KR101822951B1

KR101822951B1 - 질병의 치료

Info

Publication number: KR101822951B1
Application number: KR1020137008193A
Authority: KR
Inventors: 데이비드 바-오르
Original assignee: 앰피오 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
Priority date: 2010-09-07
Filing date: 2011-09-07
Publication date: 2018-01-29
Also published as: JP5941047B2; HK1182617A1; KR20140003399A; EA201390347A1; JP2013537194A; EP2613795A4; US20200016152A1; SG10201507120TA; CA2810834C; US20210052578A1; CA2810834A1; BR112013005432A8; BR112013005432A2; MX343160B; JP2016145261A; US20120058934A1; WO2012033789A3; CN103200952A; ES2611878T3; EP2613795B1

Abstract

본 발명은 동물에 있어서 필요로 하는 혈관 과투과성(vascular hyperpermeability) 억제의 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 설명에 상술된 상기 디케토피페라진 화학식을 포함하는 디케토피페라진(diketopiperazine), 디케토피페라진의 프로드러그(prodrug) 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 효과적인 양으로 동물에 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 동물에 있어서 내피세포의 세포골격 조절의 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 설명에 상술된 상기 디케토피페라진 화학식을 포함하는 디케토피페라진(diketopiperazine), 디케토피페라진의 프로드러그(prodrug) 또는 이의 약학적 허용 가능한 염의 효과적인 양으로 동물에 투여하는 것을 포함한다.
아울러, 본 발명은 키트를 제공한다. 상기 키트는 상기 설명에 상술된 상기 화학식을 가지는 디케토피페라진을 포함하는 동물에게 디케토피페라진, 디케토피페라진의 프로드러그 또는 이의 약학적 허용 가능한 염을 포함한다.

Description

질병의 치료{treatment of diseases}

본 발명은 부종(edema) 및 혈관의 과투과성(hyperpermeability) 및 이것들로부터 결과되는 다른 부작용들을 억제하는 키트 및 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 내피세포의 세포골격을 조절하는 키트 및 방법에 관한 것이다. 두 가지 방법은 하기 [화학식 1]의 디케토피페라진(diketopiperazine; DKP), DKP의 프로드러그(prodrug) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염들 중 하나를 동물에 투여를 포함한다.

혈관 내피세포(vascular endothelium)는 모든 혈관의 내부에 정렬한다. 이것은 상기 혈액 및 조직 및 기관 사이의 접점(interface)처럼 역할을 한다. 상기 내피세포는 혈류 성분의 완전성(integrity)을 유지하지만 통제된(regulated) 방법으로 수분, 이온, 소분자, 거대분자 및 세포는 제한되는 반-투과성 장벽을 형성한다. 이러한 단계의 조절장애(dysregulation)는 밑에 있는 조직으로 혈관 누출을 초래한다. 부종(edema)의 원인이 되는 조직으로 유체의 누출은 다양한 질병들에 있어서 심각하고 생명을 위협하는 결과들을 초래할 수 있다. 따라서, 이것은 부종을 감소, 바람직하게 이것의 초기 단계에, 및 생리학적 내피세포 장벽을 회복하기 위한 방법을 가지는 것이 매우 바람직하다.

본 발명은 하기와 같은 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 혈관 과투과성 및 부종 및 이로부터 기인하는 다른 부작용의 억제 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 [화학식 1]을 갖는 디케토피페라진(diketopiperazine)을 포함하는 디케토피페라진, 디케토피페라진의 프로드러그(prodrug) 또는 이의 약학적으로-허용 가능한 염들 중 하나를 포함하는 활성 성분의 효과적인 양으로 그것이 필요한 동물에 투여하는 것을 포함한다:

동일하거나 다른 것인 R¹ 및 R², 각각:

(a) 글리신(glycine), 알라닌(alanine), 발린(valine), 노르발린(norvaline), 알파-아미노이소부티르산(α-aminoisobutyric acid), 2,4-디아미노부티르산(2,4-diaminobutyric acid), 2,3-디아미노부티르산(2,3-diaminobutyric acid), 루신(leucine), 이소루신(isoleucine), 노르루신(norleucine), 세린(serine), 호모세린(homoserine), 스레오닌(threonine), 아스파라긴산(aspartic acid), 아스파라긴(asparagine), 글루탐산(glutamic acid), 글루타민(glutamine), 라이신(lysine), 하이드록시라이신(hydroxylysine), 히스티딘(histidine), 아르기닌(arginine), 호모아르기닌(homoarginine), 시트룰린(citrulline), 페닐알라닌(phenylalanine), p-아미노페닐알라닌(p-aminophenylalanine), 티로신(tyrosine), 트립토반(tryptophan), 티록신(thyroxine), 시스테인(cysteine), 호모시스테인(homocysteine), 메티오닌(methionine), 페니실라민(penicillamine) 또는 오르니틴(ornithine)인 아미노산인 아미노산의 곁사슬(side chain);

(b) -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH(OH)-CH₂- 및 프롤린(proline) 또는 하이드록시프롤린(hydroxyproline)을 형성하는 인접한 링 질소를 포함하는 R¹ 및/또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH(OH)-CH₂- 및 프롤린(proline) 또는 하이드록시프롤린(hydroxyproline)을 형성하는 인접한 링 질소를 포함하는 R²; 또는

(c) (a)에 기재된 것들 가운데 하나인 아미노산인 아미노산의 곁사슬의 유도체 및 하기를 갖는 유도된 곁사슬:

(i) 독립적으로 치환된 또는 치환되지 않은 알킬(alkyl), 사이클로알킬(cycloalkyl), 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl), 아릴(aryl), 알킬아릴(alkylaryl), 아릴알킬(arylalkyl) 또는 헤테로아릴(heteroaryl)이 되는 각 R³인 -NHR³ 또는 -N(R³)₂ 그룹에 의해서 대체된 -NH₂ 그룹;

(ii) 독립적으로 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이 되는 각 R³인 -O-PO₃H₂ 또는 -OR³ 그룹에 의해서 대체된 -OH 그룹;

(iii) 독립적으로 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이 되는 각 R³인 -COOR³ 그룹에 의해서 대체된 -COOH 그룹;

(iv) 독립적으로 수소(H) 또는 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이 되는 각 R⁴인 -CON(R⁴)₂ 그룹에 의해서 대체된 -COOH 그룹;

(v) -S-S-CH₂-CH(NH₂)-COOH 또는 -S-S-CH₂-CH₂-CH(NH₂)-COOH에 의해서 대체된 -SH 그룹;

(vi) -CH(NH₂)- 또는 -CH(OH)- 그룹에 의해서 대체된 -CH₂- 그룹;

(vii) -CH₂-NH₂ 또는 -CH₂-OH 그룹에 의해서 대체된 -CH₃ 그룹; 및/또는

(viii) 할로겐(halogen)에 의해서 대체된 탄소 원자에 결합된 수소(H).

본 발명에 있어서, 혈관 과투과성의 억제는 경세포-기인(paracellular-caused) 과투과성 및 통과세포외배출-기인(transcytosis-caused) 과투과성의 억제를 포함한다. 최근 증거들은 통과세포외배출-기인 과투과성은 많은 질환 및 상태에 있어서 조직 및 기관의 손상을 궁극적으로 야기하는 과정의 첫번째 단계인 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 이러한 질환 및 상태를 감소, 지연 또는 심지어 잠재적으로 이러한 것들에서 관찰된 조직 및 기관의 손상을 예방할 수 있는 초기 개입(intervention)의 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은 동물에 있어서 내피세포의 세포골격을 조절하는 것의 방법을 제공한다. 상기 방법은 하기 [화학식 1]을 갖는 디케토피페라진을 포함하는 디케토피페라진, 디케토피페라진의 프로드러그 또는 이의 약학적으로-허용 가능한 염들 중 하나를 포함하는 활성 성분의 효과적인 양으로 동물에 투여하는 것을 포함한다:

[화학식 1]

.

동일하거나 다른 것인 R¹ 및 R², 각각:

(a) 글리신, 알라닌, 발린, 노르발린, 알파-아미노이소부티르산, 2,4-디아미노부티르산, 2,3-디아미노부티르산, 루신, 이소루신, 노르루신, 세린, 호모세린, 스레오닌, 아스파라긴산, 아스파라긴, 글루탐산, 글루타민, 라이신, 하이드록시라이신, 히스티딘, 아르기닌, 호모아르기닌, 시트룰린, 페닐알라닌, p-아미노페닐알라닌, 티로신, 트립토반, 티록신, 시스테인, 호모시스테인, 메티오닌, 페니실라민 또는 오르니틴인 아미노산인 아미노산의 곁사슬;

(b) -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH(OH)-CH₂- 및 프롤린 또는 하이드록시프롤린을 형성하는 인접한 링 질소를 포함하는 R¹ 및/또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 또는 -CH₂-CH(OH)-CH₂- 및 프롤린 또는 하이드록시프롤린을 형성하는 인접한 링 질소를 포함하는 R²; 또는

(i) 독립적으로 치환된 또는 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 알킬아릴, 아릴알킬 또는 헤테로아릴이 되는 각 R³인 -NHR³ 또는 -N(R³)₂ 그룹에 의해서 대체된 -NH₂ 그룹;

(vi) -CH(NH₂)- 또는 -CH(OH)- 그룹에 의해서 대체된 -CH₂- 그룹;

(viii) 할로겐에 의해서 대체된 탄소 원자에 결합된 수소.

또한, 본 발명은 키트를 제공한다. 상기 키트는 동물에서 하기 [화학식 1]을 갖는 디케토피페라진을 포함하는 디케토피페라진, 디케토피페라진의 프로드러그 또는 이의 약학적으로-허용 가능한 염들 중 하나를 포함한다:

[화학식 1]

.

동일하거나 다른 것인 R¹ 및 R², 각각:

(vi) -CH(NH₂)- 또는 -CH(OH)- 그룹에 의해서 대체된 -CH₂- 그룹;

(viii) 할로겐에 의해서 대체된 탄소 원자에 결합된 수소.

"혈관 과투과성(Vascular hyperpermeability)"은 본 발명에 기본 수준에 비교해서 증가된 혈관 내피조직의 투광성을 의미하는 것에 사용된다.

"혈관 과투과성(Vascular hyperpermeability)"은 본 발명에서 사용된 것처럼 경세포-기인(paracellular-caused) 과투관성 및 통과세포외베출-기인(transcytosis-caused) 과투과성을 포함한다.

"경세포-기인 과투과성(Paracellular-caused hyperpermeability)"은 본 발명에서 기본 수준에 비교한 것처럼 증가된 경세포 이동에 의해 야기되는 혈과 과투과성을 의미하는 것에 사용된다. 경세포-기인 과투과성의 다른 특징은 하기에 설명된다.

"경세포 수송(Paracellular transport)"는 본 발명에서 내피조직의 내피 세포 사이에 내피 세포 간 접합(interendothelial junctions; IEJs)을 통한 이온, 분자 및 유체의 이동의 의미에 사용된다.

"통과세포외배출-기인 과투과성(Transcytosis-caused hyperpermeability)"은 본 발명에서 기본 수준에 비교해서 증가된 통과세포외배출에 의해서 기인하는 혈관 과투과성을 의미하는 것에 사용된다.

"통과세포외배출(Transcytosis)"은 본 발명에서 내피조직의 내피세포를 교차하는 거대분자 및 수반된 유체-상태 플라즈마 구성성분의 능동 수송(active transport)을 의미하는 것에 사용된다. 통과세포외배출의 다른 특징은 하기에 설명한다.

"기본 수준(Basal level)"은 본 발명에서 일반 조직 또는 기관 에서 발견되는 수준에 관한 것이다.

"억제된(Inhibiting), "억제(inhibit)" 및 비슷한 용어들은 본 발명에서 감소, 지연 도는 예방하는 것을 의미하는 것에 사용된다.

만일 동물은 이와 같은 질환 또는 상태의 초기 징후가 있는 혈관 과투과성에 의해서 매개되는 질환 또는 상태를 현재 가지고 있거나 이와 같은 질환 또는 상태를 발달시키는 성향(predisposition)을 갖는다면, 본 발명에 있어서 동물은 치료를 "그것을 필요로 하는(in need of)"이다.

"매개(Mediated)" 및 비슷한 용어들은 본 발명에서 혈관 과투과성에 의해서 야기된, 수반된 또는 악화된 것에 의해 기인된 의미하는 것에 사용된다.

내피조직은 조직 실질(parenchyma)에 혈액으로부터 분자의 교환을 조절하는 중심 수문장(gatekeeper)이다. 이것은 혈관-매개 분자에 특정한 혈관 바닥의 투과성을 광범위하게 조절한다. 상기 투과성 및 상피세포 장벽의 선택성은 다른 혈관 바닥에 있어서 구조 및 의 내피조직 내벽 미소혈관계(microvasculature)의 형태에 강하게 의존한다. 다른 기관의 상피세포 내벽 미소혈관 바닥은 세가지 기본적인 형태학적 범주로 그룹화될 수 있는 구조적 차이가 존재한다: 유동적(sinusoidal), 천공된(fenestrated) 및 지속적인(continuous).

유동적 내피조직(또한, 불연속적인 내피조직(discontinuous endothelium)과 같은 것에 관련된다)은 넓은 세포 사이에(intercellular) 및 세포 내부에(intracellular) 간격 및 모세혈관 루멘(capillary lumen)으로부터 조직 안에 및 반대로 분자들의 이동을 최소한으로 제한하는 것을 위한 기초 막이 없는 것을 갖는다. 유동적 내피조직은 간, 이자 및 골수에서 발견된다.

천공된 내피조직은 60 내지 80 nm의 직경을 갖는 천공(fenestrae)으로 불리는 수많은 원형의 관세포 구멍(transcellular openings)의 존재에 의해서 특징된다. 천공된 내피세포는 신장(사구체, 세관 주위 모세관 및 상승 관 직장(ascending vasa recta)), 췌장, 부신선, 내분비선 및 소장을 포함하는 소분자의 빠른 교환을 요구하는 조직 및 기관에서 발견된다. 상기 천공은 건강한 사구체, 성숙한 이러한 것들을 제외하고, 얇은 가로막(diaphragms)에 의해서 덮여있다(Ichimura et al., J. Am . Soc . Nephrol., 19:1463-1471 (2008)).

지속적인 내피세포는 천공 또는 넓은 간격을 포함하지 않는다. 대신에, 지속적인 내피세포는 차단되지 않는 내피세포 단일 층에 의해서 특징된다. 신체에 있는 대부분의 내피세포는 지속적인 내피세포이고 지속적 내피조직은 뇌(혈액 뇌 관문(blood brain barrier)), 횡경막, 십이지장 근육계, 지방, 심장, 신장의 일부 지역(젖꼭지 모양의 미소혈관계, 하강 관 직장), 거대 혈관, 폐, 장간막, 신경, 망막(혈액 망막 관문(blood retinal barrier)), 골격근, 정소 및 다른 조직 및 신체의 기관, 또는 그 주변에서 발견된다.

지속적 내피조직에 내피세포 수송은 경세포(paracellular) 및 관세포(transcellular) 경로에 의해서 발생되는 것과 같은 일반적인 감각으로 생각될 수 있다. 경세포 경로는 내피세포 사이 연결(interendothelial junctions; IEJs)을 통한 내피세포 사이에 경로이다.

