EA023932B1 - Лечение заболеваний, связанных с гиперпроницаемостью сосудов - Google Patents
Лечение заболеваний, связанных с гиперпроницаемостью сосудов Download PDFInfo
- Publication number
- EA023932B1 EA023932B1 EA201390347A EA201390347A EA023932B1 EA 023932 B1 EA023932 B1 EA 023932B1 EA 201390347 A EA201390347 A EA 201390347A EA 201390347 A EA201390347 A EA 201390347A EA 023932 B1 EA023932 B1 EA 023932B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- vascular
- disease
- edema
- diabetic
- side chain
- Prior art date
Links
- 230000002792 vascular Effects 0.000 title claims abstract description 53
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 51
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 72
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims abstract description 32
- BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N piperazine-2,5-dione Chemical compound O=C1CNC(=O)CN1 BXRNXXXXHLBUKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims abstract description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims abstract 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 claims description 50
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 42
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 claims description 21
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 18
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 18
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 17
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims description 16
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 15
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 15
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 13
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 12
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 claims description 11
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 claims description 9
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims description 9
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 9
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 claims description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 9
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 9
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 claims description 9
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 8
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 7
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 7
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 claims description 7
- 230000001434 glomerular Effects 0.000 claims description 7
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 7
- 230000035900 sweating Effects 0.000 claims description 7
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 claims description 6
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 5
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 4
- 239000011521 glass Substances 0.000 claims description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 claims description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 claims description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000019484 coronary microvascular disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003372 endocrine gland Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052337 Diastolic dysfunction Diseases 0.000 claims description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000032456 Hemorrhagic Shock Diseases 0.000 claims description 2
- 206010028594 Myocardial fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064966 Myocardial oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 2
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 206010049771 Shock haemorrhagic Diseases 0.000 claims description 2
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 claims description 2
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 claims description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 claims description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 claims description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 claims 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 claims 1
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims 1
- 208000008454 Hyperhidrosis Diseases 0.000 claims 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 claims 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 claims 1
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims 1
- 210000000188 diaphragm Anatomy 0.000 claims 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 claims 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims 1
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 claims 1
- 208000006542 von Hippel-Lindau disease Diseases 0.000 claims 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 abstract description 5
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 abstract description 5
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 abstract description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 abstract description 4
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 abstract description 4
- RVLCUCVJZVRNDC-IMJSIDKUSA-N 2-[(2s,5s)-5-methyl-3,6-dioxopiperazin-2-yl]acetic acid Chemical compound C[C@@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC1=O RVLCUCVJZVRNDC-IMJSIDKUSA-N 0.000 abstract 1
- 108010038239 aspartyl-alanyl-diketopiperazine Proteins 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 70
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 30
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 27
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 27
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 22
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 230000031998 transcytosis Effects 0.000 description 19
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 16
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 16
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 14
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 14
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 8
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 7
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 6
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 6
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 210000004323 caveolae Anatomy 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 5
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 5
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 5
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008497 endothelial barrier function Effects 0.000 description 4
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 4
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 210000001736 capillary Anatomy 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 3
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 229920002306 Glycocalyx Polymers 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 2
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 2
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 2
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 210000004517 glycocalyx Anatomy 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 2
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 2
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 210000000162 simple eye Anatomy 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000010637 Aquaporins Human genes 0.000 description 1
- 108010063290 Aquaporins Proteins 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010063209 Chronic allograft nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010012643 Diabetic amyotrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 150000000996 L-ascorbic acids Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034819 Mobility Limitation Diseases 0.000 description 1
- 101100208721 Mus musculus Usp5 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 1
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005268 Neurogenic Arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010029326 Neuropathic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001280 Prediabetic State Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 206010064714 Radiation retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 1
- 206010038926 Retinopathy hypertensive Diseases 0.000 description 1
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 1
- 206010038935 Retinopathy sickle cell Diseases 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101150052863 THY1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000000516 activation analysis Methods 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000037741 atherosclerosis susceptibility Diseases 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000002567 autonomic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940063834 carboxymethylcellulose sodium Drugs 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000003467 diminishing effect Effects 0.000 description 1
- YHHKGKCOLGRKKB-UHFFFAOYSA-N diphenylchlorarsine Chemical compound C=1C=CC=CC=1[As](Cl)C1=CC=CC=C1 YHHKGKCOLGRKKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L disodium selenite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][Se]([O-])=O BVTBRVFYZUCAKH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000007937 eating Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000008753 endothelial function Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028023 exocytosis Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 231100000040 eye damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 1
- 238000005242 forging Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 1
- 208000004104 gestational diabetes Diseases 0.000 description 1
- 210000005086 glomerual capillary Anatomy 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 102000035122 glycosylated proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005608 glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940074774 glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 201000001948 hypertensive retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 238000002847 impedance measurement Methods 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 208000012866 low blood pressure Diseases 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 230000007040 lung development Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940016409 methylsulfonylmethane Drugs 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003632 microfilament Anatomy 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 1
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002892 organic cations Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012302 perinuclear staining Methods 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 1
- 235000021395 porridge Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000035752 proliferative phase Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 1
- 239000000790 retinal pigment Substances 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700038288 rhodamine-phalloidin Proteins 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 206010040400 serum sickness Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 210000002832 shoulder Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000011781 sodium selenite Substances 0.000 description 1
- 229960001471 sodium selenite Drugs 0.000 description 1
- 235000015921 sodium selenite Nutrition 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003518 stress fiber Anatomy 0.000 description 1
- 229920006302 stretch film Polymers 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 208000032598 susceptibility microvascular complications of diabetes Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000003606 umbilical vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000028973 vesicle-mediated transport Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M zinc;dioxido(oxo)phosphanium Chemical compound [Zn+2].[O-][P+]([O-])=O CZPRKINNVBONSF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
В изобретении предложен способ ингибирования гиперпроницаемости сосудов у нуждающегося в этом животного. Указанный способ включает введение эффективного количества дикетопиперазина или его фармацевтически приемлемой соли животному, где указанный дикетопиперазин имеет следующую формулу:и выбирают из группы, где (a) Rпредставляет собой боковую цепочку аспарагиновой кислоты и Rпредставляет собой боковую цепочку аланина (DA-DKP); (b) Rпредставляет собой боковую цепочку метионина и Rпредставляет собой боковую цепочку аргинина (MR-DKP); (c) Rпредставляет собой боковую цепочку тирозина и Rпредставляет собой боковую цепочку глутаминовой кислоты (YE-DKP).
Description
Настоящее изобретение относится к способу и набору для ингибирования гиперпроницаемости сосудов и возникающих в результате этого отеков и других вредных эффектов. Настоящее изобретение также относится к способу для модулирования цитоскелета эндотелиальных клеток. Оба способа включают введение животному дикетопиперазина (ΌΚΡ) представленной далее формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Известный уровень техники
Сосудистый эндотелий выстилает внутренность всех кровеносных сосудов. Он действует как поверхность раздела между кровью и тканями и органами. Указанный эндотелий образует полупроницаемый барьер, который сохраняет целостность кровеносного сосуда, но позволяет просачиваться воде, ионам, маленьким молекулам, макромолекулам и клеткам, регулируемым образом. Разрегулирование указанного процесса приводит к пропотеванию жидкости через сосуды в образующие подложку ткани. Вызывающее отек пропотевание жидкости в ткани может иметь серьезные и угрожающие жизни последствия при различных заболеваниях. Соответственно, было бы весьма желательно иметь способ уменьшения отека, предпочтительно на самой ранней его стадии, и восстановления указанного эндотелиального барьера до физиологического.
Сущность изобретения
В настоящем изобретении предложен такой способ. В частности, в настоящем изобретении предложен способ ингибирования гиперпроницаемости сосудов и образования отеков и их вредных последствий. Указанный способ включает введение нуждающемуся в этом животному эффективного количества активного ингредиента, где указанный активный ингредиент включает дикетопиперазин или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный дикетопиперазин имеет следующую формулу:
и выбирают из группы, в которой:
(a) К1 представляет собой боковую цепочку аспарагиновой кислоты и К2 представляет собой боковую цепочку аланина (ΌΆ-ΌΚΡ);
(b) К1 представляет собой боковую цепочку метионина и К2 представляет собой боковую цепочку аргинина (МК-ΌΚΡ);
(c) К1 представляет собой боковую цепочку тирозина и К2 представляет собой боковую цепочку глутаминовой кислоты (ΥΕ-ΌΚΡ).
Ингибирование гиперпроницаемости сосудов по способу настоящего изобретения включает ингибирование гиперпроницаемости, вызванной трансклеточным транспортом и трансцитозной активностью. Последние доказательства указывают на то, что вызванная трансцитозной активностью гиперпроницаемость представляет собой первую стадию процесса, который в итоге приводит к повреждению тканей и органов при многих заболеваниях и состояниях. Соответственно, в настоящем изобретении предложены средства раннего вмешательства в указанные заболевания и состояния, которые могут уменьшить, задержать или даже потенциально предотвратить повреждение тканей и органов, которые наблюдаются при этом.
В настоящем изобретении предложен способ модулирования цитоскелета эндотелиальных клеток у животного. Указанный способ включает введение эффективного количества активного ингредиента, где указанный активный ингредиент включает дикетопиперазин или его фармацевтически приемлемую соль, животному, где указанный дикетопиперазин имеет формулу
и выбирают из группы, в которой:
(a) К1 представляет собой боковую цепочку аспарагиновой кислоты и К2 представляет собой боковую цепочку аланина (ΌΆ-ΌΚΡ);
(b) К1 представляет собой боковую цепочку метионина и К2 представляет собой боковую цепочку аргинина (МК-ΌΚΡ);
(c) К1 представляет собой боковую цепочку тирозина и К2 представляет собой боковую цепочку
- 1 023932 глутаминовой кислоты (ΥΕ-ΌΚΡ).
Термин сосудистая гиперпроницаемость используют в описании для обозначения проницаемости сосудистого эндотелия, которая повышена по сравнению с основными уровнями. Сосудистая гиперпроницаемость в том смысле, как использована в описании, включает вызванную трансклеточным транспортом гиперпроницаемость и вызванную трансцитозной активностью гиперпроницаемость.
Термин вызванная трансклеточным транспортом гиперпроницаемость используют в описании для обозначения гиперпроницаемости сосудов, вызванной трансклеточным транспортом, который повышен по сравнению с основными уровнями. Другие особенности термина вызванная трансклеточным транспортом гиперпроницаемость раскрыты далее.
Термин трансклеточный транспорт используют в описании для обозначения движения ионов, молекул и жидкостей через интерэндотелиальные соединения (ΙΕ бз) между эндотелиальными клетками эндотелия.
Термин вызванная трансцитозом гиперпроницаемость используют в описании для обозначения вызванной трансцитозом гиперпроницаемости сосудов, которая повышена по сравнению с основными уровнями.
Термин трансцитоз используют в описании для обозначения активного транспорт макромолекул и сопровождающих жидкофазных составляющих плазмы через эндотелиальные клетки эндотелия. Другие особенности термина трансцитоз раскрыты далее.
Термин основной уровень используют в описании для обозначения уровня, существующего в нормальных тканях или органах.
Термины ингибирующий, ингибировать и аналогичные термины используют в описании для обозначения понятий уменьшение, задержка или предотвращение.
Животное нуждается в лечении по способу настоящего изобретения, если у животного уже имеется заболевание или состояние, опосредованное сосудистой гиперпроницаемостью, если оно проявляет ранние признаки такого заболевания или состояния, или оно обладает предрасположенностью к развитию такого заболевания или состояния.
Термин опосредованный и аналогичные термины используют в описании для обозначения выражений вызванный, являющийся причиной, включающий или приводящий к усилению сосудистой гиперпроницаемости.
Подробное описание предпочтительного варианта осуществления настоящего изобретения
Эндотелий является ключевым контролером, регулирующим обмен молекул из крови в ткани паренхимы. Он главным образом контролирует проницаемость конкретного сосудистого слоя для молекул, поступающих из крови. Проницаемость и селективность эндотелиального клеточного барьера сильно зависят от строения и типа микрососудов эндотедиального слоя в различных внутренних слоях сосудов. Клетки эндотелия, выстилающего внутренние слои микрососудов различных органов демонстрируют структурную дифференциацию, которую можно сгруппировать в три основные морфологические категории: синусоидальную, окончатую и непрерывную.
Синусоидальный эндотелий (называемый также как прерывистый эндотелий) имеет крупные межклеточные и внутриклеточные отверстия и не имеет базальной мембраны, допуская минимально ограниченный транспорт молекул из капиллярной полости в ткани, и наоборот. Синусоидальный эндотелий находится в печени, селезенке и костном мозге.
Окончатый эндотелий характеризуется присутствием большого числа круглых трансцеллюлярных отверстий, называемых окнами, с диаметром от 60 до 80 нм.
Окончатый эндотелий находится в тканях и органах, для которых необходим быстрый обмен маленькими молекулами, включая почки (гломерулы, перитубулярные капилляры и восходящие прямые сосуды), поджелудочную железу, надпочечники, эндокринные железы и кишечник. Указанные окна покрыты тонкими диафрагмами, за исключением тех окон, которые находятся в зрелых, здоровых гломерулах. См. 1сЫтига е! а1., I. Ат. Бос. №рЬго1., 19:1463-1471 (2008).
Непрерывный эндотелий не содержит окон или крупных отверстий. Вместо этого, непрерывный эндотелий характеризуется непрерывным монослоем клеток эндотелия. Большая часть эндотелия в организме является непрерывным эндотелием, и непрерывный эндотелий находится в (или вокруг) мозге (гематоэнцефалический барьер), диафрагме, в мышцах двенадцатиперстной кишки, в жировой ткани, в сердце, в некоторых участках почек (папиллярные микрососуды, восходящие прямые сосуды), в крупных кровеносных сосудах, в легких, в брыжейке, в нервах, в сетчатке (гематоретинальный барьер), в скелетных мышцах, в яичках и в других тканях и органах организма.
