CN103327993A - 用于预防和治疗胃食管返流病的含金银花提取物的药物组合物 - Google Patents

用于预防和治疗胃食管返流病的含金银花提取物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗或预防胃食管返流病的组合物，其包括金银花（Lonicera japonica Thunberg）的有机溶剂提取物。本发明的提取物的级分可非常有效地用于治疗、预防或改善胃食管返流病，且无副作用。

Description

用于预防和治疗胃食管返流病的含金银花提取物的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种用于治疗或预防胃食管返流病（gastroesophagealreflux disease）的组合物，其含有对胃食管返流病损伤具有治疗效果的金银花（Lonicera japonica Thunberg）级分（fraction）或从该级分中分离的化合物，作为有效成分。具体地，本发明涉及一种用于治疗或预防胃食管返流病的组合物，其含有对胃食管返流病具有优异疗效、且不表现细胞毒性的金银花级分或至少一种选自下组的化合物作为有效成分：3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸和4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸。
背景技术
通常胃食管返流病是胃的内容物（酸和胃蛋白酶）向食道回流而引发各种临床症状（如烧心、上腹疼痛）及带来粘膜变化的疾病。粘膜接触酸的时间越长，病变越严重，有可能导致慢性疾病。通常胃食管返流病的主要病因在于食道与过多的酸及胃蛋白酶接触。另一方面，已知对于非糜烂性胃食管返流病来说，虽然食道与酸及胃蛋白酶的接触程度在正常范围内，由于食道的神经对酸和胃蛋白酶异常过敏才引发病症。
作为胃食管返流病的早期治疗剂，使用组胺-2受体拮抗剂(H2RA)作为酸分泌抑制剂。但这使得复发几率高。而且对于严重的食道炎来说，治疗效果不佳。而具有强的抑制酸分泌性能的质子泵抑制剂（PPI）在费用、效果方面好而得到广泛应用。
但使用质子泵抑制剂时复发概率还是很高，而且，问题是需要长期服用。实际上，据报道质子泵抑制剂服用8周左右即可治疗胃食管返流病，但停止服用后，有50～80%患者在一年内复发。多篇报道提到，为了治疗胃食管返流病长期服用质子泵抑制剂时，会诱发神经内分泌细胞肿瘤(neuroendocrine cell tumor)。而据美国FDA（食品及药物管理局）报道，长期(如一年或更长时间)服用基于质子泵抑制剂的药物或大量服用时，会增加骨折危险。因此，有必要开发疗效优异，即便长期服用也对人体无害的胃食管返流病治疗剂。
金银花是属忍冬科（Caprifoliaceae）的忍冬藤蔓（Lonicerajaponica Thunb）的花，在中药或民间用于利尿、健胃，治疗关节炎、化脓性皮炎、支气管炎。据报道，金银花的成分有单宁酸、纤维醇、固醇、绿原酸、异绿原酸等，而已知金银花含有黄酮类成分如毛地黄黄酮、芹黄素、毛地黄黄酮-7-O-鼠李葡糖苷、槲皮素。据报道，这种金银花的黄酮类成分具有抗炎作用(Lee,S.J.;Arch.Pharm.Res.16,25,1993)及抗突变作用等。
据Kang Ok-hee对金银花的研究（金银花药理作用相关研究）报道，金银花的甲醇提取物对浮肿病的革兰氏阳性和革兰氏阴性菌具有抗菌作用。据Lee等人的报道，金银花丁醇提取物级分，在实验小鼠耳朵浮肿及角叉胶(carrageenin)诱发脚掌浮肿试验中，药性虽弱于氢化波尼松(prednisolone)，但具有与用量成正比的治疗效果(S.J.Lee,;Phytotherapy research.12,445-447,1998)。另外，据Tae等人的报道，金银花（Lonicera japonica flower）的水提取物在以脂多糖（LPS）诱导的大鼠肝败血症中，通过对NFκB p65活性的抑制和对IκBα的分解(degradation)，显示抗炎效果(Tae,J,Han,;Clin Chim Acta.330(1-2),165-171,2003)。
Ku等人最近发现，金银花的水提取物，在大鼠胃食管返流病模型中，具有保护食道粘膜损伤的效果(Ku,S.K.;World J Gastroenterol.15(38):4799-4805,2009)。本发明的发明人在韩国专利注册No.10-0878436(名称“用于预防和治疗消化性溃疡的含金银花提取物的药物组合物”)中，公开了金银花提取物对胃炎、胃溃疡有治疗效果。
本发明的发明人在开发含有金银花提取物的胃炎、胃溃疡治疗剂的过程中，发现金银花的特定级分对胃食管返流病有优异疗效，接着又发现，与Ku先前研究的金银花水提取物相比，本发明的金银花特定级分对胃食管返流病的治疗效果更优异。从而，本发明的发明人发现，金银花级分或由其分离的化合物不仅对胃食管返流病的治疗效果出色，还通过食道粘膜炎症抑制效果及抗氧化效果表现出对食道粘膜细胞的保护及再生作用。这种作用，可以解决常规治疗剂（PPI和H2RA）的问题，即降低复发率，进而可以预防胃食管返流病。本发明的发明人发现，含有所述级分和所述化合物作为有效成分的组合物可用作治疗或预防胃食管返流病的药物和保健食品，以此完成了本发明。
发明内容
技术问题
本发明一个目的在于提供一种用于治疗或预防胃食管返流病的药物组合物，其含有金银花提取物、金银花提取物级分或如下化学式1或2表示的化合物作为有效成分。
【化学式1】                    【化学式2】
本发明另一目的在于提供一种用于预防或改善胃食管返流病的保健食品，其含有金银花提取物、金银花提取物级分或如上化学式1或2表示的化合物作为有效成分。
技术方案
为了达到上述目的，本发明提供一种用于治疗和预防胃食管返流病的药物组合物，其含有抗氧化活性优异、可治疗急/慢性胃食管返流病的金银花级分，或至少一种选自下组的化合物：上述化学式1表示的3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸（下面称为“3,5-二-CQA”）和上述化学式2表示的4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸（下面称为“4,5-二-CQA”），作为有效成分。