흐트러지지 않은(unperturbed) 지속적 내피조직에 있어서, 물, 이온 및 소분자들은 확산 및 대류에 의해서 경세포적으로(paracellularly) 수송된다. 또한, 물의 유의적인 양(40% 이상)은 수분 통로(aquaporins)로 불리는 수분-수동 막 채널을 통하여 관세포적으로(transcellularly) 상기 내피세포 장벽을 교차한다. 다양한 자극은 내피세포 장벽에 있어서 열린 틈 그것 때문에 IEJs의 조직을 방해할 수 있다. 이러한 것들 내세포 틈의 형성은 제한되지 않는 방법으로 내피세포 사이에 유체, 이온, 거대분자(예를 들어, 단백질) 및 다른 혈장 구성성분의 통과를 가능케 한다. 이러한 경세포-기인 과투과성은 조직 및 기관에 손상으로 결과할 수 있는 결국 부종 및 다른 부작용을 생산한다.

상기 관세포성 경로는 "통과세포외배출"처럼 언급한 단계인 내피 세포를 교차하는 알부민 및 다른 플라즈마 단백질과 같은 거대 분자의 능동 수송에 원인이 된다. 상기 거대 분자의 수송은 포낭(caveolae)으로 불리는 막소포(vesicles)에서 일어난다. 적은 포낭은 갖는 뇌 및 고환에 위치한 지속적 내피세포를 제외하고 대부분 모든 지속적 내피 세포는 풍부한 포낭을 갖는다. 통과세포외배출은 사이질(interstitium)로 합입(exocytosis)에 의한 그들의 성분을 분비하는 포낭에 있는 반대쪽 세포원형질막(plasmalemma)에 결합 및 융합에 의해서 수반된 세포원형질막 및 세포를 통한 전위로부터 성공적인 포낭 발아 및 분열을 수반하여 진행하는 다중-단계이다. 통과세포외배출은 선택적이고 정상적 생리학적 상태 아래에서 엄격하게 조절된다.

관세포성 경로의 근본적인 중요성의 인식이 커지고 있다. 플라스마 단백질의 통과세포외배출은, 특히 플라스마 단백질의 65%를 나타내는 알부민, 혈관을 통한 종양적 압력 구배를 조절하는 그것의 능력 때문에 특히 관심이 있다. 평가될 수 있는 것과 같이, 그 다음, 기본 수준 이상 알부민 및 다른 플라스마 단백질의 증가된 통과세포외배출은 야기된 부종 때문에 내피 세포 장벽을 교차하여 이동하는 수분을 야기하게 될 이들의 조직 단백질 농도를 차례로 증가한다.

또한, 저 밀도 지질단백질(Low density lipoproteins; LDL) 통과세포외배출에 의해서 내피세포를 교차해서 수송된다. 과지질혈증(hyperlipidemia)에 있어서, LDL의 통과세포외배출에 유의적인 증가는 동맥경화에 있어서 초기 사건처럼 검출되었다. 상기 LDL은 확장된 기초 피막(lamina) 및 외세포 기질 안에 갇힌 내피하의 공간에 축적된다. 과지질혈증에 있어서 상기 내피하의 지질 단백질 축적은 죽상(atheromatous) 플라크 형성에 기인한 사건의 케스케이드(cascade)에 의해서 수반한다. 발전된 동맥경화 부위는 IEJs의 열림 및 LDL 및 알부민의 거대한 통제되지 않는 이동에 의해서 가끔 동행되는 것에 보고된다.

혈관 합병증은 당뇨병의 특징이다. 거대 혈관의 수준에서, 상기 질환 출현은 동맥경화 단계의 가속처럼 나타나게 된다. 미소혈관증(microangiopathy)에 관점을 가지고, 망막의 미소혈관증에 변화, 매우 많은 수의 임상적 원인인 신장 사구체 및 신경, 하지만 지속적으로 증가된 수 많은 연구(investigations)는 부가적 임상 합병증을 야기하는 장간막(mesentery), 피부, 골격근, 심장, 뇌 및 폐와 같은 다른 기관의 미소혈관증에 영향을 주는 당뇨병을 나타낸다. 이러한 혈관 바닥의 모두에서, 당뇨병성 내피 이상의 특징을 나타내는 것이 혈과 투과성에 있어서 변화가 나타난다.

지속적 내피 조직에 있어서, 당뇨병의 조치 단계에 있어서 플라스마 거대분자에 모세혈관적 과투과성은 관내피세포성 소낭 수송(예를 들어, 증가된 통과세포외배출에 의해서)의 강화 및 상기 IEJs의 불안정화에 의해서가 아닌 것에 의해서 설명된다. 게다가, 뇌의 이것들을 포함하는 상기 당뇨병의 내피세포는 정상과 비교해서 증가된 수많은 포낭을 포함하는 것이 보고되었고 당화(glycated) 단백질은, 특히 당화 알부민, 내피세포에 의해서 흡수되었고 그들의 원래 형태보다 상당히 큰 비율에 통과세포외배출되었다.

더욱이, 거대분자의 증가된 통과세포외배출은 당뇨병의 초기 단계 저편에 지속적 과정이고 만일 치료되지 않고 남았다면 질병을 통해 조직 및 기관에 부종에 원인이 되는 것으로 나타난다. 이러한 부종은, 차례로, 조직 및 지관 손상을 야기한다. 거대분자의 관세포성 수송에 있어서 비슷한 증가는 고혈압에서 보고되었다.

또한, 경세포성-기인 과투과성은 당뇨병 및 당뇨병의 혈관 합병증에 인자이다. 상기 경세포성 경로의 IEJs는 접착 결합(adherens junctions; AJs) 및 강화 결합(tight junctions; TJs)포함한다. 당뇨병은 내피 장벽 투과성 증가에 공헌하는 상기 AJs 및 TJs에 상기 요소, 인산화 및 어떤 단백질의 편재를 변화시킨다. 앞선 논의 및 좀더 상세한 정보의 제공에 있어서, Frank et al., Cell Tissue Res ., 335:41-47 (2009), Simionescu et al., Cell Tissue Res ., 335:27-40 (2009); van den Berg et al., J. Cyst . Fibros ., 7(6): 515-519 (2008); Viazzi et al., Hypertens . Res ., 31:873-879 (2008); Antonetti et al., Chapter 14, pages 340-342, in Diabetic Retinopathy (edited by Elia J. Duh, Humana Press, 2008), Felinski et al., Current Eye Research, 30:949-957 (2005), Pascariu et al., Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 52(1):65-76 (2004); Bouchard et al., Diabetologia, 45:1017-1025 (2002); Arshi et al., Laboratory Investigation, 80(8):1171-1184 (2000); Vinores et al., Documenta Ophthalmologica, 97:217-228 (1999); Oomen et al., European Journal of Clinical Investigation, 29:1035-1040 (1999); Vinores et al., Pathol . Res . Pract ., 194:497-505 (1998); Antonetti et al., Diabetes, 47:1953-1959 (1998), Popov et al., Acta Diabetol ., 34:285-293 (1997); Yamaji et al., Circulation Research, 72:947-957 (1993); Vinores et al., Histochemical Journal, 25:648-663 (1993); Beals et al., Microvascular Research, 45:11-19 (1993); Caldwell et al., Investigative Ophthalmol. Visual Sci ., 33(5):16101619 (1992)을 참조하라.

또한, 천공된 내피세포에서 내피 수송은 통과세포외배출 및 경세포성 경로에 의해서 발생한다. 게다가, 내피 수송은 천공(fenestrae)의 방법에 의해서 발생한다. 천공된 내피세포는 상기 천공이 존재하기 때문에 물 및 작은 친수성 요질에 주목할만하게 높은 투과성을 나타낸다.

상기 천공은 가로막(diaphragm)에 의해서 덮어지거나 덮어지지 않는다. 가로막된 천공을 가지는 내피조직의 위치는 내분비선(예를 들어, 췌장도(pancreatic islets) 및 부신 피질), 장 점막 및 신장 세관 주위 모세관을 포함한다. 가로막된 천공을 가지는 천공된 내피조직의 플라즈마 단백질에 투과성은 지속적 내피조직의 투과성을 초과하지 않는다.

가로막 되지 않은 천공을 가지는 내피조직의 위치는 신장의 사구체를 포함한다. 상기 사구체 천공된 내피조직은 상기 천공(소위 "시이브 플러그(seive plugs)"를 형성하는)에 포함된 당질층(glycocalyx) 및 당단백질의 좀더 느슨하게 연관된 내피 세포 표면층에 의해서 덮어진다. 기능적 투과선택성(permselectivity) 연구의 수학적 분석은 상기 천공에 나타난 것을 포함하는 사구체 내피 세포 당질층 및 순환을 가지는 플라즈마 단백질의 95% 이상의 유지를 위한 이것의 연관된 표면층 해석을 마무리하였다.

상기 사구체 내피조직에서 천공의 결손은 당뇨병성 신장증, 이식성 사구체증, 전자간증(pre-eclampsia), 당뇨병, 신장 기능저하, 시클로스포린(cyclosporine) 신장증, 혈청병 신염(serum sickness nephritis) 및 Thy-1 신염을 포함하는 몇몇 질병에서 단백뇨(proteinuria)와 연관되는 것이 발견되었다. 액틴 재배열 및, 특히, 스트레스 파이버의 탈극화(depolymerization)는 천공의 형성 및 유지를 위해 중요하게 되는 것이 발견되었다.

천공된 내피의 앞선 논의 및 좀더 상세한 정보의 제공에 있어서, Satchell et al., Am . J. Physiol . Renal Physiol., 296:F947-F956 (2009); Haraldsson et al., Curr . Opin . Nephrol . Hypertens., 18:331-335 (2009); Ichimura et al., J. Am . Soc . Nephrol., 19:1463-1471 (2008); Ballermann, Nephron Physiol., 106:19-25 (2007); Toyoda et al., Diabetes, 56:2155-2160 (2007); Stan, "Endothelial Structures Involved In Vascular Permeability," pages 679-688, Endothelial Biomedicine(ed. Aird, Cambridge University Press, Cambridge, 2007); Simionescu and Antohe, "Functional Ultrastructure of the Vascular Endothelium: Changes in Various Pathologies," pages 42-69, The Vascular Endothelium I(eds. Moncada and Higgs, Springer-Verlag, Berlin, 2006)를 참조하라.

유동성 내피조직에서 내피 전송은 통과세포외배출 및 세포사이 간격(내피 세포 간 슬릿(interendothelial slits)) 및 내세포성 간격(천공)을 통함에 의해서 발생한다. 액틴 필라멘트-교란 약물을 가지고 유동성 내피조직의 치료는 상기 액틴 세포골격에 의해서 내피조직 나열의 다공성(porosity)의 조절을 의미하는 간격의 수에 있어서 상당하고 빠르게 증가하는 것을 포함할 수 있다. 다른 세포 골격 변화 약물은 천공의 직경을 변화시키는 것을 보고되었다. 그러므로, 상기 천공-연관된 세포골격은 아마도 유동성 내피조직에서 내피세포 여과의 중요한 기능을 조절한다. 간에서, 상기 내피조직의 투과성 감소에 원인이 되는 내던지기(defenestration)(천공의 결손)는 노화, 아테롬 발생(atherogenesis),동맥경화, 간경변(cirrhosis), 섬유화, 간기능 저하 및 일차 및 전이성 간 암을 포함하는 몇가지 질병 및 상태의 병원성과 관련되었다. 앞선 및 추가 정보의 저공에 있어서, Yokomori, Med . Mol . Morphol., 41:1-4 (2008); Stan, "Endothelial Structures Involved In Vascular Permeability," pages 679-688, Endothelial Biomedicine(ed. Aird, Cambridge University Press, Cambridge, 2007); DeLeve, "The Hepatic Sinusoidal Endothelial Cell," pages 1226-1238, Endothelial Biomedicine(ed. Aird, Cambridge University Press, Cambridge, 2007); Pries and Kuebler, "Normal Endothelium," pages 1-40, The Vascular Endothelium I(eds. Moncada and Higgs, Springer-Verlag, Berlin, 2006); Simionescu and Antohe, "Functional Ultrastructure of the Vascular Endothelium: Changes in Various Pathologies," pages 42-69, The Vascular Endothelium I(eds. Moncada and Higgs, Springer-Verlag, Berlin, 2006); Braet and Wisse, Comparative Hepatology, 1:1-17 (2002); Kanai et al., Anat . Rec., 244:175-181 (1996); Kempka et al., Exp . Cell Res., 176:38-48 (1988); Kishimoto et al., Am . J. Anat., 178:241-249 (1987)를 참조하라.

본 발명은 지속적 내피조직에 의해서 포함하거나 둘러쌓인 어떤 조직 또는 기관에 나타나는 혈관 과투과성의 억제의 방법을 제공한다. 상기 언급된 것과 같이, 지속적 내피조직은 뇌(혈액 뇌 관문(blood brain barrier)), 횡경막, 십이지장 근육계, 지방, 심장, 신장의 일부 지역(젖꼭지 모양의 미소혈관계, 하강 관 직장), 거대 혈관, 폐, 장간막, 신경, 망막(혈액 망막 관문(blood retinal barrier)), 골격근, 정소 및 다른 조직 및 신체의 기관, 또는 그 주변에서 나타난다. 바람직하게, 상기 지속적 내피조직은 뇌, 심장, 폐 신경 도는 망막 안에서 또는 주변에서 발견된다.

또한, 본 발명은 천공된 내피조직에 의해서 포함하거나 둘러싸인 어떤 조직 또는 기관에서 나타나는 혈관 과투과성 억제의 방법을 제공한다. 상기에 언급한 것과 같이, 천공된 내피조직은 신장(사구체, 세관 주위 모세관 및 상승 관 직장(ascending vasa recta)), 췌장, 부신선, 내분비선 및 소장 안에서 또는 주변에서 발견된다. 바람직하게, 상기 천공된 내피조직은 신장, 특히 신장의 사구체에서 발견된다.

더욱이, 혈관 과투과성에 의해서 매개되는 어떤 질병 또는 상태는 상기 혈관 과투과성을 억제하는 본 발명의 방법에 의해서 치료될 수 있다. 이와 같은 질병 및 상태는 당뇨병, 고혈압 및 동맥경화를 포함한다.

특히, 뇌, 심장, 신장, 폐 장간막, 신경, 망막, 골격근, 피부 및 지속된 또는 천공된 내피조직을 포함하는 다른 조직 및 기관을 포함하는 당뇨병의 혈관 합병증은 본 발명에 의해서 치료될 수 있다. 이러한 혈관 합병증은 부종, 내피피하 공간의 LDL의 축적, 급속 동맥경화 및 하기를 포함한다:

뇌(혈관 벽의 급속 노화), 심장(심근 부종, 심근 섬유증, 심장 확장 이상, 당뇨성 심근증), 신장(당뇨성 신장증), 폐(당뇨성 산모의 태아에 폐 발달 지연, 하나 또는 그 이상의 폐 생리학적 지표 변화, 감염에 민감성 증가), 장간막(혈관 이상증식), 신경(당뇨성 신경증), 망막(황반(macular) 부종 및 당뇨성 망막증) 및 피부(적열(redness), 변색, 건조 및 피부 궤양(ulceration)).