Эндотелиальный транспорт в непрерывном эндотелии можно рассматривать в общем смысле как происходящий за счет трансклеточного и трансцеллюлярного транспорта. Трансклеточный транспорт представляет собой транспорт между клетками эндотелия, через интерэндотелиальные соединения (ΙΕΙδ). В ненарушенном непрерывном эндотелии вода, ионы и маленькие молекулы транспортируются трансклеточно за счет диффузии и конвекции. Значительное количество воды (вплоть до 40%) также пересекает эндотелиальный клеточный барьер трансцеллюлярно, через мембранные каналы транспорта воды, называемые аквапоринами. Различные стимулы могут нарушить организацию ΙΕ1δ, в результате проде- 2 023932 лывая отверстия в эндотелиальном барьере. Образование таких межклеточных отверстий позволяет жидкостям, ионам, макромолекулам (например, белкам) и компонентам плазмы проникать между эндотелиальными клетками неограниченным образом. Такая вызванная трансклеточным транспортом гиперпроницаемость приводит к образованию отека и к другим вредным эффектам, которые в итоге могут привести к повреждению тканей или органов.
Указанный трансцеллюлярный путь отвечает за активный транспорт макромолекул, таких как альбумин и другие белки плазмы, через эндотелиальные клетки, процесс, который называют трансцитозом. Такой транспорт макромолекул происходит в пузырьках, называемых кавеолами. Почти весь непрерывный эндотелий имеет изобилие кавеол, за исключением непрерывного эндотелия, расположенного в мозге и яичках, в которых имеется мало кавеол. Трансцитоз представляет собой многостадийный процесс, который включает последовательное возникновение и разрушение кавеол из клеточной мембраны и перемещение через клетку, с последующей фиксацией и слиянием с противоположной клеточной мембраной, где кавеолы выделяют свое содержимое за счет экзоцитоза в интерстиций. Трансцитоз является селективным и строго регулируется в нормальных физиологических условиях.
В настоящее время растет понимание фундаментальной важности трансцеллюлярного транспорта. Трансцитоз белков плазмы, особенно альбумина, который составляет 65% белков плазмы, представляет особый интерес из-за его способности регулировать транссосудистый градиент онкотического давления. Как не трудно понять, впоследствии превышающий основные уровни трансцитоз альбумина и других белков плазмы приведет к повышению концентрации тканевых белков, что, в свою очередь, вызовет прохождение воды через эндотелиальный барьер, тем самым вызывая отек.
Липопротеины низкой плотности (ЛНП) также транспортируются через клетки эндотелия за счет трансцитоза. Было обнаружено, что при гиперлипидемии происходит значительное усиление трансцитоза ЛНП, как начальный акт в атерогенезе (в развитии атеросклероза). Указанные ЛНП накапливаются в субэндотелиальном пространстве, захватываются увеличенным базальным слоем и внеклеточной матрицей. За накоплением субэндотелиального липопротеина при гиперлипидемии следует каскад событий, приводящих к образованию атероматозных бляшек. Имеются сообщения о том, что развивающиеся атеросклеротические поражения иногда сопровождаются раскрытием ΙΕΙδ и массовым неконтролируемым прохождением ЛНП и альбумина.
Сосудистые осложнения являются визитной карточкой диабета. Что касается крупных сосудов, указанная болезнь выражается как ускорение атеросклеротического процесса. Что касается микроангиопатии, изменения в микрососудистом русле сетчатки, почечных гломерулах и нервах вызывает наибольшее число клинических осложнений, но непрерывно увеличивающееся количество исследований показывает, что диабет также поражает микрососудистое русло других органов, таких как брыжейка, кожа, скелетная мускулатура, сердце, мозг и легкие, вызывая дополнительные клинические осложнения. Во всех указанных выстилающих сосуды слоях изменения в проницаемости сосудов, по-видимому, являются признаком диабетической дисфункции эндотелия.
В непрерывном эндотелии повышенная капиллярная проницаемость для макромолекул плазмы на ранних стадиях диабета объясняется интенсификацией трансэндотелиального транспорта пузырьков (т.е. за счет усиленного трансцитоза), а не за счет дестабилизации ΙΕΙδ. Кроме того, имеются сообщения, что эндотелиальные клетки больных диабетом, включая клетки мозга, содержат повышенное число кавеол по сравнению со здоровыми клетками, и гликозилированные белки, особенно гликозилированный альбумин, захватываются эндотелиальными клетками, и трансцитоз происходит при существенно более высоких скоростях, чем в их интактных формах. Кроме того, повышенный трансцитоз макромолекул представляет собой процесс, который продолжается за пределами ранней фазы диабета и, по-видимому, является причиной отеков диабетических тканей и органов на протяжении всего заболевания, если оно остается невыпеченным. Такие отеки, в свою очередь, приводят к повреждению тканей и органов. Имеются сообщения о том, что аналогичные повышения трансцеллюлярного транспорта макромолекул наблюдаются при гипертонии. Вызванная трансклеточным транспортом гиперпроницаемость также представляет собой фактор диабета и сосудистых осложнений диабета. ΙΕΙδ трансклеточного транспорта включают адгезионные зоны слипания (А1з) и плотные соединения (Т1з). Диабет изменяет содержание, фосфорилирование и локализацию некоторых белков как в А1ь, так и в Т1з, тем самым внося вклад в повышенную проницаемость эндотелиального барьера.
В подтверждение вышеизложенной дискуссии и для получения дополнительной информации см. Ргаик е! а1., Се11 Пззие Кез., 335: 41-47 (2009), Бшюпеьси е! а1., Се11 Пззие Кез., 335: 27-40 (2009); уаи беи Вегд е! а1., 1. Суз!. ИЬтоз., 7(6): 515-519 (2008); νίηζζί е! а1., Нурейеиз. Кез., 31: 873-879 (2008); Аи!оие!й е! а1., Сйар!ет 14, радез 340-342, ίη И1аЬейс Ре1тор1у (ебйеб Ьу Ейа 1. ИиН, Нитаиа Ргезз, 2008), Ре1шзк1 е! а1., Сиггеи! Еуе КезеагсН, 30: 949-957 (2005), Разсапи е! а1., 1оитпа1 о! Н^ЮсНетАгу & СуЮсНепиМгу. 52(1):65-76 (2004); ВоисНагб е! а1., И1аЬе!о1од1а, 45: 1017-1025 (2002); ΛΑιί е! а1., ЬаЬота!огу 1иуез!1да!юи, 80(8): 1171-1184 (2000); Аиотез е! а1., Иоситейа Орй!Ьа1то1одюа, 97: 217-228 (1999); Оотеи е! а1., Еигореаи 1оита1 о! СНтса1 Шуезйдайои 29: 1035-1040 (1999); Аиогез е! а1., Ра!Но1. Кез. Ргас!., 194: 497505 (1998); Аи!оие!!1 е! а1., И1аЬе!ез, 47: 1953-1959 (1998), Ророу е! а1., Ас!а И1аЬе!о1., 34: 285-293 (1997); Уатар е! а1., С1гси1айои КезеагсН, 72: 947-957 (1993); Аиотез е! а1., Н1з!осйетюа1 1оита1, 25: 648-663
- 3 023932 (1993); Веа1к е! а1., МпКроуакси1ат КекеагсЬ, 45: 11-19 (1993); СаМ^еИ е! а1., куекПдаОуе ОрЬ!Ьа1то1. У1киа1 8«., 33(5): 16101619 (1992).
Эндотелиальный транспорт в окончатом эндотелии также происходит за счет трансцитоза и трансклеточного транспорта. Кроме того, эндотелиальный транспорт происходит за счет окон. Окончатый эндотелий проявляет значительно более высокую проницаемость для воды и мелких гидрофильных солютов благодаря наличию окон.
Указанные окна могут быть (а могут и не быть) покрыты диафрагмой. Местоположения эндотелия с закрытыми диафрагмой окнами включают ткани эндокринной системы (например, панкреатические островки и корковое вещество надпочечников), слизистую желудочно-кишечного тракта и перитубулярные капилляры почек. Проницаемость окончатого эндотелия с закрытыми диафрагмой окнами для белков плазмы не превышает проницаемости для них для непрерывного эндотелия.
Местоположения эндотелия с окнами без диафрагмы включают гломерулы почек. Гломерулярный окончатый эндотелий покрыт гликокаликсом, который простирается в окна (образуя так называемые ситообразные бляшки) и более слабо связанным с поверхностью эндотелиальных клеток слоем гликопротеинов. Математический анализ исследований функциональной селективности проницаемости привел к выводу, что гликокаликс клеток гломерулярного эндотелия, включая тот, который присутствует в окнах, и связанный с ним поверхностный слой, является причиной удержания вплоть до 95% белков плазмы в циркуляции.
Было обнаружено, что утрата окон в гломерулярном эндотелии связана с протеинурией при некоторых заболеваниях, включая диабетическую нефропатию, гломерулопатию трансплантата, преэклампсию, диабет, почечную недостаточность, циклоспориновую нефропатию, сывороточную болезнь, нефрит и ТЬу-1 гломерулопатию. Было обнаружено, что реорганизация актина и, в частности, деполимеризация стрессорных филаментов играют важную роль в образовании и сохранении окон.
В поддержку вышеприведенной дискуссии относительно окончатого эндотелия и для дополнительной информации см. 8а!сЬе11 е! а1., Ат. 1. РЬукю1. Кепа1 РЬукю1., 296: Р947-Р956 (2009); Нага1бккоп е! а1., Сигг. Орш. №рЬто1. Нурейепк., 18: 331-335 (2009); 1сЫшита е! а1., 1. Ат. 8ос. №рЬто1., 19: 1463-1471 (2008); Ва11егтапп, ЫерЬтоп РЬукю1., 106: 19-25 (2007); Тоуоба е! а1., П1аЬе!ек, 56: 2155-2160 (2007); 8!ап, Епбо!ЬеЬа1 8!гис!игек 1пуо1уеб 1п Уакси1аг РеттеаЫЫу, радек 679-688, Епбо!Ье1шт Вютебюше (еб. Αίτά, СатЬпбде ишуегкЬу Ргекк, СатЬпбде, 2007); 81тюпекси апб Ап!оЬе, Рипсбопа1 и11гак1гис!иге о£ !Ье Уакси1аг Епбо!ЬеЬа1: СЬапдек ш Уапоик Ра!Ьо1од1ек, радек 42-69, ТЬе Уакси1аг Епбо1Ье1шш I (ебк. Мопсаба и Шддк, 8рттдег-Уег1ад, ВетЬп, 2006).
Эндотелиальный транспорт в синусоидальном эндотелии происходит путем трансцитоза и через межклеточные отверстия (интерэндотелиальные щели) и внутриклеточные отверстия (окна). Воздействие на синусоидальный эндотелий лекарственными средствами, разрушающими филаменты актина, может вызвать существенное и быстрое увеличение числа отверстий, свидетельствуя о регулировании пористости выстилающего эндотелия цитоскелетом актина. Сообщалось, что другие изменяющие цитоскелет лекарственные средства изменяют диаметр окон. Поэтому связанный с окнами цитоскелет, вероятно, контролирует важную функцию фильтрации эндотелия в синусоидальном эндотелии. В печени дефенестрация (утрата окон), которая вызывает уменьшение проницаемость эндотелия, была связана с патогенезом некоторых заболеваний и состояний, включая старение, атерогенез, атеросклероз, цирроз, фиброз, печеночную недостаточность и первичный и метастатический раки печени. В поддержку вышеизложенного и для дополнительной информации см. Уокотоп, Меб. Мо1. МогрЬо1., 41: 1-4 (2008); 8!ап, ЕпбопеЬа1 8!гис!игек 1пуо1уеб 1п Уакси1аг РеттеаЬбЬу, радек 679-688, Епбо1ЬеЬа1 Вютебюше (еб. Апб, СатЬпбде ишуегкЬу Ргекк, СатЬпбде, 2007); ПеЬеуе, ТЬе Нерабс 8шико1ба1 Епбо!ЬеЬа1 Се11, радек 1226-1238, ЕпбопеЬа1 Вютебюше (еб. Апб, СатЬпбде ишуегкЬу Ргекк, СатЬпбде, 2007); Рпек и КиеЬ1ег, Ыогта1 Епбо1Ье1шт, радек 1-40, ТЬе Уакси1аг Епбо1Ье1шт I (ебк. Мопсаба и Шддк, 8ргшдег-Уег1ад, ВетЬп, 2006); 81тюпекси апб Ап!оЬе, Рипс!юпа1 и1!гак1тс!иге о£ !Ье Уакси1аг Епбо1Ье1шт: СЬапдек ш Уапоик Ра1Ьо1од1ек, радек 42-69, ТЬе Уакси1аг Епбо!Ье1шт I (ебк. Мопсаба и Шддк, 8ргтдег-Уег1ад, ВетЬп, 2006); Вгае! и ХУЬке, Сотратабуе Нера!о1оду, 1: 1-17 (2002); Капа1 е! а1., Апа!. Кес, 244: 175-181 (1996); Кетрка е! а1., Ехр. Се11 Кек., 176: 38-48 (1988); К1кЫто!о е! а1., Ат. 1. Апа!., 178: 241-249 (1987).
В настоящем изобретении предложен способ ингибирования гиперпроницаемости сосудов, присутствующих в любых тканях или органах, содержащих или окруженных непрерывным эндотелием. Как было указано выше, непрерывный эндотелий присутствует в или вокруг мозга (гематоэнцефалический барьер), диафрагме, мускулатуре двенадцатиперстной кишки, жировой ткани, сердце, некоторых участках почек (папиллярное микрососудистое русло, восходящие прямые сосуды), крупных кровеносных сосудах, легких, брыжейке, нервах, сетчатке (гематоретинальный барьер), скелетной мускулатуре, коже, яичках, пупочной вене и других тканях и органах организма. Предпочтительно непрерывный эндотелий представляет собой тот, который находится в или вокруг мозга, сердца, легких, нервов или сетчатки.
В настоящем изобретении предложен способ ингибирования гиперпроницаемости сосудов, присутствующих в любых тканях или органах, содержащих или окруженных окончатым эндотелием. Как было указано выше, окончатый эндотелий присутствует в или около почек (гломерулы, перитубулярные ка- 4 023932 пилляры и восходящие прямые сосуды), поджелудочной железы, надпочечников, эндокринных желез и кишечника. Предпочтительно окончатый эндотелий является эндотелием, который находится в почках, особенно тот, который находится в гломерулах почек.