根据本发明的一个方面，提供一种改善和预防胃食管返流病的保健食品组合物，其含有抗氧化活性优异、可治疗急/慢性胃食管返流病的金银花级分，或至少一种选自下组的化合物：上述化学式1表示的3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸，上述化学式2表示的4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸，作为有效成分。
根据本发明另一个方面，提供一种治疗和预防胃食管返流病的药物组合物，其单独使用本发明的金银花提取物/级分或者化学式1或2表示的化合物，或者与当前临床上用作胃食管返流病治疗剂的其他物质如H2受体拮抗剂（H2RA）药物(例如，西米替丁（cimetidine）、雷尼替丁（ranitidine）、尼扎替丁（nizatidine）、法莫替丁（famotidine）)或质子泵抑制剂（PPI）药物(例如，奥美拉唑（omeprazole）、泮托拉唑（pantoprazole）、兰索拉唑（lansoprazole）、瑞伐拉赞（revaprazan）)并用，以便获得更优异的胃食管返流病疗效。
下面对本发明进行详细说明。
本发明的金银花提取物可以从金银花或其干燥物提取获得。所述金银花可以是野生的，也可以是人工培养的。本发明的金银花提取物可以使用本领域常用的提取方法提取，包括使用提取仪器的方法(如超临界提取、常温提取、高温提取、高压提取或超声波提取），或包括使用吸附树脂（如XAD和HP-20）的方法等。优选地，使用溶解/回流提取或常温提取方法获得所述提取物，但不限于此。提取次数优选为1-5次，更优选提取3次，但不限于此。
所述提取物可利用水、有机溶剂或两者的混合溶剂提取。所述有机溶剂优选为选自下组的溶剂之一或其组合：C1-C4醇、乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷，更优选为C1至C4醇，最优选为甲醇、乙醇、丁醇或其50～100%醇水溶液。
作为一实例，本发明的金银花提取物可通过如下步骤获得：把金银花干燥物按适当大小粉碎，放入提取容器后，添加提取溶剂，加热所述溶剂进行回流提取。将所得产物放置预定时间后通过滤纸等进行过滤，以获得醇提取物。提取时间优选为2-12小时，更优选为3-6小时。之后可进一步进行浓缩或冷冻干燥。
本发明的金银花提取物或级分，可通过以己烷、乙酸乙酯及丁醇对前述金银花提取物进行独立提取或依次系统分级分离的方式获得。而且，本发明提供一种用于治疗和预防胃食管返流病药物组合物，其包括至少一种选自下组的化合物作为有效成分：化学式1表示的3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸和化学式2表示的4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸。
化学式1或2表示的化合物可通过以下步骤制备：向金银花添加水、有机溶剂或两者的混合物，以获得金银花提取物（步骤1）；
将所述步骤1获得的金银花提取物悬浮于水中，通过乙酸乙酯或丁醇进行分离以提供级分（步骤2）；以及
对所述步骤2获得的级分进行硅胶柱层析，以分离并提纯化学式1或2表示的化合物（步骤3）。
下面对本发明所述制备方法分步骤进行详细说明。
首先，本发明的步骤1是通过提取溶剂获得金银花提取物。把干燥的金银花按适当大小粉碎，放入提取容器。提取溶剂可为选自下组的任何一种溶剂或其组合：C1-C4醇，50～100%C1-C4醇水溶液、乙酸乙酯、二氯甲烷和三氯甲烷，优选为甲醇、乙醇、丁醇或其50～100%醇水溶液。
将金银花在60℃条件下提取6小时后，所得产物通过滤纸等进行过滤，以提供本发明的金银花提取物。
然后，所述步骤2是通过具有不同极性的溶剂对所述步骤1获得的金银花提取物进行分离，以获得级分。所述溶剂可以使用乙酸乙酯或丁醇。
所述步骤3是对步骤2获得的级分进行硅胶柱层析，分离并提纯化学式1或2表示的化合物。所述硅胶柱层析可以使用以尺寸排阻层析柱，优选使用填充HP-20的层析柱。对所述步骤2获得的级分，以乙醇为移动相，利用HP-20层析柱进行硅胶柱层析。这里，对获得的级分进行高效液相层析，以分离出化学式1或化学式2表示的化合物。
所述高效液相层析可使用具有乙腈浓度梯度(0-5vol%；5-10vol%)的乙腈和水的混合溶剂作为展开剂。
这里，所述移动相的流速是2-15mL/min。
本发明的所述金银花级分或所述化学式1或2表示的化合物，可用于治疗或预防胃食管返流病。下面基于具体实验结果来描述这些物质对胃食管返流病的治疗或预防效果。
为了确认本发明金银花级分或化学式1或2表示的化合物对急/慢性胃食管返流病治疗效果，把文献(Nakamura K et al;Jpn.J.Pharmacol.,32(3),445-456,1982:Okabe S,et al;Jpn.J.Pharmacol.,69(4),317-323,1995)记载的胃食管返流病疗效检测方法应用于本实验中。
本发明用于治疗或预防胃食管返流病的药物组合物含有金银花级分或化学式1或2表示的化合物作为有效成分，所述药物组合物可制作成下述各种口服/非口服制剂，但不限于此。
口服制剂包括，例如，片剂、丸剂、硬/软质胶囊剂、液剂、悬浮剂、乳化剂、糖浆剂、颗粒剂等，这些制剂除了包括上述有效成分外还可包括至少一种常用的稀释剂或赋形剂，如填充剂、增量剂（extender）、湿润剂、崩解剂、滑泽剂、结合剂（anchoring agent）、表面活性剂等。作为崩解剂可以使用琼脂、淀粉、藻酸或其钠盐、无水磷酸氢钙盐等，作为滑泽剂(slip modifier)可以使用、二氧化硅、滑石、硬脂酸或其镁盐或钙盐、聚乙二醇等，作为结合剂可使用镁、铝硅酸盐、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低取代度羟丙基纤维素等，作为稀释剂可使用甘氨酸等。有些情况下可使用常规添加剂如泡腾混合物、吸收剂、着色剂、香味剂（odorant）、甜味剂等。