1 형(자가면역성) 및 2 형(비-인슐린-의존성) 당뇨병 둘 다에 있어서 혈관 과투과성은 본 발병의 방법에 의해서 억제될 수 있다. 당뇨병의 90-95%에 미치는 당뇨병의 가장 일반적인 2 형 및 이것의 치료는, 특히 초기 증후 또는 발전 경향을 가지는 당뇨병의 치료, 2형 당뇨병(하기 참조) 특히 유리하게 된다.

당뇨성 망막증은 대략 당뇨병을 가지는 추측된 2,100만의 대략 25%에 달하는 실명(blindness)의 윈인을 야기한다. 비록 이것의 발생 정도 및 진행은 집중적인 혈당 및 혈압 조절에 의해서 감소될 수 있지만, 1형 당뇨병을 가지는 거의 모든 환자들 및 2형 당뇨병을 가지는 환자들의 60% 이상 결국 당뇨성 망막증으로 발전한다. 당뇨성 망막증의 두 단계가 있다. 첫번째, 비-증식성-망막증이 이 질병의 초기단계이고 혈관 투과성, 미소동맥류(microaneurysms), 부종 및 결국 혈관 폐쇄에 의해서 특징이 되어진다. 신 혈관 형성(Neovascularization)은 상기 비증식성 단계의 구성요소가 아니다. 이러한 단계동안 대부분 시각상실은 상기 망막의 중심 부분인 황반(macula)에 유체 축적 때문이다. 유체의 이러한 축적은 황반 부종이라 부르고 일시적이거나 영구 시야 감소에 원인이 된다. 당뇨성 망막증의 두번째 단계는 증식성 망막증으로 불리우고 비정상적인 혈관 형성에 의해서 특징이 되어진다. 불행하게도, 이러한 비정상적인 신 혈관 생성은 이것이 눈, 망막 상처 조직, 당뇨성 망막 분리또는 녹내장(glaucoma), 시력 감소 또는 실명에 원인이 될 수 있는 어떤 것에 있어서 실명에 원인이 될 수 있기 때문에 매우 손상될 수 있다. 또한, 황반 부종은 상기 증식성 단계에서 발생할 수 있다.

당뇨성 신경증은 일반적으로 당뇨병의 심각한 합병증이다. 당뇨성 신경증의 4가지 주요 형태가 있다: 말초 신경증, 자율 신경증, 라디쿨로플렉ㅅ서섯서스(radiculoplexus) 신경증 및 단일신경증. 당뇨성 신경증의 가장 일반적인 형태인 말초 신경증의 징후 및 증후는 마비(numbness) 또는 통증 또는 온도 변화를 느끼는 것의 능력 감소(특히 발 및 발가락), 쑤시거나 타는 느낌, 심한 통증, 보행통(pain when walking), 가벼운 터치에 과민반응, 근 위축, 보행 장애 및 심각한 족부 문제(궤양, 감염, 기형 및 뼈 및 관절통과 같은)를 포함한다.

자율 신경증(Autonomic neuropathy)은 심장, 방광, 폐, 위장, 장, 생긱기관 및 눈을 조절하는 자율 신경계에 영향을 주고 발생할 수 있는 이들 지역의 어떤 것에 문제가 된다.

라디클로플렉서스(Radiculoplexus) 신경증은(또한, 당뇨성 근위축증, 대퇴부 신경증 또는 근위 신경증으로 불리는) 일반적으로 신체의 한 면 위에 있는 엉덩이, 어깨 또는 복부에 신경에 일반적으로 영향을 준다. 단일신경증은 일반적으로 팔, 다리 또는 안면에 단지 한 신경에 손상을 의미한다. 당뇨성 신경증의 일반적인 합병증은 족부(limbs)(예를 들어, 발가락, 발 또는 다리), 샤르코 관절(charcot joints), 요도 감염(urinary tract infections), 요실금(urinary incontinence), 저혈당 감지능력 소실(hypoglycemia unawareness)(심지어 치명적인 상태), 저혈압, 소화 문제(예를 들어, 변비(constipation), 설사, 구토 및 토함), 성기능 이상(예를 들어, 발기 부전(erectile dysfunction)), 및 증가되거나 감소된 발한(sweating)의 상실을 포함한다. 알 수 있는 바와 같이, 증후는 비활성화 및 심지어 치명적인 가벼운 것에서부터 고통스러운 것까지 다양할 수 있다.

당뇨성 신장증은 미국에서 마지막-단계 신장 질병의 가장 일반적인 원인이다. 이것은 신장의 사구체 모세혈관에 영향을 주고 신장의 여과 능력을 감소시키는 당뇨병의 혈관 합병증이다. 신장병은 초여과(hyperfiltration) 및 미세알부민뇨(microalbuminuria)의 출현에 의해서 첫번째 의미한다. 신장 기능에 있어서 심한 단백뇨(Heavy proteinuria) 및 진행되는 감소 가 마지막-단계 신장 질병에 앞서 진행된다. 일반적으로 신장증 발생의 어떤 징후 전, 망막증이 일반적으로 진단된다. 신장 이식은 일반적으로 당뇨병 때문에 마지막-단계 신장 질병을 가지는 환자에게 요구된다. 상기 이식받은 환자를 위한 5년 생존율은 투석 환자의 겨우 2%에 비교해서 약 60%이다.

고혈압은 일반적으로 많은 해에 걸쳐서 발전했고 이것은 결국 거의 모든 사람들에게 영향을 준다. 통제되지 않는 고혈압은 심장 마비, 울혈성 심부전, 뇌졸중, 말초 동맥질환, 신장 이상, 동맥류(aneurysms), 눈 손상 및 기억 또는 인지 문제를 포함하는 심각한 건강 문제의 위험을 증가시킨다.

또한, 동맥경화는 꾸준히 발전했다. 동백경화는 관상 동맥, 경동맥, 말초 동맥 또는 미세혈관류 및 관상동맥 질환(협심증 도는 심장마비를 야기할 수 있는), 관상 미세혈관 질환, 경동맥 질환(일과성 뇌허혈 발작(transient ischemic attack) 또는 뇌졸중을 야기할 수 있는), 말초 동맥 질환(열 및 차가움에 감각 상실 또는 심지어 조직 괴사를 야기할 수 있는) 및 동맥류를 포함하는 동맥경화의 합병증에 영향을 줄 수 있다.

본 발명에 있어서 치료할 수 있는 부가적인 질병 및 상태는 급성 폐 손상, 노인성 황반변성(age-related macular degeneration), 동맥경화, 맥락막 부종(choroidal edema), 맥락막염(choroiditis), 관상 미세혈관 질환(coronary microvascular disease), 뇌동맥류 미세혈관 질환(cerebral microvascular disease), Eals 질환, 상처로 인한 부종(예를 들어, 트라우마 또는 화상), 고혈압과 연관된 부종, 사구체 혈관 누출, 출혈성 쇼크, 어바인-가스 증후군(Irvine Gass Syndrome), 국소 빈혈(ischemia)로 인한 부종, 황반 부종(예를 들어, 혈관 차폐(vascular occlusions), 후-안구 내 수술(예를 들어, 백내장 수술), 포도막염(uveitis) 또는 색소성 망막염(retinitis pigmentosa), 추가적으로 당뇨병에 의해서 야기된 것에 의해서 야기된), 신장염(nephritis)(예를 들어, 사구체 신장염(glomerulonephritis), 혈청병 신장증(serum sickness nephritis) 및 Thy-1 신장염), 신장증, 신장 증후군, 신경증, 부종으로 인한 기관 장애(예를 들어, 폐혈증(sepsis)에 있어서 또는 트라우마 때문에), 임신중독(pre-eclampsia), 폐부종, 폐 고혈압(pulmonary hypertension), 신부전(renal failure), 망막 부종, 망막 출혈, 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion)(예를 들어, 지류 또는 중심 정맥 폐쇄), 망막염(retinitis), 망막병증(예를 들어, 동맥경화성 망막증(artherosclerotic retinopathy), 고혈압성 망막증(hypertensive retinopathy), 방사성 망막증, 겸상 적혈구 망막증(sickle cell retinopathy) 및 조산 망막증(retinopathy of prematurity), 당뇨병 망막증을 추가로), 무증상 뇌경색(silent cerebral infarction), 전신염증반응 증후군(Systemic Inflammatory Response Syndrome), 이식 신사구체병증, 포도막염(uveitis), 혈관 누출 증후군(Vascular leak syndrome; VLS), 유리체 출혈(Vitreous Hemorrhage) 및 폰 히펠-린다우 증후군(Von Hippel-Lindau syndrome)인 질환을 포함한다. 게다가, 다중 경화증을 치료하기 위해 사용된 약물들을 포함하는 혈관 과투과성을 야기하는 것이 잘 알려져 있는 어떤 약물 및 디케토피페라진, 디케토피페라진의 프로드러그, 또는 약학적으로-허용 가능한 염들 중 하나는 이러한 약물들을 사용했을 때 이러한 원하지 않는 부작용을 감소하는 것에 사용할 수 있다.

본 발명에서 “치료하다”, “치료한” 또는 “치료”는 상기 증후군, 상기 질병을 치료하는 것을 포함하는 질병 또는 상태의 지속 또는 심각도를(전체 또는 부분적으로) 감소시키거나 상기 질병 또는 상태를 또는 예방하는 방법에 사용한다.

최근 증거는 많은 질병 및 상태에 있어서 조직 및 기관 손상을 궁극적으로 야기하는 과정의 첫번째 단계인 통과세포외배출-기인 과투과성을 의미한다. 게다가, 본 발명은 질병들에 있어서 나타나는 조직 및 기관 손상을 감소, 지연 또는 심지어 잠재적으로 예방할 수 있는 이러한 질병및 상태에 있어서 초기 개입의 방법을 제공한다. 예를 들어, 동물은 본 발명에 있어서(상기 설명된 이러한 질병 및 상태) 치료할 수 있는 질병 또는 상태의 하나의 진단에 즉시 치료 될 수 있다.

대신에, 증후군의 존재 때문에 이와 같은 질병 또는 상태의 초기 징후 또는 발전하는 경향을 가지는 동물들의 치료가 바람직하다. 잘 알려진 당뇨병, 고혈압 및 동맥경화의 초기 징후 및 위험 요소 및 이들의 초기 징후 또는 위험요소가 존재하는 동물의 치료는 질병 또는 상태의 증후군의 존재 때문에 시작될 수 있다(예를 들어, 병을 예방하여(prophylactically)).

예를 들어 당뇨병으로 진단된 환자의 치료는 진단에 즉시 시작될 수 있다. 특히, 당뇨병은 바람직하게 디케토피페라진, 디케토피페라진의 프로드러그 또는 이들의 염을 가지고 그들이 진단되었을 때 이와 같은 증후군을 나타내는 대부분의 당뇨병 때문에, 비록 이러한 것들이 일반적으로 가능하지 않더라도 나타나는 혈과 합병증의 어떤 증후군 때문에 치료된다(하기 참조). 대신에, 당뇨병은 비증식성 당뇨병 망막증은 가볍기(예를 들어, 미세동맥류(microaneurysms) 및 망막내 출혈의 가벼운 수준) 때문에 치료된다. Diabetic Retinopathy (Ed. Elia Duh, M.D., Human Press, 2008) 9페이지를 참조하라. 이같은 초리 치료는 황반 부종 및 증식성 당뇨병 망막증에 망막증의 진행의 예방의 최상 기회를 제공할 것이다. 또한, 당뇨병 망막증의 존재는 당뇨병에 존재하거나 발전되는 다른 미세혈관 합병증의 징후로 간주되고(Id., pages 474-477 참조), 또한 초기 치료는 이것들의 부가적 합병증을 예방 또는 감소한다. 물론, 당뇨병의 혈관 합병증을 더욱 진행된 질병 및 상태는 또한 유의적 결과를 가지고 치료될 수 있다.

그러나, 상기에 언급한 것처럼, 혈관 합병증은 종종 진단된 당뇨병 시기에 의해서 미리 예방된다. 따라서, 이것은 당뇨병의 초기 징후 또는 발달하는 경향을 가지는 환자를 병을 예방적으로 치료하는 것이 바람직하다. 상기 2형 당뇨병의 초기 징후 및 위험 요소는 절식 혈당이 높지만 당뇨병처럼 분류되기에 충분히 높지 않는(당뇨병 전증), 인술린 과잉, 고혈압, 고지혈증(dyslipidemia)(높은 콜레스테롤, 높은 중성지방, 높은 저밀도 지질단백질 및/또는 고밀도 지질단백질의 낮은 수준), 비만(body mass index 25이상), 무기력(inactivity), 45세 이상 노화, 불면증, 당뇨병의 가족력, 소수 민족, 임신성 당뇨병의 이력, 다낭포성 난소 증후증의 이력 및 대사성 증후군의 진단을 포함한다. 따라서, 2형 당뇨병의 초기 징후 또는 발전하는 경향을 가지는 환자들은 손쉽게 병을 예방적으로 치료될 수 있다.

비슷하게, 고혈압으로 진단된 환자의 치료는 진단에 즉시 시작될 수 있다. 고혈압은 일반적으로 어떤 증후군도 야기하지 않지만 병을 예방적으로 치료는 고혈압을 발전시키는 경향을 가지는 환자들에 있어서 시작될 수 있다. 고혈압 위험요소는 인종(고혈압은 흑인에게 좀더 일반적이다), 가족력(고혈압이 가족들에게 계속된다), 과체중 또는 비만, 활동 결핍, 흡연, 식사에서 염의 과섭취, 식사에 있어서 적은 칼륨 섭취, 식사에 있어서 적은 비타민 D 섭취, 과량의 알코올 섭취, 높은 스트레스 수준, 어떤 만성적인 상태(예를 들어, 높은 콜레스테롤, 당뇨병, 신장 질환 및 수면 무호흡증) 및 어떤 약물(예를 들어, 구강 피임제, 각성제(amphetamines), 다이어트약 및 몇몇 우울증 및 알러지 의약품들)의 사용을 포함한다.

동맥경화를 가지는 환자의 치료는 진단에 즉시 시작될 수 있다. 그러나, 이것은 병을 예방적으로 동맥경화의 초기 징후 또는 발전하는 경향을 가지는 환자를치료하는 것이 바람직하다. 동맥경화의 초기 징후 및 위험요소는 노화, 동맥류 및 초기 심장 질환의 가족력, 고혈압, 높은 콜레스테롤, 높은 중성지방, 인슐린 저항성, 당뇨병, 비만, 흡연, 신체적 활동의 결핍, 건강하지 않은 다이어트 및 C-반응성 단백질의 높은 수준을 포함한다.

본 발명의 혈관 과투과성 억제를 위한 방법은 혈관 과투과성 억제를 위해서 그것이 필요한 동물에 디케토피페라진(diketopiperazine), 디케토피페라진의 프로드러그(prodrug) 또는 이의 약학적으로-허용 가능한 염들 중 하나를 포함하는 유효성분을 포함하는 활성 성분의 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 디케토피페라진은 하기 [화학식 1]을 갖는다.

[화학식 1]

.