Далее, любое заболевание или состояние, опосредованное гиперпроницаемостью сосудов можно лечить указанным способом по настоящему изобретению для ингибирования сосудистой гиперпроницаемости. Такие заболевания и состояния включают диабет, гипертонию и атеросклероз.
В частности, сосудистые осложнения диабета, включая осложнения мозга, сердца, почек, легких, брыжейки, нервов, сетчатки, скелетной мускулатуры, кожи и других тканей и органов, содержащих непрерывный или окончатый эндотелий, можно лечить, используя способ настоящего изобретения. Указанные сосудистые осложнения включают отек, накопление ЛНП в субэндотелиальном пространстве, ускоренное развитие атеросклероза и следующее: мозг (ускоренное старение сосудистых стенок), сердце (отек миокарда, фиброз миокарда, диастолическая дисфункция, диабетическая кардиомиопатия), почки (диабетическая нефропатия), легкие (задержка развития легких у плода диабетических матерей, изменение нескольких легочных физиологических параметров и повышенная подверженность инфекциям), брыжейка (сосудистая гиперплазия), нервы (диабетическая нейропатия), сетчатка (отек сетчатки и диабетическая ретинопатия) и кожа (краснота, обесцвечивание, сухость и изъязвления). Повышенную проницаемость сосудов при диабете как типа 1 (автоиммунный), так и типа 2 (инсулинонезависимый) можно ингибировать указанным способом настоящего изобретения. Диабет типа 2 представляет собой наиболее часто встречающийся тип диабета, затрагивающий 90-95% случаев диабета, и его лечение, особенно лечение пациентов с ранними его признаками, и пациентов, предрасположенных к развитию диабета 2 типа (см. далее), должно иметь особое значение.
Диабетическая ретинопатия является лидирующей причиной слепоты, которая затрагивает примерно 25% из 21 миллиона случаев диабета в Америке. Хотя ее возникновение и развитие можно уменьшить путем интенсивного контроля гликемического индекса пищи и контроля кровяного давлением, почти у всех пациентов с сахарным диабетом 1 типа и у более 60% пациентов с диабетом 2 типа с течением времени развивается диабетическая ретинопатия. Существуют две стадии диабетической ретинопатии. Первая, непролиферативная ретинопатия, представляет собой раннюю стадию заболевания и характеризуется повышенной сосудистой проницаемостью, микроаневризмами, отеками и, в конечном счете, закупоркой сосудов. Неоваскуляризация не является компонентом непролиферативной фазы. Большинство случаев потери зрения на этой стадии вызвано накоплением жидкости в макуле (желтом пятне), центральном участке сетчатки. Такое накопление жидкости называют макулярным отеком, и он может вызвать временное или постоянное снижение зрения. Вторую стадию диабетической ретинопатии называют пролиферативной ретинопатией, и она характеризуется аномальным образованием новых сосудов.
К сожалению, такая аномальная неоваскуляризация может нанести очень большой ущерб, так как она вызывает кровоизлияние в глаз, образование рубцовой ткани сетчатки, диабетическое отслоение сетчатки или глаукому, любое из которых может вызвать снижение зрения или слепоту. Во время пролиферативной фазы может также возникать макулярный отек.
Диабетическая нефропатия представляет собой обычное серьезное осложнение при диабете. Существуют четыре основных типа диабетической нефропатии: периферическая нефропатия, автономная нефропатия, нефропатия габ1си1ор1ехи8 и мононефропатия. Признаки и симптомы периферической нефропатии, наиболее общего типа диабетической нефропатии, включают онемение или пониженную способность к восприятию боли или изменений температуры (особенно в ногах и на кончиках пальцев), чувство покалывания или жжения, острую боль, боль при ходьбе, крайнюю чувствительность к легким прикосновениям, мышечную слабость, затруднения при ходьбе и серьезные проблемы с ногами (такие как язвы, инфекции, деформации и боли в костях и суставах). Автономная нефропатия поражает автономную нервную систему, которая контролирует сердце, мочевой пузырь, легкие, желудок, кишечник, половые органы и глаза, и в любом из указанных участков могут наблюдаться проблемы. Нефропатия табюи1ор1ехи8 (также называемая диабетической амиотрофией, бедренной нефропатией или проксимальной нефропатией) обычно поражает нервы в бедрах, плечах или в брюшной полости, обычно с одной стороны тела.
Мононефропатия означает повреждение только одного нерва, обычно в руке, ноге или на лице. Обычные осложнения диабетической нефропатии включают потерю конечностей (например, кончиков пальцев, стоп или ног), нейропатическую артропатию, инфекции мочеполового тракта, недержание мочи, нечувствительность к развитию гликемии (которая может быть фатальной), пониженное кровяное давление, проблемы с пищеварением (например, запоры, диарею и рвоту), сексуальную дисфункцию (например, эректильную дисфункция) и усиленное или недостаточное потоотделение. Как видно, симптомы могут отличаться в широком интервале от слабых до болезненных, блокирующих и даже фатальных.
В Соединенных Штатах диабетическая нефропатия является наиболее общим случаем конечной стадии болезни почек. Она представляет собой сосудистое осложнение диабета, которое повреждает гломерулярные капилляры почек и уменьшает фильтрационную способность почек. Первые признаки нефропатии проявляются в виде гиперфильтрации и затем микроальбуминурии. Тяжелая протеинурия и прогрессирующее уменьшение почечных функций предшествуют конечной стадия болезни почек.
- 5 023932
Обычно перед проявлением каких-либо признаков нефропатии обычно диагностируется ретинопатия. Трансплантацию почек обычно рекомендуют пациентам с конечной стадией болезни почек, обусловленной диабетом. Продолжительность жизни в 5 лет для пациентов, которым трансплантировали почку, составляет около 60% по сравнению лишь с 2% для тех, кого лечили диализом.
Гипертония обычно развивается в течение многих лет, и она в конце концов поражает почти каждого. Неконтролируемая гипертония повышает риск серьезных проблем со здоровьем, включая сердечные приступы, застойную сердечную недостаточность, удар, заболевание периферических артерий, почечную недостаточность, аневризмы, повреждения глаз и проблемы с памятью или пониманием.
Атеросклероз также развивается постепенно. Атеросклероз может поражать коронарные артерии, сонную артерию, периферические артерии или микрососудистое русло, и осложнения атеросклероза включают болезнь коронарной артерии (которая может вызвать стенокардию или сердечный приступ), болезнь коронарных микрососудов, болезнь сонной артерии (которая может вызвать кратковременное нарушение мозгового кровообращения или инсульт), болезнь периферических артерий (которая может привести к потере чувствительности к теплу и холоду, или даже к гибели тканей) и аневризмы.
Дополнительные заболевания и состояния, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, включают острые поражения легких, возрастную макулярную дегенерацию, хороидальный отек, хороидит, болезнь коронарных микрососудов, болезнь микрососудов мозга, болезнь Иалса (Бак), отеки, вызванные поражением (например, травмой или ожогом), отеки, связанные с гипертонией, гломерулярное пропотевание жидкости через сосуды, гемморагический шок, синдром Ирвина-Гасса, отеки, вызванные ишемией, макулярные отеки (например, вызванные закупоркой сосудов, последствиями внутриглазной хирургии (например, операциями катаракты)), увеиты или пигментная дистрофия сетчатки, в дополнении к тем, которые вызваны диабетом), нефриты (например, гломерулонефриты, сывороточная болезнь нефрита и ТНу-1 нефрит), нефропатии, нефротический отек, нефротический синдром, нейропатии, недостаточность органов, связанную с отеком тканей (например, при сепсисе или в связи с травмой), пре-эклампсию, отек легких, гипертонию легких, почечную недостаточность, отек сетчатки, кровоизлияние в сетчатке, закупорку вен в сетчатке (например, закупорку боковых или центральной вен), ретинит, ретинопатии (например, атеросклеротическую ретинопатию, гипертоническую ретинопатию, радиационную ретинопатию, серповидноклеточную ретинопатию и ретинопатию недоношенных, в дополнении к диабетической ретинопатии), бессистемный инсульт, системные синдромы воспалительных реакций (8ΙΚ8), гломерулопатию трансплантата, увеиты, синдром пропотевания жидкости через сосуды, кровоизлияние в стекловидное тело и болезнь Уоп Ηίρρίβ Ьшбаи. Кроме того, известно, что некоторые лекарственные препараты, включая те, которые используют для лечения рассеянного склероза, вызывают гиперпроницаемость сосудов, и дикетопиперазин или его фармацевтически приемлемую соль, можно использовать для уменьшения таких нежелательных побочных эффектов использования указанных лекарственных средств.
Термины лечить, лечение или терапия используют в описании для обозначения уменьшения (полностью или частично) симптомов, длительности или тяжести заболевания или состояния, включая выздоровление от заболевания, или для обозначения предотвращения заболевания или состояния.
Последние доказательства свидетельствуют о том, что вызванная трансцитозом гиперпроницаемость представляет собой первую стадию процесса, который, в конечном счете, приводит к повреждению тканей и органов при многих заболеваниях и состояниях. Соответственно, в настоящем изобретении предложены средства для раннего вмешательства в указанные заболевания и состояния, которые могут уменьшить, задержать или даже потенциально предотвратить наблюдающиеся при этом поражения тканей и органов. Например, животное можно обработать сразу после диагностирования одного из заболеваний или состояний, которые можно лечить в соответствии с настоящим изобретением (раскрытые выше заболевания и состояния).
Альтернативно, предпочтительным является лечение животных, у которых наблюдаются ранние признаки или предрасположенность к развитию таких заболеваний или состояний, до развития симптомов. Ранние признаки и факторы риска для диабета, гипертонии и атеросклероза хорошо известны, и лечение животных, у которых проявляются такие ранние признаки или факторы риска, можно начинать до наличия симптомов заболевания или состояния (т.е. профилактически).
Например, лечение пациента с диагнозом диабет можно начинать сразу после диагноза. В частности, пациентов с диабетом предпочтительно следует лечить дикетопиперазином или его солью до появления каких-либо симптомов сосудистого осложнения, хотя это не всегда возможно, так как у большинства дибетиков уже существуют указанные симптомы к моменту постановки диагноза (см. далее).
Альтернативно, пациентов больных диабетом, следует лечить, пока непролиферативная диабетическая ретинопатия не переходит в острую стадию (т.е. наблюдаются небольшие микроаневризмы и кровоизлияния внутри сетчатки). См. 01аЬе1лс Рс11ипора1у. ρ. 9 (Εά. Ейа ЭиН. Μ.Ό., Нитап Рге88, 20 08). Такое раннее лечение обеспечит наилучший шанс предотвращения макулярного отека и развития указанной ретинопатии в пролиферативную диабетическую ретинопатию. Кроме того, наличие диабетической ретинопатии считают признаком того, что существуют или могут развиться другие микрососудистые осложнения диабета (см. Ιά., радев 474-477) и раннее лечение может также предотвратить или уменьшить
- 6 023932 указанные дополнительные осложнения. Естественно, заболевания и состояния, которые представляют собой сосудистые осложнения диабета на более поздних стадиях, также можно лечить с благоприятными результатами.
Однако, как было указано выше, сосудистые осложнения часто уже присутствуют к моменту постановки диагноза диабет. Соответственно, для пациента, у которого существуют ранние признаки или предрасположенность к диабету, предпочтительно проводить профилактическое лечение. Ранние признаки и факторы риска диабета 2 типа включают высокие уровни глюкозы натощак, но недостаточно высокие для того, чтобы классифицировать их как диабетические (предиабет), гиперинсулинемию, гипертонию, дислипидемию (высокое содержание холестерина, триглицеридов, высокое содержание триглицеридов, липопротеинов низкой плотности и/или низкие уровни липопротеинов высокой плотности), тучность (показатель массы тела выше 25), отсутствие активности, возраст выше 45 лет, плохой сон, семейную историю диабета, национальное меньшинство, историю гестационного диабета, историю синдрома полицистоза яичников и диагноз метаболического синдрома. Соответственно, пациентов с указанными ранними признаками диабета 2 типа или предрасположенных к его развитию можно с успехом лечить профилактически.
Аналогично, лечение пациентов, у которых диагностирована гипертония, можно начинать сразу после постановки диагноза. Гипертоническая болезнь обычно не проявляет каких-либо симптомов, но профилактическое лечение можно начинать для пациентов, у которых наблюдается предрасположенность к развитию гипертонии. Факторы риска для развития гипертонии включают возраст, расу (гипертония чаще встречается у чернокожих), семейную историю (гипертонию, встречающуюся в семьях), избыточный вес или тучность, недостаток активности, табакокурение, употребление слишком большого количества соли в пище, слишком маленькое количество калия в пище, недостаток витамина Ό в пище, избыточное употребление алкоголя, высокие уровни стресса, некоторые хронические состояния (например, высокий холестерин, диабет, болезнь почек и апноэ во время сна) и использование некоторых лекарственных препаратов (например, оральных контрацептивов, амфетаминов, диетических пилюль и некоторых просроченных и аллергических медикаментов).
Лечение пациентов с диагнозом атеросклероз можно начинать сразу после постановки диагноза. Однако предпочтительно осуществлять профилактическое лечение пациента с ранними признаками или предрасположенностью к атеросклерозу. Ранние признаки и факторы риска для атеросклероза включают возраст, семейную историю аневризм или ранних заболеваний сердца, гипертонию, высокие уровни холестерина, триглицеридов, инсулинорезистентность, диабет, тучность, курение, недостаток физической активности, нездоровое питание и высокие уровни С-реактивного белка.
Указанный способ настоящего изобретения для ингибирования гиперпроницаемости сосудов включает введение эффективного количества активного ингредиента, где указанный активный ингредиент включает дикетопиперазин или его фармацевтически приемлемую соль, нуждающемуся в этом животному для ингибирования сосудистой гиперпроницаемости. Дикетопиперазины настоящего изобретения имеют следующую формулу:
и выбирают из группы, в которой:
(a) К1 представляет собой боковую цепочку аспарагиновой кислоты и К2 представляет собой боковую цепочку аланина (ΌΆ-ΌΚΡ);
(b) К1 представляет собой боковую цепочку метионина и К2 представляет собой боковую цепочку аргинина (мК-ΌΚΡ);
(c) К1 представляет собой боковую цепочку тирозина и К2 представляет собой боковую цепочку глутаминовой кислоты (ΥΕ-ΌΚΡ).
