组、③阳性对照组、④化合物低剂量组、⑤化合物中剂量组、⑥化合物高剂量，每组8只，雌雄各半。连续7天灌胃实验，在提前对药物进行溶解后，每天对6组小鼠采用同样的给药方式，如下：
①空白对照组灌胃20mL·kg-1的0.9%NaCl注射液；
②模型对照组以100mg/kg按0.2mL/10g体重灌胃异烟肼；
③阳性对照组是在100mg/kg按0.2mL/10g体重灌胃异烟肼的基础上，按0.2g/kg给予水飞蓟宾胶囊进行肝保护；
④、⑤、⑥低、中、高剂量组分别以本发明所述化合物低、中、高浓度组按0.74mmol/kg、0.89mmol/kg、1.07mmol/kg体重灌胃，每日1次，最后一天（第7天）灌胃后禁食、禁水12h后，随即脱臼处死小鼠，剖腹取出肝和肾，分别用蒸馏水和生理盐水冲洗、滤纸擦干后，称重，测定肝指数(LI)及肾脏指数(RI)，依据公式计算，脏器指数=脏器重／体重×100%。结果见表2。
表2异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物对小鼠体重及肝指数和肾指数的影响
*P<0.05vs空白；＃P<0.05vs异烟肼模型组。
异烟肼模型组的小鼠体重、肝指数及肾指数相对于空白对照组有显著差异（P<0.05;异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中剂量组相对于异烟肼模型组，小鼠肝指数及肾指数均有显著差异（P<0.05）。
结果表明：异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中、高剂量组的肝指数和肾指数均明显低于异烟肼组的肝、肾指数，说明异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中、高剂量组均能达到降低肝肾的毒性、保护肝脏和肾脏的目的。另外，异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中、高剂量肝肾指数均低于阳性对照组，说明保护肝脏和肾脏的效果更好。
实施例五异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物对小鼠血清及肝脏相关生化指标的影响
实验材料：谷草转氨酶(AST)测定试剂盒（批号20120918）、丙二醛(MDA)测定试剂盒（批号：20120920）、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)测定试剂盒（批号：20120920）、考马斯亮蓝蛋白测定试剂盒（批号：20120808）、总超氧化物歧化酶(T-SOD)测定试剂盒（批号：20120903）均购于南京建成生物制品研究所，INH购自阿拉丁试剂公司，水飞蓟宾胶囊(SC)（批号：H20040299，天津天士力制药股份有限公司）。
小鼠按实施例四方式分组给药后，对每只小鼠称重后，摘眼球取血（取血量约为0.6～0.9mL），将血样保存。再取小鼠肝脏右叶组织，在－20℃冻存备用。
将按实施例四分组的小鼠分别取血清和肝脏右叶组织，按照试剂盒说明书检测谷草转氨酶（AST/GOT)、超氧化物歧化酶(T-SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH-PX)和总蛋白(T-Protein)的影响。结果见表3和表4。
表3异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物对小鼠血清中相关生化指标的影响
分组 AST/GOT（u/g） T-SOD（u/mL） T-Protein（g/L）
空白 0.36±0.12 153.5±10.6 61.14±11.53
异烟肼模型组 0.53±0.20* 123.0±13.8* 76.30±8.59*
阳性对照组 0.38±0.09＃ 172.0±16.2＃＃ 61.99±5.09＃
化合物低剂量组 0.37±0.14＃ 166.0±18.4＃ 52.57±8.18＃＃
化合物中剂量组 0.39±0.11＃ 179.0±14.9＃＃ 56.87±3.37＃＃
化合物高剂量组 0.40±0.29 162.0±15.7＃ 56.71±13.73＃
*P<0.05vs空白；＃P<0.05，＃＃P<0.01vs异烟肼模型组
异烟肼模型组血清中的AST、T-SOD及T-Protein相对于空白对照组有显著差异（P<0.05）;异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中剂量组相对于异烟肼模型组，AST、T-SOD及T-Protein均有显著差异（P<0.05或P<0.01）。
表4异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物对小鼠肝脏中相关生化指标的影响
分组 T-SOD（u/g） MDA（nmol/mg） GSH-PX（U）
空白 362.0±29.5 47.3±10.5 282.0±20.4
异烟肼模型组 319.1±5.9* 76.0±12.3* 257.3±19.6*
阳性对照组 372.3±12.3＃ 49.0±19.7＃＃ 286.4±16.3＃
化合物低剂量组 369.2±15.2＃ 52.6±13.4＃ 301.5±17.5＃＃
化合物中剂量组 349.6±21.9＃ 57.4±17.2＃ 297.0±18.2＃
化合物高剂量组 312.9±15.2 48.6±15.5＃ 264.0±21.3
*P<0.05vs空白；＃P<0.05，＃＃P<0.01vs异烟肼模型组
异烟肼模型组肝脏中的T-SOD、MDA及GSH-PX相对于空白对照组有显著差异（P<0.05）;异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中剂量组相对于异烟肼模型组，T-SOD、MDA及GSH-PX均有显著差异（P<0.05）。
表3和表4结果表明：异烟肼模型组中谷草转氨酶（AST/GOT)、丙二醛(MDA)、总蛋白(T-Protein)的指标与空白对照组相比，明显高于空白对照组的指标；异烟肼模型组中超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽(GSH-PX)的指标与空白对照组相比，明显低于空白对照组的指标，说明服用异烟肼会使小鼠的肝脏受到损伤。
然而，异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中、高剂量组的谷草转氨酶（AST/GOT)、丙二醛(MDA)、总蛋白(T-Protein)的指标均明显低于异烟肼模型组，说明异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中、高剂量组均能达到降低肝毒性，而超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽(GSH-PX)的指标均高于异烟肼模型组，说明异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中、高剂量组均可以使小鼠体内保护肝脏的物质保持在较高水平，达到保护肝脏、清除体内自由基的目的。另外，异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中、高剂量组的各指数与阳性对照组接近，说明异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物低、中、高剂量组在减少服用药物种类的同时，能达到减小药物肝毒性、保护肝脏的目的。
通过以上实施例表明，本发明公开的一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物，为：(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼，解决了已有衍生物不能有效的抑制耐药性结核杆菌、易引起肝损伤的问题，该衍生物在抑制耐药性结核杆菌活性方面高于异烟肼，而且不易引起肝损伤，相对于抗结核一线药物异烟肼具有双重功效，可用于耐药性结核病的治疗，为制备抗结核杆菌药物提供了一个新的选择。