상기 동일하거나 다른 것인 R¹ 및 R²는 각각:

(vi) -CH(NH₂)- 또는 -CH(OH)- 그룹에 의해서 대체된 -CH₂- 그룹;

가장 바람직하게 상기 R¹, R² 또는 둘 다는 상기 정의된 R³ 및 R⁴인 -COOR³ 그룹 또는 -CON(R⁴)₂ 그룹에 의해서 대체된 -COOH 그룹인 아스파라긴산 또는 글루탐산 또는 이와 같은 곁사슬의 유도체의 곁사슬인 디케토피레라진이다.

화합물이 이러한 그룹의, 아스파라긴산 및 알라닌의 곁사슬(Asp-Ala DKP 또는 DA-DKP), 글루탐산 및 알라닌의 곁사슬(Glu-Ala DKP 또는 EA-DKP), 티로신 및 아스파라긴산의 곁사슬(Tyr-Asp DKP 또는 YD-DKP), 티로신 및 글루탐산의 곁사슬(Tyr-Glu DKP 또는 YE-DKP) 및 상기에서 정의된 R³ 및 R⁴인 -COOR³ 그룹 또는 -CON(R⁴)₂ 그룹에 의해서 대체된 -COOH 그룹인 이러한 4개 디케토피페라진의 아스파라긴산 또는 글루탐산 곁사슬의 유도체인 바람직하게 디케토피페라진이다.

가장 바람직하게 DA-DKP이다.

또한, R¹, R² 또는 둘 다는 소수성(hydrophobic) 곁사슬 또는 소수성 곁사슬 유도체인 바람직하게 디케토피페라진이다. 소수성 곁사슬 유도체는 소수성인 유도된 곁사슬을 의미한다. 특히, 상기 동일거나 다른 R¹ 및/또는 R²는 각각 글리신, 알라닌, 발린, 노르발린, 알파-아미노이소부티르산, 루신, 이소루신, 노르루신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판 또는 티로신, 및/또는 -CH₂-CH₂-CH₂- 및 프롤린(proline)을 형성하는 인접한 링 질소인 R¹ 및/또는 R²의 곁사슬인 바람직하게 디케토피페라진이다.

이러한 그룹의, 상기 동일거나 다른 R¹ 및/또는 R²는 글리신, 알라닌, 발린, 노르발린, 알파-아미노이소부티르산, 루신, 이소루신, 노르루신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트립토판 또는 티로신, 좀더 바람직하게 알라닌, 발린, 노르발린, 알파-아미노이소부티르산, 루신, 이소루신, 노르루신인 R¹ 및/또는 R²의 곁사슬인 바람직하게 디케토피페라진이다.

부가적 바람직한 디케토피페라진은 자연적인 곁사슬 또는 자연적 곁사슬 유도체인 곁사슬 R¹, R² 또는 둘 다를 포함하는 것들이다. 자연적인 곁사슬 유도체에 의해서 유도된 곁사슬은 자연적인 것을 의미한다. 특히, 상기 동일거나 다른 R¹ 및/또는 R²는 각각 아스파라긴, 글루타민, 세린, 호모세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인 또는 메티오닌의 곁사슬인 바람직하게 디케토피페라진이다. 이러한 그룹의, R¹ 및/또는 R²는각각 아스파라긴, 글루타민, 세린 또는 트레오닌의 곁사슬인 바람직하게 디케토피페라진이다.

또한, 염기성 곁사슬 또는 염기성 곁사슬 유도체인 동일거나 다른 R¹ 및/또는 R²인 바람직하게 디케토피페라진이다.

염기성 곁사슬 유도체에 의해서는 유도된 곁사슬이 염기성인 것을 의미한다. 특히, 상기 동일거나 다른 R¹ 및/또는 R²는 시트룰린, 2,4-디아미노부티르산, 2,3-디아미노부티르산, 라이신, 하이드록시라이신, 히스티딘, 아르기닌, 호모아르기닌, p-아미노페닐알라닌 또는 오르니틴의 곁사슬인 바람직하게 디케토피페라진이다. 이러한 그룹의, 상기 동일거나 다른 R¹ 및/또는 R²는 각각 시트룰린, 2,4-디아미노부티르산, 2,3-디아미노부티르산, 아르기닌, 호모아르기닌 또는 p-아미노페닐알라닌의 곁사슬인 바람직하게 디케토피페라진이다.

더욱 바람직한 디케토피페라진은 상기 동일거나 다른 R¹ 및/또는 R²인 메티오닌의 곁사슬, 아르기닌의 곁사슬 또는 이러한 곁사슬의 유도체인 것들이다. 이러한 그룹의 가장 바람직한 것은 메티오닌의 곁사슬인 R¹ 및 아르기닌의 곁사슬인 R²인 디케토피페라진이다(Met-Arg DKP or MR-DKP).

대체된 에 의해서는 아미노산 곁사슬의 화학식에 참고를 가지는 다른 특성화된 그룹에 의해서 대체된 특성화된 그룹인 것을 의미한다. 예를 들어, 이소루신 곁사슬의 화학식은 (CH₃)-CH₂-CH₃이다. 만일 상기 말단 -CH₃ 그룹이 -CH₂-OH 그룹을 가지고 대체된다면, 그다음 결과된 유도된 이소루신 곁사슬의 화학식은 -CH(CH₃)-CH₂-CH₂-OH이 된다. 또 다른 예와 같이, 알라닌 곁사슬의 화학식은 -CH₃이다. 만일 수소 원자의 하나가 크롤린(chlorine) 원자에 의해서 대체된다면, 그 다음 결과된 유도된 알라닌 곁사슬은 -CH₂-Cl이 된다. -H인 글리신의 곁사슬을 주목하고 만일 이러한 H가 크롤린(또는 다른 할로겐)에 의해서 대체된다면 결과되 곁사슬은 상기 링 탄소에 결합된 크롤린 원자를 가지는 -Cl일 것이다(예를 들어, R¹ = -Cl).

아미노산의 "곁사슬"에 의해서는 상기 나열된 아미노산의 모두의 일반적인 NH₂-CH-COOH 골격에 결합된 아미노산의 위치를 의미한다. 예를 들어, 글리신의 곁사슬은 -H, 알라닌의 곁사슬은 -CH₃ 및 세린의 곁사슬은 -CH₂OH이다.

"소수성"에 의해서는 생리학적 pH에 바뀌지 않는 및 수용성 용액에 의해서 밀어내는 곁사슬 또는 곁사슬 유도체를 의미한다.

"자연적"에 의해서는 생리학적 pH에 바뀌지 않는 곁사슬 또는 곁사슬 유도체를 의미한다.

"염기성"에 의해서는 생리학적 pH에 양성적으로 바뀌는 곁사슬 또는 곁사슬 유도체를 의미한다.

"산성"에 의해서는 생리학적 pH에 음성적으로 바뀌는 곁사슬 또는 곁사슬 유도체를 의미한다.

"알킬"에 의해서는 포화된 곧은-사슬 또는 곁가지된 1-10 탄소 원자, 바람직하게 1-6 탄소 원자를 포함하는 탄화수소(hydrocarbon)를 의미한다. "아래 알킬"은 포화된 곧은-사슬 또는 곁가지된 1-6 탄소 원자를 포함하는 탄화수소를 의미한다.

"시클로알킬"에 의해서는 포화된 적어도 세개 탄소 원자를 포함하는 각 링인 적어도 한개 링을 포함하는 사이클 탄화수소를 의미한다. 바람직하게, 상기 시클로알킬은 4-8 탄소 원자의 한 개 링을 포함한다.

"헤테로시클로알킬"에 의해서는 O, S 및/또는 N에 의해서 대체된 링의 적어도 하나의 링 탄소 원자의 하나 또는 그 이상을 가지는 시클로알킬을 의미한다.

"아릴"에 의해서는 적어도 한 개 방향족(aromatic) 링을 가지는 방향족 그룹을 의미한다(예를 들어, 페닐(phenyl)).

"알킬아릴"에 의해서는 아릴에 의해서 대체된 H를 가지는 아래 알킬을 의미한다(예를 들어, -CH₂-C₆H₅ 또는 -CH₃CH(C₆H₅)CH₃).

"아릴알킬"에 의해서는 알킬에 의해서 대체된 H를 가지는 아릴을 의미한다(예를 들어, -C₆H₄-CH₃).

"헤테로아릴"에 의해서는 O, S 및/또는 N에 의해서 대체된 링의 적어도 하나의 링 탄소 원자의 하나 또는 그 이상을 가지는 아릴을 의미한다.

"치환된"에 의해서는 다음 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상에 치환기를 가지고 치환된 일부분(moiety)을 의미한다: -OH, NH₂, -SH, -COOH 및/또는 할로겐 원자.

"할로겐"에 의해서는 크롤린(chlorine), 플루오린(fluorine), 브롬(bromine) 또는 요오드(iodine)를 의미한다.

디케토피페라진 제조 방법은 해당 기술 분야에 잘 알려져 있고 이러한 방법들은 본 발명의 디케토피페라진을 합성하기 위해서 사용하였다. 예를 들어, 본 발명에서 참조에 의해서 완전한 공시를 사용한 미국 특허 제 4,694,081호, 5,817,751호, 5,990,112호, 5,932,579호 및 6,555,543호, 미국 특허 출원 출원번호 2004/0024180, PCT 출원 WO 96/00391 and WO 97/48685 및 Smith et al., Bioorg . Med . Chem . Letters, 8, 2369-2374 (1998) 참조하라.

예를 들어, 디케토피페라진은 첫번째 합성된 디펩티드(dipeptide)에 의해서 준비될 수 있다. 상기 디펩티드는 L-아미노산, D-아미노산 또는 D- 및 L-아미노산의 조합을 사용하여 해당 기술분야에 있어서 잘 알려진 방법에 의해서 합성될 수 있다. 고체-상테 펩티드 합성 방법이 바람직하다. 물론, 또한, 디펩티드는 Sigma-Aldrich(St. Louis, MO (primarily custom synthesis)), Phoenix Pharmaceuticals, Inc.(Belmont, CA (custom synthesis)), Fisher Scientific (custom synthesis) 및 Advanced ChemTech(Louisville, KY)를 포함하는 상업적으로 수많은 재료로부터 가능하다.

디펩티드는 합성되거나 구입하였기 때문에, 이것은 디케토피페라진을 형성하기 위해서 환화된다. 이것은 다양한 기술에 의해서 완수될 수 있다.

예를 들어, 미국 출원 출원번호 2004/0024180는 순환 디펩티드의 방법을 설명한다. 간단히, 상기 디펩티드는 멸균에 의해서 물을 제거하기 위해서 유기용매 안에서 가열된다. 바람직하게, 상기 유기 용매는 아세톤니트릴(acetonitrile), 알릴 아코올(allyl alcohol), 벤젠, 벤질 알코올, n-부탄올(n-butanol), 2-부탄올(2-butanol), t-부탄올(t-butanol), 아세트산 부틸에스터(acetic acid butylester), 탄화 테트라클로리드(carbon tetrachloride), 클로벤젠 클로로포름(chlorobenzene chloroform), 시클로헥산(cyclohexane), 1,2-디클로르에탄(1,2-dichlorethane), 디에틸아세탈(diethylacetal), 디메틸아세탈(dimethylacetal), 아세트산 에틸에스터(acetic acid ethylester), 헵탄(heptane), 메틸이소부틸케톤(methylisobutylketone), 3-펜탄올(3-pentanol), 톨루엔 및 자일렌과 같은 물을 가지고 낮은-끓는 공비 혼합물(azeotrope)이다. 상기 온도는 이루어지는 환화에 반응 속도 및 사용된 공비 혼합된 반응물의 형태에 의존한다. 상기 반응은 바람직하게 50-200℃, 더욱 바람직하게 80-150℃에서 수행된다. 상기 이루어지는 환화에 있어서 pH 범위는 당업자에 의해서 쉽게 결정될 수 있다. 이것은 유리하게 2-9, 바람직하게 3-7이다.

상기 디펩티드의 아미노산의 하나 또는 둘은 이것의 곁사슬 위에 카르복실 그룹을 가지거나 유도될 때 미국 특허 제 6,555,543호에 설명된 것처럼 상기 디펩티드는 바람직하게 환화된다. 간단히, 여전히 보호된 곁-사슬 카르복실을 가지는 상기 디펩티드는 자연상태 아래서 가열된다. 일반적으로, 상기 디펩티드는 약 80 내지 180℃에서, 바람직하게 120℃에서 가열된다. 상기 용매는 자연 용매이다. 예를 들어, 상기 용매는 알코올(부탄올, 메탄올, 에탄올 및 고차 알코올이지만 페놀은 아닌 것과 같은) 및 공비의 동-용매(톨루엔, 벤젠 또는 자일렌과 같은)를 포함한다. 바람직하게, 상기 알코올은 2-부탄올(butan-2-ol) 및 상기 공비의 동-용매는 톨루엔이다. 상기 가열은 상기 반응이 완료 및 경험적으로 결정될 수 있는 시간과 같이 될 때까지 계속된다. 일반적으로, 상기 디펩티드는 약 8-24시간, 바람직하게 약 18시간 동안 이것이 역류하는 것에 의해서 환화된다. 최종적으로, 상기 보호된 그룹은 디케토피페라진으로부터 제거된다. 그렇게 하면서, 강산(황산 도는 염산과 같은 광물산), 강염기(수산화 칼륨 도는 수산화 나트륨과 같은 알칼라인 염기) 및 강한 환원제(예를 들어, 리튬 알루미늄 수소화물)의 사용은 상기 최종 화합물의 분자 비대칭성(chirality)을 유지하기 위하여 피해야만 한다.

고체 상태 레진에서 만든 디펩티드는 단일 단계에 상기 레진으로부터 환화 및 제거될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,817,751호를 참조하라. 예를 들어, 상기 N-알킬화된 디펩티드 부착된 레진은 아세트산(예를 들어, 1%) 또는 트리에틸아민(예를 들어, 4%)이 있는 톨루엔 또는 톨루엔/에탄올에 희석된다. 일반적으로, 염기 환화 조건은 그들의 가장 빠른 환화 시간 동안이 바람직하다.

유도된 아미노산 곁사슬을 포함하는 디케토피페라진을 준비하기 위해서, 아미노산 유도체는 해당 기술분야에 잘 알려진 것과 같이 상기 디펩티드, 유도될 수 있는 디펩티드 및/또는 유도될 수 있는 디케토피페라진의 합성에 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기에 게시된 것들을 참조를 참조하라.

환화된 디펩티드 및 제조된 디케토피페라진의 다른 방법은 해당 기술분야에 잘 알려져 있고 본 발명의 실시예에서 유용한 디케토피페라진의 준비에 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기에 나열된 것들 참조를 참조하라. 게다가, 본 발명에서 사용을 위한 적합한 많은 디케토피페라진은 참조로 본 발명에 포함된 완전 공개 미국 특허 제 7,732,403호에서 설명된 것과 같이 단백질 및 펩티드로부터 제조될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 실시예에서 사용을 위한 디케토피페라진은 예를 들어, Syngene(India or Hemmo Pharmaceuticals Pvt. Ltd., India) (both custom synthesis)으로부터 얻을 수 있다.