Под термином боковая цепочка аминокислоты подразумевают тот факт, что часть указанной аминокислоты присоединена к общему для всех перечисленных аминокислот скелету ЧН2-СН-СООН. Например, боковая цепочка аланина представляет собой -СН3.
Способы получения дикетопиперазинов хорошо известны специалистам в данной области, и указанные способы можно использовать для синтеза дикетопиперазинов настоящего изобретения. См., например, патенты США № 4694081, 5817751, 5990112, 5932579 и 6555543, патентные заявки США 2004/0024180, РСТ заявках ΑΌ 96/00391 и ΑΌ 97/48685 и 5ιηιΐ1ι е! а1., Вюогд Мед. Сйеш. 1.е11егз, 8, 2369-2374 (1998), полное раскрытие которых включено в данное описание в качестве ссылки.
Например, дикетопиперазины можно получить, вначале синтезируя дипептиды. Дипептиды можно синтезировать способами, хорошо известными специалистам в данной области, используя Е-аминокислоты, Ό-аминокислоты или комбинации Ό- и Е-аминокислот. Предпочтительны твердофаз- 7 023932 ные способы синтеза пептидов. Естественно, дипептиды также доступны коммерчески из ряда источников, включая Зщта-ЛИпсН. δΐ. Ьош8, МО (преимущественно обычный синтез), Ρΐιοοηίχ 1пс., Ве1топ1, СА (обычный синтез) Иккег §с1епййс (обычный синтез) и Абхапссб СНсшТсск ЬошзуШе, ΚΥ.
После того как дипептид синтезирован или закуплен, осуществляют его циклизацию до получения дикетопиперазина. Этот процесс можно осуществить различными способами.
Например, в опубликованной патентной заявке США № 2004/0024180 раскрыт способ циклизации дипептидов. Вкратце, полученный дипептид нагревают в органическом растворителе, удаляя воду путем дистилляции. Предпочтительно, чтобы органический растворитель был низкокипящим азеотропом с водой, таким как ацетонитрил, аллиловый спирт, бензол, бензиловый спирт, н-бутанол, 2-бутанол, третбутанол, бутиловый эфир уксусной кислоты, четыреххлористый углерод, хлорбензол, хлороформ, циклогексан, 1,2-дихлорэтан, диэтилацеталь, диметилацеталь, этиловый эфир уксусной кислоты, гептан, метилизобутилкетон, 3-пентанол, толуол и ксилол. Температура зависит от скорости реакции, при которой происходит циклизация, и от используемого типа способствующего азеотропной перегонки агента. Указанную реакцию предпочтительно ведут при 50-200°С, более предпочтительно при 80-150°С. Интервал значений рН, при котором происходит циклизация, могут легко определить специалисты в данной области. Желательно, чтобы он составлял 2-9, предпочтительно 3-7.
Если одна или обе из аминокислот дипептида имеют или так дериватизированы, чтобы иметь, карбоксильную группу в своей боковой цепочке (например, аспарагиновой кислоты или глутаминовой кислоты), указанный дипептид предпочтительно циклизуют по способу патента США № 6555543. Вкратце, дипептид с все еще защищенным карбоксилом боковой цепи нагревают в нейтральных условиях. Обычно указанный дипептид нагревают при температуре от около 80 до около 180°С, предпочтительно при температуре около 120°С. Растворителем должен быть нейтральный растворитель. Например, растворитель может включать спирт (такой как бутанол, метанол, этанол и высшие спирты, но не фенол) и способствующий азеотропной перегонке сорастворитель (такой как толуол, бензол, или ксилол). Предпочтительно, чтобы спиртом был бутан-2-ол и способствующим азеотропной перегонке сорастворителем был бы толуол. Нагревание продолжают до тех пор, пока реакция не завершается, и такие времена можно определить эмпирически. Обычно дипептид циклизуют, используя его кипячение с обратным холодильником в течение около 8-24 ч, предпочтительно около 18 ч. Наконец, защитную группу у дикетопиперазина удаляют. При этом следует избегать использования сильных кислот (минеральных кислот, таких как серная кислота или хлористо-водородная кислота), сильных оснований (щелочей, таких как гидроксид калия или гидроксид натрия, и сильных восстанавливающих агентов (например, литийалюминийгидрида), чтобы сохранить хиральность конечного соединения.
Дипептиды, полученные на твердофазных смолах, можно циклизовать и выделять из смолы в одну стадию. См., например, патент США № 5817751. Например, смолу с присоединенным
Ν-алкилированным дипептидом суспендируют в толуоле или в смеси толуол/этанол в присутствии уксусной кислоты (например, 1%) или триэтиламина (например, 4%). Обычно предпочтительны щелочные условия циклизации из-за того, что в таких условиях циклизация происходит быстрее.
Для получения дикетопиперазинов, в которых боковые цепочки указанной аминокислоты являются дериватизированными, можно использовать производные аминокислоты в синтезе дипептидов, причем дипептиды могут быть дериватизированными и/или дикетопиперазины могут быть дериватизированными, как известно специалистам в данной области. См., например, приведенные выше ссылки.
Другие способы циклизации дипептидов и получения дикетопиперазинов хорошо известны специалистам в данной области, и их можно использовать при получении дикетопиперазинов, полезных в практике настоящего изобретения. См., например, перечисленные выше ссылки. Кроме того, многие дикетопиперазины, подходящие для использования в настоящем изобретении, можно получить из белков и пептидов, как раскрыто в патенте США № 7732403, полное содержание которого включено в данное описание в качестве ссылки. Кроме того, дикетопиперазины, подходящие для использования в настоящем изобретении, можно получить из коммерческих источников, например, от §уп§епе, Ιηάία или Нетто ГкагтасеиОсаЕ Ρνΐ. ЬЙ., 1пйа (оба обычный синтез).
Дикетопиперазины включают все возможные стереоизомеры, которые можно получить, варьируя конфигурацию отдельных хиральных центров, осей или поверхностей. Другими словами, дикетопиперазины включают все возможные диастереоизомеры, также как оптические изомеры (энантиомеры).
Физиологически приемлемые соли дикетопиперазинов также можно использовать в практике настоящего изобретения. Физиологически приемлемые соли включают обычные нетоксичные соли, такие как соли, полученные при взаимодействии с неорганическими кислотами (такими как хлористоводородная, бромисто-водородная, серная, фосфорная, азотная и т.п.), с органическими кислотами (такими как уксусная, пропионовая, янтарная, гликолевая, стеариновая, молочная, яблочная, винная, лимонная, глутаминовая, аспарагиновая, бензойная, салициловая, щавелевая, аскорбиновая кислоты и т.п.) или основаниями (такими как гидроксиды, карбонаты или бикарбонаты фармацевтически приемлемых катионов металлов или органических катионов, полученных из Ν,Ν-дибензилэтилендиамина, Ό-глюкозамина или этилендиамина). Такие соли получают обычным способом, например используя ней- 8 023932 трализацию формы свободного основания кислотой.
Как было указано выше, дикетопиперазин формулы I или его фармацевтически приемлемые соли можно использовать для ингибирования гиперпроницаемости сосудов и для лечения заболеваний или состояний, опосредованных сосудистой гиперпроницаемостью. Для этого дикетопиперазин или его фармацевтически приемлемую соль вводят нуждающемуся в таком лечении животному. Предпочтительно, чтобы животным было млекопитающее, такое как кролики, козы, собаки, кошки, лошади или люди. Наиболее предпочтительно, если животным является человек.
Дикетопиперазин формулы I или его фармацевтически приемлемую соль используют в настоящем изобретении в качестве активного ингредиента. Термин активный ингредиент используют в описании для обозначения соединения, обладающего терапевтической, фармацевтической или фармакологической активностью и в частности, раскрытой в описании терапевтической, фармацевтической или фармакологической активностью. Дикетопиперазин или его соль не используют в настоящем изобретении в качестве носителя или в качестве части системы носителя фармацевтической композиции, как раскрыто, например, в патентах США № 5976569, 6099856, 7276534 и РСТ заявках АО 96/10396, АО 2006/023943, АО 2007/098500, АО 2007/121411 и АО 2010/102148.
Эффективные дозированные формы, способы введения и дозированные количества для соединений настоящего изобретения (т.е. дикетопиперазина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли) можно определить эмпирически, используя представленные здесь руководства. Специалистам в данной области должно быть понятно, что дозовое количество будет меняться в зависимости от подлежащего лечению конкретного заболевания или состояния, тяжести заболевания или состояния, способа (способов) введения, длительности лечения, идентичности каким-либо другим лекарственным средствам, которые вводят животному, возраста, размера и вида животного и подобных факторов, известных в медицине и ветеринарии. Обычно подходящая дневная доза соединения настоящего изобретения - это такое количество соединения, которое является наименьшей дозой, эффективной для достижения терапевтического эффекта. Однако дневную дозу определяет лечащий врач или ветеринар с учетом объема медицинских знаний. При желании, эффективную дневную дозу можно вводить в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более поддоз, которые вводят раздельно с соответствующими интервалами в течение дня. Введение указанного соединения следует продолжать до достижения приемлемой реакции.
В частности, эффективное дозовое количество соединения настоящего изобретения для ингибирования гиперпроницаемости сосудов составляет от 10 нг/кг/день до 225 мг/кг/день, предпочтительно от 500 нг/кг/день до 150 мг/кг/день, наиболее предпочтительно от 1 до 30 мг/кг/день. При пероральном введении взрослому человеку доза должна составлять предпочтительно от около 1 мг/день до около 10 г/день, более предпочтительно доза должна составлять от около 60 мг/день до около 6 г/день, наиболее предпочтительно доза должна составлять от около 100 до около 1200 мг/день, предпочтительно введенная в нескольких дозах.
В настоящем изобретении предложен способ модулирования цитоскелета эндотелиальных клеток у животного. Модулирование цитоскелета может понизить гиперпроницаемость сосудов и повысить сосудистую гипопроницаемость (т.е. проницаемость ниже основных уровней), тем самым, возвращая эндотелий к состоянию гомеостаза. Соответственно, указанные заболевания и состояния опосредованные гиперпроницаемостью сосудов можно лечить (см. выше), и такие заболевания и состояния, опосредованные сосудистой гипопроницаемостью, также можно лечить. Последний тип заболеваний и состояний включает старение печени, атерогенез, атеросклероз, цирроз, фиброз печени, печеночную недостаточность и первичный и метастизирующий рак печени.
Указанный способ модулирования цитоскелета эндотелиальных клеток включает введение эффективного количества дикетопиперазина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли животному. Дикетопиперазины представляют собой то же самое, что раскрыто выше для ингибирования сосудистой гиперпроницаемости, и термин животное имеет те же самые значения, что представлены выше.
Формы эффективных доз, способы введения и дозовое количество для соединений настоящего изобретения (т.е. дикетопиперазина формулы I или его фармацевтически приемлемой соли) для модулирования цитоскелета можно определить эмпирически, используя представленные здесь указания. Специалистам в данной области должно быть понятно, что дозовое количество будет меняться в зависимости от подлежащего лечению конкретного заболевания или состояния, способа (способов) введения, длительности лечения, идентичности любых других лекарственных средств, которые вводят животному, возраста, размеров и вида животного и тому подобных факторов известных врачам и ветеринарам. Обычно подходящая дневная доза соединения настоящего изобретения должна быть такой, чтобы количество соединения соответствовало наименьшей дозе, которая эффективно проявляет терапевтический эффект. Однако дневную дозу будет определять лечащий врач или ветеринар в соответствии с объемом медицинских знаний. При желании, эффективную дневную дозу можно вводить отдельно в виде двух, трех, четырех, пяти, шести или более разделенных доз с соответствующими интервалами в течение дня. Введение соединения должно продолжаться непрерывно до достижения приемлемой реакции.
В частности, количество эффективной дозы соединения по настоящему изобретению для модулирования цитоскелета эндотелиальных клеток составляет от 10 нг/кг/день до 225 мг/кг/день, предпочти- 9 023932 тельно от 500 нг/кг/день до 150 мг/кг/день, наиболее предпочтительно от 1 до 30 мг/кг/день. При пероральном введении взрослым людям доза предпочтительно составляет от 1 до около 10000 мг/день, более предпочтительно указанная доза составляет от около 60 до около 6000 мг/день, более предпочтительно указанная доза составляет от около 100 до около 1200 мг/день, предпочтительно в виде нескольких доз.
Соединения по настоящему изобретению (т.е. дикетопиперазины формулы I, их фармацевтически приемлемые соли) можно вводить пациенту-животному для лечения любым подходящим способом введения, включая пероральный, назальный, парентеральный (например, внутривенный, внутрибрюшинный, подкожный или внутримышечный), трансдермальный, внутриглазной и местный (включая буккальный и сублингвальный). Обычно предпочтительно пероральное введение для любого заболевания или состояния, которое лечат по способу настоящего изобретения. Предпочтительными способами введения для лечения заболеваний и состояний глаз являются пероральный, внутриглазной и местный. Наиболее предпочтительным является пероральный способ. Предпочтительными способами введения для лечения заболеваний и состояний мозга являются пероральный и парентеральный. Наиболее предпочтительным способом является пероральный. Хотя соединения по настоящему изобретению можно вводить отдельно, предпочтительно вводить указанные соединения в виде фармацевтических лекарственных форм (композиций).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают соединение или соединения настоящего изобретения в качестве активного ингредиента в смеси с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей и, необязательно, с одним или более из других соединений, лекарственных средств или других материалов. Каждый носитель должен быть приемлемым в том смысле, что он должен быть совместим с другими ингредиентами композиции и не должен наносить вред животному. Фармацевтически приемлемые носители хорошо известны специалистам в данной области. Независимо от выбранного способа введения, соединения по настоящему изобретению готовят в виде фармацевтически приемлемых доз, используя обычные способы, хорошо известные специалистам в данной области. См., например, РепипдЮп'х РЬагтасеибса1 8с1спсс5.