同样，所述用于治疗或预防胃食管返流病的药物组合物，其含有金银花提取物、金银花级分或化学式1或2表示的化合物作为有效成分，所述药物组合物可以，通过注射皮下注射剂、静脉注射剂、肌肉内(胸部内)注射剂以非口服方式给药。这里对于制备非口服给药制剂，可把金银花提取物、级分或化学式1或2表示的化合物与稳定剂或缓冲剂一起混合于水中，然后制备成溶液或悬浮液。所得溶液或悬浮液可制备成安瓿或小药瓶（vial）形式的剂量单位。
可对所述组合物进行杀菌，或者所述组合物可以含防腐剂（antiseptic）、稳定剂、可湿性粉剂、乳化剂、渗透压调节所需盐、助剂如缓冲剂及其他有助于治疗的物质。同样，所述组合物可通过常规方法如混合、颗粒化或包覆方法制成制剂。
本发明用于治疗或预防胃食管返流病的药物组合物含有金银花级分或化学式1或2表示的化合物作为有效成分，当所述药物组合物制备成单位剂量的制剂时，优选其含有金银花级分或化学式1或2表示的化合物作为有效成分，在每单位剂量中为约0.1～1500mg。给药量可依照医生的处方根据患者的体重、年龄及疾病的特殊性质和严重性确定。
但是，对于成人治疗所需该组合物的口服或非口服给药量，按给药频率和强度，每天一般给药约0.1～1000mg。对成人以肌肉或静脉注射方式给药时，一般分成多次给药每天总剂量0.1～300mg即可。同时，对于一些患者优选需要更高的每日给药剂量。
本发明的金银花提取物、金银花级分或化学式1或2表示的化合物可添加到保健/功能食品，如食品、饮料，用于治疗或预防胃食管返流病。这时，相对于食品原料总量，金银花级分或化学式1或2表示的化合物的添加量可为0.01～30wt%，优选0.1～10wt%。有效成分的混合量，可按使用目的适当确定。但如果以健康及保健为目的或者调节健康为目的而长期服用时，用量可以小于上述范围。然而，由于其没有稳定性方面的任何问题，有效成分用量可以大于上述范围。所述级分或化学式1或2表示的化合物可与其他食品或食品组合物一起使用，可按通常的方法适当使用。
所述食品种类没有特别的限制。可添加所述级分或化学式1或2表示的化合物的食品的实例包括肉类、香肠、面包、巧克力、糖果类、点心类、比萨饼、方便面、其他面类、口香糖、诸如冰淇淋的乳制品、各种汤、饮料、保健饮料、酒精饮料、维生素混合制剂等，包括所有通常意义上的保健食品。
在本发明中可以使用各种风味剂或天然碳水化物作为食品保存添加剂。所述天然碳水化物包括单糖(如葡萄糖、果糖），二糖(如麦芽糖、蔗糖），多糖(如糊精、环糊精），糖醇(如木糖醇、山梨醇、赤藓糖醇）。作为甜味剂可以使用天然甜味剂如奇异果甜蛋白（thaumatin）、甜叶菊（stevia）提取物或合成甜味剂如糖精（saccharin）和天冬甜素（aspartame）。相对于100重量份的本发明组合物，所述天然碳水化物的用量通常为约0.01～0.04重量份，优选0.02～0.03重量份。
除上述添加剂之外，本发明的组合物可以含各种营养剂、维生素、电解质、风味剂、着色剂、果胶酸（pectic）及其盐、藻酸及其盐、有机酸、保护性胶质（colloid）粘度剂（viscosity agent）、PH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇、用于碳酸饮料的碳酸化剂（Carbonatationagent）等。这些成分可以单独或组合使用。通常相对于100重量份的本发明组合物，添加0.01～0.1重量份添加剂，其比例并不特别重要。
有益效果
本发明的组合物含有金银花级分或至少一种选自下组的化合物作为有效成分：上述化学式1表示的3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸和化学式2表示的4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸；与常规治疗剂相比，所述组合物用于治疗胃食管返流病时没有副作用，并表现出同等或更好的效果。而且所述组合物不仅抑制食道粘膜炎，还对食道粘膜细胞有保护作用，从而降低食道炎的复发率。
本发明的提取物或化学式1或2表示的化合物可有效用于治疗或预防胃食管返流病。
而且，本发明的金银花提取物或化学式1或2表示的化合物可以单独使用，或者与当前临床上用作胃食管返流病治疗剂的其他物质如H2受体拮抗剂（H2RA）药物（例如，西米替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、法莫替丁）或质子泵抑制剂（PPI）药物（例如，奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑、瑞伐拉赞）并用，以便得到更优异的胃食管返流病疗效。
<试验例1：金银花提取物对胃食管返流病的药效试验>
为了测定本发明的金银花提取物、级分或化学式1或2表示的化合物在大鼠（rat）的胃食管返流病模型中的疗效，用7周龄斯普拉格·道利(sprague dawley:SD)系雄性白鼠，断食24小时，充分供水。测体重后，在诱发返流前1小时，分别经口给药奥美拉唑(Sigma-Aldrich)作为对照药物和悬浮于0.5%CMC（羧甲基纤维素，Carboxymethylcelluse）溶液中的试验药物金银花提取物和级分。为了诱发返流，切开大鼠腹部，结扎胃与十二指肠之间的幽门区，给食道与胃之间部位的胃-食道括约肌纵向1cm伤口，让括约肌非正常松弛而致胃酸返流。对前胃(forestomach)和腺体部分(glandular portion)之间的过渡区（transition zone），用丝线进行结扎后，以棉线缝合腹部。手术结束6个小时后，实施吸入麻醉，摘取食道，观察食道病变的大小和食道炎的程度。表1为与对照组相比，以本发明试验物质给药的试验组的食道病变抑制率(%)，图1为食道粘膜上的本发明试验物质效果照片。