상기 디케토피페라진은 개별의 대칭 중심축 또는 표면의 다양한 형태에 의해서 얻을 수 있는 모든 가능한 입체이성질체(stereoisomers)를 포함한다. 달리 말하면, 상기 디케토피페라진은 모든 광학 이성질체(거울상체(enantiomers)) 만큼 모든 가능한 부분입체이성질체(diastereomers)를 포함한다.

"프로드러그(prodrug)"는 동물에 프로드러그와 같은 것이 투여될 때 생체 내(in vivo)에서 활성 모체 드러그(본 발명의 경우에 있어서 디케토피페라진)를 방출하는 어떤 화합물을 의미한다. 디케토피페라진의 프로드러그는 상기 디케토피페라진을 활성하기 위해 생체 내(in vivo)에서 절단되는 어떤 그룹을 가지고 유도된 디케토피페라진을 포함한다. 프로드러그의 예는 에스터(esters)를 포함한다.

또한, 상기 디케토피페라진의 생리학적으로-허용 가능한 염 및 본 발명의 프로드러그는 본 발명의 실시예에서 사용된다. 생리학적으로-허용 가능한 염은 무기산(염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 및 유사한 것과 같은), 유기산(아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 스테릭산, 락산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 글루탐산, 아스라라긴산, 벤조산, 살리실산, 옥살산, 아스코르브산 및 유사한 것과 같은) 또는 염기(수산화물, 탄산염 또는 약학적으로-허용 가능한 ㄱ그금속 양이온의 이탄산염 또는 N,N-디벤질에틸렌디아민(N,N-dibenzylethylenediamine)로부터 유도된 유기 양이온, D-글루코사민(D-glucosamine), 또는 에틸렌디아민과 같은)으로부터 유도된 염과 같은 종래의 비-독성 염을 포함한다. 상기 염은 종래의 방법으로, 예를 들면, 산을 가지는 상기 화합물의 자유 염기 형성을 중성화하는 것에 의해서 준비된다.

상기 기재된 것처럼, [화학식 1]의 디케토피페라진, [화학식 1]의 디케토피페라진의 프로드러그 또는 약학적으로-허용 가능한 염들 중의 하나는 혈관 과투과성을 억제하고 혈관 과투과성에 의해서 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위해서 사용된다. 그렇게 하기 위해서, 디케토피페라진, 프로드러그 또는 약학적으로-허용 가능한 염은 치료가 필요한 동물에게 투여된다. 바람직하게, 상기 동물은 토끼, 염소, 개, 고양이, 말 또는 인간과 같은 포유류이다. 더욱 바람직하게, 상기 동물은 인간이다.

본 발명에서 [화학식 1]의 디케토피페라진, [화학식 1]의 디케토피페라진의 프로드러그 또는 약학적으로-허용 가능한 염들 중 하나는 활성 성분처럼 사용된다. 본 발명에서 "활성 성분" 치료적, 약학적 또는 약학적 활성 및 특히, 본 발명에서 설명된 치료적, 약학적 또는 약학적 활성을 가지는 화합물을 의미하는 것에 사용된다. 본 발명에서 상기 디케토피페라진, 프로드러그 또는 염은 예를 들어 미국특허 제 5,976,569호, 6,099,856호, 7,276,534호 및 PCT 출원 WO 96/10396, WO 2006/023943, WO 2007/098500, WO 2007/121411 and WO 2010/102148에 설명된 것과 같이 운반체 또는 약학적 요소의 운반체 시스템의 부분처럼 사용되지 않는다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 본 발명에서 [화학식 1]의 디케토피페라진, [화학식 1]의 디케토피페라진의 프로드러그 또는 약학적으로-허용 가능한 염들 중에 하나)을 위한 투여의 효과적인 형태, 방법 및 투여량은 전체적으로 본 발명에서 제공된 지시를 사용해서 결정된다. 치료, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 경로, 치료의 기간, 동물에 투여되는 어떤 다른 약물의 확인, 연령, 동물의 크기 및 종 및 의학 및 수의학 기술에 있어서 알려진 요소와 같은 것에 특정 질환 또는 상태를 갖는 다른 투여량을 당업자에 의해서 이해된다.

일반적으로, 본 발명은 화합물의 적합한 일일 투여는 치료효과를 야기하기 위한 효과적인 최소량인 화합물의 양이 된다. 그러나, 상기 일일 투여량은 후륭한 의학적 소견의 시야를 가지는 담당 의사 또는 수의사에 의해서 결정된다. 만일 효과적인 일일 투여량은 2, 3, 4, 5, 6 또는 그 이상 추가-투여와 같이 투여되는 것을 원한다면 하루에 적합한 간격에 나누어 투여된다. 상기 화합물의 투여는 적합한 반응이 수행될 때까지 지속된다.

특히, 본 발명에서 혈관 과투과성을 억제하기 위한 화합물의 효과적인 투여량은 10 ng/kg/day 내지 225 mg/kg/day, 바람직하게 500 ng/kg/day 내지 150 mg/kg/day, 더욱 바람직하게 1 mg/kg/day 내지 30 mg/kg/day가 된다. 성인에게 경구로 투여될 때, 상기 투여량은 바람직하게 1 mg/day 내지 약 10 g/day, 더욱 바람직하게 약 60 mg/day 내지 약 6 g/day, 가장 바람직하게 약 100 mg/day 내지 약 1200 mg/day, 바람직하게 몇 개 투여량들이 주어지게 된다.

또한, 본 발명은 동물에 있어서 내피세포의 세포골격 조절의 방법을 제공한다. 상기 세포골격의 조절은 항상성에서 내피조직을 복귀하기 때문에 혈관 과투과성 감소 및 혈관 저투과성(예를 들어, 기본 수준 아래 투과성)을 증가시킬 수 있다. 따라서, 혈관 관투과성에 의해서 매개되는 이러한 질환 및 상태는 (상기 참조)치료될 수 있고 또한, 혈관 저투과성에 의해서 매개되는 이러한 질환 및 상태는 치료될 수 있다. 상기 질병 및 상태의 후자 형태는 간 노화, 아테롬 발생(atherogenesis), 동맥경화, 간경변, 간의 섬유화, 간이상 및 초기 및 전이성 간암을 포함한다.

상기 내피 세포의 세포 골격을 조절하는 방법은 동물에 [화학식 1]의 디케토피페라진, [화학식 1]의 디케토피페라진의 프로드러그 또는 약학적으로-허용 가능한 염들 중에 하나의 효과적인 양으로 투여를 포함한다. 상기 디케토피페라진은 혈관 과투과성 억제를 위한 상기 설명된 것들과 같이 동일한 것 및 상기 네번째 처럼 의미한 동일한 것을 가지는 "동물"이다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 본 발명에서 [화학식 1]의 디케토피페라진, [화학식 1]의 디케토피페라진의 프로드러그 또는 약학적으로-허용 가능한 염들 중에 하나)을 세포 골격 조절을 위한 투여의 효과적인 형태, 방법 및 투여량은 전체적으로 본 발명에서 제공된 지시를 사용해서 결정된다. 치료, 질병 또는 상태의 심각도, 투여의 경로, 치료의 기간, 동물에 투여되는 어떤 다른 약물의 확인, 연령, 동물의 크기 및 종 및 의학 및 수의학 기술에 있어서 알려진 요소와 같은 것에 특정 질병 또는 상태를 갖는 다른 투여량을 당업자에 의해서 이해된다.

본 발명의 화합물(예를 들어, 본 발명에서 [화학식 1]의 디케토피페라진, [화학식 1]의 디케토피페라진의 프로드러그 또는 약학적으로-허용 가능한 염들 중에 하나)은 경구, 비강, 비경구(예를 들어, 정맥, 복강, 피하 또는 근육), 경피, 안내 및 도포를 포함하는 투여의 적합한 어떤 경로에 의해서 치료를 위해 동물 환자에게 투여된다. 일반적으로 바람직한 것은 본 발명에 있어서 어떤 질병 또는 상태 치료를 위해서 경구 투여이다. 상기 눈의 질환 및 상태의 치료를 위한 투여의 바람직한 경로는 경구, 안내 및 도포이다. 가장 바람직한 것은 경구이다. 상기 뇌의 질병 및 상태의 치료를 위한 투여의 바람직한 경로는 경구 및 비경구이다. 가장 바람직한 것은 경구이다. 본 발명의 화합물은 단독으로 두여되는 것이 가능하기 때문에, 이것은 약학적 조성(구성)인 화합물을 투여자에 바람직하다. 본 발명의 상기 약학적 조성은 화합물 또는 하나 또는 그 이상 약학적으로-허용 가능한 운반체 및, 선택적으로 하나 또는 그 이상 다른 화합물, 약물 또는 다른 재료를 가지고 혼합물에서 활성 성분과 같은 본 발명의 화합물들을 포함한다.

각 운반체는 호환이 되는 것의 감응에 있어서 반드시 "적합한" 및 동물에 손상을 주지 않는 것이 된다. 약학적으로-허용 가능한 운반체는 본 기술분야에 잘 알려져 있다. 선택된 투여의 경로의 개의치 않고, 본 발명의 상기 화합물 등은 해당 기술분야에 잘 알려진 종래의 방법에 의해서 형성하는 약학적으로-허용 가능한 투여량으로 조성된다. 예를 들어, Remington =s Pharmaceutical Sciences.를 참조하라. 경구 투여를 위한 적합한 본 발명의 조성물은 각각 활성성분과 같은 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 미리 결정된 양을 포함하는 캡슐, 카시에, 알약, 정제, 분말, 입자 또는 수용액 또는 수용성 또는 비-수용성 액체의 희석액 또는 물 안에 오일 또는 오일 안에 물 액상 이멀젼 또는 엘릭시르 또는 시럽과 같은 것 또는 캔디(젤라틴 및 글리세린 도는 수크로스 및 아카시아와 같은 내부 베이스를 사용한)와 같은 것 및 이와 유사한 것의 형태가 된다. 또한, 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 덩어리, 연약 또는 반죽처럼 투여된다.

경구 투여(캠슐, 정제, 알약, 당과, 분말, 입자 및 이와 유사한 것)를 위한 본 발명의 고체 투영 형태에 있어서, 상기 활성 성분(예를 들어, 본 발명에서 [화학식 1]의 디케토피페라진, [화학식 1]의 디케토피페라진의 프로드러그 또는 약학적으로-허용 가능한 염들 중에 하나 도는 상기의 조합)은 구연산 나트륨 또는 인상 이칼슘 및/또는 하기의 어떤 것과 같은 약학적으로 적합한 운반체 하나 또는 그 이상을 가지고 혼합된다:

(1) 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및/또는 실리실산과 같은 충진제 및 전색제;

(2) 예를 들어 카복시메틸셀룰로스, 알기네이드, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리딘, 수크로즈 및/또는 아카시아와 같은 결합제;

(3) 글리세롤과 같은 습윤제;

(4) 아가-아가, 걀슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알진산, 어떤 실리케이트 및 나트륨 카보네이트와 같은 붕해제;

(5) 파라핀과 같은 수용화 억제제;

(6) 사원계 암모니움 화합물과 같은 흡수 가속제;

(7) 예를 들어, 세틸 아코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제;

(8) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡착제;

(9) 활석, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이들의 혼합물과 같은 윤활제; 및

(10) 착색제.

캡슐, 정제, 알약에 경우에 있어서, 또한, 상기 약학적 조성물은 완충된 반응물을 포함한다. 비슷한 형태의 고체 조성물은 고분자 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것만큼 락토즈 또는 유당과 같은 첨가제와 같이 사용한 소프트 및 단단한-충진된 젤라틴 캡슐에 충진제처럼 사용하였다

정제는 선택적으로 하나 또는 그 이상에 보조 성분을 가지고 압착 또는 조형에 의해서 제조된다. 압착 정제는 결합제(예를 들어, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈), 윤활제, 내부 희석제, 보존제, 붕해제(얘를 들어, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 교차-연결된 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈), 표면 활성 또는 분산제를 사용해서 준비된다. 조형된 정제는 내부 액상 희석제를 가지고 습윤화된 분말 화합물의 혼합에 적합한 기계로 조형에 의해서 제조된다. 조형된 정제 및 당과, 캡슐, 알약 및 입자와 같은 본 발명의 약학적 조성물의 다른 고체 투영 형태는 약학적-조성 기술분야에 잘 알려진 장용성 코팅 및 다른 코팅과 같은 코팅 및 외피를 가지고 선택적으로 매겨지거나 준비된다.

또한, 그래서, 이들은 본 발명에서 사용된, 예를 들어, 원하는 분비 프로필을 제공하는 다양한 부분에 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈, 다른 중합체 메트릭스, 리포솜 및/또는 미세소구에 활성 성분의 느리거나 통제된 분비를 제공되는 것과 같이 조성된다. 이것들은 예를 들어, 세균-억제 필터를 통한 여과에 의해서 멸균된다. 또한, 이러한 조성물은 선택적으로 불투명화제를 포함하고 선택적으로 지속적 방법으로 소화 기관의 어떤 부분에 이것들은 활성 성분 단독 또는 우선적으로 분비하는 조성물이 된다. 사용될 수 있는 포매된 조성물의 예는 중합적 부산물 및 왁스를 포함한다. 도한 상기 활성 성분은 마이크로캡슐화 형태로 될 수 있다.

본 발명의 상기 화합물의 경구 투여를 위한 액상 투여 형태는 약학적으로-허용 가능한 이멀젼, 마이크로이멀젼, 수용액, 희석제, 시럼 및 일렉시르를 포함한다. 상기 활성 성분 이외에, 상기 액상 투영 형태는 일반적으로 해당 기술분야에 사용되는, 예를 들어 물 또는는 다른 용매, 수화제 및 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤존네이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 기름(특히, 면씨, 땅콩, 옥수수, 발아, 올리브, 아주가리 및 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로프릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물과 같은 유화제인 내부 희석제를 포함된다.

내부 희석제 대신에, 또한, 경구 조성물은 습윤제, 유화 및 희석제, ㄱ가감미제, 향미제, 착색제, 착향제 및 방부제와 같은 보조제를 포함될 수 있다.

희석은, 상기 활성 성분 이외에, 예를 들어, 에소틸화된 이소스테아릴 알코올(ethoxylated isostearyl alcohols), 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 마이크로크리스탈린 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸시(tragacanth) 및 이들의 혼합물과 같은 희석제를 포함한다.

또한, 본 발명은 눈의 치료를 위한 적합한 약학적 제품을 제공한다. 약학적 제품과 같은 것은 약학적 조성물, 장치 및 보형물(조성물 또는 장치가 되는)을 포함한다.

본 발명의 화합물 또는 화합물들의 안구 안으로 안내 주입을 위한 약학적 화합물(조성물)은 수용액, 이멀젼, 희석액, 입자, 캡슐, 미세소구, 리포좀, 매트릭스 등을 포함한다.