Claims (6)

1.异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物，为：(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼，其特征在于：该化合物结构式如下：
2.一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的制备方法，其特征在于：制备过程如反应式Ⅰ：
3.根据权利要求2所述的一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的制备方法，其特征在于：制备异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的第一步反应中，底物3,4-二羟基苯甲醛与丙二酸投料的摩尔比为：1／1.5，反应温度为100～118℃，反应时间为l～2小时。
4.根据权利要求2所述的一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的制备方法,其特征在于：制备异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的第二步反应中，第一步反应所得的产物咖啡酸作为第二步的反应底物，与氯化亚砜投料的摩尔比为：1／1.2～1.5，室温搅拌20～30min，缓慢升温至80～90℃，反应时间2～3小时。
5.根据权利要求2所述的一种异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的制备方法,其特征在于：制备异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物的第三步反应中，将第二步反应所得的产物咖啡酸酰氯溶解在二氯甲烷中，在冰盐浴冷却下加入三乙胺，待反应物完全混匀后滴加提前用二甲基甲酰胺溶解好的异烟肼，30分钟后移除冰盐浴，室温反应3～4小时，用TLC（Thin LayerChromatography）监测，反应结束后停止反应，减压蒸除溶剂，再将反应液倒入100mL的冰水中，分别用60mL、40mL、20mL的乙酸乙酯依次萃取，合并萃取液，萃取液用饱和的NaHCO3及稀盐酸分别洗涤，最后用蒸馏水洗涤，将有机层用CaCl2干燥后浓缩，直接通过柱层色谱分离得到异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物，为：(E)-N＇-(3-(3,4-二羟苯基)丙烯酰)异烟肼。
6.异烟肼咖啡酸酰胺化衍生物在制备抗结核杆菌药物中的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109678706A (zh) * 2018-10-18 2019-04-26 湖南师范大学 一种菊苣酸的合成方法和l-菊苣酸晶型制备

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101235020A (zh) * 2008-03-05 2008-08-06 南京医科大学 一类取代的肉桂酰胺衍生物及其作为神经保护剂的应用
WO2013105053A1 (en) * 2012-01-11 2013-07-18 Consejo Nacional De Investigaciones Científicas Y Técnicas (Conicet) Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101235020A (zh) * 2008-03-05 2008-08-06 南京医科大学 一类取代的肉桂酰胺衍生物及其作为神经保护剂的应用
WO2013105053A1 (en) * 2012-01-11 2013-07-18 Consejo Nacional De Investigaciones Científicas Y Técnicas (Conicet) Compounds having antibacterial activity, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
VIKRAMJEET JUDGE ET AL: ""Synthesis, Antimycobacterial, Antiviral, Antimicrobial Activity and QSAR Studies of N2-acyl isonicotinic Acid Hydrazide Derivatives"", 《MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109678706A (zh) * 2018-10-18 2019-04-26 湖南师范大学 一种菊苣酸的合成方法和l-菊苣酸晶型制备

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