通过表1可知，5种级分中的金银花乙酸乙酯级分与对照组相比，抑制了85%食道损伤，发挥了类似于3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸或4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸的抑制效果。可以看出，这种效果远远优于此前文献中经口给药金银花提取物时得到的效果，与阳性对照组奥美拉唑相比，具有同等或更佳的效果。
【表1】
<试验例2：大鼠胃食管返流病模型中对食道组织脂质过氧化物的检测>
进行检测试验发现，本发明的金银花提取物、级分或从该级分中分离的化合物(3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸或4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸)对脂质过氧化具有抑制作用。把试验例1摘取的食道粘膜放入1mL的tris-盐酸缓冲溶液（pH7.0）中，进行超声波粉碎。600×g、4℃条件下离心5分钟后，向0.3mL上清液中添加0.9mL三氯乙酸(8%)。然后，在10,000×g、4℃条件下离心5分钟后，向1mL上清液中添加0.25mL TBA(1%)，之后，添加n-丁醇2mL。然后，在3000×g、4℃条件下离心5分钟后，以1mL丁醇级分在532nm处检测吸光度。作为标准物质(reference material)使用丙二醛二甲缩醛（Malonaldehydebis dimethyl acetal）。结果以nmol/㎎蛋白质表示，对蛋白质的定量分析，通过布拉德福德（Bradford）检测法进行。结果，图2为大鼠胃食管返流病模型中，以丙二醛表示食道组织脂质过氧化程度的示意图。如图所示，含苯酚成分的金银花提取物中，实施例4用乙酸乙酯级分处理组表现出高的脂质过氧化抑制率为46.2%。3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸和4,5-二-O–咖啡酰奎宁酸的脂质过氧化抑制率分别为49.1%和50.2%，以奥美拉唑处理组表现出53.9%的脂质过氧化抑制率。
<试验例3：通过对食道组织进行TNF-α（肿瘤坏死因子-α，Tumor necrosis factor-alpha）水平分析，确认抗炎效果>
为了检测金银花提取物、级分或由该级分分离的化合物(3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸或4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸）对食道组织的抗炎效果，对大鼠食道组织内的在炎症疾病机理上起重要作用的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平进行了检测（Nippon Rinsho,68(5),819-822,2010）。为了检测，作为试剂盒使用eBioscience公司的大鼠TNF-αELISA试剂盒（Cat No：88-7340，eBioscience）。把从<试验例1>获得的所有试验组食道组织，分别放入水均质化缓冲溶液(10×)(pH7.4:1.15%KCl,50mM Tris-HCl,1mM EDTA)中，以均质器粉碎。之后，在3000rpm或以上条件下离心10分钟后，分离出均质化组织液（上清液）后，保管在深冻冰箱（deep freezer）中用于试验。所有抗原抗体反应结束后以酶标仪（ELISA Reader）(BIORAD)于450nm处检测吸光度。利用吸光度的标准曲线，表示食道组织的TNF-α量。试验物质的炎症抑制率（%）以如下公式计算。同时，在大鼠的胃食管返流病模型中，金银花提取物的抗炎效果如表2所示。
炎症抑制率（%）=1–((试验组–正常组)/(对照组–正常组))×100
【表2】
Figure BDA00003189345000121
如表2所示，与对照组相比，用金银花提取物处理的所有组，肿瘤坏死因子-α(TNF-α）水平均减少。尤其是，乙酸乙酯级分（实施例4）的炎症抑制率为94.0%，表现出最高的抗炎效果，这比奥美拉唑单独处理组（80.5%）更优异。3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸及4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸的炎症抑制率分别为87.8%和85.5%，表现优异。
<试验例4：金银花级分的食道粘膜保护效果>
对于在大鼠胃食管返流病模型中确认出有治疗效果的金银花提取物、级分或由该级分分离的化合物(3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸或4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸），检测食道组织粘膜的构成成分己糖胺(hexosamine)和唾液酸(sialic acid)的量。
1．食道组织的己糖胺量测定
把从<试验例1>获得的所有试验组食道组织浸泡乙醇后，在丙酮中放置2天，在乙醚中放置1天后，清洁、干燥。标本称重后，添加4N HCl溶液5mL，在100℃条件下加热水解9小时。然后，所得产物在常温下冷却，进行过滤。向0.5mL过滤液中添加4N NaOH溶液0.5mL进行中和后，添加乙酰丙酮溶液1mL进行震荡。然后，在100℃条件下加热所得产物20分钟，进行冷却后，添加异戊醇5mL，进行2分钟震荡。以3000rpm离心10分钟后，取2mL上清液。向该上清液中添加发色溶液0.5mL，放置15分钟后，在530nm处检测吸光度。由使用葡萄糖胺制作的标准曲线换算己糖胺含量。
2．食道组织的唾液酸量的测定。
把从<试验例1>获得的所有试验组食道组织浸泡乙醇后，在丙酮中放置2天，在乙醚中放置1天后，清洁、干燥。标本称重后，添加0.1N H2SO4溶液5mL，在80℃条件下加热水分1小时。然后，在常温下冷却所得产物，进行过滤。将0.2mL过滤液与0.2M高碘酸盐（periodate）溶液0.1mL进行混合后，在常温下放置20分钟。然后，向所得产物中添加10%亚砷酸盐（arsenite）溶液1mL，搅匀到黄褐色消失为止。之后添加0.6%TBA溶液3mL后搅匀，加盖后在100℃条件下加热15分钟，进行冷却，在冷水中放置5分钟后，以3000rpm离心10分钟，取上清液在549nm处检测其吸光度。由使用N-乙酰神经氨酸制作的标准曲线换算唾液酸含量。
本试验的结果如表3所示。与正常组相比，胃食管返流病诱发组的己糖胺含量及唾液酸含量均减少，而给药金银花提取物、级分、3,5-二-O–咖啡酰奎宁酸及4,5-二-O–咖啡酰奎宁酸时，与对照组相比，己糖胺含量及唾液酸含量表现出明显增加。该结果说明，由于胃食管返流病而减少的食道粘膜构成成分在金银花提取物、级分、3,5-二-O–咖啡酰奎宁酸及4,5-二-O–咖啡酰奎宁酸的治疗作用下得到恢复，食道粘膜向正常化发展。而在诱发了胃食管返流病的大鼠中，己糖胺含量变少。考虑到胃食管返流病的治愈和粘膜内的己糖胺相关关系，食道组织的己糖胺含量变化与胃食管返流病程度呈比例关系。本结果意味着金银花提取物或级分在临床上让损伤的食道粘膜迅速正常化，让食道组织具有抵抗胃酸的能力，从而降低胃食管返流病复发率。
【表3】
Figure BDA00003189345000131
Figure BDA00003189345000141
<试验例5：金银花级分的高效液相色谱法（HPLC）分析>
本发明的金银花提取物、其级分或化学式1或2表示的化合物的高效液相色谱法分析条件如下表4所示。
【表4】
本发明的金银花提取物及其级分的3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸及4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸含量如表5所示。
【表5】
分类 3,5-二-CQA含量(%) 4,5-二-CQA含量(%)
比较例1(水提取物) 0.8 0.08
实施例1(70%乙醇提取物) 2.1 1.0
实施例2(乙醇提取物) 2.4 1.1
实施例3(甲醇提取物) 2.2 1.2
实施例4(乙酸乙酯级分)) 13.0 2.5
实施例5(丁醇级分) 6.7 1.1
本发明的金银花提取物及其级分的高效液相色谱法分析结果发现，70%乙醇提取物、乙醇提取物、甲醇提取物、丁醇级分及乙酸乙酯级分的3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸含量为2%或以上，4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸含量为1%或以上。诱发胃食管返流病的大鼠中，与对照组相比，这些金银花级分对食道病变表现出60%或以上的抑制率。表现出与化合物1或2相同的食道炎抑制效果的乙酸乙酯级分含3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸10%或以上，含4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸2%或以上。因此，与分离、提纯化学式1或2的情况相比，乙酸乙酯级分在治疗胃食管返流病方面，费用和效果更加优异。
<试验例6：金银花级分的急性经口给药毒性试验>
以6周龄无特定病原材料（SPF）斯普拉格·道利(sprague dawley:SD)系雌/雄大鼠，进行了实施例1的金银花提取物和实施例4、5的级分及实施例6的3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸、4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸化合物的急性毒性试验。每试验组，分别用5只雌性大鼠和5只雄性大鼠，经口给药上述实施例的试验物质1.0g/kg或2.0g/kg。将试验物质悬浮于0.5%CMC(羧甲基纤维素)溶液中后给药。以试验物质给药过程中观察动物的死亡与否、临床症状、体重变化。给药第7天后进行尸检，进行了血液检查和血液生化检测，通过肉眼观察腹腔脏器和胸腔脏器的异常与否。结果，给药试验物质的所有动物没有因给药而发生死亡或表现出特别的临床症状。在体重变化、血液检查、血液生化检查、尸检报告等均没有出现异常变化。以上结果表明，本发明的金银花提取物、级分或由该级分分离的化学式1或2表示的化合物，在大鼠身上，用量高达2.0g/kg而不表现毒性变化，是安全的物质。
综上所述，本发明的金银花提取物、级分或化学式1或2表示的化合物不仅对胃食管返流病的治疗效果出色，还具有对食道粘膜的优异氧化效果及抗炎效果。而且食道粘膜再生及保护作用也出色，因而可有效应用于治疗或预防胃食管返流病的药物和保健食品。
附图说明
通过下述详细描述并参考附图，本发明的上述和其他目的、特征和优点将更加明显，其中：
图1为大鼠急性胃食管返流病模型中对照组和试验组的大鼠食道粘膜上的病变照片，其中试验组分别经口给药金银花水提取物、70%乙醇提取物、丁醇级分、乙酸乙酯级分50mg/kg(每只大鼠)，分别经口给药3,5-二-O–咖啡酰奎宁酸、4,5-二-O–咖啡酰奎宁酸及奥美拉唑10mg/kg(每只大鼠)。
图2为大鼠胃食管返流病模型中对照组和试验组的食道组织脂质过氧化程度(以丙二醛值测量)示意图，其中试验组给药金银花水提取物、70%乙醇提取物（实施例1）、乙酸乙酯级分（实施例4）、丁醇级分（实施例5）、3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸、4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸及奥美拉唑。
具体实施方式
下文将参考实施例详细描述本发明。然而，下述实施例仅用于说明的目的，而非旨在限制本发明的范围。
<实施例1>金银花70%乙醇水溶液提取物的制备
本发明使用的金银花是开花前的花蕾干燥物，把粉碎得到的粉末按一定大小细切，取1kg放入提取容器，添加70%乙醇水溶液10L，在60℃条件下搅拌6小时，边搅拌、边提取。用滤纸过滤所得产物以获得提取物。反复3次提取过程。之后，对该溶剂进行减压浓缩及干燥，获得了300g的70%乙醇水溶液提取物。
<实施例2-3>金银花醇提取物的制备
以与实施例1相同的方式，但分别以乙醇及甲醇替代实施例1的70%乙醇水溶液作为提取溶剂使用，分别获得了320g乙醇提取物和340g甲醇提取物。
<实施例4>金银花提取物乙酸乙酯级分的制备
向所述实施例1的70%乙醇水溶液提取物添加水3L进行悬浮后，添加乙酸乙酯3L，反复提取3次，利用滤纸进行减压过滤，对所得乙酸乙酯提取物的溶剂进行去除后，作为残留（debris）获得乙酸乙酯级分30g。
<实施例5>金银花提取物的丁醇级分的制备
向所述实施例1的70%乙醇水溶液提取物添加水3L，制备悬浊液后，添加丁醇3L，反复提取3次，利用滤纸进行减压过滤，对所得丁醇提取物的溶剂进行去除后，作为残留获得丁醇级分75g。
<实施例6>以金银花级分制备苯酚化合物
（实施例6-1）3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸的制备
将实施例4获得的乙酸乙酯级分，以100%乙醇为移动相，利用HP-20分析柱，进行柱层析纯化获得亚级分（subfraction）1至4。将所述亚级分中的亚级分3溶于乙醇，进行高效液相层析纯化以获得3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸。这里，作为移动相使用了水与乙腈的混合溶剂，在50分钟内的梯度浓度乙腈(0-20vol%，逐渐赋予极性)，流速为10mL/分钟，使用了（Capcell pak UG120(6.0×50㎜,5μm)）分析柱。
3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸：1H-NMR(CD3OD)δ2.11-2.34(4H,m,H-2,6),3.95(1H,dd,J=3.0,7.8Hz,H-4),5.37-5.44(2H,m,H-3,5),6.26,6.36(1H each,J=15.9Hz,H-8',8"),6.77(2H,d,J=7.8Hz,H-5',5"),6.96(2H,dd,J=2.1,8.1Hz,H-6',6"),7.05,7.06(1H each,d,J=2.1Hz,H-2',2"),7.57,7.61(1H each,d,J=15.9Hz,H-7',7")
13C-NMR(125MHz,CD3OD)δ36.3(C-2),38.2(C-6),71.1(C-4),72.0(C-5),72.9(C-3),75.2(C-1),115.1,115.2(C2',2"),115.3,115.5(C-8',8"),116.5(C-5',5"),123.0,123.1(C-6',6"),127.7,127.8(C-1',1"),146.6(C-3',3"),147.0,147.2(C-7',7"),149.3,149.4(C-4',4"),168.5,168.9(C-9',9"),178.1(COOH)
（实施例6-2）4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸的制备
将实施例4获得的乙酸乙酯级分，以100%乙醇为移动相，利用HP-20分析柱，进行柱层析纯化获得亚级分1至4。将所述亚级分中的亚级分3溶于乙醇，进行高效液相层析纯化以获得4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸。这里，作为移动相使用了水与乙腈的混合溶剂，在50分钟内的梯度浓度乙腈(0-20vol%，逐渐赋予极性)，流速为10mL/分钟，使用了（Capcell pak UG120(6.0×150㎜,5μm)）分析柱。
4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸：
1H-NMR(500MHz,CD3OD)δ1.98-2.30(4H,m,H-2,6),4.33(1H,br s,H-3),5.10(1H,dd,J=2.6,9.5Hz,H-4),5.65(1H,m,H-5),6.19,6.27(1H each,d,J=15.9Hz,H-8',8"),6.72,6.73(1H each,d,J=8.1Hz,H-5',5"),6.88,6.90(1H each,dd,J=1.8,8.1Hz,H-6',6"),6.99,7.01(1Heach,d,J=1.8Hz,H-2',2"),7.50,7.58(1H each,d,J=15.9Hz,H-7',7")
13C-NMR(125MHz,CD3OD)δ76.1(C-1),38.3(C-2),69.8(C-3),75.8(C-4),69.0(C-5),39.8(C-6),127.3,127.4(C-1',1"),146.5(C-3',3"),149.4(C-4'.4"),116.1(C-5',5"),122.9(C-6',6"),147.2,147.3(C-7',7"),114.4(C-8',8"),168.1,168.3(C-9',9")
<实施例7>医药制剂的制备
(实施例7-1)金银花乙酸乙酯级分的散剂制备
金银花乙酸乙酯级分20㎎
乳糖100㎎
滑石10㎎
混合上述各成分，装入密封袋中，制备散剂。
(实施例7-2)片剂的制备
金银花乙酸乙酯级分10㎎
玉米淀粉100㎎
乳糖100㎎
硬脂酸镁2㎎
混合上述各成分后，以通常的片剂制备方法，制备片剂。
(实施例7-3)胶囊剂的制备
金银花乙酸乙酯级分10㎎
结晶型纤维素30㎎
乳糖14.8㎎
硬脂酸镁0.2㎎
以通常的胶囊剂制备方法混合上述各成分，填充到明胶胶囊中，制备胶囊剂。
(实施例7-4)注射剂（injection）的制备
金银花乙酸乙酯级分10㎎
甘露醇180㎎
注射用灭菌蒸馏水2974㎎
Na2HPO4,12H2O26㎎
以通常的注射剂制备方法，以每1安瓿（2ml）对应于上述成分含量的配比，制备注射剂。
(实施例7-5)液剂的制备
金银花乙酸乙酯级分   20㎎
异构化葡萄糖糖浆10g
甘露醇5g
纯净水适量
以通常的液剂制备方法，把上述各成分溶解于纯净水，适当添加柠檬香后，混合上述成分，然后添加纯净水调配成总量100mL后，装在褐色瓶进行杀菌，制备液剂。
<实施例8>保健食品的制备
(实施例8-1)饮料的制备
蜂蜜522㎎
硫辛酰胺5㎎
尼古丁酰胺10㎎
盐酸核黄素钠3㎎
盐酸吡哆醇3㎎
纤维醇30㎎
乳清酸50㎎
金银花乙酸乙酯级分100㎎
纯净水200mL
以上述成分及含量，通过通常使用的方法制备饮料。
(实施例8-2)维生素混合剂
金银花乙酸乙酯级分100㎎
苯酚酸化合物100㎎
维生素A乙酸盐70μg
维生素E1.0㎎
维生素B10.13㎎
维生素B20.15㎎
维生素B60.2μg
维生素C10㎎
生物素10μg
尼古丁酰胺1.7㎎
叶酸50μg
泛酸钙0.5㎎
氧化锌0.82㎎
碳酸镁25.3㎎
磷酸二氢钾15㎎
柠檬酸钾90㎎
碳酸钙100㎎
氯化镁24.8㎎
上述维生素和矿物质的混合物的配比是适合于制备健康食品的优选实施方式，但这些配比可以任意改变实施。换言之，可按照通常的保健食品制备方法混合上述各成分后，制备颗粒，按通常的方法用于制备保健食品组合物。
工业实用性
尽管已经描述了本发明的一些示例性实施方式用于说明目的，本领域技术人员应理解，在不背离所附权利要求书中公开的本发明保护范围和精神的情况下，还可以做出各种修改、添加和替换。

Claims (6)

1.一种用于治疗或预防胃食管返流病的药物组合物，所述化合物包括至少一种选自下组的化合物作为有效成分：3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸（化学式1）和4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸（化学式2），其作为金银花（Lonicera japonica Thunberg）的C1～C4醇或50～100%C1～C4醇水溶液提取物；
【化学式1】                   【化学式2】
Figure FDA00003189344900011
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中在所述药物组合物中，3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸含量为2%或更多，或4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸含量为1%或更多。
3.一种用于治疗或预防胃食管返流病的药物组合物，所述化合物包括至少一种选自下组的化合物作为有效成分：3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸（化学式1）和4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸（化学式2）；
【化学式1】                 【化学式2】
Figure FDA00003189344900012
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其还包括至少一种选自下组的胃食管返流病治疗剂：质子泵抑制剂和组胺-2受体拮抗剂。
5.一种用于改善或预防胃食管返流病保健食品组合物，所述化合物包括至少一种选自下组的化合物作为有效成分：作为金银花的C1～C4醇或50～100%C1～C4醇水溶液提取物的3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸（化学式1）和4,5-二-O–咖啡酰奎宁酸（化学式2）；
【化学式1】                  【化学式2】
Figure FDA00003189344900021
6.根据权利要求5所述的保健食品组合物，其中在所述保健食品药物组合物中，3,5-二-O-咖啡酰奎宁酸含量为2%或更多，或4,5-二-O-咖啡酰奎宁酸含量为1%或更多。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108752208A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 深圳市人民医院 咖啡酰奎宁酸类化合物的提取方法及其产物和应用
CN114786503A (zh) * 2019-08-22 2022-07-22 绿十字生命健康有限公司 用于缓解肠易激综合征的功能性食品组合物

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012105798A2 (ko) * 2011-01-31 2012-08-09 성균관대학교 산학협력단 클로로겐산을 포함하는 위식도 역류 질환의 예방 또는 치료용 조성물
KR101182582B1 (ko) * 2012-04-27 2012-09-18 주식회사 휴온스 활성성분이 증대된 금은화 정제물을 제조하는 제조방법 및 이를 함유한 패혈증 및 패혈성 쇼크의 치료 및 예방용 조성물
KR101964054B1 (ko) 2012-09-13 2019-04-01 (주)녹십자웰빙 금은화 추출물을 포함하는 크론병 치료 또는 예방용 약학조성물
KR101432939B1 (ko) 2013-06-05 2014-08-22 대구한의대학교산학협력단 선모 추출물을 함유하는 역류성 식도염 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN111683671A (zh) 2017-10-06 2020-09-18 嘉吉公司 制备马黛茶提取物组合物的方法
KR102082860B1 (ko) * 2018-07-17 2020-02-28 주식회사한국야쿠르트 꾸지뽕 주정추출물을 유효성분으로 하는 역류성 식도염 예방 및 개선용 식품조성물
KR102364978B1 (ko) * 2018-11-14 2022-02-18 경희대학교 산학협력단 항산화 및 항비만 활성 증진을 위한 금은화 가공방법
KR102364977B1 (ko) * 2018-11-14 2022-02-18 경희대학교 산학협력단 항산화 및 항비만 활성 증진을 위한 금은화 가공방법
KR102157795B1 (ko) * 2018-12-06 2020-09-18 (주)녹십자웰빙 금은화 물 추출물을 포함하는 헬리코박터 파일로리 감염증 예방 또는 치료용 약학 조성물
JP2022527518A (ja) 2019-04-06 2022-06-02 カーギル インコーポレイテッド 感覚改質剤
BR112021019944A2 (pt) 2019-04-06 2021-12-07 Cargill Inc Métodos para fabricação de uma composição cafeoilquínica, para isolar uma composição cafeoilquínica de biomassa de erva e para isolar uma composição de glicosídeo de esteviol e uma composição cafeoilquínica da biomassa de estévia, composição, composição ingerível, e, bebida ou produto alimentício

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1536811A4 (en) * 2002-09-11 2009-07-29 Sk Chemicals Co Ltd METHOD OF EXTRACTING AND PURIFYING THE ACTIVE INGREDIENTS OF THE I LONICERA JAPONICA / I ROD, AND THEIR USE IN ANTI-INFLAMMATORY AND ANALGESIC DRUGS
JP2007077117A (ja) * 2005-09-16 2007-03-29 Ucc Ueshima Coffee Co Ltd α−アミラーゼ阻害剤
JP2007197386A (ja) * 2006-01-27 2007-08-09 Maruzen Pharmaceut Co Ltd サイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ阻害剤
WO2007146983A2 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Novartis Ag Compositions comprising tegaserod alone or in combination with a proton pump inhibitor for treating or preventing gastric injury
MX2010011058A (es) * 2008-04-30 2010-11-01 Nestec Sa Extracto de cafe.
KR100878436B1 (ko) * 2008-08-18 2009-01-13 주식회사 지씨에이치앤피 금은화 추출물을 포함하는 소화성 궤양 치료 또는 예방용 약학조성물
WO2010083968A1 (en) * 2009-01-20 2010-07-29 Indena S.P.A. Compositions comprising a lipophilic extract of zingiber officinale and an extract of cynara scolymus, which are useful for the prevention and treatment of oesophageal reflux and irritable bowel syndrome
KR101158835B1 (ko) * 2009-12-07 2012-06-27 강원대학교산학협력단 꾸지나무 추출물 및 인동 추출물을 유효성분으로 포함하는 항염증 의약조성물
WO2012105798A2 (ko) * 2011-01-31 2012-08-09 성균관대학교 산학협력단 클로로겐산을 포함하는 위식도 역류 질환의 예방 또는 치료용 조성물

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. TANG ET AL.: "Rapid and simple method for screening of natural antioxidants from Chinese herb Flos Lonicerae Japonicae by DPPH-HPLC-DAD-TOF/MS", 《JOURNAL OF SEPERATION SCIENCE》 *
SAE-KWANG KU ET AL.: "Effect of Lonicerae Flos extracts on reflux esophagitis with antioxidant activity", 《WORLD JOURNAL OF GASTROENTEROLOGY》 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108752208A (zh) * 2018-07-17 2018-11-06 深圳市人民医院 咖啡酰奎宁酸类化合物的提取方法及其产物和应用
CN108752208B (zh) * 2018-07-17 2021-03-16 深圳市人民医院 咖啡酰奎宁酸类化合物的提取方法及其产物和应用
CN114786503A (zh) * 2019-08-22 2022-07-22 绿十字生命健康有限公司 用于缓解肠易激综合征的功能性食品组合物

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