본 발명에 의해서 관련된 것으로 완전 게시한, 예를 들어, 미국 특허 제 6,060,463호, 미국 특허 출원 출원번호 제 2005/0101582호 및 PCT 출원 WO 2004/043480를 참조하라. 예를 들어, 안내 주입을 위한 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상 약학적으로-허용 가능한 멸균 등장의 수용성 또는 비-수용성 수용액, 희석액 또는 이멀젼, 항산화제를 포함하는, 완충용액, 희석제, 농축제 또는 점성-강화제(히알루론산 중합체와 같은)를 가지고 조합한 것에 본 발명의 하나 또는 그 이상에 화합물을 포함한다. 적합한 수용성 및 비수용성 운반체의 예는 물, 식염수(바람직하게 0.9%), 물에 덱스트로즈(바람직하게 5%), 완충용액, 디메틸설폭사이드, 알코올 및 폴리올스(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것과 같은)를 포함한다. 또한, 이러한 조성물은 습윤제 및 이멀젼화제 및 분산제와 같은 보조제를 포함한다. 게다가, 상기 주입 가능한 약학적 형태의 지속적 흡수은 중합체 및 젤라틴과 같은 흡수 지연제의 봉입에 의해서 대략 야기된다. 주입 가능한 저장 형태는 마이크로캡슐 또는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체로 제조된 미세소구 안으로 약물에 결합에 의해서 제조된다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오소에스테르), 폴리(글리콜)산, 폴리(락)산, 폴리카프로락톤 및 폴리(무수물)를 포함한다. 또한, 저장 주입 가능한 조성물은 리포좀(디팔미토일 포스파티딜콜린과 같은 일반 성분의 조성된) 또는 눈 조직에 적합한 마이크로이멀젼에 약물을 포괄되는 것에 의해서 준비된다. 중합체 또는 지질에 약물의 비율에 의존된 특정 중합체 또는 지질 성분의 산물, 상기 사용된 리포좀의 형태 및 마이크로캡슐 또는 미세소구인지는 조절될 수 있는 마이크로캡슐, 미세소구 및 리포좀으로부터 약물 분비의 비율에 코팅되거나 코팅되지 않는다.

또한, 본 발명의 화합물들은 안구 보형물처럼 수술적으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐 아세테이트의 확산 벽을 가지는 저장 컨테이너 및 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 포함하는 것은 공막(sclera) 안에 또는 위에 삽입될 수 있다. 또 다른 예와 같이, 본 발명의 화합물 또는 화합물들은 폴리카프로락톤, 폴리(글리콜)산, 폴리(락)산 및 폴리(무수물)과 같은 중합체 또는 세바실산과 같은 지질로 제조된 중합체적 매트릭스로 포함될 수 있고 공막 위에 또는 눈 안에 삽입될 수 있다. 이것은 국부 또는 국소 마취를 받고 각막 뒤에 만들어진 작은 절개를 사용한 동물을 가지고 쉽게 수행된다. 그 다음, 상기 매트릭스는 상기 절개를 통해 삽입되고 공막에 봉합된다.

또한, 본 발명의 화합물들은 눈에 국소적으로 투여될 수 있고 및 본 발명의 적합한 양태는 눈에 적용의 위한 적합한 국소 약학적 조성물이다. 눈에 적용을 위한 적합한 국소 약학적 조성물은 수용액, 희석액, 분산제, 안약, 겔, 하이드로겔 및 연고를 포함한다. 본 발명에 의해서 관련된 것으로 완전 게시한, 예를 들어, 미국 특허 제 5,407,926호 및 PCT 출원 WO 2004/058289, WO 01/30337 및 WO 01/68053를 참조하라.

눈에 적용을 위한 적합한 국소 조성물은 수용성 또는 비수용성에 본 발명의 하나 또는 그 이상에 화합물들을 포함한다.

또한, 상기 국소 조성물은 흡수 증가제, 침투 증가제, 농축제, 점성 증가제, pH 보정 및/또는 유지를 위한 반응물, 삼투압를 보정하는 반응물, 보존제, 계면활성제, 완충용액, 염(바람직하게 염화 나트륨), 희석제, 분산제, 수화제, 안정화제 및/또는 탄력제를 포함할 수 있다. 눈에 적용을 위한 적합한 국소 조성물은 바람직하게 눈 안으로 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 흡수 또는 침투를 형성하기 위한 흡수 또는 침투 증가제 및/또는 농축제 또는 눈 안에 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 체류 시간을 증가하는 것을 가능하게 하는 점성 증가제를 포함한다. PCT 출원 WO 2004/058289, WO 01/30337 및 WO 01/68053를 참조하라. 모범적인 흡수/침투 증가제는 메틸설포닐메탄, 메틸설폭사이드 단독 또는 조합, 카르복실산 및 계면활성제를 포함한다. 모범적인 농축 및 점성 증가제는 덱스트란, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 다당류 겔, 겔라이트 셀룰로직 중합체(하이드록시프로필 메틸셀룰로즈와 같은), 카르복실-포함된 중합체(중합체 또는 아크릴산의 동중합체와 같은), 폴리비닐 알코올 및 히알루론산 또는 이들의 염을 포함한다.

눈의 치료를 위한 적합한 액상 투여 형태는 예를 들어, 용해, 분산, 희석 등 예를 들어, 물, 식염수, 수용성 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 및 이와 유사한 것과 같은 운반체 안에 본 발명의 화합물 또는 화합물들에 수용액으로부터 용해 또는 희석에 의해서 준비된다. 또한, 만일 원한다면, 상기 약학적 조성물은 습윤 또는 이멀젼화제와 같은 비-독성 억실러리(auxillary) 물질, pH 완충제 및 이와 유사한, 예를 들어 초산 나트륨, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 초산 나트륨, 트리에탄올아민 올레이트 등의 일부 양을 포함한다.

눈의 치료를 위한 적합한 수용성 수용액 및 희석액은 본 발명의 화합물 또는 화합물들 이외에, 보존제, 계면활성제, 완충용액, 염(바람직하게 염화나트륨), 탄력제 및 물을 포함할 수 있다. 만일 희석액을 사용한다면, 상기 입지 크기는 적어도 눈 자극을 최소화하기 위한 10㎛보다 작게 된다. 만일 수용액 또는 희석액을 사용한다면, 상기 눈에 전달되는 양은 눈으로부터 고도한 흘림을 피하기 위해서 50㎕를 초과될 수 없다

상기 눈의 치료를 위해 적합한 콜로이드성 희석액은 일반적으로 마이크로입자(예를 들어, 미세소구, 나노소구, 실제로 포획된 조성물을 미이크로캡슐 및 나노캡슐을 가지기 때문에 잡히고, 흡수된 또는 달리 포함된 상기 조성물안에 중합체 매트릭스의 일반적으로 단일 결정 입자인 미세소구 및 나노소구 안에 마이크로캡슐 또는 나노캡슐)로부터 형성된다. 이러한 마이크로입자의 크기의 초대 제한은 약 5 내지 10μ이다.

상기 눈의 치료를 위한 적합한 안과 연고는 미네랄 오일, 액상 라놀린, 백색 바셀린, 상기 것의 둘 또는 모두 세 개의 조합 또는 폴리에틸렌-미네랄 오일 젤과 같은 적합한 염기에 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 포함한다. 선택적으로 보존제가 포함된다.

상기 눈의 치료를 위한 적합한 안과 겔은 아포볼-940(arpobol-940) 또는 에탄올의 조합, 물 및 프로필렌 글리콜(예를 들어, 40:40:20 비율로)와 같은 친수성 염기에 희석된 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 포함한다. 하이드록실에틸셀룰로즈, 하아드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 또는 암모니아와 화합된 글리시리진산과 같은 겔화제가 사용된다. 보존제 및/또는 탁력제는 선택적으로 사용된다.

상기 눈의 치료를 위한 적합한 하이드로겔은 팽윤에 포함된 "농축된" 수용액과 같은 것에 관련된 조성물보다 높은 점성을 가지는 일반적으로 "하이드로겔"과 같은 해당 기술분야에 관련된 조성물을 제외한 농축체 또는 점성 증가제 처럼 상기에 나열된 것들과 같은 겔-형성 중합체 또는 희석에 의해서 형성된다. 이와 같이 형성된 하이드로겔에 대조적으로, 도한 조성물은 그래서 눈에 적용에 따른 인 시추(in situ) 하이드로겔에 준비된다.

이와 같은 겔은 실온에서 액상이지만 체액에 접촉에 놓여질 때 높은 온도에서 겔(및 그래서 온도가역적인 하이드로겔 전환된다.)이다. 이러한 특징을 전하는 생체 적합한 중합체는 아크릴산 중합체 및 동중합체, N-이소프로필아크릴아마이드 유도체 및 산화 에틸렌 및 산화 프로필렌(관습적으로 BASF-Wayndotte로부터 플루로닉트라데나메(Pluronictradename) 아래에서 가능한 올록사머샌드(oloxamersand)에 관련된)를 포함한다.

상기 조성물에 경우에 있어서 리포솜인 바람직한 분산제는 리포솜(교류된 수용성 구성요소 및 지질 이중층으로 구성된 미세한 운반체)으로 둘러 쌓인다.

또한, 눈 안약은 하나 또는 그 이상 분산제, 수화제 또는 희석제를 포함하는 수용성 또는 비수용성 염기를 가지고 조성될 수 있다. 안약은 간단한 눈 주입-뚜껑 용기 또는 특별하게 생긴 뚜껑에 도움을 받는 액상 요소 드롭 방식을 전달하는 것에 적합한 플라스틱 용기의 방법에 의해서 전달될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 눈에 삽입되는 약물-침지된 고체 운반체에 도움을 받아서 국소적으로 적용될 수 있다. 약물 분비는 일반적으로 용해 또는 상기 중합체의 생물침식(bioerosion), 삼투작용 또는 이의 조합에 의해서 시행된다. 몇 개 매트릭스-형태 전달 시스템이 사용된다. 이 같은 시스템은 눈에 대체물 이후 제거될 필요 없는 생분해성 또는 녹는 장치만큼 본 발명의 원하는 화합물을 가지고 침윤되거나 담궈진 친수성 소프트 렌즈을 포함한다. 이러한 녹는 안구 삽입물은 눈에 의해서 받아드려질 수 있고 투여되는 것인 본 발명의 화합물인 어떤 분해되는 물질로 구성된다. 이 같은 물질은 교차-연결된 폴리펩티드 또는 키틴과 같은 다당류만큼 폴리(비닐 알코올), 폴리아크릴아민의 중합체 및 동중합체, 에틸아크리레이크 및 비닐피로리돈을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.

국소 투여(예를 들어, 눈에 아닌)의 다른 형태 또는 본 발명의 화합물의 경피를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 반죽, 크림, 로션, 겔, ㅅ수숭수용액, 패취, 물약 및 흡입제를 포함한다.

상기 활성 성분은 양학적으로-허용 가능한 운반체 및 어떤 완충용액 또는 요구되는 분사제를 가지는 멸균 조건 아래에서 혼합된다. 상기 연고, 반죽, 크림 및 겔은 상기 활성 성분 이외, 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라간카시, 셀룰로즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리실산, 활석 및 산화 아연 또는 이들의 혼합물과 같은 첨가제를 포함한다.

분말 및 스프레이는 상기 활성 성분 이외, 락토즈, 활석, 실리실산, 알루미늄 수산화물, 칼슘 실리케이트 및 폴리아미드 분말 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 첨가제를 포함한다. 스프레이는 부가적으로 클로로플루오로하이드로카본 및 부탄 및 프로판과 같은 휘발성 치환되지 않은 탄화수소와 같은 구입한 분사제를 포함할 수 있다. 경피 패취는 몸에 본 발명의 화합물의 조절된 전달을 제공한 첨가된 장점을 가진다.

이와 같은 투여 형태는 용해 또는 탄성 중합체 매트릭스 물질과 같은 바람직한 배지에 본 발명의 하나 또는 그 이상을 결합한 다른 것에 의해서 제조될 수 있다. 또한, 흡수 증가제는 피부에 교차하는 화합물의 흐름을 증가시키는 것에 사용될 수 있다. 상기 흐름과 같은 것의 비율은 비율-조절 막 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 상기 화합물을 분산에 의해서 제공된 어느 하나에 의해서 조절될 수 있다. 또한, 약물-침지된 고체 운반체(예를 들어, 붕대)는 국소 투여를 위해 사용될 수 있다.

약학적 조성물은 흡입 또는 흡입제 또는 비강 투여를 위한 것에 의해서 투여를 위해 적합한 이러한 것들을 포함한다. 흡입에 의해서 상부(비강) 또는 하부 호흡 기관에 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 흡입기, 분무기 또는 가압 팩 또는 에어로졸 스프레이 전달하는 다른 편리한 방법으로부터 간편하게 전달된다.

가압된 팩은 디클로로플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로메탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 가스와 같은 적합한 분산제를 포함한다. 가압된 에어로졸의 경우에 있어서, 상기 투여 단위는 계량된 양 전달에 제공된 밸브에 의해서 결정된다. 대신에, 흡입 또는 흡입제에 의해서 투여를 위한 상기 조성물은 건조 분말, 예를 들어, 본 발명의 화합물들의 하나 또는 그 이상의 분말 혼합 및 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 기초의 형태를 얻는다. 예를 들어, 캡슐 또는 카트리지, 또는 예를 들어, 젤라틴 또는 상기 분말로부터 블리스터 팩에 단위 투영 형태로 나타나는 상기 분말 조성물은 흡입, 흡입제 또는 계량된-투여 흡입기의 목적을 가지고 투여된다.

비강 투여를 위한 본 발명의 화합물은 코 물약 또는 플라스틱 용기 분무기 또는 계량된-투여 흡입기의 방법에 의한 것솨 같은 액상 스프레이의 방법에 의해서 투여된다. 액상 스프레이는 가압된 팩으로부터 간편하게 전달된다. 분무기의 종류는 Mistometer(Wintrop) 및 Medihaler (Riker)이다. 또한, 코 물약은 하나 또는 그 이상 분산제, 수화제 또는 희석제를 포함하는 수용성 또는 비수용성 기초를 가지고 조성된다. 물약은 방법에 간단한 눈 주입-뚜껑 용기 또는 특별하게 생긴 뚜껑에 도움을 받는 액상 요소 드롭 방식을 전달하는 것에 적합한 플라스틱 용기의 방법에 의해서 전달될 수 있다.

비 경구 투여를 위해 적합한 본 발명의 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상 약학적-허용 가능한 멸균된 등장 수용성 또는 비-수용성 수용액, 분산제, 희석액 또는 이멀젼 또는 멸균 분말을 가지는 조합에 사용 전에 멸균된 주입 가능한 수용액 또는 분산제에 재구축된 항산화제를 포함하는 완충용액, 의도된 수령인의 혈액을 가지는 등장 조성물을 정제하는 용액 또는 희석제 또는 농축제 하나 또는 그 이상을 포함한다.

또한, 약물 코팅된 스텐트(stents)가 사용된다.

본 발명의 약학적 조성물에 있어서 사용된 적합한 수용성 및 비수용성 운반체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 이와 유사한 것) 및 이들의 적합한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 기름 및 주입 가능한 유기 및 에틸 올레이트와 같은 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어, 레시티과 같은 코팅 재료의 사용에 의해서, 분산에 경우에 있어서 상기 필요한 입자 크기의 유지에 의해서 및 계면활성제의 사용에 의해서 유지될 수 있다.

또한, 이러한 조성물은 습윤제, 이멀전화제 및 분산제와 같은 첨가제를 포함한다. 또한, 이것은 상기 조성물에 있어서 당, 염화 나트륨 및 이와 유사한 것과 같은 등장제를 포함하는 것에 바람직하게 된다. 게다가, 주입 가능한 약학적 형태의 지속적 흡수는 대략 알루미늄 스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수 지연하는 반응제의 포함에 의해서 통한다.

어떤 경우에 있어서, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육 주입으로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 적합하다. 이것은 낮은 물 용해성를 가지는 크리스탈린 또는 비정형 재료의 사용에 의해서 수행된다. 그 다음, 상기 약물의 흡수의 비율은 결국 결정 크기 및 크리스탈린 형태에 의존된 용해의 이것의 비율에 의존한다. 대신에, 약학적으로-허용 가능한 약물의 지연된 흡수는 오일 운반체 안에 약물을 용해 및 희석에 의해서 수행된다.

주입 가능한 물약 형태는 폴리락티드-폴리클리콜리드와 같은 생분해성 중합체 안에 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성하는 것에 의해서 제조된다. 중합체에 약물의 비율에 의존 및 사용된 특정한 중합체의 산물, 약물 분비의 비율은 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오소에스테르) 및 폴리(무수물)를 포함한다. 또한, 저장 주입 가능한 조성물은 체내 조직에 적합한 리포솜 또는 마이크로이멀젼에 약물을 포함하는 것에 의해서 준비된다. 상기 주입 가능한 재료는 세균-배제 필터를 통한여과에 의해서 멸균될 수 있다.

상기 조성물은 밀봉된 컨테이너, 예를 들어 앰플 및 바이알 단위-투여 또는 다중-투여에 나타내고 사용하기 전에 즉시 주입을 위한 멸균된 액상 운반체, 예를 들어 물의 첨가가 단지 요구되는 동결건조된 상태에 저장된다. 즉석의 주입 수용액 및 희석액는 멸균 분말, 입자 및 상기 설명된 형태의 정제로부터 준비된다.

[화학식 1]의 디케토피페라진, [화학식 1]의 디케토피페라진의 프로드러그 또는 약학적으로-허용 가능한 염들 중에 하나는 혈관 과투과성 또는 세포골격의 이상을 수반하는 질환 또는 상태를 치료하는 것 단독으로 주어진다. 대신에, 디케토피페라진, 프로드러그 또는 염은 각기 다른 것을 가지는 조합 및/또는 하나 또는 그 이상 다른 치료 또는 상기 질환 또는 상태를 치료하는 것을 위해 적합한 약물을 가지는 조합에 주어진다. 예를 들어, 상기 디케토피페라진, 프로드러그 또는 염은 를 가지고(를 가지고 동시에 포함한) 결합 전 또는 다른 치료 또는 약물 후에 투여될 수 있다. 다른 약물의 경우에 있어서, 약물 및 디케토피페라진, 프로드러그 또는 염은 분리된 약학적 조성물 또는 상기 동일한 약학적 조성물의 일부처럼 투여된다. 또한, 본 발명은 키트를 제공한다. 상기 키트는 [화학식 1]의 디케토피페라진, [화학식 1]의 디케토피페라진의 프로드러그 또는 약학적으로-허용 가능한 염들 중에 하나를 각기 담는 컨테이너를 포함한다.

더욱 상기 키트는 본 발명의 방법에 있어서 사용에 적합한 하나 또는 그 이상 다른 약물을 담는 하나 또는 그 이상 부가적 컨테이너를 포함한다. 적합한 컨테이너는 바이알, 용기(를 용기를 포함하는), 블리스터 팩(blister packs), 흡입지, 병, 네뷸라이져(nebulizers), 패킷(예를 들어. made of 포일, 플라스틱, 종이, 셀로판 또는 다른 재료로 제조된), 주사기 및 튜브를 포함한다.

또한, 상기 키트는 디케토피페라진, 프로드러그 또는 염의 투여 및 선택적으로 본 발명의 방법에 있어서 사용을 위해 적합한 하나 또는 그 이상에 다른 약물의 설명서를 포함한다. 상기 설명서는 예를 들어, 상기 컨테이너를 담는 포장, 키트 또는 컨테이너 위에 부착된 라벨 또는 상기 키트와 함께 또는 안에 포함된 종이의 분리된 시트에 인쇄된다. 상기 컨테이너를 담는 포장은, 예를 들어, 상자 또는 예를 들어, 플라스틱 수축 랩에 감쌓인 컨테이너가 된다. 또한, 상기 키트는 해당 기술분야에 잘 알려지고 상업적 및 사용자 관점으로부터 바람직한 다른 재료를 포함한다. 예를 들어, 상기 키트는 남성의/여성의 당뇨병 또는 고혈압 처리하는 환자를 돕는 설명서를 포함한다.

본 발명에서 사용된 것과 같이, 하나 또는 하나는 하나 또는 그 이상을 의미한다.

본 발명에서 사용된 것과 같이, "포함하다" 및 "포함"은 "포함하다" 또는 "포함한"에 의해서 본 발명에서 특징화된 본 발명의 대체 가능한 양태처럼 필수적으로 구성된 및 구성된 것과 같은 모든 협의의 용어들 범위안을 포함한다. 필수적으로 구성된의 사용에 관하여, 이러한 관용구는 상기 특정화된 단계 및 재료 및 본 발명에 공지된 본 발명의 기초 및 고유한 특징에 실직적으로 작용하지 않는 이러한 것에 청구항의 범위를 제한한다. 본 발명의 기초 및 고유한 특징은 동물에 혈관 과투과성의 억제, 내피세포의 세포골격의 조절 또는 둘 다가 될 수 있다.

본 발명의 부가적 목적, 장점 및 고유한 특징은 하기 제한되지 않는 실시예의 고려사항에 의해서 당업자에게 분명한 것이 된다.

< 실시예 1> 전기적 세포-기질 임피던스 감응( electric cell - substrate impedance sensing ; ECIS )상에서 DA - DKP 의 효과

인간 신장 사구체 미세혈관 내피 세포의 경내피세포 전기적 저항(transendothelial electrical resistance; TER)에 DA-DKP의 효과를 결정하기 위한 분석이 수행되었다(ACBRI 128, Cell Systems Corporation(exclusive distributor for Applied Cell Biology Research Institute), Kirkland, WA). 전기적 저항은 8-웰(well) 다중 전극 플레이트(8W10E)를 갖는 전기적 세포-기질 임피던스 감응(electric cell-substrate impedance sensing; ECIS) 시스템(ECISZθ, Applied Biophysics로부터 얻었다)을 사용하여 측정하였다. 상기 플레이트의 각 웰을 HBSS에 있는 피브로넥틴(fibronectin) 5 ㎍/㎠을 가지고 웰당 100 ㎕의 부피로 상기 피브로넥틴을 첨가하여 코팅하였고, 5% CO₂를 갖는 37℃ 배양기에 30분 동안 플레이트를 배양하였다. 상기 피브로넥틴 수용액은 제거되었고 각 웰에 EGM-2 배양 배지(Lonza) 400㎕가 첨가되었다. 상기 플레이트는 ECISZθ 시스템에 연결하였고 전기적으로 안정화되었다. 상기 EGM-2 배지는 흡입되었고 웰 당 100,000 세포를 포함하는 EGM-2 배양 배지 200㎕를 가지고 대체하였다. 상기 플레이트를 ECISZθ 시스템에 재연결하였고 5% CO₂를 갖는 37℃ 배양기에 24시간 동안 배양하였다. 상기 EGM-2 배지는 흡입되었고 웰 당 신선한 EGM-2 배양 배지 400㎕를 가지고 대체하였다. 상기 플레이트를 ECISZθ 시스템에 재연결하였고 5% CO₂를 갖는 37℃ 배양기에 6시간 동안 배양하였다. HBSS에 있는 상기 시험 화합물의 수용액을 준비하였고 균질화를 위하여 배양기에 놓여졌다. 그 다음, 시험 화합물은 다음 최종 농도로 적당한 웰에 첨가하였다: DA-DKP (100 μM) (Sigma) 및 TNFα(1 ng/㎖) (Sigma). ECIS(resistance)는 90시간 동안 관찰하였다.

상기 사구체 내피 세포에서, 100 μM DA-DKP 단독은 처리 후, 12시간에 유의 범위 및 35 시간 동안 지속하는 약 5시간 시작한 미처리된 세포에 비교한 것과 같이 ECIS의 증가를 나타냈다. 유의적이지는 않기 때문에, DA-DKP는 ECIS에 있어 TNFα-유도된 드롭(drop)의 일부를 방해하는 것의 능력을 나타냈다.

< 실시예 2> ECIS 상에 DA - DKP 의 효과

분석은 인간 신장 사구체 미세혈관 내피 세포의 경내피세포 전기적 저항(transendothelial electrical resistance; TER)에 DA-DKP의 효과를 결정하기 위해서 수행하였다(ACBRI 128, Cell Systems Corporation (exclusive distributor for Applied Cell Biology Research Institute), Kirkland, WA). <실시예 1>에서 설명된 것과 같이, 전기적 저항은 전기적 세포-기질 임피던스 감응(electric cell-substrate impedance sensing; ECIS) 시스템(ECISZθ, Applied Biophysics로부터 얻었다)을 사용하여 측정하였지만, 96-웰(well) 다중 전극 플레이트(8W10E)를 사용하였다. 또한, DA-DKP의 몇 개 투여량(does) (0.5 μM, 5.0 μM, 50 μM 및 100 μM) 사용하였다. DA-DKP는 ECIS(TER)에서 최대 증가를 가지는 100 μM을 갖는 농도-의존적 증가를 가진다.

< 실시예 3> 액틴 스트레스 파이버( Actin Stress Fiber ) 형성에 DA - DKP 의 효과

12번 계대배양된 인간 망막 내피 세포(ACBRI 181, Cell Systems Corporation(exclusive distributor for Applied Cell Biology Research Institute), Kirkland, WA)는 EGM-2 배지(Lonza) 총 부피 200 ㎕로 웰 당 5000세포에 5 ㎍/㎠ 피브로넥틴을 가지고 코티된 16-챔버 글라스 슬라이드 안에 심었다. 상기 슬라이드는 매일 배지를 교환하면서 5% CO₂를 갖는 37℃ 배양기에서 48시간 동안 배양하였다. 그 다음, 시험 화합물(행크스 완충용액(Hanks Balanced Salt Solution; HBSS)(Lonza)에 희석된 DA-DKP, S1P 및 TNFα)은 다음 최종 농도로 적당한 웰에 첨가하였다: DA-DKP (100 μM)(Sigma), TNFα(1 ng/㎖)(Sigma) 및 S1P (1 μM)(Sigma). 상기 슬라이드는 상기 시험 화합물과 함께 5% CO₂를 갖는 37℃ 배양기에서 15분 또는 3시간 동안 배양하였다. 이렇게 배양한 후, 상기 배지는 흡입되었고 인산완충용액(phosphate buffered saline; PBS)에 3.6% 포름알데히드(formaldehyde)를 사용하여 실온에서 10분 동안 고정하였다. 그 다음, 모든 웰은 100 ㎕ PBS로 2회 세척하였다. 상시 세포를 PBS에 0.1% Triton X-100을 사용하여 5분 동안 투과하였다. 그 다음, 모든 웰은 100 ㎕ PBS로 2회 세척하였고 PBS에 로다민-팔로이딘(rhodamine-phalloidin)(Invitrogen)의 1:40 희석의 50 ㎕는 에프-액틴(F-actin) 염색을 위해서 상기 세포에 첨가하였고 실온에서 20분 동안 상기 세포 위에 놓여졌다. 그 다음, 모든 웰은 100 ㎕ PBS로 2회 세척하였다. 그 다음, 100 ㎕ PBS를 각 웰에 첨가하였고 상기 세포는 로다민(rhodamine)(ex530/em590) 필터를 사용하여 역상 현미경(inverted microscope)을 사용하여 관찰하였고 사진촬영을 하였다.

DA-DKP 단독 처리된 상기 망막 내피세포는 15분 및 3시간에 염색된 분산 막 f-actin을 나타냈다. TNFα 단독은, 스트레스 파이버가 존재하는 수많은 세포 및 상기 파이버의 두께를 가지는 모든 시간에서 스트레스 파이버가 관찰되었다. DA-DKP는 상기 스트레스 파이버 형성 및/또는 두 시간대에 TNFα에 의한 파이버의 두께를 감소하였다. S1P 단독 처리된 세포는 15분 및 3시간에 액틴 외피 링(actin cortical rings)을 나타냈다. 15분 및 3시간에 DA-DKP 는 상기 외피 링을 증가하였다.

S1P (sphingosine-1 phosphate)은 혈관 내피조직의 형성 및 유지에 매우 중요한 기능을 수행한다. S1P는 상기 조직을 촉진하는 신호 입력 구성요소이고 상기 액틴 세포골격에 이것의 효과를 통한 혈관 내피조직의 장벽 기능이다. 특히, S1P는 외피 액틴 파이버의 형성 및 상기 접착대 연결의 조직을 수반한다. S1P의 고갈은 혈관 결손 및 부종을 야기한다. 그리고, S1P는 내피세포 이상 및 장벽 기능을 복구를 바꿀 수 있다. 이러한 실험에서, DA-DKP는 망막 내피 세포에 S1P의 강화된 보호 효과에 능력이 존재하였다. 또한, DA-DKP는 TNFα에 의해 유도된 스트레스 파이버의 형성을 바꾸었다. 확산된 핵 주변 염색은 DA-DKP 단독으로 처리된 세포에서 나타났다.

< 실시예 4> RhoA 상에 DA - DKP 의 효과

상기 내피 세포 세포골격의 리모델링은 내피조직의 많은 기능에 중심이다. 작은 GTP-결합 단백질의 Rho 계열은 F-actin 세포골격 역학의 중심 조절자로 확인되었다. 상기 Rho 계열은 RhoA, RhoB 및 RhoC, 세 개 아형을 구성한다. 상기 RhoA 활성의 활성화는 내피 세포에 두드러진 스트레스 파이버 형성을 야기한다. 트롬빈(thrombin)을 갖는 내피 세포의 활성은 Rho GTP 및 증가된 세포 수축성과 일치하는 마이오신 인산화를 증가시킨다. RhoA의 억제는 이러한 반응및 혈관 투과성에서 Rho를 위한 중요한 역할을 입증하는 장벽 기능의 결손을 봉쇄한다.

이러한 실험은 Cytoskeleton(Denver, Colorado)으로부터 구입한 통상-가능한 Rho 활성 분석(commercially-available Rho activation assay; GLISA)을 사용하여 제조사의 지시방법에 따라 수행하였다. 간단히, 8번 또는 12번 계대배양한 인간 망막 내피 세포(ACBRI 181, Applied Cell Biology Research Institute, Kirkland, WA)는 피브로넥틴-코팅된(1 ㎍/㎠) 6-웰 조직 배양 플레이트위에서 EGM-2 배양 배지(Lonza)를 사용하여 5% CO₂를 갖는 37℃ 배양기에서 24시간 동안 배양하였다(총 부피 3㎖에 30,000 세포/웰). 그 다음, 상기 배지는 흡입되었고 0.1% 우태아 혈청, L-글루타민, 소디움 파이루베이트(sodium pyruvate), 페니실린/스트렙토마이신 및 ITSS(인슐린, 트랜스페린 소디움 셀레늄(transferrin sodium selenium))(모두 Lonza로부터)을 가지고 보충된 초배양(Ultraculture) 배지로 상기 세포를 혈청 굶김 및 RhoA의 백그라운드 수준을 감소시키는 것을 위해서 대체하였다. 상기 세포는 5% CO₂를 갖는 37℃ 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. HBSS에 희석된 시험 화합물은 상기 세포에 첨가 전에 균질화를 위한 상기 배양기에 놓여졌다. 그 다음 각 시험 화합물의 150 ㎕를 적당한 배양 웰에 첨가하였고, 상기 플레이트는 추가적으로 15분 동안 상기 배양기에서 배양하였다. 그 다음, 트롬빈은 적당한 웰에 첨가하였다. 1분 후, 상기 세포는 1.5 ㎖ 인산완충용액을 가지고 1회 세척하였고 그 다음 프로테아제(protease) 억제제가 보충된 100 ㎕ GLISA 용해 버퍼를 가지고 용해하였다. 상기 회수된 추출물은 마이크로원심 튜브에 옮기고 RhoA의 활성 형태의 억제를 위해서 얼음에 옮겼다. 그 다음, 모든 추출물은 4℃에 10,000 rpm에서 원심에 의해서 찌꺼기가 제거되었다. 상기 상층액은 새로운 튜브에 옮겨졌고 얼음에 다시 놓여졌다. 각 추출물의 분주물은 상기 GLISA 분석 및 단백질 결정을 위해서 제거되었다. 모든 단백질 농도는 10% 안이고 상기 추출물은 결정된 농도(웰 당 15 ㎍ 총 단백질과 동일시된)에서 사용하였다. 상기 GLISA 분석은 키트에 있는 공급된 반응물들을 사용하여 수행하였다.

12번 계대배양한 망막 내피 세포를 위한 결과는 하기의 [표 1]에 나타내었다. 기대했던 것과 같이, 상기 트롬빈에 의해서 유도된 활성화 RhoA 수준은 매우 높았다. 상기 시험 화합물의 모두는 RhoA의 트롬빈-유도 활성을 억제하였다.

8번 계대배양한 망막 내피세포를 위한 결과는 하기의 [표 2]에 나타내었다. 기대했던 것과 같이, 상기 트롬빈에 의해서 유도된 활성화 RhoA 수준은 매우 높았다. 상기 시험 화합물의 모두는 RhoA의 트롬빈-유도 활성을 억제하였다.

처리	평균 흡광도	미처리 대조군에 대한 억제 퍼센트	트롬빈에 대한 억제 퍼센트
미처리	0.455	---	---
100 μM DA - DKP	0.389	14.52	---
1.0 μM 덱사메타손( Dexamethasone )	0.428	5.83	---
10.0 μM PI3 키나제 억제제 LY 294002	0.370	18.70	---
1.0 μM Src -1 억제제*	0.349	23.21	---
0.1 U/ ml 트롬빈( Thrombin )	1.013	---	---
0.1 U/ ml 트롬빈 + 100 μM DA - DKP	0.752	---	46.82
0.1 U/ ml 트롬빈 + 1.0 μM 덱사메타손	0.826	---	33.48
0.1 U/ ml 트롬빈 + 10.0 μM PI3 키나제 억제제 LY294002	0.685	---	58.73
0.1 U/ ml 트롬빈 + 1.0 μM Src -1 억제제	0.534	---	85.85

* Sigma로부터 얻었다.

처리	평균 흡광도	미처리 대조군에 대한 억제 퍼센트	트롬빈에 대한 억제 퍼센트
미처리	0.102	---	---
100 μM DA-DKP	0.110	-7.88	---
10.0 μM PI3 키나제 억제제 LY 294002	0.056	45.32	---
0.1 U/ml 트롬빈	0.561	---	---
0.1 U/ml 트롬빈 + 100 μM DA-DKP	0.377	---	40.04
0.1 U/ml 트롬빈 + 10.0 μM PI3 키나제 억제제 LY294002	0.433	---	27.86

< 실시예 5> ECIS 상에 DA - DKP 의 효과

분석은 6번 계대배양된 인간 망막 내피 세포의 경내피세포 전기적 저항(transendothelial electrical resistance; TER)에 MR-DKP([화학식 1]에 메티오닌의 곁사슬인 R¹ 및 아르기닌의 곁사슬인 R²를 포함하는 디케토피페라진)의 효과를 결정하기 위해서 수행하였다(ACBRI 128, Cell Systems Corporation (exclusive distributor for Applied Cell Biology Research Institute), Kirkland, WA). 전기적 저항은 8-웰(well) 다중 전극 플레이트(8W10E)를 갖는 전기적 세포-기질 임피던스 감응(electric cell-substrate impedance sensing; ECIS) 시스템(ECISZθ, Applied Biophysics로부터 얻었다)을 사용하여 측정하였다. 상기 플레이트의 각 웰은 멸균수에 10 mM 시스테인(cysteine)(Sigma)의 250㎕를 각 웰에 첨가에 의해서 안정화되었고 실온에서 30분 동안 배양하였다. 그 다음, 상기 웰은 상기 시스테인을 제거하기 위해서 멸균수 150 ㎕를 가지고 2회 세척하였다. 그 다음, 모든 웰은 멸균수에 희석된 저장 용액(0.25% 아세트산에 있는 0.5 ㎎/㎖ IV형 콜라겐 (Sigma)) 및 각 웰에 최종 용액의 150㎕를 첨가하에 의해서 10 ㎍/㎠ 콜라겐을 가지고 코팅하였다. 상기 콜라겐 용액은 플레이트 상에서 102분 동안 37℃에서 배양하였고 그 다음 제거하였다. 각 웰을 상기 콜라겐을 제거하기 위해서 400 ㎕ 멸균수를 가지고 2회 세척하였다. 그 다음, EGM-2 배양 배지(Lonza)의 400 ㎕를 각 웰에 첨가하였다. 상기 플레이트를 ECISZθ에 연결하였고 전기적으로 안정화하였다. 상기 EGM-2 배지는 흡입되었고 웰 당 100,000 세포를 포함하는 EGM-2 배양 배지 400㎕를 가지고 대체하였다. 상기 플레이트를 ECISZθ 시스템에 재연결하였고 5% CO₂를 갖는 37℃ 배양기에 24시간 동안 배양하였다. 상기 EGM-2 배지는 흡입되었고 웰 당 신선한 EGM-2 배양 배지 400㎕를 가지고 대체하였다. 상기 플레이트를 ECISZθ 시스템에 재연결하였고 5% CO₂를 갖는 37℃ 배양기에 2시간 동안 배양하였다.

HBSS에 있는 상기 시험 화합물의 수용액을 준비하였고 균질화를 위하여 배양기에 놓여졌다. 그 다음, 시험 화합물은 다음 최종 농도로 적당한 웰에 첨가하였다: MR-DKP(50 μM 및 100 μM)(Sigma). ECIS(resistance)는 50시간 동안 관찰하였다.

상기 망막 내피 세포에서, 50 μM 및 100 μM MR-DKP 둘 다 약 18시간에 유의적이 되는 약 15시간 미처리된 세포에 비교해서 ECIS의 증가를 나타냈다. 상기 증가는 그것의 최대값에 약 20%였다. 상기 100 μM 그룹에 있어서, 상기 증가는 약 33시간에 다시 유의적 도달된 상기 실험의 나머지를 위해 유지하였다. 상기 50 μM 그룹에 있어서, 약 28 ~ 29시간에, 상기 저항성은 대조군의 수준에 돌아왔지만 약 30시간에 다시 증가하기 시작하여 약 33시간에 유의적 도달도고 상기 증가는 실험의 나머지를 위해서 유지하였다. 게다가, 상기 50 μM 그룹은 2~5시간으로부터 저항성에 잠시 증가를 나타내었다.

< 실시예 6> ECIS 상에 YE - DKP 의 효과

YE-DKP([화학식 1]에 글루탐산의 곁사슬인 R¹ 및 티로신의 곁사슬인 R²를 포함하는 디케토피페라진)을 사용하여 디케토피페라진을 제외하고 <실시예 5>를 반복하였다. 망막 상피 세포에 있어서, 50 μM YE-DKP는 ECIS에서 유의적인 증가를 나타내지 않았지만, 100 μM YE-DKP는 약 12시간에 유의적으로 되는 미처리 세포 시작 약 6시간과 비교해서 ECIS에서 증가를 나타내었다. 상기 증가는 그것의 최대값의 약 20%였다. 28시간 부근에서, 상기 저항은 대조군의 수준에 돌아왔지만 약 29시간에 다시 증가하기 시작, 약 33시간에 유의성에 도달 및 상기 증가는 상기 실험의 나머지를 위해서 유지했다.

Claims

하기 화학식 1로 표시되는 디케토피페라진(diketopiperazine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 활성성분의 유효한 양으로 포함하는,
당뇨성 황반(macular) 부종, 노인성 황반변성(age-related macular degeneration), 심근(myocardial) 부종, 심근 섬유증, 심장 확장 이상, 당뇨성 심근증, 당뇨성 산모의 태아에 폐 발달 지연, 장간막(mesentery)에 혈관 이상증식(hyperplasy), 당뇨성 신경증, 당뇨성 신장증, 당뇨성 망막증, 급성 폐 손상, 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 동맥경화, 맥락막 부종(choroidal edema), 맥락막염(choroiditis), 관상동맥 미세혈관 질환(coronary microvascular disease), 뇌동맥류 미세혈관 질환(cerebral microvascular disease), Eales 질환, 상처로 인한 부종, 고혈압과 연관된 부종, 출혈성 쇼크, 고혈압, 어바인-가스 증후군(Irvine Gass Syndrome), 국소 빈혈(ischemia), 황반 부종, 신장증(nephritis), 신장병, 신부종(nephrotic edema), 신증후군(nephrotic syndrome), 신경장애(neuropathy), 부종으로 인한 기관 장애, 임신중독(pre-eclampsia), 폐부종, 폐 고혈압(pulmonary hypertension), 신부전(renal failure), 망막 부종, 망막 출혈, 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 망막염(retinitis), 망막병증, 무증상 뇌경색(silent cerebral infarction), 전신성 염증반응 증후군(Systemic Inflammatory Response Syndrome), 이식 신사구체병증, 혈관 누출 증후군(Vascular leak syndrome; VLS), 유리체 출혈(Vitreous Hemorrhage) 및 폰 히펠-린다우 증후군(Von Hippel-Lindau syndrome)으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 혈관 과투과성(vascular hyperpermeability) 관련 질환 또는 상태의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
[화학식 1]

.
(상기 화학식 1에서,
R¹ 및 R²는 동일 또는 상이한 알라닌(alanine), 아스파트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아르기닌(arginine), 티로신(tyrosine) 또는 메티오닌(methionine)인 아미노산의 곁사슬(side chain)이다).
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제 1항에 있어서, 상기 질환 또는 상태는 당뇨성 황반(macular) 부종 또는 노인성 황반 변성(age-related macular degeneration) 인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 혈관 과투과성은 뇌, 횡경막, 십이지장 근육 조직(duodenal musculature), 지방, 심장, 신장, 거대 혈관(large blood vessel), 폐, 장간막(mesentery), 신경, 망막, 골격근, 피부 또는 정소 또는 그 주변에서 발견되는 지속적 내피조직(continuous endothelium)의 혈관 과투과성인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 19항에 있어서, 상기 지속적 내피조직은 뇌, 심장, 폐, 신경 또는 망막 또는 그 주변에서 발견되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 혈관 과투과성은 신장, 췌장, 부신, 내분비선 또는 창자(intestine) 또는 그 주변에서 발견되는 천공된(fenestrated) 내피조직의 혈관 과투관성인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 21항에 있어서, 상기 내피조직은 신장에서 발견되는 천공된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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제 1항에 있어서, 상기 R¹은 글루탐산의 곁사슬이고, R²는 티로신의 곁사슬인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 R¹은 아스파트산의 곁사슬이고, R²는 알라닌의 곁사슬인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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제 1항에 있어서, 상기 R¹은 메티오닌의 곁사슬이고, R²는 아르기닌의 곁사슬인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항에 있어서, 상기 조성물은 경구적으로 투여되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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(a) 하기 화학식 1로 표시되는 디케토피페라진 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 담고 있는(holding) 컨테이너(container); 및
(b) 당뇨성 황반(macular) 부종, 노인성 황반변성(age-related macular degeneration), 심근(myocardial) 부종, 심근 섬유증, 심장 확장 이상, 당뇨성 심근증, 당뇨성 산모의 태아에 폐 발달 지연, 장간막(mesentery)에 혈관 이상증식(hyperplasy), 당뇨성 신경증, 당뇨성 신장증, 당뇨성 망막증, 급성 폐 손상, 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome; ARDS), 동맥경화, 맥락막 부종(choroidal edema), 맥락막염(choroiditis), 관상동맥 미세혈관 질환(coronary microvascular disease), 뇌동맥류 미세혈관 질환(cerebral microvascular disease), Eales 질환, 상처로 인한 부종, 고혈압과 연관된 부종, 출혈성 쇼크, 고혈압, 어바인-가스 증후군(Irvine Gass Syndrome), 국소 빈혈(ischemia), 황반 부종, 신장증(nephritis), 신장병, 신부종(nephrotic edema), 신증후군(nephrotic syndrome), 신경장애(neuropathy), 부종으로 인한 기관 장애, 임신중독(pre-eclampsia), 폐부종, 폐 고혈압(pulmonary hypertension), 신부전(renal failure), 망막 부종, 망막 출혈, 망막 정맥 폐쇄(retinal vein occlusion), 망막염(retinitis), 망막병증, 무증상 뇌경색(silent cerebral infarction), 전신성 염증반응 증후군(Systemic Inflammatory Response Syndrome), 이식 신사구체병증, 혈관 누출 증후군(Vascular leak syndrome; VLS), 유리체 출혈(Vitreous Hemorrhage) 및 폰 히펠-린다우 증후군(Von Hippel-Lindau syndrome)으로부터 이루어진 군으로부터 선택되는 혈관 과투과성(vascular hyperpermeability) 관련 질환 또는 상태의 예방 또는 치료하기 위한 대상에게, 하기 화학식 1로 표시되는 디케토피페라진(diketopiperazine) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 투여를 위한 설명서(instructions)를 포함하는 키트:
[화학식 1]

.
(상기 화학식 1에서,
R¹ 및 R²는 동일 또는 상이한 알라닌(alanine), 아스파트산(aspartic acid), 글루탐산(glutamic acid), 아르기닌(arginine),티로신(tyrosine) 또는 메티오닌(methionine)인 아미노산의 곁사슬(side chain)이다).
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제 39항에 있어서, 상기 R¹은 글루탐산의 곁사슬이고, R²는 티로신의 곁사슬인 것을 특징으로 하는 키트.
제 39항에 있어서, 상기 R¹은 아스파트산의 곁사슬이고, R²는 알라닌의 곁사슬인 것을 특징으로 하는 키트.
삭제
제 39항에 있어서, 상기 R¹은 메티오닌의 곁사슬이고, R²는 아르기닌의 곁사슬인 것을 특징으로 하는 키트.