Композиции по настоящему изобретению, пригодные для перорального введения, могут быть в форме капсул, саше, пилюль, таблеток, порошков, гранул, или в виде растворов или суспензий в водных или неводных жидкостях, или в виде эмульсий типа масло-в-воде или вода-в-масле, или в виде эликсиров или сиропов, или в виде пастилок (с использованием инертных оснований, таких как желатин и глицерин, или сахароза и акация) и т.п., причем каждая содержит определенное количество соединения или соединений по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. Соединение или соединения по настоящему изобретению можно также вводить в виде шариков, лекарственных кашек или паст.
В твердых дозированных формах по настоящему изобретению для перорального введения (в капсулах, таблетках, пилюлях, драже, порошках, гранулах и т.п.) указанный активный ингредиент (т.е. дикетопиперазин формулы I, его фармацевтически приемлемой соли или комбинации вышеперечисленного) смешивают с одним или более из фармацевтически приемлемых носителей, таких как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или любым из следующих: (1) наполнителей или разбавителей, таких как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и/или кремниевая кислота; (2) связующих, таких как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и/или смола акации; (3) увлажняющих агентов, таких как глицерин; (4) разрыхляющих агентов, таких как агар-агар, карбонат кальция, картофельный крахмал или крахмал тапиоки, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия; (5) стабилизирующих растворы агентов, таких как парафин; (6) ускорителей абсорбции, таких как соединения четвертичного аммония; (7) смачивающих агентов, таких как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат; (8) абсорбентов, таких как каолин и бентонит; (9) смазывающих агентов, таких как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрийлаурилсульфат и их смеси; и (10) красящих агентов. В случае капсул, таблеток и пилюль фармацевтические композиции могут также включать буферирующие агенты. Твердые композиции аналогичного типа можно использовать в качестве наполнителей в мягкие и твердые желатиновые капсулы, используя такие эксципиенты, как лактоза или молочные сахара, так же как высокомолекулярные полиэтиленгликоли и т.п.
Таблетки можно готовить путем прессования или литья необязательно с одним или более из вспомогательных ингредиентов. Прессованные таблетки можно получать, используя связующие (например, желатин или гидроксипропилметилцеллюлозу), смазывающие агенты, инертные разбавители, консерванты, разрыхлители (например, натрийкрахмалгликолят или сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу), поверхностно-активные или диспергирующие агенты. Литые таблетки можно получить путем плавления в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем.
Таблетки и другие твердые дозированные формы фармацевтических композиций по настоящему изобретению, такие как драже, капсулы, пилюли и гранулы, могут необязательно быть шероховатыми или их можно получить с покрытиями или в оболочках, таких как энтерические покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления лекарственных средств. Их можно также приготовить таким образом, чтобы обеспечить медленное или контролируемое выделение используемого здесь активного ингредиента, используя, например, гидроксипропилметилцеллюлозу в различных пропорциях,
- 10 023932 чтобы обеспечить необходимый профиль выделения, другие полимерные матрицы, липосомы и/или микросферы. Их можно стерилизовать, например, путем фильтрации через удерживающий бактерии фильтр. Указанные композиции могут также необязательно содержать придающие непрозрачность агенты и могут быть композиции, которые выделяют, только или предпочтительно, указанный активный ингредиент, в конкретной части желудочно-кишечного тракта, необязательно, замедленным образом. Примеры оболочковых композиций, которые можно использовать, включают полимерные вещества и воски. Указанный активный ингредиент также может быть в микроинкапсулированной форме.
Жидкие дозированные формы для перорального введения соединений настоящего изобретения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активного ингредиента, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, которые обычно используют на практике, такие как, например, вода или другие разбавители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофуриловый спирт, полиэтиленгликоли и эфиры жирных кислот сорбита и их смеси. Кроме инертных растворителей, пероральные композиции могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, вкусовые агенты, красители, ароматизаторы и консерванты.
Суспензии, кроме активных ингредиентов, могут содержать суспендирующие агенты, такие как, например, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитан и сорбитановые эфиры, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант и их смеси.
В настоящем изобретении предложены фармацевтические продукты, подходящие для лечения глаз. Такие фармацевтические продукты включают фармацевтические композиции, устройства и импланты (которые могут быть композициями или устройствами).
Фармацевтические лекарственные формы (композиции) для внутриглазных инъекций соединения или соединений настоящего изобретения в глазное яблоко включают растворы, эмульсии, суспензии, частицы, капсулы, микросферы, липосомы, матрицы и т.д. См., например, патент США № 6060463, патентную публикацию США № 2005/0101582 и РСТ заявку ТОО 2004/043480, полное раскрытие которых включено в описание по ссылке. Например, фармацевтические композиции для внутриглазных инъекций могут включать одно или более из соединения настоящего изобретения в комбинации с одним или более из фармацевтически приемлемый стерильных изотонических водных или неводных растворов, суспензий или эмульсий, которые могут содержать антиоксиданты, буферы, суспендирующие агенты, загущающие агенты или повышающие вязкость агенты (такие как полимер гиалуроновой кислоты). Примеры подходящих водных и неводных носителей включают воду, солевой раствор (предпочтительно 0,9%), декстрозу в воде (предпочтительно 5%), буферы, диметилсульфоксид, спирты и полиолы (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и тому подобные). Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты и эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Кроме того, пролонгированную абсорбцию инъектируемой фармацевтической формы можно обеспечить путем включения агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как полимеры и желатин. Формы депо для инъекций можно получить путем включения лекарственного средства в микрокапсулы или микросферы, полученные из биоразлагаемых полимеров, таких как полилактид-полигликолид. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры), поли(гликолевую)кислоту, поли(молочную)кислоту, поликапролактон и поли(ангидриды). Композиции депо для инъекций также получают путем заключения лекарственного средства в липосомы (состоящие из обычных ингредиентов, таких как дипальмитоилфосфатидилхолин) или в микроэмульсии, которые совместимы с тканями глаза. В зависимости от отношения лекарственного средства к полимеру или липиду, природы конкретных полимерных или липидных компонентов, типа используемых липосом и от того, нанесено или нет покрытие на микрокапсулы или микросферы, скорость выделения лекарственного средства из микрокапсул, микросфер и липосом можно регулировать.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить хирургическим путем, в виде глазных имплантов. Например, контейнер-носитель, содержащий способные к диффузии стенки из поливинилового спирта или поливинилацетата и содержащий соединение или соединения настоящего изобретения, можно имплантировать внутрь или на склеру (белковую оболочку глаза). В качестве другого примера соединение или соединения настоящего изобретения можно включить в полимерную матрицу, созданную из полимера, такого как поликапролактон, поли(гликолевая)кислота, поли(молочная)кислота, поли(ангидрид) или липидов, таких как себациновая кислота, и можно имплантировать на склеру или в глаз. Такой способ обычно осуществляют для животных, которым вводят местные или локальные анестетики и делают маленький разрез позади роговицы. Затем матрицу вводят через разрез и зашивают склеру.
Соединения по настоящему изобретению можно также наносить на поверхность глаза, и предпочтительным вариантом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для местного использования, пригодная для нанесения на глаз.
- 11 023932
Фармацевтические композиции для местного применения, пригодные для нанесения на глаз, включают растворы, суспензии, дисперсии, капли, гели, гидрогели и мази. См., например, патент США № 5407926 и РСТ заявки νϋ 2004/058289, νϋ 01/30337 и νϋ 01/68053, полное раскрытие которых включено в данное описание в качестве ссылки.
Местные лекарственные композиции, пригодные для нанесения на глаз, включают одно или более из соединений настоящего изобретения в водном или неводном основании. Местные композиции могут также включать усилители абсорбции, усилители проницаемости, загущающие агенты, повышающие вязкость агенты, агенты установления и/или поддержания значений рН, агенты для регулировки осмотического давления, консерванты, поверхностно-активные агенты, буферы, соли (предпочтительно хлорид натрия), суспендирующие агенты, диспергирующие агенты, солюбилизирующие агенты, стабилизаторы и/или регулирующие тоничность агенты. Композиции для местного нанесения, пригодные для нанесения на глаз, предпочтительно включают усилители абсорбции или проницаемости, чтобы промотировать абсорбцию или проницаемость соединения или соединений по настоящему изобретению в глаз и/или загущающие агенты или повышающие вязкость агенты, которые способны увеличить время пребывания соединения или соединений по настоящему изобретению в глазу. См. РСТ заявки νϋ 2004/058289, νϋ 01/30337 и νϋ 01/68053. Примеры усилителей абсорбции/проницаемости включают метилсульфонилметан, один или в комбинации с диметилсульфоксидом, карбоновой кислотой и поверхностноактивными агентами. Примеры загущающих агентов и повышающих вязкость агентов включают декстраны, полиэтиленгликоли, поливинилпирролидон, полисахаридные гели, Се1п1е®, полимеры целлюлозы (такие как гидроксипропилметилцеллюлоза), карбоксилсодержащие полимеры (такие как полимеры или сополимеры акриловой кислоты), поливиниловый спирт и гиалуроновую кислоту или их соли.
Жидкие дозированные формы (например, растворы, суспензии, дисперсии и капли), пригодные для лечения глаз, можно получить, например растворяя, диспергируя, суспендируя и т.д. соединение или соединения настоящего изобретения в носителях, таких как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, этанол и т.п., для получения растворов, дисперсий или суспензий. При желании, фармацевтические композиции могут также содержать небольшие количества нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН буферирующие агенты и т.п., например ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, ацетат натрий триэтаноламина, олеат триэтаноламина и т.п.
Водные растворы и суспензии, пригодные для лечения глаз, могут включать, кроме соединения или соединений по настоящему изобретению, консерванты, поверхностно-активные агенты, буферы, соли (предпочтительно хлорид натрия), регулирующие тоничность агенты и воду. Если используют суспензии, размеры частиц должны быть меньше чем 10 мкм, чтобы минимизировать раздражение глаз.
Если используют растворы или суспензии, вводимое в глаз количество не должно превышать 50 мкл, чтобы избежать вытекания из глаза.
Коллоидные суспензии, пригодные для лечения глаз, обычно образованы из микрокапсул (т.е. микросферы, наносферы, микрокапсулы или нанокапсулы, где микросферы и наносферы являются, главным образом, монолитными частицами полимерных матриц, в которые фармацевтические композиции заключены, адсорбированы или заключены каким-либо другим образом, тогда как композиции действительно инкапсулированы в микрокапсулы и нанокапсулы). Верхний предел размеров указанных микрочастиц составляет от около 5 до около 10 мкм.
Офтальмологические мази, пригодные для лечения глаз, включают соединение или соединения по настоящему изобретению в подходящем основании, таком как минеральное масло, жидкий ланолин, белый вазелин, комбинации двух или всех трех из предыдущего или гели на основе полиэтиленминеральное масло. Необязательно могут быть включены консерванты.
Офтальмологические гели, пригодные для лечения глаз, включают соединение или соединения по настоящему изобретению, суспендированные в гидрофильном основании, таком как карпобол-940 или в комбинации этанола, воды и пропиленгликоля (например, в отношении 40:40:20). Используют гелеобразующие агенты, такие как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или аммонизированный глицирризинат. Необязательно могут быть включены консерванты и/или регулирующие тоничность агенты.
Гидрогели, пригодные для лечения глаз, образуются путем включения способных к набуханию, гелеобразующих полимеров, таких как перечисленные выше, в качестве загущающих агентов или повышающих вязкость агентов, за исключением того, что композиции, которые специалисты называют гидрогели, обычно отличаются более высокой вязкостью, чем композиции, которые называют загущенным раствором или суспензией. В противоположность таким предварительно сформированным гидрогелям, можно также получить композиции таким образом, чтобы гель образовывался ίη δίΐπ после нанесения на глаза. Такие гели являются жидкими при комнатной температуре, но гелями при более высоких температурах (и поэтому их называют термообратимыми гидрогелями), таких как те, что наблюдаются при контакте с жидкостями организма. Биосовместимые полимеры, которые придают указанное свойство, включают полимеры и сополимеры акриловой кислоты, производные Ν-изопропилакриламида и АВА блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (обычно называемые полоксамерами и доступные
- 12 023932 под торговой маркой Р1игошс® от ВА5Р-Хаупбо11с).
Предпочтительными дисперсиями являются липосомальные дисперсии, и в этом случае композиции заключены внутри липосом (микроскопические пузырьки, состоящие из чередующихся водных отделений и липидных бислоев).
Глазные капли могут быть приготовлены на водной или неводной основе, также включающей один или более из диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов. Капли можно ввести с помощью простых глазных флаконов с крышкой-капельницей или с помощью пластиковых флаконов, приспособленных для введения по каплям жидкого содержимого с помощью крышки специальной формы.
Соединения по настоящему изобретению можно также вводить местно с помощью пропитанного лекарственным средством твердого носителя, который вводят в глаз. Выделение лекарственного средства обычно происходит в результате растворения или биоэрозии полимера, осмоса или их комбинаций. Можно использовать некоторые системы доставки матричного типа. Такие системы включают гидрофильные мягкие контактные линзы, пропитанные или смоченные необходимым соединением настоящего изобретения, так же как биоразлагаемые или растворяемые устройства, которые нет необходимости удалять после помещения в глаза. Указанные растворимые глазные вставки могут состоять из любых разлагаемых веществ, присутствие которых глаз может вытерпеть и которые совместимы с соединением по настоящему изобретению, которое следует ввести. Такие вещества включают, но ими не ограничиваются, поли(виниловый спирт), полимеры и сополимеры полиакриламида, этилакрилата и винилпирролидона, также как сшитые полипептиды или полисахариды, такие как хитин.
Дозированные формы для других типов местного введения (т.е. не в глаза) или для чрескожного введения соединения настоящего изобретения включают порошки, спреи, мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, растворы, пластыри, капли и средства для ингаляции. Указанный активный ингредиент можно смешивать в стерильных условиях с фармацевтически приемлемыми носителями и с любыми буферами или распыляющими веществами, которые могут понадобиться. Указанные мази, пасты, кремы и гели могут содержать, кроме активного ингредиента, эксципиенты, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси. Порошки и спреи могут содержать, кроме активного ингредиента, эксципиенты, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и полиамидный порошок или смеси указанных веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные распыляющие агенты, такие как хлорфторуглеводороды и летучие незамещенные углеводороды, такие как бутан и пропан. Трансдермальные пластыри обладают дополнительным преимуществом, обеспечивая контролируемую доставку соединений настоящего изобретения в организм. Такие дозированные формы можно получить, растворяя, диспергируя или каким-либо другим образом включая одно или более из соединений настоящего изобретения в соответствующую среду, такую как эластомерный материал матриц. Можно также использовать усилители абсорбции для повышения проникновения соединений через кожу. Скорость такого проникновения можно контролировать или создавая мембрану с контролируемой скоростью выделения, или диспергируя указанное соединение в полимерной матрице или геле. Пропитанный лекарственным веществом твердый носитель (например, повязку) также можно использовать для местного введения.
