CN117440805A - 通过联合给药姜黄素衍生物和TGF-β受体抑制剂的非酒精性脂肪性肝炎的治疗方法 - Google Patents
通过联合给药姜黄素衍生物和TGF-β受体抑制剂的非酒精性脂肪性肝炎的治疗方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117440805A CN117440805A CN202280040987.2A CN202280040987A CN117440805A CN 117440805 A CN117440805 A CN 117440805A CN 202280040987 A CN202280040987 A CN 202280040987A CN 117440805 A CN117440805 A CN 117440805A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- phenyl
- receptor inhibitor
- tgf
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical class C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 title claims abstract description 265
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 116
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 38
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 title claims description 25
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 title claims description 15
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 title abstract description 101
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 title description 7
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 80
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 45
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 40
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 119
- FJCDSQATIJKQKA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[[5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]aniline Chemical group CC1=CC=CC(C2=C(N=C(CNC=3C(=CC=CC=3)F)N2)C2=CN3N=CN=C3C=C2)=N1 FJCDSQATIJKQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 103
- -1 5-hydroxy-1- (4-hydroxy-3-methoxy-phenyl) -7- (4-nitro-phenyl) -hepta-1, 4, 6-trien-3-one Chemical compound 0.000 claims description 24
- 108010092867 Transforming Growth Factor beta Receptors Proteins 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 10
- HJTVQHVGMGKONQ-LUZURFALSA-N Curcumin II Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 HJTVQHVGMGKONQ-LUZURFALSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 206010019708 Hepatic steatosis Diseases 0.000 claims description 7
- JYTVKRNTTALBBZ-UHFFFAOYSA-N bis demethoxycurcumin Natural products C1=CC(O)=CC=C1C=CC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC(O)=C1 JYTVKRNTTALBBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PREBVFJICNPEKM-YDWXAUTNSA-N bisdemethoxycurcumin Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C1=CC=C(O)C=C1 PREBVFJICNPEKM-YDWXAUTNSA-N 0.000 claims description 7
- KKIKIJNZVGWYGI-VQHVLOKHSA-N n-[3-[(e)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)C)C=CC=2)=C1 KKIKIJNZVGWYGI-VQHVLOKHSA-N 0.000 claims description 7
- UEPVWRDHSPMIAZ-IZTHOABVSA-N (1e,4z,6e)-5-hydroxy-7-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-1-(4-hydroxyphenyl)hepta-1,4,6-trien-3-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(\O)=C\C(=O)\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 UEPVWRDHSPMIAZ-IZTHOABVSA-N 0.000 claims description 6
- XUYBNDHXZMIALN-SNAWJCMRSA-N (e)-4-(3,4-dimethoxyphenyl)but-3-en-2-one Chemical compound COC1=CC=C(\C=C\C(C)=O)C=C1OC XUYBNDHXZMIALN-SNAWJCMRSA-N 0.000 claims description 6
- TYNRJXSHXIDFKH-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)-3-phenylpropane-1,3-dione Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 TYNRJXSHXIDFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NMRUIRRIQNAQEB-UHFFFAOYSA-N demethoxycurcumin Natural products OC(=CC(C=CC1=CC(=C(C=C1)O)OC)=O)C=CC1=CC=C(C=C1)O NMRUIRRIQNAQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXAKCQIIROBKOP-UHFFFAOYSA-N di-p-hydroxycinnamoylmethane Natural products C=1C=C(O)C=CC=1C=CC(=O)C=C(O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 YXAKCQIIROBKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 claims description 6
- UEPVWRDHSPMIAZ-UHFFFAOYSA-N p-hydroxycinnamoyl feruloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(O)=CC(=O)C=CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 UEPVWRDHSPMIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 5
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 102100034134 Activin receptor type-1B Human genes 0.000 claims description 2
- 101710173011 Activin receptor type-1B Proteins 0.000 claims description 2
- 108010011702 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000014172 Transforming Growth Factor-beta Type I Receptor Human genes 0.000 claims 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 61
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 abstract description 61
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 abstract description 43
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 abstract description 18
- 230000011759 adipose tissue development Effects 0.000 abstract description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 106
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 67
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 67
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 62
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 43
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 40
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 31
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 27
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 21
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 19
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 18
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 18
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 17
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 17
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 17
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 17
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 17
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 16
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 15
- 206010019668 Hepatic fibrosis Diseases 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 12
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 10
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 10
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 10
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 description 9
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 6
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 5
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 5
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 235000003373 curcuma longa Nutrition 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 244000163122 Curcuma domestica Species 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 235000020510 functional beverage Nutrition 0.000 description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 4
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 3
- 101100328884 Caenorhabditis elegans sqt-3 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 235000003392 Curcuma domestica Nutrition 0.000 description 3
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004608 Ureteral Obstruction Diseases 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 3
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 3
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 3
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002633 protecting effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 235000013976 turmeric Nutrition 0.000 description 3
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 2
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001512 FEMA 4601 Substances 0.000 description 2
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 2
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 2
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N Rebaudioside A Natural products O=C(O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)[C@@]1(C)[C@@H]2[C@](C)([C@H]3[C@@]4(CC(=C)[C@@](O[C@H]5[C@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@@H](O[C@H]6[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O6)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)(C4)CC3)CC2)CCC1 HELXLJCILKEWJH-SEAGSNCFSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021947 Survival motor neuron protein Human genes 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000234299 Zingiberaceae Species 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000010352 biotechnological method Methods 0.000 description 2
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N entered according to Sigma 01432 Natural products C1CC2C3(C)CCCC(C)(C(=O)OC4C(C(O)C(O)C(CO)O4)O)C3CCC2(C2)CC(=C)C21OC(C1OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HELXLJCILKEWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 2
- WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N glutaurine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O WGXUDTHMEITUBO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 2
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 235000021109 kimchi Nutrition 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 235000019203 rebaudioside A Nutrition 0.000 description 2
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009711 regulatory function Effects 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 2
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- OOGFPFWTORZYAN-AQHGXSAQSA-N (2s,4r)-4-oxidanylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1.O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 OOGFPFWTORZYAN-AQHGXSAQSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102100036009 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 101000640218 Arabidopsis thaliana G-type lectin S-receptor-like serine/threonine-protein kinase SD2-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 235000002568 Capsicum frutescens Nutrition 0.000 description 1
- 208000004481 Choline Deficiency Diseases 0.000 description 1
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 1
- 229930153442 Curcuminoid Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- AFWKBSMFXWNGRE-ONEGZZNKSA-N Dehydrozingerone Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(C)=O)=CC=C1O AFWKBSMFXWNGRE-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 101000783681 Homo sapiens 5'-AMP-activated protein kinase catalytic subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QACUPNAKIPYZAW-RMQWDSPGSA-N O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QACUPNAKIPYZAW-RMQWDSPGSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012083 RIPA buffer Substances 0.000 description 1
- 101150061177 ROCK1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008078 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010074436 Sterol Regulatory Element Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000009822 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020396 Sterol Regulatory Element Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033456 TGF-beta receptor type-1 Human genes 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003367 anti-collagen effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000003995 blood forming stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000036978 cell physiology Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000021752 choline deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000001215 curcuma longa l. root Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003866 digestant Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019985 fermented beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000013332 fish product Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 210000001865 kupffer cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 231100000832 liver cell necrosis Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004011 methenamine Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000021110 pickles Nutrition 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 235000020991 processed meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 210000000064 prostate epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000037983 regulatory factors Human genes 0.000 description 1
- 108091008025 regulatory factors Proteins 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 235000017709 saponins Nutrition 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000009923 sugaring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000035922 thirst Effects 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000001052 yellow pigment Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及一种用于预防、改善或治疗脂肪性肝炎的药物组合物、准药品以及食品组合物，其包含姜黄素衍生物以及TGF‑β受体抑制剂作为有效成分，由于上述组合物中的TGF‑β受体抑制剂抑制肝组织的纤维化，并且姜黄素衍生物抑制在纤维化抑制过程中增加的肝细胞的脂肪生成，与现有的单独给药姜黄素衍生物或TGF‑β受体抑制剂的情况相比，对脂肪性肝炎表现出更优异的预防以及治疗效果，因此可以有用地用作用于预防、改善或治疗包括脂肪性肝炎在内的代谢性肝病的药物组合物、准药品、食品组合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于预防、改善或治疗代谢性肝病的药物组合物、准药品以及食品组合物，其包含姜黄素衍生物(Curcumin derivatives)或其药学上可接受的盐以及转化生长因子β(Transforming Growth Factor beta，TGF-β)受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分。
背景技术
脂肪肝病包括由酒精形成的脂肪肝病以及由代谢失调导致的如脂肪肝(hepaticsteatosis)、脂肪性肝炎(steatohepatitis)或肝纤维化(liver fibrosis)等代谢性肝病(metabolic liver disease)。
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease；NAFLD)为上述代谢性肝病的一种，是与酒精摄取无关的由于肝脏中的脂肪堆积而导致的疾病。非酒精性脂肪性肝病是指一系列疾病组，包括肝细胞中脂肪过度堆积的单纯性脂肪变性(simplesteatosis)、肝细胞坏死及炎症以及伴有纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholicsteatohepatitis；NASH)等。
非酒精性脂肪性肝炎是一种在非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的恶化过程中产生的疾病。首先，在被破坏的肝细胞碎片被库普弗(Kupffer)细胞以及巨噬细胞(macrophage)吞噬的部位分泌炎症细胞因子。分泌的上述细胞因子激活调节肝窦(hepatic sinusoid)内皮细胞与肝细胞之间的血流的肝星状细胞(Hepatic Stellate Cells)，从而合成并分泌包括胶原蛋白在内的结缔组织成分以产生纤维化。随着这种过程的进展，会发展成导致气球样变(ballooning)、炎症(inflammation)或纤维化(fibrosis)的非酒精性脂肪性肝炎作为严重的病变，而不仅仅是具有单纯脂肪化肝细胞的脂肪变性(steatosis)。
另一方面，姜黄素(Curcumin，阿魏酰甲烷(Diferuloylmethane))是一种多酚成分的黄色香料，其从属于姜科(Zingiberaceae)植物的东印度产姜黄(Curcuma longa Linn)的根中提取并广泛用于印度饮食中，是姜黄根粉(Turmeric)的姜黄色素(Curcuminoid)。在食品添加剂中用作黄色色素并用作香料。姜黄素在细胞生理学中发挥的作用多种多样，并与包括炎症相关蛋白质、细胞信号物质、转录因子等在内的许多细胞结构要素相关。
并且，由于转化生长因子β是一种通过将肝星状细胞(Hepatic Stellate Cells，HSCs)转分化为肌成纤维细胞来促进肝脏纤维化的细胞因子，因此已知在慢性肝疾病中阻断TGF-β信号是治疗肝纤维化的理想的方法。作为TGF-β受体抑制剂的EW-7197是一种高效、选择性、可口服给药的TGF-β受体的激活素受体样激酶4(Activin receptor-like kinase4，AKL4)或激活素受体样激酶5(Activin receptor-like kinase 5，AKL5)的抑制剂。在以往的研究中表明，上述EW-7197不仅抑制在由于给药四氯化碳(tetrachloride，CCL4)以及胆管结扎(bileduct ligation)导致的肝纤维化模型中的肝损伤，并且在由于单侧输尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)导致的肾纤维化模型以及用博来霉素(bleomycin，BLM)诱导肺纤维化的模型中通过调节TGF-β/Smad以及ROS信号，从而具有抑制组织纤维化的效果。
然而，TGF-β受体抑制剂在抑制肝纤维化的过程中存在促进肝的脂肪生成的副作用，因此需要更有效的用于治疗非酒精性脂肪性肝炎的治疗方法。
对此，本发明人为了开发更有效的治疗代谢性肝病，尤其是非酒精性脂肪性肝炎的方法而努力的结果，新发现通过联合给药姜黄素衍生物和TGF-β受体抑制剂，可以表现出在抑制肝纤维化的同时抑制肝脏中的脂肪堆积的效果，从而完成了本发明。
现有技术文献
专利文献
韩国授权专利第10-1927399号
发明内容
技术问题
现有的转化生长因子β(TGF-β)受体抑制剂具有抗纤维化效果，但在抑制组织纤维化的过程中存在增加肝细胞中的脂肪生成的问题。
本发明的目的在于，提供一种用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分，以解决如上所述的技术问题。
本发明的再一目的在于，提供一种用于预防或治疗代谢性肝病的准药品，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的另一目的在于，提供一种用于预防或改善代谢性肝病的食品组合物，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分。
本发明的还有一目的在于，提供一种用于治疗代谢性肝病的复合、混合或联合制剂盒，其以复合、混合或联合的方式包含含有姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的制剂。
技术方案
为了实现本发明的目的，本发明提供一种用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、一种在代谢性肝病的预防或治疗中使用的药物组合物，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、一种代谢性肝病的治疗方法，其包括给药姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤、以及一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物中的用途。
在本发明一实施方式中，上述姜黄素衍生物可以为选自由去甲氧基姜黄素(demethoxycurcumin)、双去甲氧基姜黄素(bisdemethoxycurcumin)、5-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-7-(4-硝基-苯基)-七-1,4,6-三烯-3-酮(5-hydroxy-1-(4-hydroxy-3-methoxy-phenyl)-7-(4-nitro-phenyl)-hepta-1,4,6-trien-3-one)、N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]苯基}-2-甲基丙酰胺(N-{3-[(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)prop-2-enoyl]phenyl}-2-methylpropanamide)、4,4’-(3,5-吡啶二基二-2,1-乙炔二基)双(2-甲氧基苯酚)(4,4'-(3,5-Pyridinediyldi-2,1-ethynediyl)bis(2-methoxyphenol))、2,6-二氯-N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]苯基}苯甲酰胺(2,6-Dichloro-N-{3-[(2E)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-propenoyl]phenyl}benzamide)、脱氢姜油酮(dehydrozingerone，DHZ)、4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮(4-(3,4-Dimethoxyphenyl)-3-buten-2-one)以及1-(4-氯苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮(1-(4-Chlorophenyl)-3-phenyl-1,3-propanedione)组成的组中的一种以上，但不限于此。
在本发明一实施方式中，上述组合物可以抑制作为TGF-β受体的激活素受体样激酶4或激活素受体样激酶5。
在本发明一实施方式中，上述TGF-β受体抑制剂为N-(2-氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-甲胺(N-(2-fluorophenyl)-5-(6-methyl-2-pyridinyl)-4-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl-1H-imidazole-2-methanamine；EW-7197)。
在本发明一实施方式中，上述姜黄素衍生物与TGF-β受体抑制剂的摩尔比为1:15至15:1。
在本发明一实施方式中，上述代谢性肝病可以为选自由脂肪肝、肝纤维化以及脂肪性肝炎组成的组中的一种以上，但不限于此。
在具体的本发明一实施方式中，上述脂肪性肝炎为非酒精性脂肪性肝炎。
并且，本发明提供一种口服药物制剂，其包含上述用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物。
在本发明一实施方式中，上述口服药物制剂包含选自由片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、胶囊剂以及液体制剂组成的组中的一种以上，但不限于此。
并且，本发明提供一种用于预防或治疗代谢性肝病的准药品，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、一种用于在代谢性肝病的预防或治疗中使用的准药品，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、以及一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗代谢性肝病的准药品中的用途。
并且，本发明提供一种用于预防或改善代谢性肝病的食品组合物，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、一种在代谢性肝病的预防或改善中使用的食品组合物，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、一种代谢性肝病的预防或改善方法，其包括给药姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤、以及一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于预防或改善代谢性肝病的食品组合物中的用途。
并且，本发明提供一种用于治疗代谢性肝病的复合、混合或联合制剂盒，其以复合、混合或联合的方式包含含有姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的制剂、一种在代谢性肝病的治疗中使用的复合、混合或联合制剂盒，其以复合、混合或联合的方式包含含有姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的制剂、一种代谢性肝病的治疗方法，其包括复合、混合或联合给药包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；和TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的制剂的步骤、以及一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗代谢性肝病的复合、混合或联合制剂盒中的用途。
发明的效果
经确认，当联合、配合或依次给药本发明的姜黄素衍生物和转化生长因子β受体抑制剂时，具有抑制肝脏中的脂肪堆积增加的效果，肝脏中的脂肪堆积增加是单独给药TGF-β受体抑制剂时出现的副作用。因此，包含上述姜黄素衍生物以及TGF-β受体抑制剂作为有效成分的组合物可以有用地用于预防、改善或治疗代谢性肝病。
附图说明
图1为示出当用不同浓度的用于诱导纤维化的TGF-β以及各种姜黄素衍生物处理小鼠肝细胞系时对细胞存活的影响的图。
图2为在由TGF-β诱导纤维化的小鼠肝细胞系中，通过纤维化标志物的蛋白质表达来确认当用EW-7197处理时的肝纤维化抑制效果的图。
图3为在由TGF-β诱导纤维化的人肝星状细胞系中，通过纤维化标志物的蛋白质表达来确认当用EW-7197处理时的肝纤维化抑制效果的图。
图4为通过用作为不饱和脂肪酸的油酸处理小鼠肝细胞系来生成脂肪并用姜黄素或姜黄素衍生物处理以确认姜黄素或姜黄素衍生物的脂肪减少效果的图。
图5为用数值表示图4中阳性染色的脂肪区域的图。
图6为通过用作为不饱和脂肪酸的油酸处理小鼠肝细胞系以生成脂肪并用姜黄素衍生物或EW-7197处理后确认脂肪合成及分解的图。
图7为通过用作为不饱和脂肪酸的油酸处理小鼠肝细胞系来生成脂肪并用姜黄素衍生物或EW-7197处理后，通过脂肪堆积因子以及脂肪代谢调节因子的蛋白质表达来确认脂肪合成及分解的图。
图8为示出当用EW-7197和姜黄素5-8联合处理小鼠肝细胞系时的协同效果的图，是示出当用EW-7197和姜黄素5-8联合处理由TGF-β诱导纤维化的肝细胞时的上皮-间质转化抑制效果、肝细胞中脂肪生成抑制效果以及肝纤维化抑制效果的图。
图9为用数值表示图8中阳性染色的脂肪区域的图。
图10为用数值表示图8中阳性染色的a-SMA区域的图。
图11为示出当用EW-7197和姜黄素5-8联合处理小鼠肝细胞系时的协同效果的图，是通过纤维化标志物的蛋白质表达来确认当用EW-7197和姜黄素5-8联合处理由TGF-β诱导纤维化的肝细胞系时的肝纤维化抑制效果的图。
图12为示出当用EW-7197和姜黄素5-8联合处理人肝星状细胞系时的协同效果的图，是通过纤维化标志物的蛋白质表达来确认当用EW-7197和姜黄素5-8联合处理由TGF-β诱导纤维化的肝星状细胞系时的肝纤维化抑制效果的图。
图13为示出当用10μM或0.5μM的EW-7197和姜黄素5-8联合处理小鼠肝细胞系时的协同效果的图，是示出当用EW-7197和姜黄素5-8联合处理由TGF-β诱导纤维化的肝细胞时的肝细胞中脂肪生成抑制效果的图。
图14为用数值表示图13中10μM的EW-7197处理组的阳性染色的脂肪区域的图。
图15为用数值表示图13中0.5μM的EW-7197处理组的阳性染色的脂肪区域的图。
图16为示出当用EW-7197和姜黄素5-8、脱氢姜油酮(DHZ)、脱氢姜油酮103(DHZ103)或脱氢姜油酮176(DHZ176)联合处理小鼠肝细胞系时的协同效果的图，是示出当用EW-7197和姜黄素5-8、DHZ、DHZ103或DHZ176联合处理由TGF-β诱导纤维化的肝细胞时的上皮-间质转化抑制效果、肝细胞中脂肪生成抑制效果以及肝纤维化抑制效果的图
图17为用数值表示图16中阳性染色的脂肪区域的图。
图18为用数值表示图16中阳性染色的a-SMA区域的图。
图19为示出在用蛋氨酸胆碱缺乏(methionine-choline deficient diet，MCD)饲料诱导脂肪性肝炎的动物模型中，当用高浓度EW-7197(40mg/kg)和姜黄素5-8联合处理时的生理学变化的图。
图20为示出在图19的动物模型中，当用高浓度EW-7197(40mg/kg)和姜黄素5-8联合处理时抑制肝组织中脂肪堆积以及抑制肝组织的纤维化的效果的图，是通过苏木精-伊红(Hematoxylin&Eosin，H&E)、天狼猩红(Picrosirius red)、马松三色(Masson’strichrome)染色示出肝组织的脂滴以及纤维化水平的图。
图21为用数值表示图20中阳性染色的天狼猩红以及马松三色区域的图。
图22为示出通过NAFLD活动度评分(NAFLD acitivity score，NAS)系统评价图20中H&E染色的肝组织的图。
图23为在图19的动物模型中，通过脂肪代谢调节因子以及与此相关的信号因子的蛋白质表达来确认当用高浓度EW-7197(40mg/kg)和姜黄素5-8联合处理时的肝组织中脂肪堆积抑制效果的图。
图24为在图19的动物模型中，通过纤维化标志物的蛋白质表达来确认当用高浓度EW-7197(40mg/kg)和姜黄素5-8联合处理时的肝组织的纤维化抑制效果的图。
图25为示出在用MCD饲料诱导脂肪性肝炎的动物模型中，当用低浓度EW-7197(5mg/kg)和姜黄素5-8联合处理时的生理学变化的图。
图26为示出在图25的动物模型中，当用低浓度EW-7197(5mg/kg)和姜黄素5-8联合给药时抑制肝组织中脂肪堆积以及肝组织的纤维化的效果的图，是通过苏木精-伊红、天狼猩红、马松三色染色示出肝组织的脂滴以及纤维化水平的图。
图27为用数值表示图26中阳性染色的天狼猩红以及马松三色区域的图。
图28为示出通过NAFLD活动度评分系统评价图26中H&E染色的肝组织的图。
具体实施方式
以下，通过本发明的实施方方式进行详细说明，以使本领域的普通技术人员可以容易地实施。提供本发明的实施方式用于向本领域的普通技术人员更完整地说明本发明。因此，本发明的实施方式可以变更为各种其他形式，并且本发明的范围不限于下述实施方式。
在整个本发明的说明书中，当某一个部分“包括”某一个结构要素时，除非有特别相反的说明，否则意味着还可以包括其他结构要素，而不是排除其他结构要素。
在本说明书中，“药学上可接受的”是指所包含的成分不显著刺激生物体，并且不抑制生物学活性以及特性。
在本说明书中，“药学上可接受的盐”是指具有优选的生物活性的盐，可以包括无机酸盐(盐酸、硫酸、磷酸、硝酸)、有机酸盐(醋酸、草酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、苯甲酸、抗坏血酸、单宁酸、双羟萘酸、海藻酸、三乙胺、环己胺、吡啶)、碱金属盐(钠盐、钾盐)、碱土金属盐(钙盐)、铵盐或它们的加成盐形式等，但不限于此。
在本说明书中，“预防”是指通过将本发明的组合物给药到体内来抑制特定疾病(例如，代谢性肝病)的症状或发展的所有行为。
在本发明中，“治疗”是指通过将本发明的组合物给药到体内来改善或有益地改变特定疾病(例如，代谢性肝病)的症状的所有行为。
本发明提供一种用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及转化生长因子β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、一种在代谢性肝病的预防或治疗中使用的药物组合物，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、一种代谢性肝病的治疗方法，其包括给药姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤、以及一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物中的用途。
在本发明中，姜黄素是指主要从姜黄的根中提取的多酚(polyphenol)。
在本发明中，姜黄素衍生物是指作为上述多酚之一的姜黄素的部分化学结构被删除、添加或改变的化合物。姜黄素衍生物包括例如，去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、5-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-7-(4-硝基-苯基)-七-1,4,6-三烯-3-酮、N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]苯基}-2-甲基丙酰胺、4,4’-(3,5-吡啶二基二-2,1-乙炔二基)双(2-甲氧基苯酚)、2,6-二氯-N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]苯基}苯甲酰胺、脱氢姜油酮、4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮、1-(4-氯苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮等。
在本发明一实施方式中，本发明的姜黄素衍生物可以为N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]苯基}-2-甲基丙酰胺，具有如下述化学式1所示的结构。在本发明一实施例中，上述姜黄素衍生物是指姜黄素5-8(curcumin5-8，CUR5-8)。
化学式1
并且，本发明的姜黄素衍生物可以为4,4’-(3,5-吡啶二基二-2,1-乙炔二基)双(2-甲氧基苯酚)，具有如下述化学式2所示的结构。在本发明一实施例中，上述姜黄素衍生物是指姜黄素4-8(curcumin4-8，CUR4-8)。
化学式2
并且，本发明的姜黄素衍生物可以为2,6-二氯-N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]苯基}苯甲酰胺，具有如下述化学式3所示的结构。在本发明一实施例中，上述姜黄素衍生物是指姜黄素5-14(curcumin5-14，CUR5-14)。
化学式3
并且，本发明的姜黄素衍生物可以为脱氢姜油酮，具有如下述化学式4所示的结构。
化学式4
并且，本发明的姜黄素衍生物可以为4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮，具有如下述化学式5所示的结构。在本发明一实施例中，上述姜黄素衍生物是指脱氢姜油酮103(Dehydrozingerone103；DHZ103)。
化学式5
并且，本发明的姜黄素衍生物可以为1-(4-氯苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮，具有如下述化学式6所示的结构。在本发明一实施例中，上述姜黄素衍生物是指脱氢姜油酮176(Dehydrozingerone176，DHZ176)。
化学式6
本发明的上述姜黄素衍生物可以表现出抑制肝细胞中由TGF-β受体抑制剂导致的脂肪生成的效果。
本发明的上述姜黄素衍生物可以根据公知的方法合成来使用，可以购买市售的产品(例如，可以从西格玛(Sigma)公司等购入)来使用。
在本发明一实施方式中，上述TGF-β受体抑制剂可以为N-(2-氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-甲胺，具有如下述化学式7所示的结构。在本发明一实施例中，上述TGF-β受体抑制剂是指EW-7197。
化学式7
在本发明中，上述EW-7197可以口服给药，可以抑制由于给药CCL4以及胆管结扎导致的肝纤维化模型中的肝损伤，并且可以抑制由于单侧输尿管梗阻导致的肾纤维化模型以及由于博来霉素导致的肺纤维化模型的组织纤维化。
在本发明一实施方式中，上述药物组合物可以抑制TGF-β受体AKL4或AKL5。
本发明的上述TGF-β受体抑制剂可以根据公知的方法合成来使用，可以购买市售的产品来使用。
本发明的上述姜黄素衍生物与TGF-β受体抑制剂的摩尔比可以为1:15至15:1、1:14至14:1、1:13至13:1、1:12至12:1、1:11至11:1、或1:10至10:1。
在更具体的本发明一实施方式中，姜黄素衍生物可以为姜黄素5-8、脱氢姜油酮、脱氢姜油酮103或脱氢姜油酮176，TGF-β受体抑制剂可以为EW-7197。
在本发明中，代谢性肝病可以为选自由脂肪肝、脂肪性肝炎以及肝纤维化组成的组中的一种以上。具体地，在本发明中，代谢性肝病可以为脂肪性肝炎，更具体地，可以为非酒精性脂肪性肝炎。在本发明中，非酒精性脂肪性肝炎可以伴有肝细胞的脂肪化、坏死、炎症以及纤维化。
并且，除了本发明的有效成分以外，本发明的药物组合物还可以包含以往认可具有脂肪肝病治疗效果、肝病治疗效果、肝保护效果、肝功能改善效果等的物质，例如，用作脂肪肝病治疗剂、用于保护肝细胞的物质、肝病治疗剂以及肝功能改善剂等的物质，或者与上述物质一起使用。当将本发明的药物组合物与现有脂肪肝预防或治疗剂一起使用时，可以同时或依次给药，其不受次数以及顺序的影响。
在本发明的药物组合物中，上述姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及上述TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐的含量可以为0.001重量百分比至99.999重量百分比、0.01重量百分比至99.99重量百分比、0.1重量百分比至99.9重量百分比或1重量百分比至90重量百分比，但不限于此，并且可以根据给药个体、使用方式、使用方法、制剂的形式等适当调节本发明的上述姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐以及上述TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐的含量来使用。
并且，本发明的药物组合物以药学上有效的量给药。
在本发明中，所使用的术语“药学上有效的量”是指足以以可应用于医学治疗的合理的收益/风险比来治疗疾病的量，有效剂量水平可以取决于包括患者疾病的种类、严重程度、药物的活性、对于药物的敏感度、给药时间、给药途径以及排泄率、治疗期间、同时使用的药物等在内的因素以及其他在医学领域公知的因素。本发明的药物组合物可以作为单独治疗剂给药，或可以与手术、激素治疗、药物治疗以及生物反应调节剂联合使用，并且可以与上述制剂同时、单独或依次给药，可以单次或多次给药。考虑到所有上述因素，重要的是以最小量获得最大效果而没有副作用，这可以由本领域的普通技术人员容易地确定。
具体地，本发明的药物组合物的有效量可以根据患者的年龄、性别、状态、体重、体内活性成分的吸收度、失活率、排泄速度、疾病种类、联合使用的药物而改变，一般情况下，可以以每1kg体重0.1mg至100mg，优选地，0.3mg至80mg的量每天或隔天给药，或者每天1次至分3次给药。然而，可以根据给药途径、肥胖的严重程度、性别、体重、年龄等增减，因此上述给药量不以任何方法限制本发明的范围。
本发明的药物组合物可以根据所需方法口服给药或肠胃外给药(例如，肌肉内、静脉内、腹腔内、皮下、皮内或局部应用)，给药量根据患者的状态以及体重、疾病的严重程度、药物形式、给药途径以及时间而异，但可以由本领域的普通技术人员适当地选择。
并且，本发明的药物组合物可以使用如胶体悬浮液、粉末、生理盐水、脂质、脂质体、微球(microspheres)或纳米球状粒子等药学上可接受的载体来递送。这些可以与递送载体形成复合物或彼此连接或包含在载体中，并且可以利用如脂质、脂质体、微粒、金、纳米粒子、聚合物、缩合反应剂、多糖类、聚氨基酸、树形分子、皂苷、吸附增强物质或脂肪酸等本领域公知的递送系统递送至体内或在体内递送。除此以外，药学上可接受的载体可以包括配制时常用的乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、藻酸盐、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁以及矿物油等，但不限于此。并且，除了上述成分以外，还可以包含润滑剂、润湿剂、甜味剂、芳香剂、乳化剂、悬浮剂、保存剂等。
并且，当配制本发明的药物组合物时，可以利用常用的填充剂、增量剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、表面活性剂等稀释剂或赋形剂来配制。用于口服给药的固体制剂包括片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等，这种固体制剂可以通过混合一种以上赋形剂(淀粉、碳酸钙、蔗糖(sucrose)或乳糖(lactose)或明胶)以及润滑剂(硬脂酸镁、滑石粉)等来制备。用于口服给药的液体制剂包括悬浮剂、内用液剂、乳剂或糖浆剂等，这种液体制剂可以通过混合一种以上稀释剂(水、液体石蜡)、赋形剂、润湿剂、甜味剂、芳香剂、保存剂等来制备。用于肠胃外给药的制剂包括无菌水溶液、非水溶性溶剂、悬浮剂、乳剂、冻干制剂、栓剂等，可以使用丙二醇、聚乙二醇、如橄榄油等植物油、如油酸乙酯等可注射的酯作为上述非水溶性溶剂以及悬浮剂，可以使用半合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂酸甘油酯、甘油、明胶等作为上述栓剂。
在本发明一实施方式中，上述用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物可以为口服药物制剂。具体地，上述口服药物制剂可以包括选自由片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、胶囊剂以及液体制剂组成的组中的一种以上。
在本发明一实施方式中，用于口服给药的制剂可以以安瓶以及如片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、胶囊剂或液体制剂等剂量单位形式存在。这些通过其本身公知的方法，例如常规的混合、制粒、制糖、调制、溶解或冻干方法来制备。
本发明还提供一种用于预防或治疗代谢性肝病的准药品，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、一种在代谢性肝病的预防或治疗中使用的准药品，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分；以及一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗代谢性肝病的准药品中的用途。
对于本发明的上述姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐；以及代谢性肝病的内容与上述包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物的内容相同，因此引用上述内容，以下仅对准药品的特有结构进行说明。
在本发明中，所使用的术语“准药品”是指以诊断、治疗、改善、减轻、处理或预防人或动物的疾病为目的使用的产品中，作用比药品温和的产品，例如，根据药师法，准药品是指除了用作药品的用途的产品以外，可以用于治疗或预防人或动物的疾病的产品、对人体有轻微作用或不直接发挥作用的产品。
上述准药品组合物可以制成选自由沐浴露、消毒清洁剂、洗涤剂、厨房清洁剂、家用清洁剂、牙膏、漱口水、湿纸巾、洗衣粉、肥皂、洗手液、洗发水、护发素、加湿器填充剂、面膜、软膏以及过滤器填充剂、维生素制剂、矿物质制剂、滋养强壮变质剂、健胃消食剂、消化剂等由药品转化的口服用剂等组成的组中的剂型。具体地，本发明的上述准药品可以为由药品转化的口服用剂。
本发明还提供一种用于预防或改善代谢性肝病的食品组合物，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、一种在代谢性肝病的预防或改善中使用的食品组合物，其包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分、一种代谢性肝病的预防或改善方法，其包括给药姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐的步骤、以及一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于预防或改善代谢性肝病的食品组合物中的用途。
对于本发明的上述姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐；以及代谢性肝病的内容与上述包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物的内容相同，因此引用上述内容，以下仅对食品组合物的特有结构进行说明。
上述食品组合物可以为功能性食品或保健功能食品，并且可以为用于改善或预防代谢性肝病并进一步保护肝脏以及改善肝功能的保健功能食品组合物。
本发明的食品组合物是指包含一种或两种以上营养素的天然产品或加工产品，例如，可以是指经过一定程度的加工工序而成为可直接食用的状态的产品，通常包括所有食品、食品添加剂、保健功能食品以及饮料。
可以添加本发明的上述姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及上述TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐的食品包括例如，各种食品类、饮料、口香糖、茶、复合维生素、功能性食品等。而且，在本发明中，食品包括特殊营养食品(例如，调制乳类、婴幼儿食品等)、加工肉制品、鱼肉制品、豆腐类、冻膏类、面类(例如，拉面类、挂面类等)，保健辅助食品、调味食品(例如，酱油、大豆酱、辣椒酱、混合酱)、酱料类、饼干类(例如，零食类)、加工乳制品(例如，发酵乳、乳酪等)、其他加工食品、泡菜、腌菜食品(各种泡菜类、酱菜等)、饮料(例如，水果、蔬菜类饮料、豆乳类、发酵饮料类等)、天然调味料类(例如，拉面调料等)，但不限于此。上述食品、饮料或食品添加剂可以通过常规的制备方法制备。
在本发明中，功能性食品是指利用物理、生物化学、生物技术方法等对食品进行设计以及加工的食品，使得上述食品的功能表达或作用于特定目的而被赋予附加价值的食品组，或者以使食品组成所具有的关于生物防御节律调节、预防疾病以及恢复等的体内调节功能充分表达于生物体。上述功能性食品可以包含食品学上可接受的食品辅助添加剂，还可以包含在功能性食品的制备中常用的合适的载体、赋形剂以及稀释剂。
在本发明中，饮料是指用于解渴或品尝味道的饮品的总称，包括功能性饮料。上述饮料除了作为必需成分包含规定比例的上述姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分以外，对于所包含的其他成分没有特别的限制，可以像普通饮料一样包含各种调味剂或天然碳水化合物等作为附加成分。上述天然碳水化合物包括常规糖，如葡萄糖、果糖等单糖；如麦芽糖、蔗糖等二糖；以及如糊精、环糊精等多糖等，以及如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等糖醇。除了上述以外，可以有利地使用天然调味剂(索马甜、甜叶菊提取物(例如，莱苞迪甙A、甘草甜素等))以及合成调味剂(糖精、阿斯巴甜等)。上述天然碳水化合物的比例通常为每100ml的本发明的组合物约1g至20g或5g至12g。此外，本发明的组合物还可以包含用于制备天然果汁、果汁饮料、蔬菜饮料的果肉。
除上述以外，本发明的食品组合物可以包含各种营养补充剂、维生素、矿物质(电解质)、如合成风味剂以及天然风味剂等风味剂、着色剂以及增强剂(奶酪、巧克力等)、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、醇类、用于碳酸饮料的碳酸化剂等。这种成分可以单独或组合使用。这种添加剂的比例不太重要，但可以在每100重量份的本发明的食品组合物的0重量份至200000重量份范围内选择。
在本发明中，功能性饮料是指利用物理、生物化学、生物技术方法等对饮料进行设计以及加工的饮料，使得上述饮料的功能表达或作用于特定目的而被赋予附加价值的饮料组，或者以使饮料组成所具有的关于生物防御节律调节、预防疾病以及恢复等的体内调节功能充分表达于生物体。
上述功能性饮料除了作为必需成分包含规定比例的本发明食品组合物的有效成分以外，对于其他成分没有特别的限制，可以像普通饮料一样包含各种调味剂或天然碳水化合物等作为附加成分。上述天然碳水化合物包括常规糖，如葡萄糖、果糖等单糖；如麦芽糖、蔗糖等二糖；以及如糊精、环糊精等多糖等，以及如木糖醇、山梨糖醇、赤藓糖醇等糖醇。除了上述以外，可以有利地使用天然调味剂(索马甜、甜叶菊提取物(例如，莱苞迪甙A、甘草甜素等))以及合成调味剂(糖精、阿斯巴甜等)。上述天然碳水化合物的比例通常为每100ml的本发明的组合物约1g至20g或5g至12g。
并且，在上述包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于改善或预防代谢性肝病的食品组合物中，相对食品总重量，上述有效成分的含量可以为0.0001重量百分比至99.99重量百分比或0.001重量百分比至99.9重量百分比或0.01重量百分比至90重量百分比或0.1重量百分比至50重量百分比，并且饮料组合物以100ml为标准，可以以0.0002g至5g或0.03g至1g的比例包含上述有效成分。
并且，上述包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于改善或预防代谢性肝病的食品组合物的摄取量根据所要摄取的个体的状态以及体重、疾病的严重程度、药物形式、给药途径以及时间而异，但可以由本领域的普通技术人员适当选择。例如，本发明的食品组合物以有效成分为标准，每天可以给药0.0001g/kg(有效成分的量/体重)至12g/kg(有效成分的量/体重)或0.01g/kg至9g/kg。给药方法可以每天给药1次，还可以分数次给药，给药次数以及给药方法不在任何层面限制本发明的范围。
可以通过与上述药物组合物相同的方法配制来用作功能性食品，或添加到各种食品中。可以添加本发明的组合物的食品包括例如，饮料类、肉类、巧克力、食品类、饼干类、披萨、拉面、其他面类、口香糖类、冰淇淋类、酒精饮料类、复合维生素、保健功能食品等。
而且，本发明提供一种用于治疗代谢性肝病的复合、混合或联合制剂盒，其以复合、混合或联合的方式包含含有姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的制剂、一种在代谢性肝病的治疗中使用的复合、混合或联合制剂盒，其以复合、混合或联合的方式包含含有姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的制剂、一种代谢性肝病的治疗方法，其包括复合、混合或联合给药包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；和TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的制剂的步骤、以及一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗代谢性肝病的复合、混合或联合制剂盒中的用途。
对于本发明的上述姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐；以及代谢性肝病的内容与上述包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物的内容相同，因此引用上述内容。
以下，将通过实施例以及实验例详细说明本发明。但是，下述实施例以及实验例仅用于示例本发明，并不旨在将本发明的发明要求保护范围限制于此。
<实施例1>：细胞实验
<实施例1-1>：细胞培养
利用作为小鼠肝细胞的AML12以及作为人肝星状细胞的LX-2细胞进行细胞实验。
通过在以50:50的比例混合DMEM培养基以及Ham’s F-12的用于培养肝细胞(hepatocyte)或前列腺上皮细胞(prostate eopthelial cell)的F-12培养基(F-12media，美国亚利桑那州康宁公司(Corning，USA，Arizona))中添加5ml的胰岛素(insulin；ITS)、40ng/ml的地塞米松(dexamethasone)、1％的青霉素-链霉素(penicillin streptomycin；anti-anti)以及10％的胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)来制成的培养液中培养AML12细胞。
通过在包含高葡萄糖的DMEM培养基(4500mg/L的D-葡萄糖(D-glucose)、L-谷氨酰胺(L-glutamine)、110mg/L的丙酮酸钠(sodium pyruvate)、碳酸氢钠(sodiumbicarbonate))中添加1％的青霉素-链霉素以及10％的胎牛血清来制成的培养液中培养LX-2细胞。
<实施例1-2>：确认姜黄素衍生物的细胞毒性
为了确认细胞毒性，用2ng/ml的TGF-β处理上述实施例1-1的细胞，然后分别用0.1μM、1μM、3μM以及5μM的姜黄素(CUR)、姜黄素5-8(CUR5-8)、姜黄素4-8(CUR4-8)、姜黄素5-14(CUR5-14)处理相同时间。接着，通过用可以对存活的细胞染色的四氮唑(tetrazolium)染色剂对在5％CO2、37℃的培养箱中培养的细胞进行染色(MTT)，然后利用分光光度计(sepctrophotometer)测定吸光度。
<实施例1-3>：确认给药TGF-β受体抑制剂后肝细胞的纤维化
用TGF-β诱导肝细胞的纤维化，然后给药TGF-β受体抑制剂并确认纤维化。
具体地，将2ng/ml的TGF-β给药到上述实施例1-1的细胞，然后给药10μM的EW-7197(EW)或不给药并培养24小时。均未用TGF-β以及试样处理对照组(Con)。接着，回收细胞，并通过蛋白质印迹确认细胞中作为纤维化标志物的α-SMA、胶原蛋白Ⅰ(Col1)、p-SMAD2、p-SMAD3的蛋白质表达。为此，将回收的细胞在RIPA缓冲液(美国马萨诸塞州赛默公司(Thermo，MA，USA))中用蛋白酶抑制剂以及磷酸酶抑制剂(美国印第安纳波利斯罗氏公司(Roche，IN，USA))裂解，然后在冰上培养30分钟。将裂解物在4℃的温度下以13000rpm离心20分钟后去除不溶物质。通过BCA分析(皮尔斯生物科技股份有限公司(PierceBiotechnology))测定蛋白质浓度。将等量的细胞裂解物上样至SDS-PAGE凝胶上以进行电泳，并转移至PVDF膜上(聚偏二氟乙烯(polyvinylidene difluoride)，Immobilon-P，德国达姆施塔特默克公司(Merck KGaA，Darmstadt，Germany))。然后，在室温下用1X TBST的5％(w/v)的脱脂牛奶将膜封闭1小时。封闭后，作为第一抗体分别用抗β肌动蛋白抗体(1:2000；Santa Cruz公司)、抗α-SMA抗体(1:1000；Santa Cruz公司)、抗胶原蛋白Ⅰ抗体(1:1000；Santa Cruz公司)、抗p-SMAD2抗体(1:1000；Cell signaling公司)、抗p-SMAD3抗体(1:1000；Cell signaling公司)处理膜并在4℃的温度下培养过夜。接着，用1X TBST清洗数次后在室温下(RT)将膜与辣根过氧化物酶偶联第二抗体(抗小鼠、兔或山羊，1:2000；Cellsignaling公司)在封闭缓冲液中一起培养1小时。然后，清洗膜并根据制造商的程序与Pico增强型过氧化物酶检测(Pico Enhanced Peroxidase Detection，EPD)蛋白质印迹试剂(Western reagent，埃尔皮斯生物技术公司(Elpis Biotechnology))一起简单培养后用图像分析仪(ImageQuantTMLAS 500，GE Healthcare Bio-Sciences AB公司，瑞典乌普萨拉(Uppsala，Sweden))进行定量。使用β肌动蛋白作为内部对照组。利用Image J(美国国立卫生研究院(National Institutes of Health))对蛋白质强度的浓度测定进行定量。
<实施例1-4>：确认给药姜黄素衍生物后脂肪的合成以及分解
用油酸诱导肝细胞中的脂肪堆积，然后给药姜黄素衍生物并确认脂肪的合成以及分解。
具体地，将油酸以500μM的浓度溶于0.2％的牛血清白蛋白(Bovine serumalbumin，BSA)中，并用其处理培养24小时的上述实施例1-1的细胞，然后用1μM的姜黄素(Cur)、1μM的姜黄素5-8(Cur5-8)、1μM的姜黄素4-8(Cur4-8)、1μM的姜黄素5-14(Cur5-14)处理相同时间。接着，将BODIPY-脂肪酸(BODIPY-Fatty acid)溶液(西格玛公司，将1mg/mL的储备DMSO溶液用PBS1X稀释以得到0.2μg/mL的最终浓度。)给药到在5％CO2、37℃的培养箱中培养的细胞并培养1小时。用PBS1X清洗后观察染色的细胞。
并且，通过与上述相同的方法用油酸处理上述实施例1-1的细胞，并用1μM的姜黄素(Cur)、1μM的姜黄素5-8(Cur5-8)、10μM的EW-7197(EW)处理后通过与上述相同的方法进行BODIPY-脂肪酸染色。并且，用试样处理后回收细胞，并通过蛋白质印迹确认回收的细胞中作为脂肪堆积诱导因子的亲脂素(adipophilin)以及作为脂肪代谢调节因子的固醇调节元件结合蛋白1c(SREBP1C)的蛋白质表达。为此，利用回收的细胞通过与上述实施例1-3所述的相同方法进行蛋白质印迹。在此情况下，使用抗β肌动蛋白抗体、抗亲脂素抗体以及抗SREBP1C抗体作为第一抗体。
<实施例1-5>：确认联合给药姜黄素衍生物和TGF-β受体抑制剂后肝细胞的纤维化以及脂肪合成及分解
用TGF-β诱导肝细胞的纤维化，并联合给药姜黄素衍生物和TGF-β受体抑制剂，然后确认纤维化以及脂肪合成及分解。
具体地，将2ng/ml的TGF-β给药到上述实施例1-1的细胞，然后分为溶剂对照组(Veh)、1μM的姜黄素(Cur)、1μM的姜黄素5-8(Cur5-8)、0.5μM的EW-7197(EW0.5)、10μM的EW-7197(EW或EW10)、1μM的姜黄素和0.5μM的EW-7197(EW0.5+Cur)、1μM的姜黄素和10μM的EW-7197(EW+Cur或EW10+Cur)、1μM的姜黄素5-8和0.5μM的EW-7197(EW0.5+Cur5-8)、1μM的姜黄素5-8和10μM的EW-7197(EW+Cur5-8或EW10+Cur5-8)给药组并分别给药试样后培养24小时。均未用TGF-β以及试样处理对照组(Con)。接着，通过用显微镜观察在5％CO2、37℃的培养箱中培养的细胞来确认是否进行上皮-间质转化，然后给药BODIPY-脂肪酸溶液(西格玛公司，将1mg/mL的储备DMSO溶液用PBS1X稀释以得到0.2μg/mL的最终浓度。)并培养1小时。用PBS1X清洗后观察染色的细胞。
并且，为了确认肝细胞的纤维化程度，用4％的多聚甲醛(paraformaldehyde)固定培养24小时的上述细胞，然后利用α-SMA(SantaCruz公司，美国德克萨斯州达拉斯(Dallas，Texas，USA))、alexafluor 488(Cell signaling公司，美国马萨诸塞州丹弗斯(Danvers，Massachusetts USA))抗体以及DAPI(abcam公司，美国马萨诸塞州剑桥(Cambridge，MA，USA))进行染色。用封固(mounting)溶液(美国罗金厄姆汉普顿飞世尔科技公司(FisherScientific，Hampton，Rockingham，USA))进行封固，并利用共聚焦显微镜拍摄完成制备的样品的染色图像，然后用image J程序分析染色图像的显色程度。
并且，为了确认肝细胞的纤维化程度，回收培养24小时的上述细胞，通过与上述实施例1-3所述的相同方法，通过蛋白质印迹确认作为纤维化标志物的α-SMA、胶原蛋白Ⅰ(Col1)，p-SMAD2，p-SMAD3的蛋白质表达。
<实施例1-6>：确认联合给药脱氢姜油酮衍生物以及TGF-β受体抑制剂后肝细胞的纤维化以及脂肪合成及分解
用TGF-β诱导肝细胞的纤维化，并联合给药作为姜黄素衍生物的脱氢姜油酮或其衍生物和TGF-β受体抑制剂，然后确认纤维化以及脂肪合成及分解。并且，联合给药上述实施例1-4的姜黄素衍生物Cur5-8和TGF-β受体抑制剂后再次确认纤维化以及脂肪合成及分解。
具体地，将2ng/ml的TGF-β给药到上述实施例1-1的细胞，然后分为溶剂对照组(Veh)、10μM的EW-7197(EW)、1μM的姜黄素和10μM的EW-7197(EW+Cur)、1μM的姜黄素5-8和10μM的EW-7197(EW+Cur5-8)、10μM的脱氢姜油酮(DHZ)和10μM的EW-7197(EW+DHZ)、10μM的脱氢姜油酮103(DHZ103)和10μM的EW-7197(EW+Z103)、10μM的脱氢姜油酮176(DHZ176)和10μM的EW-7197(EW+Z176)给药组并分别给药试样后培养24小时。均未用TGF-β以及试样处理对照组(Con)。接着，通过显微镜观察在5％CO2、37℃的培养箱中培养的细胞来确认是否进行上皮-间质转化，然后给药BODIPY-脂肪酸溶液(西格玛公司，将1mg/mL的储备DMSO溶液用PBS1X稀释以得到0.2μg/mL的最终浓度。)并培养1小时。用PBS1X清洗后观察染色的细胞。
并且，为了确认肝细胞的纤维化程度，用4％的多聚甲醛固定培养24小时的上述细胞，然后利用α-SMA(SantaCruz公司，美国德克萨斯州达拉斯)、alexafluor 488(Cellsignaling公司，美国马萨诸塞州丹弗斯)抗体以及DAPI(abcam公司，美国马萨诸塞州剑桥)进行染色。用封固溶液(美国罗金厄姆汉普顿飞世尔科技公司)进行封固，并利用共聚焦显微镜拍摄完成制备的样品的染色图像，然后用image J程序分析染色图像的显色程度。
<实施例2>：动物实验
<实施例2-1>：制备脂肪性肝炎动物模型，以及联合给药姜黄素衍生物和高浓度TGF-β受体抑制剂
从大韩BIO LINK公司(忠清北道)购入20～25g的8周龄雄性C57BL/6小鼠。使小鼠在室温(25±2℃)、60±5％的湿度以及12小时的明暗周期下经过1周的适应期。给小鼠饲喂普通饲料(Research Diets，RD)，并使其自由饮水。接着，根据饲喂的饲料或给药的药物随机分为5组，5个组分别为饲喂普通饲料的组(Con)、饲喂MCD饲料的组(MCD)、饲喂在MCD饲料中配合姜黄素5-8的饲料(每1kg的饲料配有1g的姜黄素5-8)的组(MCD+Cur5-8)，饲喂MCD饲料并口服给药EW-7197的组(MCD+EW)、以及饲喂在MCD饲料中配合姜黄素5-8的饲料并一起口服给药EW-7197的组(MCD+EW+Cur5-8)(n＝10)。
将EW-7197以40mg/kg的量每2天口服给药1次的方式直接给药到胃中。实验期间每周测量体重，6周后摘出肝组织并在-80℃的温度下保存。所有实验均经延世大学原州医学院动物实验伦理委员会的批准进行(YWC-200907-1)。
<实施例2-2>：制备脂肪性肝炎动物模型，以及联合给药姜黄素衍生物和低浓度TGF-β受体抑制剂
通过与上述实施例2-1所述的相同方法制备脂肪性肝炎动物模型，并联合给药姜黄素衍生物和EW-7197，但EW-7197的给药浓度为5mg/kg。
<实施例2-3>：确认脂肪性肝炎动物模型的生理学变化
测量肝脏重量、血清中TG、TC、AST、ALT、γ-GT的浓度，以确认当联合给药姜黄素衍生物(Cur5-8)和TGF-β受体抑制剂(EW-7197)时的生理学变化。并且，确认肝组织中作为纤维化标志物的羟脯氨酸(hydroxyprolin)表达。
具体地，在保存从上述实施例2-1以及实施例2-2中摘出的肝组织之前测量重量。
并且，在实施例2-1以及实施例2-2中，实验结束后进行采血并测定血清中的TG、TC、AST、ALT、γ-GT的浓度。从Asan公司购入酶联免疫吸附试验试剂盒(ELISA kit)进行测定，以测定血糖、中性脂肪、胆固醇、AST、ALT的浓度。利用西格玛公司的Mak089测定肝γ-GT，并利用Cell Biolabs公司的STA-675酶联免疫吸附试验试剂盒(STA-675ELISA kit)测定羟脯氨酸(hydroxyproline)。
而且，确认从上述实施例2-1以及实施例2-2中摘出的肝组织的羟脯氨酸表达。
<实施例2-4>：观察脂肪性肝炎动物模型的肝组织病变
进行肝组织染色，以确认当联合给药姜黄素衍生物(Cur5-8)和TGF-β受体抑制剂(EW-7197)时抑制肝组织中的脂肪堆积以及肝组织的纤维化的效果。
用10％的甲醛(Formaldehyde)固定从上述实施例2-1以及实施例2-2中摘出的肝组织，然后用流水清洗甲醛12小时以上，然后每隔1小时用60％的乙醇(Ethanol)清洗1小时、用70％的乙醇清洗1小时、用100％的乙醇清洗1小时。另外，在二甲苯(Xylene)中进行3次透明处理，每次1小时，并在石蜡中进行2次渗透处理，每次1小时。然后，将石蜡块切成约4μm的厚度以得到切片。将切片进行脱蜡后用苏木精-伊红染色(H&E染色)，并确认肝组织的血管以及脂滴等。
通过上述方法得到肝组织切片，并通过天狼猩红以及马松三色染色法进行染色，然后通过配有倍率为400倍的摄像头的显微镜(Pulnix，Sunnyvale，CA，USA)确认血管周围组织的纤维化。
并且，利用NAFLD活动度评分系统评价经过H&E染色的肝切片。上述系统考虑到脂肪变性的程度(0-3)、小叶的炎症(0-3)以及肝细胞的膨胀(0-2)。当作为上述评分的总和的NAS评分小于3分时评价为正常，5分以上时评价为非酒精性脂肪性肝炎，由此表示严重性。
<实施例2-5>：确认脂肪性肝炎动物模型的肝组织的纤维化以及脂肪合成及分解
确认肝组织中的纤维化标志物、脂肪代谢调节因子以及与此相关的信号因子的表达，以确认当联合给药姜黄素衍生物(Cur5-8)和TGF-β受体抑制剂(EW-7197)时抑制肝组织中的脂肪堆积以及肝组织的纤维化的效果。
具体地，利用从上述实施例2-1中摘出的肝组织通过与上述实施例1-3中所述的相同方法进行蛋白质印迹。在此情况下，使用抗β肌动蛋白抗体、抗α-SMA抗体、抗Col1抗体，抗纤连蛋白(Fibronectin)抗体、抗p-SMAD2抗体、抗p-SMAD3抗体作为第一抗体，以确认肝组织中作为纤维化标志物的α-SMA、Col1、纤连蛋白、p-SMAD2、p-SMAD3的蛋白质表达。并且，使用抗β肌动蛋白抗体、抗Rock1抗体、抗p-AMPK抗体、抗AMPK抗体、抗SREBP1C抗体作为第一抗体，以确认作为脂肪代谢调节因子以及与此相关的信号因子的Rock1、p-AMPK、AMPK、SREBP1C的蛋白质表达。
<实施例3>：统计分析
所有数据均表示为平均±标准差。统计分析包括单行方差分析以及用于多重比较的Tukey的事后检验，并利用SPSS Statistics软件(20.0版(version 20.0)；美国纽约州阿蒙克国际商业机器公司(IBM Corp，Armonk，NY，USA))进行。将统计显著性设定为P＜0.05。
<实验例1>：确认姜黄素衍生物和TGF-β受体抑制剂的联合给药对小鼠肝细胞系或人肝星状细胞系的效果
<实验例1-1>：确认姜黄素衍生物在小鼠肝细胞系中通过TGF-β诱导纤维化时对于细胞的影响
通过上述实施例1-2中所述的方法测定将每个姜黄素(CUR)以及姜黄素衍生物(CUR5-8，CUR4-8，CUR5-14)以不同浓度和TGF-β联合给药时存活的细胞。
结果，如图1所示，确认到细胞的存活率在0.1μM、1μM的浓度下最高，并且CUR4-8处理组在除了0.1μM以外的浓度下表现出高的细胞毒性。
<实验例1-2>：确认TGF-β受体抑制剂在小鼠肝细胞系或人肝星状细胞系中通过TGF-β诱导纤维化时对纤维化的影响
通过上述实施例1-3所述的方法用TGF-β诱导纤维化，并用TGF-β受体抑制剂(EW-7197)处理，然后通过蛋白质印迹确认作为纤维化标志物的α-SMA、Col1、p-SMAD2、p-SMAD3的蛋白质表达。
结果，如图2以及图3所示，确认到通过给药EW-7197抑制由于TGF-β导致增加的α-SMA、Col1、p-SMAD2、p-SMAD3的蛋白质表达。由此可知，通过给药EW-7197来抑制肝纤维化。
<实验例1-3>：确认姜黄素衍生物或TGF-β受体抑制剂在小鼠肝细胞系中通过油酸诱导脂肪堆积时对脂肪合成的影响
通过上述实施例1-4所述的方法用油酸处理小鼠肝细胞系，同时分别用姜黄素(Cur)以及姜黄素衍生物(Cur5-8、Cur4-8、Cur5-14)处理24小时，然后利用BODIPY染色法对脂肪进行染色。
结果，如图4以及图5所示，确认到通过姜黄素衍生物减少由于油酸导致增加的脂肪，尤其，Cur5-8最有效地减少脂肪。
并且，通过上述实施例1-4所述的方法用油酸处理小鼠肝细胞系，同时分别用姜黄素(Cur)、姜黄素衍生物(Cur5-8)、TGF-β受体抑制剂(EW-7197)处理24小时，然后利用BODIPY染色法对脂肪进行染色，并进行蛋白质印迹。
结果，如图6以及图7所示，确认到通过姜黄素衍生物(Cur5-8)减少由于油酸导致增加的脂肪，相反，TGF-β受体抑制剂(EW-7197)促进由于油酸导致的脂肪增加。
<实验例1-4>：确认姜黄素衍生物以及TGF-β受体抑制剂在小鼠肝细胞系或人肝星状细胞系中抑制脂肪堆积以及纤维化的效果
通过上述实施例1-5所述的方法通过细胞实验确认是否进行肝细胞的上皮-间质转化，并进行BODIPY染色以及α-SMA染色，以确认当联合给药姜黄素衍生物(Cur5-8)和TGF-β受体抑制剂(EW-7197)时抑制由于TGF-β导致的纤维化，还抑制由此导致的脂肪堆积的协同效果。并且，通过蛋白质印迹确认α-SMA、胶原蛋白Ⅰ、p-SMAD2、p-SMAD3的蛋白质表达。
结果，如图8至图12所示，确认到当用2ng/ml的TGF-β处理肝细胞24小时时，肝细胞的形状由于上皮-间质转化而改变，并且α-SMA染色结果显示诱导肝纤维化(Veh组，绿色)。经确认，姜黄素给药组(Cur)以及姜黄素衍生物给药组(Cur5-8)也未抑制由于TGF-β导致的上皮-间质转化并诱导肝纤维化。经确认，EW-7197给药组(EW)抑制上皮-间质转化以及肝纤维化，但BODIPY染色结果显示出现细胞中脂肪堆积的现象(红色)。相反，经确认，姜黄素和EW-7197联合给药组(EW+Cur)或姜黄素衍生物和EW-7197联合给药组(EW+Cur5-8)抑制上皮-间质转化以及肝纤维化，还抑制由于EW-7197导致的细胞中脂肪生成。尤其，经确认，与EW+Cur组相比，EW+Cur5-8组更有效地抑制细胞中脂肪生成。
并且，如图13至图15所示，确认到在给药高浓度(10μM)的EW-7197的情况以及给药低浓度(0.5μM)的EW-7197的情况下，当与姜黄素或姜黄素衍生物联合给药时均抑制细胞中脂肪生成，并且姜黄素衍生物给药组更有效地抑制细胞中脂肪生成。
<实验例1-5>：确认脱氢姜油酮衍生物以及TGF-β受体抑制剂在小鼠肝细胞系中抑制脂肪堆积以及纤维化的效果
通过实施例1-6所述的方法通过细胞实验确认是否进行肝细胞的上皮-间质转化，并进行BODIPY染色以及α-SMA染色，以确认当联合给药作为姜黄素衍生物的脱氢姜油酮(DHZ)或其衍生物(DHZ103、DHZ176)和TGF-β受体抑制剂(EW-7197)时抑制由于TGF-β导致的纤维化，还抑制由此导致的脂肪堆积的协同效果。
结果，如图16至图18所示，确认到当用2ng/ml的TGF-β处理肝细胞系24小时时，肝细胞的形状由于上皮-间质转化而改变，并且α-SMA染色结果显示诱导肝纤维化(Veh组，绿色)。并且，经确认，EW-7197给药组(EW)抑制上皮-间质转化以及肝纤维化，但BODIPY染色结果显示出现细胞中脂肪堆积的现象(红色)。相反，经确认，与姜黄素和EW-7197联合给药组(EW+Cur)、Cur5-8和EW-7197联合给药组(EW+Cur5-8)一起，脱氢姜油酮或其衍生物和EW-7197联合给药组(EW+DHZ、EW+Z103和EW+Z176)也抑制上皮-间质转化以及肝纤维化，并且抑制由于EW-7197导致的细胞中脂肪生成。尤其，经确认，与EW+Cur组相比，EW+DHZ、EW+Z103和EW+Z176组更有效地抑制细胞中脂肪生成。
<实验例2>：确认姜黄素衍生物以及TGF-β受体抑制剂在诱导脂肪性肝炎的动物模型中抑制肝纤维化以及脂肪堆积的效果
<实验例2-1>：确认姜黄素衍生物以及高浓度TGF-β受体抑制剂在诱导脂肪性肝炎的动物模型中抑制肝纤维化以及脂肪堆积的效果
通过上述实施例2-1所述的方法制备诱导脂肪性肝炎的动物模型，并联合给药姜黄素衍生物(Cur5-8)和高浓度TGF-β受体抑制剂(40mg/kg的EW-7197)，以确认当联合给药姜黄素衍生物(Cur5-8)和高浓度TGF-β受体抑制剂(EW-7197)时抑制肝组织的纤维化以及抑制肝组织中脂肪堆积的效果。然后，通过实施例2-3所述的方法确认生理学变化，并通过实施例2-4所述的方法观察肝组织病变，并通过实施例2-5所述的方法确认肝组织中的纤维化以及脂肪合成及分解。
表1
结果，如表1以及图19至图24所示，确认到当向C57BL/6小鼠饲喂MCD食物作为饲料时出现肝组织的纤维化病变。经确认，MCD+Cur5-8给药组未改善肝组织的纤维化，但MCD+EW组以及MCD+EW+Cur5-8组抑制肝组织的纤维化。并且，经确认，当向C57BL/6小鼠饲喂MCD食物作为饲料时脂肪在肝组织中堆积。经确认，MCD+EW组未抑制肝组织中脂肪堆积，但MCD+Cur5-8组以及MCD+EW+Cur5-8组减少肝组织中脂肪堆积。
由此确认，与MCD+EW组以及MCD+Cur5-8组相比，MCD+EW+Cur5-8组对非酒精性脂肪性肝炎表现出显著优异的改善效果。
<实验例2-2>：确认姜黄素衍生物以及低浓度TGF-β受体抑制剂在诱导脂肪性肝炎的动物模型中抑制肝纤维化以及脂肪堆积的效果
为了确认当联合给药姜黄素衍生物(Cur5-8)和低浓度TGF-β受体抑制剂(EW-7197)时抑制肝组织的纤维化以及抑制肝组织中脂肪堆积的效果，通过上述实施例2-2所述的方法制备诱导脂肪性肝炎的动物模型，并联合给药姜黄素衍生物(Cur5-8)和高浓度TGF-β受体抑制剂(5mg/kg的EW-7197)。然后，通过实施例2-3所述的方法确认生理学变化，并通过实施例2-4所述的方法观察肝组织病变，并通过实施例2-5所述的方法确认肝组织中的纤维化以及脂肪合成及分解。
表2
结果，如表2以及图25至图28所示，确认到即使在联合给药低浓度TGF-β受体抑制剂的情况下，也与上述实验例2-1相似地抑制肝组织的纤维化并减少脂肪堆积。由此确认，与MCD+EW组相比，非酒精性脂肪性肝病在MCD+EW+Cur5-8组中表现出显著优异的改善效果。
在本发明一实施例中，用TGF-β刺激肝细胞后，确认通过联合给药如姜黄素5-8、脱氢姜油酮或其衍生物等姜黄素衍生物和如EW-7197等TGF-β受体抑制剂引起的变化。结果，通过EW-7197抑制由于TGF-β导致的细胞变形，并且通过姜黄素衍生物抑制在此情况下增加的脂肪生成，因此与单独给药的情况相比，在联合给药的情况下对脂肪性肝炎表现出显著优异的预防、改善、治疗效果，因此上述姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐可以有用地用作用于预防或治疗代谢性肝病的组合物中的有效成分。
产业上的可利用性
在本发明中，确认到与现有的单独给药姜黄素衍生物或TGF-β受体抑制剂的情况相比，当联合给药姜黄素衍生物和TGF-β受体抑制剂时对脂肪性肝炎表现出更优异的预防以及治疗效果，因此上述姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及TGF-β受体抑制剂或其药学上可接受的盐可以用作用于预防、改善或治疗包括脂肪性肝炎在内的代谢性肝病的药物组合物、准药品、食品组合物中的有效成分。
Claims (19)
1.一种用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其特征在于，包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及转化生长因子β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其特征在于，上述姜黄素衍生物为选自由去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、5-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-7-(4-硝基-苯基)-七-1,4,6-三烯-3-酮、N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]苯基}-2-甲基丙酰胺、4,4’-(3,5-吡啶二基二-2,1-乙炔二基)双(2-甲氧基苯酚)、2,6-二氯-N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]苯基}苯甲酰胺、脱氢姜油酮、4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮以及1-(4-氯苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮组成的组中的一种以上。
3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其特征在于，上述组合物抑制转化生长因子β受体的激活素受体样激酶4或激活素受体样激酶5。
4.根据权利要求1所述的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其特征在于，上述转化生长因子β受体抑制剂为N-(2-氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-甲胺。
5.根据权利要求1所述的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其特征在于，上述姜黄素衍生物与转化生长因子β受体抑制剂的摩尔比为1:15至15:1。
6.根据权利要求1所述的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其特征在于，上述代谢性肝病为选自由脂肪肝、肝纤维化以及脂肪性肝炎组成的组中的一种以上。
7.根据权利要求6所述的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其特征在于，上述脂肪性肝炎为非酒精性脂肪性肝炎。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其特征在于，上述用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物包含在口服药物制剂中。
9.根据权利要求8所述的用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物，其特征在于，将上述口服药物制剂配制成选自由片剂、颗粒剂、丸剂、散剂、胶囊剂以及液体制剂组成的组中的一种以上。
10.一种用于预防或治疗代谢性肝病的准药品，其特征在于，包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及转化生长因子β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分。
11.根据权利要求10所述的用于预防或治疗代谢性肝病的准药品，其特征在于，上述姜黄素衍生物为选自由去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、5-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-7-(4-硝基-苯基)-七-1,4,6-三烯-3-酮、N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]苯基}-2-甲基丙酰胺、4,4’-(3,5-吡啶二基二-2,1-乙炔二基)双(2-甲氧基苯酚)、2,6-二氯-N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]苯基}苯甲酰胺、脱氢姜油酮、4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮以及1-(4-氯苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮组成的组中的一种以上，上述转化生长因子β受体抑制剂为N-(2-氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-甲胺。
12.一种用于预防或改善代谢性肝病的食品组合物，其特征在于，包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及转化生长因子β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分。
13.根据权利要求12所述的用于预防或改善代谢性肝病的食品组合物，其特征在于，上述姜黄素衍生物为选自由去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、5-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-7-(4-硝基-苯基)-七-1,4,6-三烯-3-酮、N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]苯基}-2-甲基丙酰胺、4,4’-(3,5-吡啶二基二-2,1-乙炔二基)双(2-甲氧基苯酚)、2,6-二氯-N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]苯基}苯甲酰胺、脱氢姜油酮、4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮以及1-(4-氯苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮组成的组中的一种以上，上述转化生长因子β受体抑制剂为N-(2-氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-甲胺。
14.一种用于治疗代谢性肝病的复合、混合或联合制剂盒，其特征在于，以复合、混合或联合的方式包含含有姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及转化生长因子β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的制剂。
15.根据权利要求14所述的用于治疗代谢性肝病的复合、混合或联合制剂盒，其特征在于，上述姜黄素衍生物为选自由去甲氧基姜黄素、双去甲氧基姜黄素、5-羟基-1-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-7-(4-硝基-苯基)-七-1,4,6-三烯-3-酮、N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)丙-2-烯酰基]苯基}-2-甲基丙酰胺、4,4’-(3,5-吡啶二基二-2,1-乙炔二基)双(2-甲氧基苯酚)、2,6-二氯-N-{3-[(2E)-3-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-丙烯酰基]苯基}苯甲酰胺、脱氢姜油酮、4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-丁烯-2-酮以及1-(4-氯苯基)-3-苯基-1,3-丙二酮组成的组中的一种以上，上述转化生长因子β受体抑制剂为N-(2-氟苯基)-5-(6-甲基-2-吡啶基)-4-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基-1H-咪唑-2-甲胺。
16.一种代谢性肝病的治疗方法，其特征在于，包括复合、混合或联合给药包含姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；和转化生长因子β受体抑制剂或其药学上可接受的盐作为有效成分的制剂的步骤。
17.一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及转化生长因子β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗代谢性肝病的药物组合物中的用途。
18.一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及转化生长因子β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于预防或改善代谢性肝病的食品组合物中的用途。
19.一种姜黄素衍生物或其药学上可接受的盐；以及转化生长因子β受体抑制剂或其药学上可接受的盐在制备用于治疗代谢性肝病的复合、混合或联合制剂盒中的用途。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2021-0082417 | 2021-06-24 | ||
| KR10-2021-0160931 | 2021-11-22 | ||
| KR1020210160931A KR20230000907A (ko) | 2021-06-24 | 2021-11-22 | 커큐민 유도체와 TGF-β 수용체 억제제의 병용투여를 통한 비알코올성 지방간염 치료 방법 |
| PCT/KR2022/006873 WO2022270760A1 (ko) | 2021-06-24 | 2022-05-13 | 커큐민 유도체와 tgf-β 수용체 억제제의 병용투여를 통한 비알코올성 지방간염 치료 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117440805A true CN117440805A (zh) | 2024-01-23 |
Family
ID=89553993
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202280040987.2A Pending CN117440805A (zh) | 2021-06-24 | 2022-05-13 | 通过联合给药姜黄素衍生物和TGF-β受体抑制剂的非酒精性脂肪性肝炎的治疗方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117440805A (zh) |
-
2022
- 2022-05-13 CN CN202280040987.2A patent/CN117440805A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3991742A1 (en) | Coronavirus therapeutic agent comprising elaeocarpus sylvestris extract as active ingredient | |
| US20230082624A1 (en) | Composition, containing quisqualis indica extract, for preventing or treating prostatic hyperplasia | |
| KR101734896B1 (ko) | 감나무 추출물을 유효성분으로 포함하는 각막 손상의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20190052233A (ko) | 갈색거저리 추출물을 유효성분으로 포함하는 지방간 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR101964054B1 (ko) | 금은화 추출물을 포함하는 크론병 치료 또는 예방용 약학조성물 | |
| KR101427290B1 (ko) | 죽여 추출물을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
| KR101447121B1 (ko) | 모과 미숙과 추출물을 유효성분으로 함유하는 크산틴 산화효소 저해용 조성물 또는 건강기능식품 | |
| JP2008137976A (ja) | 脂肪蓄積抑制剤 | |
| KR101326870B1 (ko) | 천연물 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 포함하는, 급성신부전의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| KR102348782B1 (ko) | 대추나무 뿌리 추출물을 포함하는 신장 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| CN117440805A (zh) | 通过联合给药姜黄素衍生物和TGF-β受体抑制剂的非酒精性脂肪性肝炎的治疗方法 | |
| EP4248957A1 (en) | Method for treating non-alcoholic steatohepatitis through co-administration of curcumin derivative and tgf-? receptor inhibitor | |
| KR101579820B1 (ko) | 퀘시아 운둘라타의 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 암 또는 암 전이 억제용 약학적 조성물 | |
| JP7350304B2 (ja) | アレルギー性の鼻炎症状抑制剤 | |
| KR20150087728A (ko) | 개똥쑥 추출물, 아테미시닌 또는 디히드로아테미시닌을 유효성분으로 포함하는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR102122408B1 (ko) | 자감초 추출물을 유효성분으로 포함하는 남성갱년기 증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20220082396A (ko) | 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR101089716B1 (ko) | 플라보노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 이들의 합병증의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20160090662A (ko) | 쥐눈이콩 추출물을 포함하는 망막질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20230000907A (ko) | 커큐민 유도체와 TGF-β 수용체 억제제의 병용투여를 통한 비알코올성 지방간염 치료 방법 | |
| KR20190024786A (ko) | 오메가-3 지방산 함유 들기름, 토마토 추출물 및 파프리카 추출물을 혼합한 혼합물을 유효성분으로 함유하는 대사성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR102096345B1 (ko) | 아출 추출물을 유효성분으로 함유하는 혈관염의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20180073204A (ko) | Pgt 생약 조합 추출물을 유효성분으로 함유하는 호흡기성 염증 질환 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20170023055A (ko) | 쥐눈이콩 추출물을 포함하는 망막질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20230024772A (ko) | 5-하이드록실퍼퍼럴(5-hmf)을 유효성분으로 포함하는 장관 면역개선과 위, 장관 염증 예방 및 억제효과를 가지는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품, 보조사료 사료첨가제 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |