KR20220082396A - 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 계혈등 추출물은 케모카인(MDC 및 RANTES) 분비량 및 사이토카인(IL-4) 생성량을 감소시키는 효과가 있으므로, 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 건강기능식품 또는 의약품에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
알러지(allergy)는 면역 시스템의 오작동으로 보통 사람에게는 별 영향이 없는 물질이 어떤 사람에게는 두드러기, 가려움, 콧물 또는 기침 등의 이상 과민반응을 일으키는 것을 말하며, WHO에서는 이미 알러지성 질환을 21세기에 가장 문제가 되는 제7대 질병으로 포함하였다. 주요한 알러지성 질환으로는 아토피 피부염, 천식, 비염 등이 있다. 알러지는 현재까지 뚜렷한 치료제가 없을 정도로 현대의학의 난치병에 가까운 질환이다. 현재 알러지성 질환 치료에 있어서 근본적인 치료제가 아닌 항히스타민제, 효과는 우수하나 부작용이 많은 스테로이드의 사용으로 질환은 더욱 악화되고 환자의 경제적 부담은 계속 증가하고 있다.
대체로, 아토피 증상이나 알러지성 질환은 산업의 발달, 식생활의 서구화 및 인스턴트화, 심각한 환경오염 발생, 새집 증후군과 같은 신종 질병 등과 함께 동반되면서, 21세기에 접어들어 더욱 꾸준히 증가하고 있는 추세이다. 알러지성 질환의 발병 추세는 국내뿐 아니라 서구 사회나, 심지어 개발이 진행되고 있는 여러 후진국에서조차도 심각하게 발생하고 있으므로, 이들 질환 치료제는 범세계적인 시장수요를 창출할 것으로 예상된다.
아토피성 피부염(atopic dermatitis)은 심한 소양감(가려움증), 습진성 피부질환 및 피부 건조증 등을 동반하는 만성의 재발성 염증 피부질환으로서 1930년대 Wise & Sulzberger에 의해 처음 알려졌다. 아토피성 피부염은 대부분 유아기나 소아 때 발생하여 호전과 악화를 반복하다가 보통은 성장하면서 자연스럽게 사라지는 것이 보통이나 간혹 성인기까지 병변이 지속되기도 한다. 현재 국내 아토피성 피부염 환자는 어린이에게서 10~30%의 유병률을 보이고 있으며 성인에게서는 1~3%의 유병률을 보이고 있다. 아토피성 피부염은 환경적인 요소와 유전적인 소인이 모두 관여하는 복합적인 질환으로 알려져 있는데, 최근 아토피성 피부염의 발생률의 증가에 미치는 요인으로는 대기오염, 핵가족화, 모유 수유의 감소, 가계 수입과 교육 수준의 증가, 항생제 사용의 증가로 인한 항원에 대한 노출의 증가, 주거환경 변화, 공업 발달로 인한 새로운 항원 물질의 등장 등 여러 요인들이 복합적으로 관여하는 것으로 여겨진다.
한편, 계혈등(Spatholobus suberectus)은 콩과(Leguminosae family)에 속하는 식물로서, 혈류 개선, 불규칙적인 월경 개선, 월경통, 혈액양 감소 및 류마티스 치료에 사용되어 왔다. 또한, 임상적 연구를 통해 계혈등은 헵시딘(hepcidin)을 암호화하는 유전자(HAMP)에 대한 강력한 발현 저해효과를 나타내고, 젖산탈수소효소A(lactate dehydrogenase A; LDH-A)의 저해제이며, 사람 유방암세포주인 MDA-MB-231에 항암효과를 나타냄이 보고된 바 있으며, 파골세포형성(osteoclastogenesis)을 억제하고 연골형성을 자극하는 것으로 알려져 있다. 한국등록특허 제2050650호에 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 이동성 피부세포질환 예방 또는 치료용 조성물이 개시되어 있고, 한국등록특허 제1775485호에 계혈등 발효 추출물을 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물이 개되어 있으나, 아직까지는 본 발명의 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 대해 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하고, 본 발명의 계혈등 추출물은 케모카인(MDC 및 RANTES) 분비량 및 사이토카인(IL-4) 생성량을 감소시키는 효과가 있다는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 계혈등 추출물을 유효성분으로 함유하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 계혈등 추출물을 유효성분으로 함유하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품을 제공한다.
본 발명은 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 계혈등 추출물은 케모카인(MDC 및 RANTES) 분비량 및 사이토카인(IL-4) 생성량을 감소시키는 효과가 있는 것이다.
도 1은 본 발명의 계혈등 추출물의 처리에 따른 MDC의 분비량을 확인한 결과이다. Cont는 정상군, N/C는 10ng/㎖의 TNF-α 및 10ng/㎖의 IFN-γ을 처리하여 유도한 아토피 유도군이고, ###은 정상군 대비 아토피 유도군의 MDC 분비량이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.001이고, ***는 아토피 유도군 대비 본 발명의 계혈등 추출물 처리군의 MDC 분비량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, p<0.001이다.
도 2는 본 발명의 계혈등 추출물의 처리에 따른 RANTES의 분비량을 확인한 결과이다. Cont는 정상군, N/C는 10ng/㎖의 TNF-α 및 10ng/㎖의 IFN-γ을 처리하여 유도한 아토피 유도군의 RANTES 분비량이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.001이고, **, ***는 아토피 유도군 대비 본 발명의 계혈등 추출물 처리군의 RANTES 분비량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, **는 p<0.01이고, ***는 p<0.001이다.
도 3은 본 발명의 계혈등 추출물의 처리에 따른 IL-4 생성량을 확인한 결과이다. **, ***는 아토피 유도군(ConA) 대비 본 발명의 계혈등 추출물 처리군의 IL-4 생성량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, **는 p<0.01이고, ***는 p<0.001이다.
도 2는 본 발명의 계혈등 추출물의 처리에 따른 RANTES의 분비량을 확인한 결과이다. Cont는 정상군, N/C는 10ng/㎖의 TNF-α 및 10ng/㎖의 IFN-γ을 처리하여 유도한 아토피 유도군의 RANTES 분비량이 통계적으로 유의미하게 증가하였다는 것으로, p<0.001이고, **, ***는 아토피 유도군 대비 본 발명의 계혈등 추출물 처리군의 RANTES 분비량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, **는 p<0.01이고, ***는 p<0.001이다.
도 3은 본 발명의 계혈등 추출물의 처리에 따른 IL-4 생성량을 확인한 결과이다. **, ***는 아토피 유도군(ConA) 대비 본 발명의 계혈등 추출물 처리군의 IL-4 생성량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것으로, **는 p<0.01이고, ***는 p<0.001이다.
본 발명은 계혈등 추출물을 유효성분으로 함유하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물에 관한 것이다.
상기 계혈등 추출물은 하기의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다:
(1) 계혈등에 추출 용매를 가하여 추출하는 단계;
(2) 단계 (1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
(3) 단계 (2)의 여과한 추출물을 농축하고 건조하여 추출물을 제조하는 단계.
상기 단계 (1)에서 추출용매는 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물 중에서 선택하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 물이지만 이에 한정하지 않는다.
상기 제조방법에 있어서, 추출방법은 여과법, 열수 추출, 침지 추출, 환류 냉각 추출 및 초음파 추출 등의 당 업계에 공지된 모든 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 상기 추출용매는 건조된 계혈등 중량의 1~20배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 5~15배 첨가하는 것이고, 더욱더 바람직하게는 10배 첨가하는 것이다. 추출온도는 80~110℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 1~10시간인 것이 바람직하나, 이에 한정하지 않는다. 상기 방법에 있어서, 단계 (3)의 농축은 진공 회전 농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무 건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하며, 더 바람직하게는 동결건조이나 이에 한정하지 않는다.
본 발명에서 용어, "알러지(allergy)"란 이물질(항원, Allergen)에 대한 특이하고 변형된 반응을 나타내는 생화학적 현상을 의미하며, 상기 알러지성 질환은 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 알러지성 피부염(allergic dermatitis), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 두드러기, 가려움증, 접촉성 피부염, 곤충 알러지, 식품 알러지, 약품 알러지, 부종, 과민증(anaphylaxis), 천식(asthma) 및 알러지성 결막염(allergic conjunctivitis)) 중에서 선택된 어느 하나인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
상기 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것이 바람직하지만, 이에 한정하지 않는다.
본 발명의 건강기능식품 조성물은 계혈등 추출물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 혼합하여 제조될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 제조될 수 있다. 상기 계혈등 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 카라멜, 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 중에서 선택된 어느 하나의 형태일 수 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다. 즉, 상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 건강기능식품 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 및 천연 풍미제, 착색제 및 증진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한, 천연 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 상기의 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 건강기능식품 조성물은 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있으며, 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 단당류, 말토스, 슈크로스와 같은 이당류, 덱스트린, 사이클로 덱스트린과 같은 다당류, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당 알코올이다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 크게 중요하지 않지만, 본 발명의 조성물 100g에 대하여, 0.01~0.04g인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 0.02~0.03g을 포함하는 것이지만 이에 한정하지 않는다. 감미제로는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 계혈등 추출물을 유효성분으로 함유하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 상기 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있으며, 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 캡슐제, 산제, 과립제, 정제, 환제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 좌제가 포함된다. 비수성 용제 및 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로 젤라틴 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여 시 피부 외용 또는 복강 내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사 방식을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 약제학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약제학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효량의 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물은 단독으로 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
상기 조성물은 피부에 도포하는 연고제, 첩부제 또는 분무제의 제형인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
또한, 본 발명은 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "의약외품"은 사람이나 동물의 질병을 진단, 치료, 개선, 경감, 처치 또는 예방할 목적으로 사용되는 물품들 중 의약품보다 작용이 경미한 물품들을 의미하는 것으로, 예를 들어 약사법에 따르면 의약외품이란 의약품의 용도로 사용되는 물품을 제외한 것으로, 사람ㆍ동물의 질병 치료나 예방에 쓰이는 제품 또는 인체에 대한 작용이 경미하거나 직접 작용하지 않는 제품 등이 포함된다.
본 발명의 의약외품은 알러지성 질환의 개선을 목적으로 사용되는 것으로, 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없고, 각 제형에 있어서 의약외품은 다른 성분들을 기타 의약외품의 제형 또는 사용목적 등에 따라 임의로 선정하여 배합할 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적(억제 또는 완화)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 예를 들어, 점증제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 향료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체 등을 포함할 수 있다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예 1. 계혈등 추출물의 제조
1,000g의 계혈등 시료에 10배의 물을 첨가하고, 100±2℃에서 3시간 동안 환류 추출하고, 여과, 농축 및 건조하여 계혈등 추출물을 제조하였다.
실시예 2. 계혈등 추출물의 처리에 따른 케모카인(MDC) 분비 억제 효과 확인
HaCaT 각질세포에 계혈등 추출물의 처리와 더불어 아토피 유발인자인 10ng/㎖의 TNF-α 및 10ng/㎖의 IFN-γ를 동시에 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 이후, ELISA 키트를 이용하여 배지에 분비된 케모카인 MDC의 분비량을 측정하였다.
그 결과, 정상군(Cont) 대비 아토피 유발군(N/C)의 MDC의 분비가 통계적으로 유의미하게 증가하였고, 아토피 유발군 대비 본 발명의 계혈등 추출물을 처리한 군에서는 통계적으로 유의미하게 MDC 분비량이 감소하였다(도 1).
실시예 3. 계혈등 추출물의 처리에 따른 케모카인(RANTES) 분비 억제 확인
HaCaT 각질세포에 계혈등 추출물의 처리와 더불어 아토피 유발인자인 10ng/㎖의 TNF-α 및 10ng/㎖의 IFN-γ를 동시에 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 이후, ELISA 키트를 이용하여 배지에 분비된 케모카인 RANTES의 분비량을 측정하였다.
그 결과, 정상군(Cont) 대비 아토피 유발군(N/C)의 RANTES의 분비가 통계적으로 유의미하게 증가하였고, 아토피 유발군 대비 본 발명의 계혈등 추출물을 처리한 군에서는 통계적으로 유의미하게 RANTES 분비량이 감소하였다(도 2).
실시예 4. 계혈등 추출물의 처리에 따른 IL-4 생성 억제 확인
BALB/C6 마우스의 비장으로부터 비장세포를 추출한 후 RBC를 제거하고 96웰 배양 플레이트에 5×106세포/㎖의 세포를 배양하였다. 배양한 세포에 Concanavalin A와 함께 계혈등 추출물을 처리하여 배양한 후, Cytometric Bead Array를 이용하여 IL-4의 생성량을 측정하였다.
그 결과, 도 3에 개시한 바와 같이 계혈등 추출물을 처리한 군에서 IL-4 생성량이 통계적으로 유의미하게 감소하였다는 것을 확인하였다.
[통계처리]
모든 측정 결과는 평균(Mean)±표준편차(Standard Deviation: SD)로 나타내었으며, 실험군 간의 차이는 one-way ANOVA를 사용하여 통계학적 분석을 수행하였다. p<0.05 값인 경우에 통계적으로 유의성이 있는 것으로 판정하였다.
Claims (8)
- 계혈등 추출물을 유효성분으로 함유하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 알러지성 질환은 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 알러지성 피부염(allergic dermatitis), 알러지성 비염(allergic rhinitis), 두드러기, 가려움증, 접촉성 피부염, 곤충 알러지, 식품 알러지, 약품 알러지, 부종, 과민증(anaphylaxis), 천식(asthma) 및 알러지성 결막염(allergic conjunctivitis)) 중에서 선택된 어느 하나인 것을 특징으로 하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 계혈등 추출물의 추출용매는 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 분말, 과립, 환, 정제, 캡슐, 캔디, 시럽 및 음료 중에서 선택된 어느 하나의 제형으로 제조되는 것을 특징으로 하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물.
- 계혈등 추출물을 유효성분으로 함유하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 계혈등 추출물 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 조성물은 피부에 도포하는 연고제, 첩부제 또는 분무제의 제형인 것을 특징으로 하는 알러지성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방 또는 개선용 의약외품.
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| KR1020200172274A KR20220082396A (ko) | 2020-12-10 | 2020-12-10 | 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020200172274A KR20220082396A (ko) | 2020-12-10 | 2020-12-10 | 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| KR1020200172274A KR20220082396A (ko) | 2020-12-10 | 2020-12-10 | 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 알러지성 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
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| WO2024090954A1 (ko) * | 2022-10-27 | 2024-05-02 | 경희대학교 산학협력단 | 계혈등 추출물을 유효성분으로 포함하는 방사선 내성 두경부암의 예방 또는 치료용 조성물 |
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| Publication number | Publication date |
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| WO2022124803A1 (ko) | 2022-06-16 |
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