Фармацевтические композиции включают такие, которые пригодны для введения путем ингаляций или вдуваний или для назального введения. Для введения в верхнюю часть (назальную) или нижнюю часть респираторного тракта путем ингаляции соединения настоящего изобретения обычно доставляют, используя инсуфлятор, распылитель или контейнер под давлением или другие обычные средства распределения аэрозольных спреев. Находящиеся под давлением контейнеры могут включать подходящие распыляющие вещества, такие как дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторэтан, двуокись углерода или другой подходящий газ. В случае аэрозольных баллонов под давлением единичную дозу можно определить, используя клапан, обеспечивающий введение определенного количества вещества.
Альтернативно, для введения путем ингаляции или вдувания композиция может иметь форму сухого порошка, например смеси в виде порошка одного или более из соединений настоящего изобретения и подходящего порошкового основания, такого как лактоза или крахмал. Порошковые композиции могут быть представлены в единичной дозовой форме, например в виде капсулы или картриджа, или, например, в желатиновой или блистерной упаковке, из которой порошок можно вводить с помощью ингалятора, устройства для вдувания или дозирующего ингалятора.
Для интраназального введения соединения по настоящему изобретению можно вводить, используя капли в нос или жидкий спрей, как, например, с помощью пластикового флакона распылителя или дозирующего ингалятора. Жидкие спреи обычно распыляют из контейнеров, находящихся под давлением. Типичными распылителями являются ММошеЮг (ХУиНгор) и МеЛйа1ег (ΚίΚοΓ).
Капли для носа могут быть приготовлены с водным или неводным основанием, которое также включает один или более из диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов или суспендирующих агентов. Капли можно вводить с помощью простого глазного флакона с капельницей или с помощью пластикового флакона, снабженного для доставки жидкого содержимого по каплям специальной
- 13 023932 формы пробки.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, пригодные для парэнтеральных введений, включают одно или более из соединения по настоящему изобретению в комбинации с одним или более из фармацевтически приемлемых стерильных изотонических водных или неводных растворов, дисперсий, суспензий или эмульсий или стерильных порошков, которые можно восстановить в стерильные растворы или дисперсии для инъекций непосредственно перед использованием и которые могут содержать антиоксиданты, буферы, солюты, которые придают композиции изотоничность с кровью предполагаемого реципиента, или суспендирующие или загущающие агенты. Также можно использовать покрытые лекарственным препаратом стенты.
Примеры подходящих водных или неводных носителей, которые можно использовать в фармацевтических композициях по настоящему изобретению, включают воду, этанол, полиоли (такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль и т.п.), и их подходящие смеси, растительные масла, такие как оливковое масло, и органические сложные эфиры для инъекций, такие как этилолеат. Соответствующую текучесть можно поддерживать, используя, например, кроющие материалы, такие как лецитин, поддерживая необходимый размер частиц в случае дисперсий и используя поверхностно-активные агенты.
Указанные композиции могут также содержать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгирующие агенты и диспергирующие агенты. Может также оказаться желательным включить в композиции обеспечивающие изотоничность агенты, такие как сахара, хлорид натрия и т.п. Кроме того, пролонгированную абсорбцию фармацевтических форм для инъекций можно обеспечить путем включения агентов, которые замедляют абсорбцию, таких как алюминиймоностеарат и желатин.
В некоторых случаях для обеспечения пролонгированного эффекта лекарственного препарата желательно замедлить абсорбцию лекарственного препарата, введенного путем подкожно или внутримышечной инъекции. Это можно осуществить, используя жидкие суспензии кристаллического или аморфного материала, отличающегося плохой растворимостью в воде. Тогда скорость абсорбции лекарственного препарата будет зависеть от скорости растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера и формы кристаллов. Альтернативно, замедленную абсорбцию парентерально-введенного лекарственного средства обеспечивают, растворяя или суспендируя лекарственное средство в масляном носителе.
Формы депо для инъекций получают, создавая микроинкапсулирующие матрицы лекарственных средств в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от отношения количества лекарственного средства к полимеру и природы конкретного используемого полимера, скорость выделения лекарственного средства можно регулировать. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Композиции депо для инъекций получают также, включая лекарственные средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма. Материалы, предназначенные для инъекций, можно стерилизовать, например, путем фильтрования через удерживающие бактерии фильтры.
Композиции могут быть представлены в виде единичной дозы или множества доз в герметизированных контейнерах, например в ампулах и пробирках, и они могут храниться в лиофилизированном состоянии, которое требует всего лишь добавления стерильного жидкого носителя, например воды для инъекций, непосредственно перед использованием. Экстемпоральные растворы и суспензии для инъекций можно приготовить из стерильных порошков, гранул и таблеток, описанных выше типов.
Дикетопиперазины формулы I или их фармацевтически приемлемые соли можно вводить отдельно для лечения заболевания или состояния, включающего повышенную проницаемость сосудов или дисфункцию цитоскелета. Альтернативно, дикетопиперазин или его соль можно вводить в комбинации друг с другом и/или в комбинации с одним или более из других способов или лекарственных средств, подходящих для лечения указанного заболевания или состояния. Например, дикетопиперазин или его соль можно вводить до, во время (включая одновременное введение) или после другого лечения или введения другого лекарственного средства. В случае другого лекарственного средства указанное лекарственное средство и дикетопиперазин или его соль можно вводить в виде отдельной фармацевтический композиции или в виде части такой же фармацевтической композиции.
В настоящем изобретении предложены наборы. Такие наборы включают контейнер, содержащий дикетопиперазин формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. Указанные наборы могут также включать один или более из дополнительных контейнеров, каждый из которых содержит одно или более из других лекарственных средств, пригодных для использования в способах настоящего изобретения. Подходящие контейнеры включают ампулы, флаконы (включая флаконы с капельницами или легко сжимаемые пластиковые флаконы), блистерные упаковки, ингаляторы, банки, распылители, пакетики (например, из фольги, бумаги, целлофана или других материалов), шприцы и тубы. Указанные наборы могут также содержать инструкции для введения дикетопиперазина или его соли и, необязательно, одно или более из других лекарственных средств, пригодных для использования в способах по настоящему изобретению. Указанные инструкции могут быть, например, напечатаны на упаковках, содержащих контейнер (контейнеры), могут быть напечатаны на этикетках, прилагаемых к указанным наборам или контейнерам или могут быть напечатаны на отдельном листе бумаги, который прилагается к набору. Упа- 14 023932 ковки, содержащие контейнер (контейнеры), могут представлять, например, коробки или контейнер (контейнеры) может быть упакован, например, в пластиковую стрейч-пленку. Указанные наборы могут также содержать другие материалы, хорошо известные специалистам в данной области и которые могут оказаться желательными с коммерческой точки зрения или с точки зрения потребителя. Например, указанные наборы могут содержать инструкции, которые помогают пациентам справляться с его/ее диабетом или гипертонией.
Используемые в описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения формы в единственном числе включают также ссылки на них во множественном числе, если контекст не указывает ясно иное. Например, выражение один означает означают один или более.
В том смысле как здесь использованы, термины включает и включающий включают все более узкие термины, такие как состоящий практически из и состоящий из в качестве альтернативных вариантов настоящего изобретения, характеризуемых здесь терминами включает или включающий.
Что касается термина состоящий практически из, такая фраза ограничивает объем пункта формулы изобретения конкретными стадиями и материалами, и тем, что материально не влияет на раскрытые здесь основные и новые характеристики настоящего изобретения. Основными и новыми характеристиками настоящего изобретения могут быть ингибирование сосудистой гиперпроницаемости, модулирование цитоскелета эндотелиальных клеток или и то и другое у животного.
Дополнительные цели, преимущества и новые отличительные черты настоящего изобретения станут очевидны специалистам в данной области при рассмотрении следующих нелимитирующих примеров.
Примеры
Пример 1. Действие ΌΆ-ΌΚΡ на ЕС18.
Анализы осуществляют для определения действия ΌΆ-ΌΚΡ на трансэндотелиальное электрическое сопротивление (ТЕК) клеток эндотелия гломерулярных микрососудов почек человека (АСВК1 128, Се11 8у81ет8 Согрогайои (исключительный дистрибьютор для АррДеб Се11 Вю1оду Кезеагсй 1и8Йи1е), КиЫаиб, ХА). Электрическое сопротивление измеряют, используя электрическую систему измерения полного сопротивления клетки-субстрат (ЕС18) (ΕΟ8Ζ9, от Аррйеб ВюрЬу8Ю8), используя 8-луночные планшеты с блоком электродов (8Х10Е). Каждую лунку планшетов покрывают 5 мкг/см2 фибронектина в НВ88, добавляя фибронектин в объеме 100 мкл/лунку и инкубируя планшеты в течение 30 мин в инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Раствор фибронектина удаляют и в каждую лунку добавляют 400 мкл культуральной среды ЕОМ-2 (Ьоп/а). Планшеты подключают к системе ЕОЖ9 и электрически стабилизируют. Среду ЕОМ-2 отсасывают и заменяют 200 мкл культуральной среды ЕОМ-2, содержащей 100000 клеток/лунку. Планшеты снова подключают к системе ЕОЖ9, и инкубируют в течение 24 ч в инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Среду ЕОМ-2 отсасывают и заменяют 400 мкл свежей культуральной средой ЕОМ-2 на ячейку. Планшеты снова подключают к системе ЕОЖ9 и инкубируют в течение 6 ч в инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Приготавливают растворы тестируемых соединений в НВ88 и помещают в инкубатор для уравновешивания. Тестируемые соединения добавляют в соответствующие лунки до следующих конечных концентраций: ЭА-ЭКР (100 мкМ) (81дта) и ΤΝΕα (1 нг/мл) (81дта). ЕС18 (сопротивление) регистрируют в течение 90 ч.
В клетках гломерулярного эндотелия 100 мкМ одного только ЭА-ЭКР демонстрируют ЕС18 по сравнению с результатами для необработанных клеток, начиная примерно с 5 ч, достигают значимых значений через 12 ч и сохраняют эти значения в течение 35 ч после обработки. Хотя и не очень существенно, ЭА-ЭКР демонстрируют способность предотвращать спад ЕС18, индуцируемый ΤΝΕα.
Пример 2. Действие ЭА-ЭКР на ЕС18.
Анализы осуществляют для определения действия ЭА-ЭКР на трансэндотелиальное электрическое сопротивление (ТЕК) эндотелиальных клеток сетчатки человека (АСВК1 181, Се11 8у81ет8 Согрогайои (исключительный дистрибьютор для АррДеб Се11 Вю1оду Ке8еагсй 1и8Йи1е), КйЫаиб, ХА). Электрическое сопротивление измеряют, используя электрическую систему измерения полного сопротивления клетки-субстрат (ЕС18) ^Ο8Ζ9, от АррДеб Вюр11у8Ю8) по способу примера 1, но используя 96-луночные планшеты с блоком электродов (8Х10Е). Также используют несколько доз ЭА-ЭКР (0,5, 5,0, 50 и 100 мкМ). ЭА-ЭКР приводит к дозозависимому возрастанию ЕС18 (ТЕК), причем доза 100 мкМ приводит к самому большому увеличению.
Пример 3. Действие ЭА-ЭКР на образование стрессорных фибрилл актина.
Клетки эндотелия сетчатки человека после 12 пассажей (АСВК1 181, Се11 8у81ет8 Согрогайои (исключительный дистрибьютор для Аррйеб Се11 Вю1оду Ке8еагсй 1и8Ши1е), КйЫаиб, ХА) высевают на 16-луночные стеклянные предметные стекла, покрытые 5 мкг/см2 фибронектина в количестве 5000 клеток/лунку в полном объеме 200 мкл среды ЕОМ-2 (Ьоп/а).
Предметные стекла культивируют в инкубаторе при 37°С с 5% СО2 в течение 48 ч с ежедневной заменой среды. Затем добавляют тестируемые соединения (ЭА-ЭКР, 8ΙΡ и ΤΝΕα), разбавленные сбалансированным солевым раствором (НВ88; Боп/а), получая следующие конечные концентрации: ЭА-ЭКР (100 мкМ) (81дта), ΤΝΕα (1 нг/мл) (81дта) и 81Р (1 мкМ) (81дта). Предметные стекла инкубируют с тес- 15 023932 тируемыми соединениями в течение 15 мин или 3 ч в инкубаторе при 37°С с 5% СО2. После указанного инкубирования среду отсасывают и полученные клетки фиксируют, используя 3,6% формальдегид в буферированном фосфатом солевом растворе (ΡΒδ) в течение 10 мин при комнатной температуре. Затем все лунки промывают дважды порциями по 100 мкл ΡΒδ. Полученные клетки пермеабилизируют, используя 0,1% Ттйои Х-100 в ΡΒδ в течение 5 мин. Затем все лунки промывают дважды 100 мкл ΡΒδ и добавляют 50 мкл разбавления 1:40 родамин-фаллоидина (1пуйтодеи) в ΡΒδ для окрашивания для Р-актина, и оставляют на полученных клетках в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем все лунки промывают дважды 100 мкл ΡΒδ. Затем 100 мкл ΡΒδ добавляют в каждую лунку, и полученные клетки наблюдают и фотографируют, используя инвертационный микроскоп, используя родаминовый фильтр (возбуждение 530/эмиссия 590).
Клетки эндотелия сетчатки, обработанные только одним ΌΆ-ΌΚΡ, демонстрируют диффузное окрашивание мембранного Р-актина при 15 мин и при 3 ч. При обработке только одним ΤΝΡα, стрессорные фибриллы видны все время, причем количество клеток, демонстрирующих стрессорные фибриллы, и плотность фибрилл возрастает с 15 мин до 3 ч. ΌΆ-ΌΚΡ уменьшает образование стрессорных фибрилл и/или плотность фибрилл, вызванные ΤΝΡα в оба момента времени. Клетки, обработанные только одним δΙΡ, демонстрируют кортикальные кольца актина, в 15 мин и в 3 ч. ΌΆ-ΌΚΡ, по-видимому, увеличивает кортикальные кольца в 15 мин и в 3 ч.
δΙΡ (сфингосин-1 фосфат) играет очень важную роль в образовании и сохранении сосудистого эндотелия. δΙΡ представляет собой конститутивный сигнальный импульс, который облегчает организацию и функции барьера сосудистого эндотелия за счет его воздействия на цитоскелет актина. В частности, δΙΡ участвует в образовании актиновых фибрилл и организации адгезионных контактов. Уменьшение количества δΙΡ приводит к сосудистому пропотеванию и отеку, и δΙΡ может уменьшить дисфункции эндотелия и восстановить барьерные функции.
В указанном эксперименте ΌΆ-ΌΚΡ демонстрируют способность к усилению защитных эффектов δΙΡ в клетках эндотелия сетчатки. ΌΆ-ΌΚΡ также уменьшает образование стрессорных фибрилл, индуцируемое ΤΝΡα. Диффузное перинуклеарное окрашивание наблюдается в клетках, обработанных только одним ΌΆ-ΌΚΡ.
Пример 4. Действие ΌΆ-ΌΚΡ на КйоА.
Ремоделирование цитоскелета клеток эндотелия является основным для многих функций эндотелия. Семейство Кйо маленьких ΟΤΡ-связывающих белков было идентифицировано как ключевые регуляторы динамики цитоскелета Р-актина. Семейство Кйо состоит из трех изоформ, КйоЛ, ΚΙιοΒ и КйоС. Активация активности КйоА приводит к заметному образованию стрессорных фибрилл в клетках эндотелия. Стимуляция эндотелиальных клеток тромбином повышает Кйо ΟΤΡ и фосфорилирование миозина, что согласуется с возросшей сократительной способностью клеток. Ингибирование КйоА блокирует такую реакцию и утрату барьерных функций, демонстрируя решающую роль Кйо в сосудистой проницаемости.
Указанный эксперимент осуществляют, используя коммерчески доступный активационный анализ Кйо (ΟΌΙδΑ), полученный от СуЮ5ке1еЮп. Оеиует, Со1отабо, следуя протоколу изготовителя. Вкратце, клетки после 8 или 12 пассажей эндотелия сетчатки человека (АСΒКI 181, Аррйеб Се11 Ею^ёу Кекеагсй Ιηδίίΐυΐο, ΚίιΡΙαηύ, \УА) культивируют на покрытых фибронектином (1 мкг/см2) 6-луночных планшетах для тканевых культур, используя культуральную среду ЕСМ-2 (Ъоп/а), в течение 24 ч в инкубаторе при 37°С с 5% СО2 (30000 клеток/лунку в полном объеме 3 мл). Затем среду отсасывают и заменяют ультракультуральной средой, дополненной 0,1% фетальной телячьей сывороткой, Ь-глутамином, пируватом натрия, пенициллин/стрептомицином и ΙΤδδ (инсулин, трансферрин, селенит натрия) (все от йоп/а) для истощения сывороточных клеток и снижения фоновых уровней КйоА. Полученные клетки культивируют в течение 24 ч в инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Тестируемые соединения, разбавленные в ΗΒδδ, помещают в инкубатор для уравновешивания перед добавлением к клеткам. Затем 150 мкл каждого тестируемого соединения добавляют в соответствующие культуральные лунки и планшеты инкубируют в инкубаторе в течение дополнительных 15 мин. Затем в соответствующие лунки добавляют тромбин. Через 1 мин клетки промывают один раз 1,5 мл буферированного фосфатом солевого раствора и затем проводят лизис, используя 100 мкл лизисного буфера ОЬША, дополненного ингибиторами протеазы. Полученные экстракты соскребают, переносят в микроцентрифужные ампулы и переносят на лед, чтобы сохранить активную форму КйоА. Затем все экстракты очищают от осколков, вращая со скоростью 10000 об/мин в течение 2 мин при 4°С. Надосадочные жидкости переносят в новые ампулы и снова помещают на лед. Аликвоты каждого из экстрактов отбирают для анализа Сй-ΙδΑ и определения белков. Все концентрации белков находятся в 10%, и экстракты используют при достигнутых концентрациях (эквивалентных 15 мкг полного белка на лунку). Анализ Сй-ΙδΑ проводят, используя реагенты, поставляемые в наборе.
Результаты для клеток эндотелия сетчатки после 12 пассажей представлены далее в табл. 1. Как ожидалось, уровни активных Кйо А, индуцируемых тромбином, оказались очень высокими. Все тестируемые соединения ингибируют индуцируемую тромбином активацию Кйо А.
- 16 023932
Результаты для клеток эндотелия сетчатки после 8 пассажей представлены далее в табл. 2. Как ожидалось, уровни активных К1о А, индуцируемых тромбином, оказались очень высокими. Все тестируемые соединения ингибируют индуцируемую тромбином активацию К1о А.
Таблица 1
Обработка | Средняя ОП | Процент ингибирования относительно необраотанного контроля | Процент ингибирования относительно тромбина |
Необработанные | 0,455 | - | - |
100 мкМ ϋΑ-ϋΚΡ | 0,389 | 14,52 | - |
1,0 мкМ дексаметазон | 0,428 | 5,83 | - |
10,0 мкМ Р13 ингибитор киназы ЬУ 294002 | 0,370 | 18,70 | - |
1,0 мкМ Згс-1 ингибитор* | 0,349 | 23,21 | - |
0,1 и/мл тромбин | 1,013 | - | - |
0,1 И/мл тромбин + 100 мкМ ИА-ИКР | 0,752 | - | 46,82 |
0,1 и/мл тромбин + 1,0 мкМ дексаметазон | 0,826 | - | 33,48 |
0,1 И/мл тромбин + 10,0 мкМ Р13 ингибитор киназы ЬУ 294002 | 0,685 | - | 58,73 |
0,1 И/мл тромбин + 1,0 мкМ 5гс-1 ингибитор | 0,534 | - | 85,85 |
*Получены от ЗЦша.
Таблица 2
Обработка | Средняя ОП | Процент ингибирования относительно необраотанного контроля | Процент ингибирования относительно тромбина |
Необработанные | 0,102 | - | - |
100 мкМ МИА-ИКР | 0, 110 | -7,88 | - |
10,0 мкМ Р13 ингибитор киназы ЬУ 294002 | 0,056 | 45,32 | |
0,1 и/мл тромбин | 0,561 | - | |
0,1 и/мл тромбин + 100 мкМ ИА-ИКР | 0,377 | 40, 04 | |
0,1 и/мл тромбин + 10,0 мкМ Р13 ингибитор киназы ЬУ 294002 | 0,433 | 27, 86 |
Пример 5. Действие ΜΚ-ΌΚΡ на ЕС18.
Анализы осуществляют для определения действия ΜΚ-ΌΚΡ (дикетопиперазина, где К1 в формуле I представляет собой боковую цепочку метионина и К2 представляет собой боковую цепочка аргинина) на трансэндотелиальное электрическое сопротивление (ТЕК) клеток эндотелия сетчатки человека после 6 пассажей (АрррНеб Се11 8у§1ет5 Согрогайои (исключительный дистрибьютор для АррПеб Се11 Вю1о§у КекеагсЬ 1п8Йи1е), КпЫаиб, \УА). Электрическое сопротивление измеряют, используя электрическую систему измерения полного сопротивления клетки-субстрат (ЕС18) (Έί'Ί8Ζ9. полученную от АррПеб
- 17 023932
Βίορίιγδίαδ). используя 8-луночный планшет с блоком электродов (8А10Е). Каждую лунку планшетов стабилизируют, добавляя 250 мкл 10 мМ цистеина (81дта) в стерильной воде в каждую лунку и инкубируют в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем лунки дважды промывают 150 мкл стерильной воды для удаления цистеина. Затем все лунки покрывают 10 мкг/см2 коллагена, разбавляя исходный раствор (0,5 мг/мл типа IV коллагенина 0,25% уксусной кислоты (§1§та)) в стерильной воде и добавляя 150 мкл полученного раствора в каждую лунку. Коллагеновый раствор инкубируют на планшетах при 37°С в течение 120 мин и затем удаляют. Лунки дважды промывают 400 мкл стерильной водой для удаления коллагена. Затем 400 мкл ЕОМ-2 культуральной среды (Ьоп/а) добавляют в каждую лунку. Планшеты подключают к системе Εί'Ί8Ζ9 и проводят электрическую стабилизацию. Среду ЕОМ-2 отсасывают и заменяют 400 мкл культуральной среды ЕОМ-2, содержащей 100000 клеток/лунку. Планшеты вновь подключают к системе ЕОЖ9 и инкубируют в течение 24 ч в инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Среду ЕОМ-2 отсасывают и заменяют 400 мкл культуральной среды ЕОМ-2. Планшеты снова подключают к системе ЕСI8Ζ9 и инкубируют в течение 2 ч в инкубаторе при 37°С с 5% СО2. Растворы тестируемого соединения в НВ88 приготавливают и помещают в инкубатор для уравновешивания. Затем добавляют тестируемое соединение в соответствующие лунки в следующих конечных концентрациях: МК-ΌΚΡ (50 и 100 мкМ). ЕО8 (сопротивление) регистрируют в течение 50 ч.
В клетках эндотелия сетчатки как 50 мкМ, так и 100 мкМ МК-ΌΚΡ демонстрируют повышение в ЕО8 по сравнению с необработанными клетками, начиная примерно с 15 ч, которое становится значительным примерно около 18 ч. Повышение составляет около 20% при максимуме. Для группы 100 мкМ повышение сохраняется для остального эксперимента, достигая значимости около 33 ч.
Для группы 50 мкМ около 28-29 ч сопротивление возвращается к уровням контроля, но повышение снова начинается примерно около 30 ч, достигая значимости при около 33 ч, и повышение продолжается в течение остального эксперимента. Кроме того, группа 50 мкМ демонстрирует краткое повышение сопротивления при 2-5 ч.
Пример 6. Действие УЕ-ΌΚΡ на ЕО8.
Повторяют пример 5, за исключением того, что используемым дикетопиперазином является УЕ-ΌΚΡ (дикетопиперазин, где К1 в формуле I представляет собой боковую цепочку глутаминовой кислоты и К2 представляет собой боковую цепочку тирозина). В клетках эндотелия сетчатки 50 мкМ УЕ-ΌΚΡ не вызывают повышения ЕО8, но 100 мкМ УЕ-ΌΚΡ вызывают повышение ЕО8 по сравнению с необработанными клетками, начиная примерно с 6 ч, становясь значимым примерно в 12 ч. Повышение составляет около 20% при максимуме. Около 28 ч сопротивление возвращается к уровням контроля, но повышение снова начинается около 29 ч, достигая значимости около 33 ч, и повышение продолжается в течение остального эксперимента.
Claims (24)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ ингибирования гиперпроницаемости сосудов у нуждающегося в этом животного, включающий введение животному эффективного количества активного ингредиента, где активный ингредиент содержит дикетопиперазин или его фармацевтически приемлемую соль, где указанный дикетопиперазин имеет следующую формулу:и выбирают из группы, в которой:(a) К1 представляет собой боковую цепочку аспарагиновой кислоты и К2 представляет собой боковую цепочку аланина (ΌΆ-ΌΚΡ);(b) К1 представляет собой боковую цепочку метионииа и К2 представляет собой боковую цепочку аргинина (МК-ΌΚΡ);(c) К1 представляет собой боковую цепочку тирозина и К2 представляет собой боковую цепочку глутаминовой кислоты (УЕ-ΌΚΡ).
- 2. Способ по п.1, где животное имеет заболевание или состояние, опосредованное сосудистой гиперпроницаемостью.
- 3. Способ по п.2, где введение дикетопиперазина или его соли осуществляют сразу после диагностики указанного заболевания или состояния.
- 4. Способ по п.2, где заболевание или состояние представляет собой сосудистое осложнение диабета.
- 5. Способ по п.4, где сосудистое осложнение представляет собой отек, накопление липопротеинов низкой плотности в субэндотелиальном пространстве, ускоренный атеросклероз, ускоренное старение сосудистых стенок мозга, отек миокарда, фиброз миокарда, диастолическую дисфункцию, диабетиче- 18 023932 скую кардиомиопатию, задержку развития легких у плода диабетической матери, изменения одного или более из физиологических параметров легких, повышенную подверженность инфекциям, сосудистую гиперплазию брыжейки, диабетическую нейропатию, диабетический макулярный отек, диабетическую нефропатию, диабетическую ретинопатию, или покраснение, обесцвечивание, сухость и изъязвления кожи.
- 6. Способ по п.5, где сосудистое осложнение представляет собой отек.
- 7. Способ по п.5, где сосудистое осложнение представляет собой диабетическую кардиомиопатию.
- 8. Способ по п.5, где сосудистое осложнение представляет собой диабетическую нейропатию.
- 9. Способ по п.5, где сосудистое осложнение представляет собой диабетический макулярный отек.
- 10. Способ по п.5, где сосудистое осложнение представляет собой диабетическую ретинопатию.
- 11. Способ по п.10, где диабетическая ретинопатия представляет собой непролиферативную диабетическую ретинопатию.
- 12. Способ по п.5, где сосудистое осложнение представляет собой диабетическую нефропатию.
- 13. Способ по п.2, где заболевание или состояние представляет собой острое поражение легких, синдром острого респираторного расстройства, связанную с возрастом макулярную дегенерацию, атеросклероз, хориоидальный отек, хороидит, болезнь коронарных микрососудов, болезнь церебральных микрососудов, диабет, болезнь Иалса (Еа1к), отек, вызванный поражением, отек, связанный с гипертонией, гломерулярное сосудистое пропотевание жидкости, гемморагический шок, гипертонию, синдром Ирвина-Гасса, ишемию, макулярный отек, нефрит, нефропатии, нефротический отек, нефротический синдром, нейропатию, недостаточность органа, связанную с отеком, преэклампсию, отек легких, легочную гипертонию, почечную недостаточность, ретинальный отек, ретинальное кровоизлияние, ретинальную закупорку вен, ретинит, ретинопатию, молчаливый церебральный инфаркт, синдром системной воспалительной реакции, трансплантационную гломерулопатию, синдром сосудистого пропотевания жидкости, кровоизлияние в стеклянное тело или болезнь фон Хиппе Линдау (Уои Ηίρρίβ Ьшбаи).
- 14. Способ по п.13, где заболевание или состояние представляет собой макулярный отек.
- 15. Способ по п.13, где заболевание или состояние представляет собой нефропатию.
- 16. Способ по п.13, где заболевание или состояние представляет собой ретинопатию.
- 17. Способ по п.1, где животное имеет одно или более из ранних признаков или предрасположенности к развитию заболевания или состояния, опосредованного сосудистой гиперпроницаемостью.
- 18. Способ по п.17, где заболевание или состояние представляет собой диабет, гипертонию или атеросклероз.
- 19. Способ по п.1, где гиперпроницаемость сосудов представляет собой гиперпроницаемость сосудов непрерывного эндотелия, расположенного в или вокруг мозга, диафрагмы, мускулатуры двенадцатиперстной кишки, жировой ткани, сердца, почек, крупных кровеносных сосудов, легких, брыжейки, нервов, сетчатки, скелетной мускулатуры, кожи или яичек.
- 20. Способ по п.19, где непрерывный эндотелий расположен в или вокруг мозга, сердца, легких, нерва или сетчатки.
- 21. Способ по п.1, где гиперпроницаемость сосудов представляет собой гиперпроницаемость сосудов эндотелия с пористой стенкой, расположенного в или вокруг почки, поджелудочной железы, надпочечной и эндокринных желез или кишечника.
- 22. Способ по п.21, где эндотелий с пористой стенкой расположен в почках.
- 23. Способ по любому одному из пп.1-22, где дикетопиперазин или соль вводят перорально.
- 24. Способ по любому одному из пп.1-23, где животным является человек.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US38040410P | 2010-09-07 | 2010-09-07 | |
PCT/US2011/050612 WO2012033789A2 (en) | 2010-09-07 | 2011-09-07 | Treatment of diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201390347A1 EA201390347A1 (ru) | 2013-07-30 |
EA023932B1 true EA023932B1 (ru) | 2016-07-29 |
Family
ID=45771136
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201390347A EA023932B1 (ru) | 2010-09-07 | 2011-09-07 | Лечение заболеваний, связанных с гиперпроницаемостью сосудов |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20120058934A1 (ru) |
EP (1) | EP2613795B1 (ru) |
JP (2) | JP5941047B2 (ru) |
KR (1) | KR101822951B1 (ru) |
CN (1) | CN103200952B (ru) |
AU (1) | AU2011299353B2 (ru) |
BR (1) | BR112013005432A8 (ru) |
CA (1) | CA2810834C (ru) |
CO (1) | CO6710904A2 (ru) |
EA (1) | EA023932B1 (ru) |
ES (1) | ES2611878T3 (ru) |
HK (1) | HK1182617A1 (ru) |
IL (1) | IL224931A (ru) |
MX (1) | MX343160B (ru) |
NZ (1) | NZ607600A (ru) |
SG (2) | SG187986A1 (ru) |
WO (1) | WO2012033789A2 (ru) |
ZA (1) | ZA201301601B (ru) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2417960C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
CN104095851A (zh) * | 2003-05-15 | 2014-10-15 | 安皮奥制药股份有限公司 | T-细胞介导的疾病的治疗 |
EP2300011A4 (en) | 2008-05-27 | 2012-06-20 | Dmi Life Sciences Inc | METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS |
MX343160B (es) * | 2010-09-07 | 2016-10-26 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Dicetopiperazinas para uso en inhibir hiperpermeabilidad vascular. |
US8507496B2 (en) | 2010-09-07 | 2013-08-13 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
PL2766029T3 (pl) | 2011-10-10 | 2020-08-24 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Leczenie choroby zwyrodnieniowej stawów |
KR20140075772A (ko) | 2011-10-10 | 2014-06-19 | 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 | 면역 내성을 증가시킨 이식 의료 장비, 및 그의 제조 및 이식 방법 |
CN103841974A (zh) | 2011-10-28 | 2014-06-04 | 安皮奥制药股份有限公司 | 鼻炎的治疗 |
MX2015010937A (es) | 2013-03-15 | 2015-10-29 | Ampio Pharmaceuticals Inc | Composiciones para la movilizacion, autodireccion, expansion y diferenciacion de celulas madre y metodos para usar las mismas. |
CA2914836C (en) | 2013-06-10 | 2022-05-31 | Suntory Holdings Limited | Plant extract containing diketopiperazine and method for producing same |
CN103913853A (zh) * | 2013-07-05 | 2014-07-09 | 马准吾 | 具备冷感包覆层的隐形眼镜 |
CA2958080A1 (en) | 2014-08-18 | 2016-02-25 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of joint conditions |
EP3310375A4 (en) | 2015-06-22 | 2019-02-20 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | USE OF LOW MOLECULAR WEIGHT HUMAN SERUM ALBUMIN FRACTIONS FOR TREATING DISEASES |
SG10201912392SA (en) | 2015-07-27 | 2020-02-27 | Suntory Holdings Ltd | Composition containing cyclic dipeptide and sweetening agent |
KR102396603B1 (ko) | 2015-09-16 | 2022-05-11 | 원광대학교산학협력단 | 시트룰린을 유효성분으로 함유하는 간 기능 개선용 조성물 |
CN105879005A (zh) * | 2016-02-01 | 2016-08-24 | 四川好医生攀西药业有限责任公司 | 一种治疗溃疡性结肠炎的药物组合物及其制备方法和应用 |
WO2018022695A1 (en) * | 2016-07-26 | 2018-02-01 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diseases mediated by vascular hyperpermeability |
WO2019032746A1 (en) | 2017-08-08 | 2019-02-14 | Fresenius Medical Care Holdings, Inc. | SYSTEMS AND METHODS FOR TREATING AND ESTIMATING THE PROGRESSION OF CHRONIC RENAL DISEASE |
JP6741280B2 (ja) * | 2018-03-29 | 2020-08-19 | 株式会社ウォーターエージェンシー | Ace阻害、血圧上昇抑制、又は血圧降下に用いられる組成物、及びその製造方法 |
US11129878B1 (en) | 2020-03-24 | 2021-09-28 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating diseases associated with respiratory viruses |
CN113754598B (zh) * | 2021-09-29 | 2023-06-06 | 四川大学 | 含环肽结构的二胺、聚酰亚胺及其制备方法 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020052381A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-05-02 | David Bar-Or | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
WO2009042193A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Abbott Laboratories | Octahydropentalene compounds as chemokine receptor antagonists |
WO2012033789A2 (en) * | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000327575A (ja) * | 1999-05-26 | 2000-11-28 | Teika Seiyaku Kk | ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体 |
CN104095851A (zh) * | 2003-05-15 | 2014-10-15 | 安皮奥制药股份有限公司 | T-细胞介导的疾病的治疗 |
CN1791420A (zh) * | 2003-05-15 | 2006-06-21 | Dmi生物科学公司 | T-细胞介导的疾病的治疗 |
EP2300011A4 (en) * | 2008-05-27 | 2012-06-20 | Dmi Life Sciences Inc | METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS |
US8507496B2 (en) * | 2010-09-07 | 2013-08-13 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
-
2011
- 2011-09-07 MX MX2013002566A patent/MX343160B/es active IP Right Grant
- 2011-09-07 EA EA201390347A patent/EA023932B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-09-07 CN CN201180053553.8A patent/CN103200952B/zh active Active
- 2011-09-07 EP EP11824038.1A patent/EP2613795B1/en active Active
- 2011-09-07 AU AU2011299353A patent/AU2011299353B2/en not_active Ceased
- 2011-09-07 SG SG2013015680A patent/SG187986A1/en unknown
- 2011-09-07 ES ES11824038.1T patent/ES2611878T3/es active Active
- 2011-09-07 NZ NZ607600A patent/NZ607600A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-09-07 BR BR112013005432A patent/BR112013005432A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-09-07 CA CA2810834A patent/CA2810834C/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-07 WO PCT/US2011/050612 patent/WO2012033789A2/en active Application Filing
- 2011-09-07 SG SG10201507120TA patent/SG10201507120TA/en unknown
- 2011-09-07 KR KR1020137008193A patent/KR101822951B1/ko active IP Right Grant
- 2011-09-07 US US13/227,098 patent/US20120058934A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-07 JP JP2013528256A patent/JP5941047B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-02-26 IL IL224931A patent/IL224931A/en active IP Right Grant
- 2013-03-01 ZA ZA2013/01601A patent/ZA201301601B/en unknown
- 2013-04-05 CO CO13089531A patent/CO6710904A2/es unknown
- 2013-08-23 HK HK13109875.6A patent/HK1182617A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-05-19 JP JP2016100487A patent/JP2016145261A/ja active Pending
-
2019
- 2019-09-25 US US16/582,953 patent/US20200016152A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-11-05 US US17/090,673 patent/US20210052578A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020052381A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-05-02 | David Bar-Or | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
WO2009042193A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Abbott Laboratories | Octahydropentalene compounds as chemokine receptor antagonists |
WO2012033789A2 (en) * | 2010-09-07 | 2012-03-15 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SAMANTA et al., Crystal Structure of Human Plasma Platelet-activating Factor Acetylhydrolase. Journal of Biological Chemistry. Vol. 283(46), p. 31617-31624, 14 November 2008, pg. 31618-31621. * |
SCHLINGEMANN et al.. Role of vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor in eye disease. Br. J. Ophthalmol 81, p. 501-512, 1997, pg. 502, col 2, para 2; pg 503, col 2, para 1; pg 505, col 1, para 4; pg 505, col 1, para 6 - pg 505, col 2, para 1. Downloaded at http://bjo.bmj.com/content/81/6/501.full * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CO6710904A2 (es) | 2013-07-15 |
US20120058934A1 (en) | 2012-03-08 |
EA201390347A1 (ru) | 2013-07-30 |
JP2016145261A (ja) | 2016-08-12 |
AU2011299353A1 (en) | 2013-03-14 |
JP5941047B2 (ja) | 2016-06-29 |
WO2012033789A2 (en) | 2012-03-15 |
JP2013537194A (ja) | 2013-09-30 |
CN103200952B (zh) | 2016-04-06 |
MX343160B (es) | 2016-10-26 |
KR101822951B1 (ko) | 2018-01-29 |
SG10201507120TA (en) | 2015-10-29 |
EP2613795B1 (en) | 2016-10-26 |
BR112013005432A2 (pt) | 2016-06-07 |
ZA201301601B (en) | 2018-12-19 |
KR20140003399A (ko) | 2014-01-09 |
US20210052578A1 (en) | 2021-02-25 |
BR112013005432A8 (pt) | 2017-12-05 |
AU2011299353B2 (en) | 2016-02-25 |
EP2613795A2 (en) | 2013-07-17 |
WO2012033789A3 (en) | 2012-05-31 |
ES2611878T3 (es) | 2017-05-11 |
CN103200952A (zh) | 2013-07-10 |
EP2613795A4 (en) | 2013-10-30 |
US20200016152A1 (en) | 2020-01-16 |
HK1182617A1 (zh) | 2013-12-06 |
NZ607600A (en) | 2015-05-29 |
SG187986A1 (en) | 2013-03-28 |
CA2810834C (en) | 2017-03-21 |
IL224931A (en) | 2017-05-29 |
CA2810834A1 (en) | 2012-03-15 |
MX2013002566A (es) | 2013-06-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA023932B1 (ru) | Лечение заболеваний, связанных с гиперпроницаемостью сосудов | |
US20100092561A1 (en) | Methods and compositions using substance p to promote wound healing | |
EA027524B1 (ru) | Способ ингибирования гиперпроницаемости сосудов при отеке маклы | |
JP2019517578A (ja) | 異常な新生血管形成を伴う眼疾患を処置するためにニンテダニブを使用する組成物および方法 | |
CN108290057A (zh) | 用tie-2的激活剂治疗眼内压的方法 | |
MX2013013198A (es) | Combinacion farmaceutica para usar en el tratamiento de pacientes que padecen diabetes de tipo 2. | |
CN1711101A (zh) | 孤独症及相似障碍的治疗 | |
MX2011013984A (es) | Metodos y productos para el tratamiento de enfermedades. | |
JP7071269B2 (ja) | 対象における虚血再灌流障害のリスクを防ぐか又は減らすための神経保護の性質を有する薬物の使用 | |
JP2015521608A (ja) | 緑内障および他の変性眼疾患のヒトにおける失明の治療のためのインターバル療法 | |
JP2016503794A (ja) | 疾患の治療のための方法 | |
US20190240296A1 (en) | Treatment of diseases mediated by vascular hyperpermeability | |
JP7041961B2 (ja) | ヒト嚢胞性線維症肺上皮における気道表面の生理機能の小分子介在性回復 | |
JPH08503968A (ja) | 増殖因子と代謝拮抗物質を含有する組成物 | |
WO2014022291A1 (en) | Compounds reducing the production of sorbitol in the eye and methods of using the same | |
US20050234063A1 (en) | Therapeutic agent for brain hemorrhage | |
EA029157B1 (ru) | Терапия макулярной дегенерации на основе баклофена и акампросата | |
CN110227148B (zh) | Cxcl14重组蛋白在制备角膜药物中的应用 | |
KR100568004B1 (ko) | 부비강염의 예방 및/또는 치료제 | |
RU2811435C2 (ru) | Рекомбинантные модифицированные факторы роста фибробластов и их терапевтическое применение | |
JP2010047567A (ja) | 加齢黄斑変性の予防又は治療剤 | |
JP2002541099A (ja) | 免疫調節組成物およびその使用方法 | |
WO2020227876A1 (zh) | 寡聚古罗糖醛酸在预防和治疗Tau蛋白病药物中的应用 | |
CN117042774A (zh) | 眼部病况的治疗 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |