ES2575563T3 - Tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T - Google Patents

Tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T Download PDF

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ES2575563T3
ES2575563T3 ES12005457.2T ES12005457T ES2575563T3 ES 2575563 T3 ES2575563 T3 ES 2575563T3 ES 12005457 T ES12005457 T ES 12005457T ES 2575563 T3 ES2575563 T3 ES 2575563T3
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David Bar-Or
Raphael Bar-Or
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Ampio Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Un método para sintetizar una dicetopiperazina, que comprende poner en contacto una solución de una proteína con una enzima que escinde los dos aminoácidos N-terminales o C-terminales de la proteína en condiciones eficaces para producir la dicetopiperazina, donde la proteína es albúmina, inmunoglobulina o eritropoyetina.

Description

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DESCRIPCION
Tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un metodo para sintetizar una dicetopiperazina. Ademas, se describe, pero no como parte de la invencion, el tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T y la inhibicion de la activacion de los linfocitos T utilizando ciertas dicetopiperazinas. Tambien se describen, pero no como parte de la invencion, composiciones farmaceuticas que comprenden ciertas dicetopiperazinas. Tambien se describen, pero no como parte de la invencion, metodos de fabricacion de composiciones farmaceuticas mejoradas de protelnas y peptidos para aumentar o reducir el contenido de dicetopiperazinas en las composiciones y las composiciones farmaceuticas mejoradas resultantes.
Antecedentes
Las enfermedades mediadas por los linfocitos T representan un gran numero de trastornos del sistema inmune. En particular, se cree que los linfocitos T son celulas que inician y perpetuan las enfermedades autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes son un grupo de ochenta enfermedades cronicas, graves, que, solo en Estados Unidos, afectan a millones de personas. Las enfermedades autoinmunes se caracterizan por la reactividad del sistema inmune hacia (auto)antlgenos endogenos. Estas respuestas inmunes a los autoantlgenos se mantienen mediante la activacion persistente o recurrente de los linfocitos T autorreactivos y, directa o indirectamente, los linfocitos T autorreactivos son responsables de la lesion y destruccion tisulares caracterlsticas observadas en las enfermedades autoinmunes. Aunque se han propuesto muchos tratamientos para las enfermedades autoinmunes y otras enfermedades mediadas por los linfocitos T, todavla existe la necesidad de tratamientos adicionales.
Sumario de la invencion
La presente invencion se define en las reivindicaciones adjuntas. Un metodo para tratar enfermedades mediadas por los linfocitos T comprende administrar, a un animal que la necesita, una cantidad eficaz de una dicetopiperazina que tiene la siguiente formula
en la que:
R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno:
(a) una cadena lateral de un aminoacido, en la que el aminoacido es glicina, alanina, valina, norvalina, acido a- aminoisobutlrico, acido 2,4-diaminobutlrico, acido 2,3-diaminobutlrico, leucina, isoleucina, norleucina, serina, homoserina, treonina, acido aspartico, asparagina, acido glutamico, glutamina, lisina, hidroxilisina, histidina, arginina, homoarginina, citrulina, fenilalanina, p-aminofenilalanina, tirosina, triptofano, tiroxina, cistelna, homocistelna, metionina, penicilamina u ornitina; sin embargo, siempre que, cuando R1 sea la cadena lateral de asparagina o glutamina, entonces R2 no pueda ser la cadena lateral de lisina u ornitina, y cuando R1 sea la cadena lateral de lisina u ornitina, entonces R2 no pueda ser la cadena lateral de asparagina o glutamina;
(b) R1 es -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del anillo adyacente, forma prolina o hidroxiprolina y/o R2 es -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del anillo adyacente, forma prolina o hidroxiprolina; o
(c) un derivado de una cadena lateral de un aminoacido, en el que el aminoacido es uno de los citados en (a), y la cadena lateral derivatizada tiene:
(i) un grupo -NH2 reemplazado por un grupo -NHR3 o -N(R3)2, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(ii) un grupo -OH reemplazado por un grupo -O-PO3H2 u -OR3, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
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(iii) un grupo -COOH reemplazado por un grupo -COOR3, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(iv) un grupo -COOH reemplazado por un grupo -CON(R4)2, en el que cada R4 pueden ser, de manera independiente, H, o un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(v) un grupo -SH reemplazado por -S-S-CH2-CH(NH2)-COOH o -S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH;
(vi) un grupo -CH2- reemplazado por un grupo -CH(NH2)- o un grupo -CH(OH)-;
(vii) un grupo -CH3 reemplazado por un grupo -CH2-NH2 o un grupo -CH2-OH; y/o
(viii) un H que esta unido a un atomo de carbono reemplazado por un halogeno; o una sal fisiologicamente aceptable de la misma.
Se describe ademas un metodo para inhibir la activacion de los linfocitos T. El metodo comprende administrar, a un animal que la necesita, de una cantidad eficaz de una dicetopiperazina de formula I o una sal fisiologicamente aceptable de la misma.
Se describe ademas una composicion farmaceutica que comprende un vehlculo farmaceuticamente aceptable y una dicetopiperazina que tiene la siguiente formula:
en la que:
R5 y R6, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno:
(a) una cadena lateral de un aminoacido, en la que el aminoacido es glicina, alanina, valina, norvalina, acido a- aminoisobutlrico, acido 2,4-diaminobutlrico, acido 2,3-diaminobutlrico, leucina, isoleucina, norleucina, serina, homoserina, treonina, lisina, hidroxilisina, histidina, arginina, homoarginina, citrulina, fenilalanina, p- aminofenilalanina, tirosina, triptofano, tiroxina u ornitina; sin embargo, siempre que, cuando R5 sea la cadena lateral de asparagina o glutamina, entonces R6 no pueda ser la cadena lateral de lisina u ornitina, y cuando R5 sea la cadena lateral de lisina u ornitina, entonces R6 no pueda ser la cadena lateral de asparagina o glutamina;
(b) R5 es -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del anillo adyacente, forma prolina o hidroxiprolina y/o R6 es -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del anillo adyacente, forma prolina o hidroxiprolina; o
(c) un derivado de una cadena lateral de un aminoacido, en el que el aminoacido es uno de los citados en (a), y la cadena lateral derivatizada tiene:
(i) un grupo -NH2 reemplazado por un grupo -NHR3 o -N(R3)2, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(ii) un grupo -OH reemplazado por un grupo -O-PO3H2 u -OR3, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(iii) un grupo -CH2- reemplazado por un grupo -CH(NH2)- o un grupo -CH(OH)-;
(iv) un grupo -CH3 reemplazado por un grupo -CH2-NH2 o un grupo -CH2-OH; y/o
(v) un H que esta unido a un atomo de carbono reemplazado por un halogeno; o una sal fisiologicamente aceptable de la misma.
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Se describe ademas otro metodo de tratamiento de una enfermedad mediada por los linfocitos T. El metodo comprende administrar, a un animal que la necesita, una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica que comprende una protelna o un peptido que se encuentra normalmente en el animal, habiendo sido tratada la protelna o el peptido de manera que la composicion tambien comprenda al menos un dicetopiperazina derivada de la protelna o del peptido.
Se describe ademas un metodo de inhibicion de la activacion de los linfocitos T. El metodo comprende administrar, a un animal que la necesita, una cantidad eficaz de una composicion farmaceutica que comprende una protelna o un peptido que se encuentra normalmente en el animal, habiendo sido tratada la protelna o el peptido de manera que la composicion tambien comprende al menos una dicetopiperazina derivada de la protelna o del peptido.
La invention proporciona metodos de slntesis de dicetopiperazinas. Un metodo, no comprendido en el alcance de la invention, comprende calentar una solution de una protelna o de un peptido en condiciones eficaces para generar la formation de una dicetopiperazina. En una realization, el metodo comprende poner en contacto una solucion de una protelna o de un peptido con una enzima que escinda los dos aminoacidos N-terminales o los dos aminoacidos C-terminales de la protelna o del peptido en condiciones eficaces para producir una dicetopiperazina, donde la protelna es albumina, inmunoglobulina o eritropoyetina.
Se describe ademas una composicion farmaceutica mejorada de una protelna o de un peptido. La mejora es que la composicion comprende un menor contenido de dicetopiperazinas.
Se describe ademas un metodo de fabrication de una composicion farmaceutica mejorada de una protelna o de un peptido. El metodo comprende retirar de la composicion al menos parte de las dicetopiperazinas presentes en la composicion.
Se describe ademas un metodo de fabricacion de una composicion farmaceutica mejorada de una protelna o de un peptido. El metodo comprende tratar una solucion de la protelna o del peptido para aumentar el contenido de dicetopiperazinas en la composicion.
Se describe ademas una composicion farmaceutica mejorada de una protelna o de un peptido. La mejora es que la composicion comprende un mayor contenido de dicetopiperazinas.
Breve description de las figuras
Figura 1. Representation de los recuentos frente a la concentration de ERK1/2 para las celulas TriPS (llnea de linfocitos T CD4+ aislada de donantes inmunizados de la gripe que es especlfica de la hemaglutinina) aisladas el dla 20 despues de la estimulacion con anticuerpos anti-CD3 OKT3 e incubadas con 25 ng de acido mirlstico de forbol (PMA), HC-RBL (fraction de calostro humano calentado de peso molecular inferior a 3 kD y que contiene MR-DKP) a una dilution 1:10 y DA-DKP 0,5 mM durante 15 minutos a 37 °C.
Figura 2. Grafica de barras que muestra la inhibicion de la secretion del factor de necrosis tumoral a (TNFa) y de IL- 16 por celulas TriPS 12 dlas despues de la estimulacion con anticuerpos anti-CD3 OKT3. Indica la inhibicion de la secrecion tanto de TNFa como de IL-16 mediante la banda DA-DKP de calostro humano (HC) 2626 (que contiene MR-DKP). La liberation maxima observada usando HC 2626 a 1:100 y diluciones 1:1.000 se debe al efecto lltico de las altas concentraciones del calostro humano. No se observa lisis usando DA-DKP 0,5 mM, y se reduce la secrecion de TNFa e IL-16.
Figura 3. Grafica de barras que muestra la inhibicion de la secrecion de TNFa por celulas TriPS 10 dlas despues de la estimulacion con el anticuerpo anti-CD3 OKT3. Indica que es necesario examinar mas a fondo HC RBL y DA-DKP en cuanto a la respuesta valorable como se ha visto con HC 2626. May indico una potente actividad.
Figura 4. Grafica de barras que muestra la inhibicion de la secrecion de TNFa por celulas TriPS en distintos momentos despues de la estimulacion con anticuerpos anti-CD3 OKT3. Indica que a principios del ciclo de estimulacion, el efecto de DA-DKP y HC RBL es inhibidor, mientras que mas tarde (dla 14), el efecto es estimulante. HC 2626 inhibe en todo momento, presumiblemente debido a otros constituyentes.
Figura 5. Grafica de barras que muestra la inhibicion de la secrecion de TNFa por celulas H4#9.25 (llnea de linfocitos T CD4+ aislada de tejido cerebral de la autopsia de un paciente con esclerosis multiple que es especlfica de la protelna basica de mielina) en los dlas 7-10 despues de la estimulacion con el anticuerpo anti-CD3 OKT3. Indica que la secrecion de TNFa por esta llnea de los linfocitos T tambien se inhibe por HC 2626, HC RBL y DA- DKP.
Descripcion detallada de las realizaciones actualmente preferidas
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Se describe un metodo para tratar enfermedades mediadas por los linfocitos T. "Tratar" se usa en el presente documento en el sentido de reducir (total o parcialmente) los sintomas, la duracion o la gravedad de una enfermedad, incluyendo la curacion de la enfermedad o la prevencion de la enfermedad.
Las enfermedades mediadas por los linfocitos T incluyen el rechazo de injertos, enfermedad de injerto contra huesped, reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado no deseadas (tales como reacciones alergicas de tipo retardado), enfermedades pulmonares mediadas por los linfocitos T y enfermedades autoinmunes. Las enfermedades pulmonares mediadas por los linfocitos T incluyen sarcoidosis, neumonitis por hipersensibilidad, neumonitis intersticial aguda, alveolitis, fibrosis pulmonar, fibrosis pulmonar idiopatica y otras enfermedades caracterizadas por dano pulmonar inflamatorio. Las enfermedades autoinmunes incluyen esclerosis multiple, neuritis, polimiositis, soriasis, vitiligo, sindrome de Sjogren, artritis reumatoide, diabetes de tipo 1, pancreatitis autoinmune, enfermedades inflamatorias del intestino (por ejemplo, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), enfermedad celiaca, glomerulonefritis, escleroderma, sarcoidosis, enfermedades autoinmunes de la tiroides (por ejemplo, tiroiditis de Hashimoto y enfermedad de Graves), miastenia gravis, enfermedad de Addison, uveorretinitis autoinmune, penfigo vulgar, cirrosis biliar primaria, anemia perniciosa y lupus eritematoso sistemico.
Las enfermedades mediadas por los linfocitos T se tratan mediante la administration, a un animal que la necesita, de una cantidad eficaz de una dicetopiperazina que tiene la siguiente formula:
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en la que:
R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno:
(a) una cadena lateral de un aminoacido, en la que el aminoacido es glicina, alanina, valina, norvalina, acido a- aminoisobutirico, acido 2,4-diaminobutirico, acido 2,3-diaminobutirico, leucina, isoleucina, norleucina, serina, homoserina, treonina, acido aspartico, asparagina, acido glutamico, glutamina, lisina, hidroxilisina, histidina, arginina, homoarginina, citrulina, fenilalanina, p-aminofenilalanina, tirosina, triptofano, tiroxina, cisteina, homocisteina, metionina, penicilamina u ornitina; sin embargo, siempre que, cuando R1 sea la cadena lateral de asparagina o glutamina, entonces R2 no pueda ser la cadena lateral de lisina u ornitina, y cuando R1 sea la cadena lateral de lisina u ornitina, entonces R2 no pueda ser la cadena lateral de asparagina o glutamina;
(b) R1 es -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del anillo adyacente, forma prolina o hidroxiprolina y/o R2 es -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del anillo adyacente, forma prolina o hidroxiprolina; o
(c) un derivado de una cadena lateral de un aminoacido, en el que el aminoacido es uno de los citados en (a), y la cadena lateral derivatizada tiene:
(i) un grupo -NH2 reemplazado por un grupo -NHR3 o -N(R3)2, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(ii) un grupo -OH reemplazado por un grupo -O-PO3H2 u -OR3, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(iii) un grupo -COOH reemplazado por un grupo -COOR3, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(iv) un grupo -COOH reemplazado por un grupo -CON(R4)2, en el que cada R4 pueden ser, de manera independiente, H, o un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(v) un grupo -SH reemplazado por -S-S-CH2-CH(NH2)-COOH o -S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH;
(vi) un grupo -CH2- reemplazado por un grupo -CH(NH2)- o un grupo -CH(OH)-;
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(vii) un grupo -CH3 reemplazado por un grupo -CH2-NH2 o un grupo -CH2-OH; y/o
(viii) un H que esta unido a un atomo de carbono reemplazado por un halogeno; o una sal fisiologicamente aceptable de la misma.
Por "reemplazado" se entiende que, con referencia a la formula de una cadena lateral de aminoacido, el grupo especificado esta reemplazado por el otro grupo especificado. Por ejemplo, la formula de la cadena lateral de isoleucina es -CH(CH3)-CH2-CH3. Si el grupo -CH3 terminal se reemplaza por un grupo -CH2-OH, entonces la formula de la cadena lateral de isoleucina derivatizada resultante serla -CH(CH3)-CH2-CH2-OH. Como otro ejemplo, la formula de la cadena lateral de alanina es -CH3. Si uno de los atomos de hidrogeno se reemplaza por un atomo de cloro, entonces, la cadena lateral de alanina derivatizada resultante serla -CH2-CL Cabe senalar que la cadena lateral de glicina es -H y, si este H se reemplaza por un atomo de cloro (u otro halogeno), la cadena lateral resultante -sera Cl, con el atomo de cloro unido al carbono del anillo (por ejemplo, R1 = Cl)
Se prefieren las dicetopiperazinas en las que R1, R2 o ambos es la cadena lateral de acido aspartico o acido glutamico o un derivado de dicha cadena lateral en la que el grupo -COOH se reemplaza por un grupo -COOR3 o un grupo -CON(R4)2, en los que R3 y R4 se definen anteriormente. De este grupo de compuestos, los mas preferidos son las dicetopiperazinas que comprenden las cadenas laterales de acido aspartico y alanina (Asp-Ala DKP o DA- DKP), las cadenas laterales de acido glutamico y alanina (Glu-Ala DKP o EA-DKP), las cadenas laterales de tirosina y acido aspartico (Tyr-Asp DKP o YD-DKP), las cadenas laterales de tirosina y acido glutamico (Tyr-Glu DKP o YE- DKP) y derivados del acido aspartico o cadenas laterales de acido glutamico de estas cuatro dicetopiperazinas en
las que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR3 o un grupo -CON(R4)2; definido anteriormente.
en los que R3 y R4 se han
Tambien se prefieren las dicetopiperazinas en las que R1 y R2 son ambos cadenas laterales hidrofobas (por ejemplo, la cadena lateral de fenilalanina) o derivados de cadena lateral hidrofoba. Por "derivado de cadena lateral hidrofoba" se entiende que la cadena lateral derivatizada es hidrofoba. En particular, se prefieren las dicetopiperazinas en las que cada R1 y/o R2, que pueden ser iguales o diferentes, es la cadena lateral de glicina, alanina, valina, norvalina, acido a-aminobutlrico, leucina, isoleucina, norleucina o fenilalanina, y/o R1 y/o R2 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el/los atomo/s de nitrogeno adyacente/s, forman prolina. De este grupo de compuestos, las mas preferidas son las dicetopiperazinas que comprenden las cadenas laterales de glicina y leucina (Gly-Leu DKP o GL-DKP), prolina y fenilalanina (Pro-Phe DKP o PF-DKP), y la alanina y prolina (Ala-Pro DKP o AP-DkP).
Otras dicetopiperazinas preferidas adicionales son aquellos en las que R1, R2 o ambos es la cadena lateral de metionina, la cadena lateral de arginina o un derivado de estas cadenas laterales. La mas preferida de este grupo es una dicetopiperazina, en la que R1 es la cadena lateral de metionina y R2 es la cadena lateral de arginina (Met-Arg DKP o MR-DKP).
Por "cadena lateral" de un aminoacido se entiende la parte del aminoacido unida a la cadena principal comun
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NH2-CH-COOH de todos los aminoacidos mencionados anteriormente. Por ejemplo, la cadena lateral de glicina es -H, la cadena lateral de alanina es -CH3 y la cadena lateral de serina es -CH2OH.
Por "hidrofobo" se entiende una cadena lateral o derivado de cadena lateral que no esta cargada al pH fisiologico y es repelida por una solucion acuosa.
Por "alquilo" se entiende un hidrocarburo ramificado o de cadena lineal saturada que contiene 1-10 atomos de carbono, preferentemente 1-6 atomos de carbono. "Alquilo inferior" significa un hidrocarburo ramificado o de cadena lineal saturada que contiene 1-6 atomos de carbono.
Por "cicloalquilo" se entiende un hidrocarburo clclico saturado que contiene al menos un anillo, conteniendo cada anillo al menos tres atomos de carbono. Preferentemente, el cicloalquilo contiene un anillo de 4-8 atomos de carbono.
Por "heterocicloalquilo" se entiende un cicloalquilo que tiene uno o mas de los atomos de carbono anulares de al menos uno de los anillos reemplazados por un O, S o N.
Por "arilo" se entiende un grupo aromatico que tiene al menos un anillo aromatico (por ejemplo, fenilo).
Por "alquilarilo" se entiende un alquilo inferior que tiene un H reemplazado por un arilo (por ejemplo, -CH2-C6H5 o -CH3CH(C6H5)CH3).
Por "arilalquilo" se entiende un arilo que tiene un H reemplazado por un alquilo inferior (por ejemplo, -C6H4-CH3).
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Por "heteroarilo" se entiende un arilo que tiene uno o mas de los atomos de carbono anulares de al menos uno de los anillos reemplazados por un O, S o N.
Por "sustituido" se entiende que el resto esta sustituido con uno o mas sustituyentes seleccionados del siguiente grupo: OH, NH2, -SH, -COOH y/o un atomo de halogeno.
Por "halogeno" se entiende cloro, fluor, bromo o yodo. El preferido es cloro o bromo.
Las dicetopiperazinas de formula I son eficaces en el tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T, ya que inhiben la activacion de los linfocitos T. Por consiguiente, las dicetopiperazinas de formula I tambien se pueden usar para tratar la inflamacion y enfermedades inflamatorias que estan causadas por, agravadas por o en las que intervienen linfocitos T activados. "Inhibir" se usa en el presente documento en el sentido de reducir (total o parcialmente) o de prevenir.
Los metodos de fabricacion de dicetopiperazinas se conocen bien en la tecnica, y estos metodos se pueden emplear para sintetizar las dicetopiperazinas descritas en la presente. Vease, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 4.694.081, 5.817.751, 5.990.112, 5.932.579 y 6.555.543, solicitud de patente estadounidense con numero de publicacion 2004/0024180, solicitudes PCT WO 96/00391 y WO 97/48685, y Smith et al., Bioorg. Med. Chem. Letters, 8, 2369-2374 (1998).
Por ejemplo, las dicetopiperazinas se pueden preparar sintetizando primero dipeptidos. Los dipeptidos se pueden sintetizar mediante metodos bien conocidos en la tecnica usando L-aminoacidos, D-aminoacidos o una combinacion de D- y L-aminoacidos. Se prefieren los metodos de slntesis de peptidos en fase solida. Por supuesto, los dipeptidos tambien estan disponibles en el mercado, en numerosas fuentes, incluyendo DMI Synthesis Ltd., Cardiff, RU (slntesis a peticion del cliente), Sigma-Aldrich, St. Louis, MO (principalmente, slntesis a peticion del cliente), Phoenix Pharmaceuticals, Inc., Belmont, CA (slntesis a peticion del cliente), Fisher Scientific (slntesis a peticion del cliente) y Advanced ChemTech, Louisville, KY.
Una vez que se ha sintetizado o adquirido el dipeptido, se cicla para formar una dicetopiperazina. Esto se puede realizar mediante una variedad de tecnicas.
Por ejemplo, la solicitud de patente de Estados Unidos con numero de publicacion 2004/0024180 describe un metodo de ciclacion de dipeptidos. En resumen, se calienta el dipeptido en un disolvente organico mientras se retira el agua por destilacion. Preferentemente, el disolvente organico es un azeotropo de bajo punto de ebullicion con el agua, tal como acetonitrilo, alcohol alllico, benceno, alcohol bencllico, n-butanol, 2-butanol, t-butanol, butilester de acido acetico, tetracloruro de carbono, cloroformo de clorobenceno, ciclohexano, 1,2-dicloroetano, dietilacetal, dimetilacetal, etilester del acido acetico, heptano, metilisobutilcetona, 3-pentanol, tolueno y xileno. La temperatura depende de la velocidad de reaccion a la que se lleve a cabo la ciclacion y del tipo de agente de separacion azeotropica usado. La reaccion se lleva a cabo preferentemente a 50-200 °C, mas preferentemente a 80-150 °C. El intervalo de pH en el que tiene lugar la ciclacion se puede determinar facilmente por el experto en la materia. Sera ventajosamente de 2 a 9, preferentemente de 3 a 7.
Cuando uno o los dos aminoacidos del dipeptido tienen, o se derivatizan para que tengan, un grupo carboxilo en su cadena lateral (por ejemplo, acido aspartico o acido glutamico), el dipeptido se cicla preferentemente como se describe en la patente de Estados Unidos n.° 6.555.543. En resumen, el dipeptido, con el carboxilo de la cadena lateral todavla protegido, se calienta en condiciones neutras. Por lo general, el dipeptido se calentara a de aproximadamente 80 °C a aproximadamente 180 °C, preferentemente a aproximadamente 120 °C. El disolvente sera un disolvente neutro. Por ejemplo, el disolvente puede comprender un alcohol (tal como, butanol, metanol, etanol y alcoholes superiores, pero no fenol) y un codisolvente azeotropico (tal como tolueno, benceno o xileno). Preferentemente, el alcohol es butan-2-ol, y el codisolvente azeotropico es tolueno. Se prosigue el calentamiento hasta que la reaccion se completa, y dichos tiempos se pueden determinar emplricamente. Por lo general, el dipeptido se ciclara por calentamiento a reflujo durante aproximadamente 8 a 24 horas, preferentemente aproximadamente 18 horas. Por ultimo, el grupo protector se retira de la dicetopiperazina. De este modo, se ha de evitar el uso de acidos fuertes (acidos minerales tales como acido sulfurico o acido clorhldrico), bases fuertes (bases alcalinas, tales como hidroxido de potasio o hidroxido de sodio) y agentes reductores fuertes (por ejemplo, hidruro de litio y aluminio) con el fin de mantener la quiralidad del compuesto final.
Los dipeptidos creados en resinas en fase solida se pueden ciclar y liberarse de la resina en una etapa. Vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 5.817.751. Por ejemplo, la resina que tiene un dipeptido N-alquilado unido se suspende en tolueno o tolueno/etanol en presencia de acido acetico (por ejemplo, 1 %) o trietilamina (por ejemplo, 4 %). Por lo general, se prefieren las condiciones basicas de ciclacion por sus tiempos de ciclacion mas rapidos.
Para preparar la dicetopiperazina de formulas I y II, en las que se derivatizan las cadenas laterales de aminoacidos, se pueden usar derivados de aminoacidos en la slntesis de los dipeptidos, los dipeptidos se pueden derivatizar y/o
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las dicetopiperazinas se pueden derivatizar como se conoce en la tecnica. Vease, por ejemplo, las referencias citadas anteriormente.
En la tecnica, se conocen otros metodos de ciclacion de dipeptidos y de preparation de dicetopiperazinas, y se pueden usar en la preparacion de dicetopiperazinas utiles en la practica descrita en la presente. Vease, por ejemplo, las referencias mencionadas anteriormente. Ademas, muchas dicetopiperazinas se pueden preparar como se describe a continuation a partir de protelnas y peptidos. Las dicetopiperazinas tambien se pueden obtener comercialmente en, por ejemplo, DMI Synthesis Ltd., Cardiff, RU (slntesis a petition del cliente).
Las dicetopiperazinas de formulas I y II incluyen todos los estereoisomeros posibles que se pueden obtener mediante la variation de la configuration de los centros quirales, ejes o superficies individuales. En otras palabras, los dicetopiperazinas de formulas I y II incluyen todos los posibles diastereomeros, as! como todos los isomeros opticos (enantiomeros).
Tambien se pueden usar las sales fisiologicamente aceptables de las dicetopiperazinas. Las sales fisiologicamente aceptables incluyen sales no toxicas convencionales tales como sales derivadas de acidos inorganicos (tales como acido clorhldrico, bromhldrico, sulfurico, fosforico, nltrico, y similares), acidos organicos (tales como acido acetico, propionico, succlnico, glicolico, estearico, lactico, malico, tartarico, cltrico, glutamico, aspartico, benzoico, salicllico, oxalico, ascorbico y similares) o bases (tales como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation metalico farmaceuticamente aceptable o cationes organicos derivados de N,N-dibenciletilendiamina, D-glucosamina o etilendiamina). Las sales se preparan de una manera convencional, por ejemplo, por neutralization de la forma de base libre del compuesto con un acido.
Como se ha senalado anteriormente, una dicetopiperazina, o una sal fisiologicamente aceptable de la misma, se puede usar para tratar una enfermedad mediada por los linfocitos T o para inhibir la activation de los linfocitos T. Para ello, se administra una dicetopiperazina, o una sal fisiologicamente aceptable de la misma, a un animal que la necesita. Preferentemente, el animal es un mamlfero, tal como un conejo, cabra, perro, gato, caballo o ser humano. Las formas de dosificacion eficaces, los modos de administration y las cantidades de dosificacion para los compuestos se pueden determinar emplricamente, y la realization de dichas determinaciones pertenece a la tecnica. Los expertos en la materia entienden que la cantidad de dosis variara con el compuesto empleado en particular, la enfermedad o la afeccion que se vaya a tratar, la gravedad de la enfermedad o de la afeccion, la/s vla/s de administracion, la velocidad de excretion del compuesto, la duration del tratamiento, la identidad de cualquier otro farmaco que se este administrando al animal, la edad, el tamano y la especie del animal, y factores similares conocidos en las tecnicas medicas y veterinarias. En general, una dosis diaria adecuada de un compuesto de tipo dicetopiperazina sera aquella cantidad del compuesto que sea la dosis mas baja eficaz para producir un efecto terapeutico. Sin embargo, la dosis diaria sera determinada por un medico o veterinario asistente dentro del alcance del juicio medico. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas subdosis, administradas por separado a intervalos apropiados durante todo el dla. Se ha de continuar con la administracion del compuesto hasta que se obtenga una respuesta aceptable.
Los compuestos (es decir, las dicetopiperazinas y sales fisiologicamente aceptables de las mismas) se pueden administrar a un paciente animal para terapia por cualquier via de administracion adecuada, incluyendo la via oral, nasal, rectal, vaginal, parenteral (por ejemplo, por via intravenosa, intraespinal, intraperitoneal, subcutanea o intramuscular), intracisternal, transdermica, intracraneal, intracerebral y topica (incluyendo bucal y sublingual). Las vlas preferidas de administracion son la via oral e intravenosa.
Aunque un compuesto se puede administrar solo, es preferible administrar el compuesto como una formulation farmaceutica (composition). Las composiciones farmaceuticas comprenden un compuesto o compuestos como principio activo en mezcla con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables y, opcionalmente, con uno o mas de otros compuestos, farmacos u otros materiales. Cada vehlculo debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con el resto de ingredientes de la formulacion y no perjudicial para el animal. Los vehlculos farmaceuticamente aceptables son bien conocidos en la tecnica. Independientemente de la via de administracion seleccionada, los compuestos se formulan en formas de dosificacion farmaceuticamente aceptables mediante metodos convencionales conocidos por los expertos en la materia. Vease, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences.
Las formulaciones para la administracion oral pueden estar en forma de capsulas, sellos, plldoras, comprimidos, polvos, granulos o como una solution o una suspension en un llquido acuoso o no acuoso, o una emulsion llquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga), y similares, conteniendo cada una cantidad predeterminada de un compuesto o compuestos como principio activo. Un compuesto o compuestos tambien se pueden administrar en forma de bolo, electuario o pasta.
En las formas de dosificacion solidas para la administracion oral (capsulas, comprimidos, plldoras, grageas, polvos, granulos y similares), se mezcla el principio activo (es decir, uno o mas dicetopiperazinas y/o sales fisiologicamente aceptables de las mismas) con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o
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fosfato dicalcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o diluyentes tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o acido silicico; (2) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arabiga; (3) humectantes tales como glicerol; (4) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o de tapioca, acido alginico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolucion tales como parafina; (6) aceleradores de la absorcion tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetilico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes tales como caolin y arcilla de bentonita; (9) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de las capsulas, los comprimidos y las pildoras, las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender agentes de tamponamiento. Se pueden emplear composiciones solidas de un tipo similar como cargas en capsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azucares de la leche, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Se puede fabricar un comprimido por compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas ingredientes auxiliares. Los comprimidos fabricados por compresion se pueden preparar usando agente aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidon de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados se pueden fabricar moldeando en una maquina adecuada una mezcla de compuesto en polvo humedecida con un diluyente liquido inerte.
Los comprimidos, y otras formas de dosificacion solidas de las composiciones farmaceuticas, tales como grageas, capsulas, pildoras y granulos, opcionalmente, se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. Tambien pueden formularse de manera que proporcionen una liberacion lenta o controlada del principio activo en su interior usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberacion deseado, otras matrices polimericas, liposomas y/o microesferas. Se pueden esterilizar mediante, por ejemplo, filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias. Estas composiciones tambien pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composicion tal que liberen el principio activo solo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de una manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusion que se pueden usar incluyen sustancias polimericas y ceras. El principio activo tambien puede estar en forma microencapsulada.
Las formas de dosificacion liquidas para la administracion oral de los compuestos incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas del principio activo, las formas de dosificacion liquidas pueden contener diluyentes inertes usados comunmente en la tecnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etilico, alcohol isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencilico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, de cacahuete, de maiz, de germen, de oliva, de ricino y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurilico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitan, y mezclas de los mismos.
Ademas de los diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsionantes y de suspension, edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, ademas del principio activo, pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, alcoholes isoestearilicos etoxilados, polioxietilenesteres de sorbitol y de sorbitan, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones de las composiciones farmaceuticas para la administracion rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, que se puede preparar mezclando uno o mas compuestos con uno o mas excipientes o vehiculos adecuados no irritantes que comprendan, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorios o salicilato, y que sea solido a temperatura ambiente, pero liquido a la temperatura corporal y, por lo tanto, que se funda en el recto o en la cavidad vaginal, liberando el compuesto activo. Las formulaciones que son adecuadas para la administracion vaginal tambien incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion que contienen vehiculos como los conocidos en la tecnica por ser apropiados.
Las formas de dosificacion para la administracion topica o transdermica de los compuestos incluyen polvos, pulverizados, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, gotas e inhalantes. El principio activo se puede mezclar en condiciones esteriles con un vehiculo farmaceuticamente aceptable, y con cualquier tampon, o propulsor que se pueda necesitar.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas del principio activo, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silicico, talco y oxido de cinc, o mezclas de los mismos.
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Los polvos y pulverizados pueden contener, ademas del principio activo, excipientes tales como lactosa, talco, acido sillcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida o mezclas de estas sustancias. Los pulverizados pueden contener ademas los propulsores habituales tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volatiles no sustituidos tales como butano y propano.
Los parches transdermicos tienen la ventaja adicional de proporcionar una liberacion controlada de los compuestos en el organismo. Dichas formas de dosificacion se pueden preparar disolviendo, dispersando o incorporando de otra manera uno o mas compuestos en un medio adecuado, tal como un material de matriz elastomerica. Tambien se pueden usar potenciadores de la absorcion para aumentar el flujo del compuesto a traves de la piel. La velocidad de dicho flujo se puede controlar bien proporcionando una membrana controladora de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimerica o en un gel.
Las formulaciones farmaceuticas incluyen las adecuadas para la administracion por inhalacion o insuflacion o para la administracion nasal o intraocular. Para la administracion en la parte superior (nasal) o inferior de las vlas respiratorias por inhalacion, los compuestos se administran convenientemente desde un insuflador, nebulizador o un envase presurizado u otros medios convenientes de administracion de un pulverizado en aerosol. Los envases presurizados pueden comprender un propulsor adecuado tal como diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dioxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificacion se puede determinar proporcionando una valvula para administrar una cantidad medida.
Como alternativa, para la administracion por inhalacion o insuflacion, la composicion puede adoptar la forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo de uno o mas compuestos y una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidon. La composicion en polvo puede presentarse en forma de dosificacion unitaria, por ejemplo, capsulas o cartuchos, o, por ejemplo, en gelatina o envases de blister de los que el polvo se puede administrar con la ayuda de un inhalador, insuflador o un inhalador de dosis medidas.
Para la administracion intranasal, los compuestos se pueden administrar por medio de gotas nasales o un pulverizado llquido, tal como por medio de un atomizador de botella de plastico o inhalador de dosis medidas. Los atomizadores mas comunes son el Mistometer (Wintrop) y Medihaler (Riker).
Las gotas tales como las gotas oculares o las gotas nasales, se pueden formular con una base acuosa o no acuosa que tambien comprende uno o mas agentes dispersantes, agentes solubilizantes o agentes de suspension. Los pulverizados llquidos se administran convenientemente desde envases presurizados. Las gotas se pueden administrar por medio de un simple frasco con tapa cuentagotas para los ojos o por medio de un bote de plastico adaptado a la administracion de contenido llquido gota a gota por medio de un cierre de forma especial.
Las composiciones farmaceuticas adecuadas para la administracion parenteral comprenden uno o mas compuestos en combinacion con una o mas soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotonicas esteriles farmaceuticamente aceptables, o polvos esteriles que se puedan reconstituir en soluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, solutos que vuelven la formulacion isotonica con la sangre del receptor deseado, o agentes espesantes o de suspension.
Los ejemplos de vehlculos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las composiciones farmaceuticas incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales tales como aceite de oliva, y esteres organicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partlcula requerido en el caso de las dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. Tambien puede ser deseable incluir agentes isotonicos tales como azucares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Ademas, se puede conseguir la absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable mediante la inclusion de agentes que retarden la absorcion tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto de un farmaco, es deseable ralentizar la absorcion del farmaco desde la inyeccion subcutanea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspension llquida de material cristalino o amorfo que tenga poca hidrosolubilidad. La velocidad de absorcion del farmaco depende entonces de su velocidad de disolucion que, a su vez, puede depender del tamano del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorcion retardada de un farmaco administrado parenteralmente se logra disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehlculo oleoso.
Las formas de deposito inyectables se elaboran formando matrices microencapsuladas del farmaco en pollmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolido. Dependiendo de la proporcion del farmaco con respecto al pollmero y de la naturaleza del pollmero empleado en particular, se puede controlar la velocidad de liberacion del farmaco. Los ejemplos de otros pollmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhidridos). Las
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formulaciones inyectables de deposito tambien se preparan atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal. Los materiales inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtracion a traves de un filtro de retencion de bacterias.
Las formulaciones se pueden presentar en recipientes sellados de dosis unitarias o de multiples dosis, por ejemplo, ampollas y viales, y pueden conservarse en un estado liofilizado que solo requiera la adicion del vehlculo llquido esteril, por ejemplo, agua para inyeccion, inmediatamente antes del uso. Las soluciones y suspensiones para la inyeccion extemporanea se pueden preparar a partir de polvos esteriles, granulos y comprimidos del tipo descrito anteriormente.
Se ha encontrado que las dicetopiperazinas estan presentes en algunas composiciones farmaceuticas intravenosas disponibles en el mercado que contienen albumina, inmunoglobulina y eritropoyetina. Las dicetopiperazinas presentes en estas preparaciones farmaceuticas se forman mediante las etapas de calentamiento que se usan a menudo en la fabricacion de estas composiciones farmaceuticas. El calentamiento produce la escision y la ciclacion de los dos aminoacidos N-terminales y/o dos aminoacidos C-terminales de las protelnas para formar dicetopiperazinas.
Por consiguiente, las dicetopiperazinas se pueden preparar mediante el calentamiento de soluciones de albumina, inmunoglobulina, eritropoyetina, y otras protelnas y peptidos. Por ejemplo, se prepara una solucion de albumina, inmunoglobulina, eritropoyetina, u otra protelna o peptido en tampon de fosfato a pH neutro. Preferentemente, la solucion es una solucion concentrada (por ejemplo, aproximadamente 100-500 mM) para lograr la protonacion de los aminoacidos N-terminales y/o C-terminales. La solucion se calienta a 60 °C durante de aproximadamente 2 horas a varios dlas, preferentemente aproximadamente 4 dlas, para generar la formacion de las dicetopiperazinas. Preferentemente, se deberla evitar la desnaturalizacion de la protelna. Esto se puede lograr mediante el uso de tiempos mas cortos y/o mediante la adicion de acido caprllico o N-acetiltriptofano a aproximadamente 0,02 M para cada uno.
Las dicetopiperazinas sintetizadas de acuerdo con la presente invencion se pueden preparar poniendo en contacto una solucion de albumina, inmunoglobulina, o eritropoyetina, o con una enzima que pueda escindir los dos aminoacidos N-terminales de la protelna (por ejemplo, dipeptidil peptidasas) o una enzima que pueda escindir los dos aminoacidos C-terminales de la protelna (por ejemplo, carboxipeptidasas). Las dipeptidil peptidasas y carboxipeptidasas adecuadas se encuentran disponibles en el mercado, por ejemplo, en Sigma. La reaccion debe realizarse a un pH de 6-8, preferentemente en un tampon, tal como tampon de fosfato, a una temperatura lo suficientemente alta como para acelerar la reaccion, pero no tan alta como para provocar la desnaturalizacion de la protelna (por ejemplo, 37 °C).
Se conocen las secuencias de aminoacidos de numerosas protelnas y peptidos, y se puede seleccionar una protelna o un peptido con la secuencia N-terminal y/o C-terminal deseada para dar la/s dicetopiperazina/s deseada/s usando cualquiera de los metodos. Ademas, los peptidos con una secuencia deseada se pueden sintetizar mediante metodos bien conocidos y usados.
Las dicetopiperazinas se pueden purificar de las soluciones que las contienen, incluso de las composiciones farmaceuticas disponibles en el mercado que comprenden albumina, inmunoglobulina y eritropoyetina, mediante metodos bien conocidos, tales como cromatografla de exclusion por tamano (por ejemplo, filtracion Centricon), cromatografla de afinidad (por ejemplo, usando una columna de perlas que tenga unida a la misma un anticuerpo o anticuerpos dirigidos a la/s dicetopiperazina/s deseada/s, o un anticuerpo o anticuerpos dirigidos a la protelna o al peptido truncado), intercambio de aniones o intercambio de cationes. Las dicetopiperazinas purificadas se pueden usar e incorporar en composiciones farmaceuticas como se ha descrito anteriormente.
En lugar de purificar los dicetopiperazinas, para el tratamiento de una enfermedad mediada por los linfocitos T, se pueden administrar composiciones farmaceuticas que comprendan albumina, inmunoglobulina, eritropoyetina y/u otras protelnas y/o peptidos que se encuentran normalmente en el animal receptor, y se pueden usar para inhibir la activacion de los linfocitos T. Aunque las composiciones que comprenden estas protelnas y/o peptidos que estan disponibles actualmente en el mercado se pueden usar si contienen dicetopiperazinas, es muy preferible tratar la albumina, inmunoglobulina, eritropoyetina, y/u otras protelnas y/o peptidos como se ha descrito anteriormente para aumentar el contenido de la/s dicetopiperazina/s deseada/s antes de la administracion de las composiciones as! mejoradas. El animal es preferentemente un ser humano, y las protelnas y/o los peptidos son preferentemente protelnas y/o peptidos humanos. Se prefiere la administracion oral de la/s composicion/es.
Las cantidades de dosificacion eficaces de las composiciones de protelnas y/o de peptidos se pueden determinar emplricamente, y la realizacion de dichas determinaciones pertenece a la tecnica. En particular, para determinar una cantidad de dosificacion eficaz de una composicion de protelnas y/o de peptidos, se puede medir la cantidad de una o mas dicetopiperazinas presentes en la composicion, y se puede administrar al animal una cantidad de la composicion suficiente para administrar una cantidad eficaz de la/s dicetopiperazina/s. Los expertos en la materia entienden que la cantidad de dosificacion variara con la composicion empleada en particular, la enfermedad o afeccion que se vaya a tratar, la gravedad de la enfermedad o de la afeccion, la/s vla/s de administracion, la
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velocidad de excrecion, la duracion del tratamiento, la identidad de cualquier otro farmaco que se este administrando al animal, la edad, el tamano y la especie del animal, y factores similares conocidos en las tecnicas medicas y veterinarias. En general, una dosis diaria adecuada de una composition de protelnas y/o de peptidos sera la cantidad que sea la dosis eficaz mas baja para producir un efecto terapeutico. Sin embargo, la dosis diaria sera determinada por un medico o veterinario asistente dentro del alcance del juicio medico. Si se desea, la dosis diaria eficaz se puede administrar como dos, tres, cuatro, cinco, seis o mas subdosis, administradas por separado a intervalos apropiados durante todo el dla. Se debe continuar con la administration hasta que se logre una respuesta aceptable.
Como se ha senalado anteriormente, se ha encontrado que las dicetopiperazinas se encuentran en composiciones farmaceuticas intravenosas de albumina, inmunoglobulina y eritropoyetina disponibles en el mercado, donde la fabrication de estas composiciones consiste en una o mas etapas de calentamiento (por ejemplo, para la esterilizacion). Las dicetopiperazinas, probablemente, tambien se encuentran presentes en otras composiciones farmaceuticas de protelnas y peptidos en las que la fabricacion de las composiciones implica etapas de calentamiento. Como se describe en el presente documento, muchas dicetopiperazinas tienen la capacidad de inhibir la activation de los linfocitos T. Por lo tanto, en muchas situaciones, puede no ser deseable administrar composiciones de albumina, inmunoglobulina, eritropoyetina, u otras protelnas o peptidos que contengan dicetopiperazinas a los pacientes. Por ejemplo, la albumina se suele administrar a pacientes que tienen traumatismo, la inmunoglobulina se suele administrar a pacientes que padecen infecciones o deficiencias inmunitarias, y la eritropoyetina se administra a pacientes con cancer anemico o enfermedades cronicas cuyos sistemas inmunes suelen estar comprometidos. Por consiguiente, se proporciona un metodo de extraction de al menos parte de, preferentemente esencialmente todas, las dicetopiperazinas de dichas composiciones. Las dicetopiperazinas se pueden extraer como se ha descrito anteriormente (por ejemplo, por cromatografla de exclusion por tamano (por ejemplo, filtration Centricon), cromatografla de afinidad (por ejemplo, usando una columna de perlas que tenga unida a la misma un anticuerpo o anticuerpos dirigidos a la/s dicetopiperazina/s deseada/s, o una anticuerpo o anticuerpos dirigidos a la albumina, la inmunoglobulina, la eritropoyetina, u otra protelna o peptido), intercambio de aniones o intercambio de cationes) para producir composiciones mejoradas de albumina, inmunoglobulina, eritropoyetina, y otras protelnas y peptidos.
Ejemplos
Ejemplo 1: Absorcion de Asp Ala DKP (DA-DKP) y Glu Ala DKP (EA-DKP) de intestino de rata
Se aislo marginalmente intestino de rata desde el esflnter pilorico hasta el recto y se perfundio por la arteria mesenterica con un llquido de perfusion a base de eritrocitos que contenla albumina de suero bovino. Se recogio el llquido de perfusion efluente del intestino mediante canulacion de la vena porta y se volvio a hacer circular (tras la reoxigenacion). Despues de un perlodo de equilibrio, se administro una solution (de aproximadamente 1 ml) que contenla aproximadamente 1 mg de Asp-Ala dicetopiperazina (DA-DKP) o 1,4 mg de Glu-Ala dicetopiperazina (EA- DKP) mediante inyeccion en el lumen del duodeno.
Tras la dosificacion, se recogieron muestras seriadas del llquido de perfusion a intervalos de tiempo de hasta 2 horas posteriores a la dosificacion. Se centrifugaron dichas muestras y se ensayaron los plasmas para ambos dipeptidos clclicos por espectrometrla de masas de cromatografla llquida (LC-MS).
Los resultados mostraron que, tras solo 2 horas de perfusion, las cantidades de DA-DKP y EA-DKP que hablan sido absorbidas desde el lumen intestinal al sistema circulatorio correspondlan al 95 % y 100 % (en realidad, al 112 %), respectivamente, de la dosis administrada.
Por lo tanto, ambos peptidos clclicos se absorben rapidamente y de manera eficaz desde el lumen intestinal a la sangre, sin pruebas de metabolismo durante el transporte a traves de la pared intestinal. Por lo tanto, estos posibles productos terapeuticos se pueden administrar por via oral.
La rapida absorcion de DA-DKP y EA-DKP sin cambios desde el tracto gastrointestinal a la sangre, combinada con la falta de aclaramiento hepatico de primer paso de ambos compuestos en el hlgado de rata perfundido aislado (datos no mostrados) demuestra que el aclaramiento presistemico es bajo. Por consiguiente, la dosificacion oral sera una via ideal de administracion.
Por otra parte, los estudios con aislados de rinon de rata perfundido mostraron que, a diferencia de muchos peptidos de cadena lineal, que son ampliamente metabolizados por las peptidasas renales, el aclaramiento renal de los dos dipeptidos clclicos es relativamente lento.
En conjunto, estos datos sugieren que es probable que una pauta de dosificacion de dosis diarias bajas de dicetopiperazinas sea adecuada para los propositos terapeuticos.
Los datos farmacocineticos preliminares en ratas tras la administracion oral coincidieron con lo anterior para ambos dipeptidos clclicos, con valores de Tmax de 30-60 minutos y valores de Cmax de 4-6 pg/ml (DA-DKP) y 0,6-1, 1 pg/ml
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(EA-DKP) despues de la dosificacion oral a 1, 1 -3,7 mg/kg de peso corporal (DA-DKP) y 1,5-4,8 mg/kg de peso corporal (EA-DKP) (Tmax es el tiempo en el que la concentracion alcanza un maximo, y Cmax es la concentration maxima alcanzada; ambos se calcularon a partir de una ecuacion de ajuste de curva para los datos obtenidos).
Los datos preliminares sugieren que DA-DKP y otras dicetopiperazinas atraviesan la barrera hematoencefalica. Por lo tanto, DA-DKP y otras dicetopiperazinas de la invention deben ser utiles para tratar trastornos del sistema nervioso, tales la como esclerosis multiple.
Ejemplo 2: Inhibition de la production de citocinas de linfocitos T humanas in vitro mediante fracciones de calostro humano que contienen Met-Arg DKP (MR-DKP) y mediante Asp-Ala DKP (DA-DKP)
A. Materiales
El presente ejemplo demuestra que DA-DKP, calostro humano (HC 2626) que contiene MR-DKP y una fraction de bajo peso molecular de calostro humano (HC RBL; una fraccion de calostro humano que contiene componentes de pesos moleculares inferiores a 3.000 preparada mediante filtration Centricon de calostro desgrasado) que tambien contiene MR-DKP, inhibieron la produccion de citocinas de linfocitos T humanas. DA-DKP y MR-DKP se obtuvieron de DMI Synthesis, Ltd, Cardiff, RU. Estas dos dicetopiperazinas son pequenos compuestos de origen natural generados durante la respuesta fisiologica a la inflamacion. A veces tambien se encuentran en la inmunoglobulina intravenosa humana (IVIg), albumina humana y otros preparados biologicos.
B. Inhibicion de la produccion de citocinas de linfocitos T
Se ensayaron dos clones humanos de linfocitos T CD4 positivos diferentes. Una de las llneas celulares (TRiPS) se aislo de un donante inmunizado de la gripe, y es especlfica del peptido de hemaglutinina 307-319. La otra llnea celular (H4#9.25) se aislo del tejido cerebral de la autopsia de un donante con esclerosis multiple, y es especlfica de la protelna basica de la mielina (aminoacidos 87-99). Ambos clones de linfocitos T producen interleucina 8 (IL-8), IL- 16, interferon-gamma (IFN-y) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) tras la estimulacion in vitro bien con (1) antlgeno especlfico mas celulas presentadoras de HLA DR2 positivas; (2) anticuerpos anti-CD3 mas anti-CD28.
Se estimularon las llneas celulares de linfocitos T para el paso usando aproximadamente 4 x 105 celulas el dla 18-20 despues de una estimulacion previa. Se lavaron las celulas una vez en medio esencial mlnimo de Dulbecco modificado de Iscove frlo (IMDM, Sigma) mas suero bovino fetal al 10 % (FBS; Coleccion americana de cultivos tipo (ATCC)) y se volvieron a suspender en 1,0 ml de medio IMDM frlo que contenla una dilution 1:500 de anticuerpo monoclonal OKT3 anti-CD3 (preparado a partir de fluido de ascitis de raton). Se incubaron las celulas con el anticuerpo durante 30 minutos en hielo, despues se lavaron con medio frlo sin FBS y se combinaron con aproximadamente 2 x 106 leucocitos de sangre periferica de donantes humanos normales irradiados con 4000R (PBL), como celulas de alimentation, en un medio mas 50 U/ml de IL-2 humana (Xenometrix). Los cultivos se expandieron mediante la adicion de medio IMDM recien preparado con FBS mas IL-2 el dla 3. El dla del cultivo se midio desde el dla de la estimulacion con OKT3. Las celulas se pueden usar para los experimentos a partir del dla 7 (en la proliferation maxima), normalmente en el dla 14 (mas sensible a la reestimulacion) y hasta el dla 21 (celulas de reposo que se aproximan a la senescencia).
Los experimentos de activation se realizaron mediante la retirada de una parte allcuota de celulas y el lavado dos veces con medio IMDM (37 °C) calentado. Para cada ensayo especlfico, se incubaron previamente 2 x 105 celulas viables en un volumen total de 0,9 ml de medio IMDM calentado que contenla la cantidad especificada de aditivo de tratamiento (por ejemplo, HC 2626, DA-DKP, PMA, etc.) durante 15 minutos a 37 °C. A continuation, se anadio una parte allcuota de 2 x 105 Dynabeads CD3/CD28 (Dynal), como estlmulo de activacion, en 0,1 ml de IMDM calentado, y se incubaron los cultivos durante la noche (18 horas) a 37 °C. Se recogieron los sobrenadantes de los cultivos celulares tras la aglomeracion de las celulas por centrifugation. El contenido de citocinas se ensayo mediante ELISA especlfica (por ejemplo, TNFa, IFNy, IL-8, IL-16; Endogen).
Como se muestra en las Figuras 1-5, el calostro humano (HC 2626) inhibio la produccion de citocinas in vitro por ambas llneas celulares de linfocitos T de una manera dependiente de la dosis. Como tambien se muestra en las Figuras 1-5, HC RBL y DA-DKP inhibieron la produccion de citocinas in vitro por ambas llneas de linfocitos T de una manera dependiente de la dosis al principio del ciclo de estimulacion. Sin embargo, los efectos de HC RBL y DA- DKP en un momento posterior del ciclo (dla 14 o posterior) fueron estimulantes (vease la Figura 4). Tanto HC 2626 como HC RBL contienen MR-DKP (segun lo determinado por espectrometrla de masas), pero HC 2626 contiene otros componentes (incluyendo las caselnas, que son protelnas relativamente desfosforiladas que, por tanto, pueden ser antiinflamatorias, como se describe en la solicitud en tramite junto con la presente 10/723.247, presentada el 25 de noviembre de 2003), ademas de MR-DKP, que puede ser responsable de sus efectos inhibidores en un momento posterior del ciclo celular. Por consiguiente, Hc RBL y HC 2626 (conteniendo ambos MR-DKP), MR-DKP y DA-DKP deben ser utiles en la modulation por disminucion de la respuesta inflamatoria de las citocinas en las enfermedades mediadas por los linfocitos T y/o autoinmunes, tales como la esclerosis multiple, ya que todos ellos inhiben la produccion de citocinas por parte de los linfocitos T al principio del ciclo de estimulacion.
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Estos resultados tambien sugieren que HC RBL, HC 2626, MR-DKP y DA-DKP afectaran de forma selectiva a los linfocitos T especificos del antigeno sin afectar a los linfocitos T en reposo.
C. Mecanismo de accion
Se investigo el mecanismo de accion de DA-DKP y HC 2626 (con contenido de MR-DKP). Para ello, se incubaron 1 x 106 celulas TriPS del dia 18 durante 30 minutos a 37 °C, bien sin ninguna adicion ("Sin nada"), con adicion de Dynabeads CD3/CD28 (perlas CD3/CD28), con perlas CD3/CD28 y DA-DKP 0,5 mM, o con adicion de perlas CD3/CD28 y dilucion de 1:500 de HC 2626. Tras la incubacion, las celulas se lisaron en reactivo de extraccion de celulas de mamifero Cell-Lytic (Sigma).
A continuacion, se incubaron los extractos celulares por separado con matrices Hypromatrix por duplicado durante 2 horas a temperatura ambiente, seguido de dos lavados siguiendo el protocolo del fabricante (Hypromatrix). La matriz Hypromatrix es una membrana de nylon transferida con anticuerpos contra los factores de transcripcion que figuran en la Tabla 1 (fabricados a peticion del cliente por Hypromatrix). Se anadio un coctel de anticuerpos especifico de la tirosina fosforilada, serina fosforilada y treonina fosforilada (Zymed), y se incubo durante 1 hora. Despues, se anadio un anticuerpo anti-inmunoglobulina marcado con biotina. Tras separar por lavado la biotina anti-inmunoglobulina, se anadio estreptavidina-peroxidasa, y se lavaron las matrices una ultima vez antes de la adicion de un sustrato luminiscente reactivo a la peroxidasa.
Los resultados se visualizaron mediante la exposition a la pelicula y se calificaron como 0 (negativo) o + a ++++ (positivos) como se presenta en la Tabla 2. Como se muestra en la Tabla 2, alguna activation de factores de transcripcion de citocinas (ERK1/2) y liberation de citocinas preformadas fueron inhibidas por HC 2626 (que contenia MR-DKP) y DA-DKP.
TABLA 1: MATRIZ HYPROMATRIX (A PETICION DEL CLIENTE): PROTEINAS PARA LA FOSFORILACION
NUMERO
ACRONIMO COMPUESTO
1
Akt 1/2 proteina quinasa B, quinasa antiapoptotica
2
c-Cbl via de inhibition de TcR; la fosforilacion en Tyr292 activa la union y la inactivation de Syk y ZAP-70
3
CBP proteina de union a csk (PAG); proteina de la membrana integral desfosforilada en Tyr transitoriamente (y a bajo nivel) para liberar csk
4
CREB proteina de union al elemento de respuesta de cAMP; fosforilada (unk) para activar/regular por disminucion el promotor de IL-2
5
csk quinasa src del extremo COOH; fosforilada en Ser364, tambien fosforilada en Tyr (^actividad?)- fosforila e inactiva lck
6
ERK1 quinasa relacionada con las senales extracelulares
7
c-fos constituyente de AP-1 activado por la estimulacion de TcR; fosforilado en ambos restos N- y C-unk
8
NFATC factor nuclear de linfocitos T activados; anergia intacta
9
c-jun constituyente de AP-1 activado por la activacion de TcR; fosforilado por JNK-MAPK en Ser63
10
IKB-a inhibidor de NFkB
11
pkB-a inhibidor de NFkB fosforilado en Ser e inactivado
12
p38 MAPK proteina quinasa activada con mitogenos
13
quinasa pI3 /p85 activada por glucocorticoides y R p2-adrenergico
14
pten 3'-inositol fosfatasa citoplasmatica; el gen supresor de tumores antagoniza la PI 3'quinasa volviendo a convertir PI-PO en formas inactivas
15
c-Raf-1
16
Rap1 GTPasa reguladora de TcR negativa
17
Ras quinasa; inactivada durante la anergia
18
fyn quinasa de senales de TcR inmediatas unida a la membrana celular
19
lck quinasa de senales de TcR inmediatas unida a la membrana celular, la forma activa esta fosforilada en Tyr395; inactivada por la fosforilacion de csk en Tyr C-terminal
20
Quinasa ZAP70 senalizador de CD3Z; fosforilada en ? por lck/fyn, ZAP70 fosforila LAT (enlazador para la activacion de linfocitos T) en Tyr y Tyr en sLP-76
TABLA 2: RESULTADOS
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COMPUESTO
NADA CD3/CD28 DKP HC2626
Akt 1/2
+ + + + + + + +
c-Cbl
-- -- -- --
CBP
+ + + + + + +
CREB
-- -- -- --
csk
+ + + + +
ERK1
+ + + +
c-fos
-- -- -- --
NFATC
-- -- -- --
c-jun
+ + + + +
kB-a
+ + + + + +
pkB-a
-- -- -- --
p38 MAPK
+ + + + + + + + + + +
quinasa pI3/p85
+ + + + + +
pten
-- -- -- --
c-Raf-1
-- -- -- --
Rap1
+ + + + + +
Ras
-- -- -- --
fyn
+ + + +
lck
-- -- -- --
quinasa ZAP70
-- -- -- --
Ejemplo 3: Inhibicion de la produccion de los linfocitos T citocina humana in vitro por Gly-Leu DKP (GL-DKP) y DKP Ala-Pro (AP-DKP)
Se ensayaron GL-DKP y AP-DKP (obtenidos en DMI Synthesis, Ltd, Cardiff, RU) como se describe en el Ejemplo 2 usando llneas celulares TriPS y H4#9.25. GL-DKP y AP-DKP resultaron inhibir la produccion in vitro de citocinas por estas dos llneas celulares de linfocitos T de una manera dependiente de la dosis. El mecanismo de accion esta actualmente en investigation como se describe en el Ejemplo 2, y parecen verse afectadas tanto la activation del factor de transcription de citocinas como la liberation de citocina previamente formada.
Ejemplo 4: Inhibicion de la produccion de citocinas de linfocitos T humanas in vitro por Asp Ala DKP (DA-DKP) y Tyr Glu DKP (YE-DKP)
Se aislaron linfocitos humanos normales de la sangre periferica de un donante humano normal con Histopaque (Sigma). A continuation, se suspendieron, 3-4 x 105 de los linfocitos en 1 ml de medio IMDM sin suero. Las celulas se estimularon mediante la adicion de 25 |jl de una dilution 1:2000 de anticuerpo anti-CD3 (Pharmingen, San Diego, CA) y la incubation durante 18 horas a 37 °C.
A continuacion, se anadio uno de los tres preparados de DKP y dexametasona (concentration final de 10-5 M) a cultivos por triplicado. Los tres preparados de DKP fueron:
1. DA-DKP (obtenido en DMI Synthesis, Ltd, Cardiff, RU; concentracion final de 25 jg/ml en los cultivos).
2. DKP-ZLB, un preparado de albumina al 25 % (obtenido en ZLB Bioplasma, AG 3000 Berna 22 Suiza) calentado durante 4 dlas a 60 °C, tras lo que resulto contener DA-DKP 0,5 mM, segun lo determinado por espectrometrla de masas (concentracion final de 14 jg/ml de DA-DKP en los cultivos). 3
3. DKP-Y-glob: se filtro un preparado de Y-globulina (obtenido en Sigma, numero G-4386) que contenla 12 mg/ml de Y-globulina en solution salina tamponada con fosfato, pH 7,4, usando un filtro Centricon 3000, y se uso el filtrado (que contenla componentes que tenlan un PM inferior a 3.000). El filtrado contenla una masa de 292, que es la masa de Tyr-Glu DKP (YE-DKP), segun lo determinado por HPLC de intercambio anionico acoplada a espectrometrla de masas por electropulverizacion negativa. El filtrado se uso a una dilucion final de 1:4 en los cultivos.
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Tras la adicion de los preparados de DKP o dexametasona, los cultivos se incubaron durante 18 horas a 37 °C. A continuacion, se midieron las cantidades de IL-2, IFNy y TNFa liberadas en cada cultivo por ELISA (Pierce Biotechnology, Rockford, IL 61105).
Los resultados se presentan en la siguiente Tabla 3. Como se puede observar, la mayor reduccion de la liberation de las tres citocinas se obtuvo con DKP-Y-glob. La citometrla de flujo relativa al numero de linfocitos T CD69+ (CD69 es un marcador encontrado en los linfocitos T activados) tambien mostro que DKP-Y-glob redujo el numero de linfocitos T CD69+ en aproximadamente un 90 %, en comparacion con una reduccion del aproximadamente 50 % por la dexametasona, a pesar de la internalization del complejo de receptor de linfocitos T.
TABLA 3
Estimulacion
Tratamiento U/ml de IL-2 pg/ml deIFNy pg/ml de TNFa
Nada
— 0,24 ± 0,1 2,3 ± 0,9 2,8 ± 0,5
CD3
— 2,6 ± 0,5 289 ± 35 98 ± 3,2
CD3
DA-DKP 1,4 ± 0,3 306 ± 17 74 ± 4,7
CD3
DKP-ZLB 1,4 ± 0,4 311 ± 18 130 ± 2,9
CD3
DKP-Y-glob 0,24 ± 0,25 (reduccion del 91 %) 2,1 ± 0,1 (reduccion del 99 %) 1,6 ± 0,6 reduccion del 98 %
CD3
Dexametasona 0,9 ± 0,1 (reduccion del 65 %) 76 ± 7,32 (reduccion del 74 %) 4,1 ± 0,3 reduccion del 96 %)
Tambien se desvelan, pero no como parte de la presente invention, las siguientes clausulas:
1. Un metodo de tratamiento de una enfermedad mediada por los linfocitos T, que comprende administrar, a un animal que la necesita, una cantidad eficaz de una dicetopiperazina que tiene la siguiente formula:
imagen4
en la que:
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R y R , que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno:
(a) una cadena lateral de un aminoacido, en la que el aminoacido es glicina, alanina, valina, norvalina, acido a- aminoisobutlrico, acido 2,4-diaminobutlrico, acido 2,3-diaminobutlrico, leucina, isoleucina, norleucina, serina, homoserina, treonina, acido aspartico, asparagina, acido glutamico, glutamina, lisina, hidroxilisina, histidina, arginina, homoarginina, citrulina, fenilalanina, p-aminofenilalanina, tirosina, triptofano, tiroxina, cistelna, homocistelna, metionina, penicilamina u ornitina; sin embargo, siempre que, cuando R1 sea la cadena lateral de asparagina o glutamina, entonces R2 no pueda ser la cadena lateral de lisina u ornitina, y cuando R1 sea la cadena lateral de lisina u ornitina, entonces R2 no pueda ser la cadena lateral de asparagina o glutamina;
(b) R1 es -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del anillo adyacente, forma prolina o hidroxiprolina, R2 es -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del anillo adyacente, forma prolina o hidroxiprolina; o tanto R1 como R2 son cada uno, de manera independiente, -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CH(OH)-CH2-, y, junto con los nitrogenos de anillos adyacentes forman prolina e hidroxiprolina; o
(c) un derivado de una cadena lateral de un aminoacido, en el que el aminoacido es uno de los citados en (a), y la cadena lateral derivatizada tiene:
(i) un grupo -NH2 reemplazado por un grupo -NHR3 o -N(R3)2, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(ii) un grupo -OH reemplazado por un grupo -O-PO3H2 u -OR3, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(iii) un grupo -COOH reemplazado por un grupo -COOR3, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
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(iv) un grupo -COOH reemplazado por un grupo -CON(R4)2, en el que cada R4 pueden ser, de manera independiente, H, o un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(v) un grupo -SH reemplazado por -S-S-CH2-CH(NH2)-COOH o -S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH;
(vi) un grupo -CH2- reemplazado por un grupo -CH(NH2)- o un grupo -CH(OH)-;
(vii) un grupo -CH3 reemplazado por un grupo -CH2-NH2 o un grupo -CH2-OH; y/o
(viii) un H que esta unido a un atomo de carbono reemplazado por un halogeno; o una sal fisiologicamente aceptable de la misma.
2. El metodo de la Clausula 1, en el que R1, R2 o ambos es la cadena lateral de acido aspartico, la cadena lateral de acido glutamico o un derivado de una cadena lateral de acido aspartico o acido glutamico, en el que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR3 o un grupo -CON(R4)2.
3. El metodo de la Clausula 2, en el que R1 es la cadena lateral de acido aspartico o un derivado de la cadena lateral
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de acido aspartico, en el que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR o un grupo -CON(R )2, y R es la cadena lateral de alanina.
4. El metodo de la Clausula 2, en el que R1 es la cadena lateral de acido aspartico o un derivado de la cadena lateral
1 1 3 4 2
de acido aspartico, en el que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR o un grupo -CON(R )2, y R es la cadena lateral de tirosina.
5. El metodo de la Clausula 2, en el que R1 es la cadena lateral de acido glutamico o un derivado de la cadena lateral de acido glutamico, en el que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR3 o un grupo -CON(R4)2, y R2 es la cadena lateral de alanina.
6. El metodo de la Clausula 2, en el que R1 es la cadena lateral de acido glutamico o un derivado de la cadena lateral de acido glutamico, en el que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR3 o un grupo -CON(R4)2, y R2 es la cadena lateral de tirosina.
7. El metodo de la Clausula 2, en el que R1 es la cadena lateral de acido aspartico o acido glutamico, cadena lateral de alanina.
8. El metodo de la Clausula 2, en el que R1 es la cadena lateral de acido aspartico o acido glutamico, cadena lateral de tirosina.
9. El metodo de la Clausula 1, en el que R1 y R2 son ambos una cadena lateral hidrofoba o un derivado lateral hidrofoba.
10. El metodo de la Clausula 9, en el que:
(a) R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno la cadena lateral de glicina, alanina, valina, norvalina, acido a-aminobutlrico, leucina, isoleucina, norleucina o fenilalanina;
(b) R1 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma prolina, y R2 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma prolina; o
(c) R1 es la cadena lateral de glicina, alanina, valina, norvalina, acido a-aminobutlrico, leucina, isoleucina, norleucina o fenilalanina, y R2 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma prolina.
11. El metodo de la Clausula 10, en el que R1 es la cadena lateral de glicina, y R2 es la cadena lateral de leucina.
12. El metodo de la Clausula 10, en el que R1 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma prolina, y R2 es la cadena lateral de fenilalanina.
13. El metodo de la Clausula 10, en el que R1 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma prolina, y R2 es la cadena lateral de alanina.
14. El metodo de la Clausula 1, en el que R1, R2 o ambos es la cadena lateral de metionina, la cadena lateral de arginina o un derivado de estas cadenas laterales.
15. El metodo de la Clausula 14, en el que R1 es la cadena lateral de metionina y R2 es la cadena lateral de arginina.
y R2 es la y R2 es la de cadena
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16. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 1-15, en el que el animal es un ser humano.
17. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 1-15, en el que la enfermedad mediada por los linfocitos T es rechazo de injertos, enfermedad de injerto contra huesped, una reaccion de hipersensibilidad de tipo retardado no deseada, enfermedad pulmonar mediada por los linfocitos T o una enfermedad autoinmune.
18. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 1-15, en el que la enfermedad mediada por los linfocitos T es esclerosis multiple, neuritis, polimiositis, soriasis, vitiligo, slndrome de Sjogren, artritis reumatoide, diabetes de tipo 1, pancreatitis autoinmune, enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, enfermedad cellaca, glomerulonefritis, escleroderma, sarcoidosis, enfermedades autoinmunes de la tiroides, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, miastenia grave, enfermedad de Addison, uveorretinitis autoinmune, penfigo vulgar, cirrosis biliar primaria, anemia perniciosa, o lupus eritematoso sistemico.
19. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 1-15, en el que la enfermedad mediada por los linfocitos T es fibrosis pulmonar o fibrosis pulmonar idiopatica.
20. Un metodo de inhibicion de la activacion de los linfocitos T que comprende administrar, a un animal que la necesita, una cantidad eficaz de una dicetopiperazina que tiene la siguiente formula:
imagen5
en la que:
R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno:
(a) una cadena lateral de un aminoacido, en la que el aminoacido es glicina, alanina, valina, norvalina, acido a- aminoisobutlrico, acido 2,4-diaminobutlrico, acido 2,3-diaminobutlrico, leucina, isoleucina, norleucina, serina, homoserina, treonina, acido aspartico, asparagina, acido glutamico, glutamina, lisina, hidroxilisina, histidina, arginina, homoarginina, citrulina, fenilalanina, p-aminofenilalanina, tirosina, triptofano, tiroxina, cistelna, homocistelna, metionina, penicilamina u ornitina; sin embargo, siempre que, cuando R1 sea la cadena lateral de asparagina o glutamina, entonces R2 no pueda ser la cadena lateral de lisina u ornitina, y cuando R1 sea la cadena lateral de lisina u ornitina, entonces R2 no pueda ser la cadena lateral de asparagina o glutamina;
(b) R1 es -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del anillo adyacente, forma prolina o hidroxiprolina, R2 es -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del anillo adyacente, forma prolina o hidroxiprolina; o tanto R1 como R2 son cada uno, de manera independiente, -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CH(OH)-CH2-, y, junto con los nitrogenos de anillos adyacentes forman prolina e hidroxiprolina; o
(c) un derivado de una cadena lateral de un aminoacido, en el que el aminoacido es uno de los citados en (a), y la cadena lateral derivatizada tiene:
(i) un grupo -NH2 reemplazado por un grupo -NHR3 o -N(R3)2, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(ii) un grupo -OH reemplazado por un grupo -O-PO3H2 u -OR3, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(iii) un grupo -COOH reemplazado por un grupo -COOR3, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(iv) un grupo -COOH reemplazado por un grupo -CON(R4)2, en el que cada R4 pueden ser, de manera independiente, H, o un alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo o heteroarilo sustituido o no sustituido;
(v) un grupo -SH reemplazado por -S-S-CH2-CH(NH2)-COOH o -S-S-CH2-CH2-CH(NH2)-COOH;
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(vi) un grupo -CH2- reemplazado por un grupo -CH(NH2)- o un grupo -CH(OH)-;
(vii) un grupo -CH3 reemplazado por un grupo -CH2-NH2 o un grupo -CH2-OH; y/o
(viii) un H que esta unido a un atomo de carbono reemplazado por un halogeno; o una sal fisiologicamente aceptable de la misma.
21. El metodo de la Clausula 20, en el que R1, R2 o ambos es la cadena lateral de acido aspartico, la cadena lateral de acido glutamico o un derivado de una cadena lateral de acido aspartico o acido glutamico, en el que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR3 o un grupo -CON(R4)2.
22. e| metodo de la Clausula 21, en el que r1 es la cadena lateral de addo aspartico o un3 derivado de la cade4na lateral de acido aspartico, en el que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR o un grupo -CON(R )2, y R2 es la cadena lateral de alanina.
23. El metodo de la Clausula 21, en el que R1 es la cadena lateral de acido aspartico o un derivado de la cadena lateral de acido aspartico, en el que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR3 o un grupo -CON(R4)2, y R2 es la cadena lateral de tirosina.
24. El metodo de la Clausula 21, en el que R1 es la cadena lateral de acido glutamico o un derivado de la cadena lateral de acido glutamico, en el que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR3 o un grupo -CON(R4)2, y R2 es la cadena lateral de alanina.
25. El metodo de la Clausula 21, en el que R1 es la cadena lateral de acido glutamico o un derivado de la cadena lateral de acido glutamico, en el que el grupo -COOH esta reemplazado por un grupo -COOR3 o un grupo -CON(R4)2, y R2 es la cadena lateral de tirosina.
26. El metodo de la Clausula 21, en el que R1 es la cadena lateral de acido aspartico o acido glutamico, y R2 es la cadena lateral de alanina.
27. El metodo de la Clausula 21, en el que R1 es la cadena lateral de acido aspartico o acido glutamico, y R2 es la cadena lateral de tirosina.
28. El metodo de la Clausula 20, en el que R1 y R2 son ambos una cadena lateral hidrofoba o un derivado de cadena lateral hidrofoba.
29. El metodo de la Clausula 28, en el que:
(a) R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, es cada uno la cadena lateral de glicina, alanina, valina, norvalina, acido a-aminobutlrico, leucina, isoleucina, norleucina o fenilalanina;
(b) R1 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma prolina, y R2 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma prolina; o
(c) R1 es la cadena lateral de glicina, alanina, valina, norvalina, acido a-aminobutlrico, leucina, isoleucina, norleucina o fenilalanina, y R2 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma prolina.
30. El metodo de la Clausula 29, en el que R1 es la cadena lateral de glicina, y R2 es la cadena lateral de leucina.
31. El metodo de la Clausula 29, en el que R1 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma prolina, y R2 es la cadena lateral de fenilalanina.
32. El metodo de la Clausula 29, en el que R1 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma prolina, y R2 es la cadena lateral de alanina.
33. El metodo de la Clausula 20, en el que R1, R2 o ambos es la cadena lateral de metionina, la cadena lateral de arginina o un derivado de estas cadenas laterales.
34. El metodo de la Clausula 33, en el que R1 es la cadena lateral de metionina y R2 es la cadena lateral de arginina.
35. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 20-34, en el que el animal es un ser humano.
36. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 20-34 en el que la dicetopiperazina se usa para tratar la inflamacion o una enfermedad inflamatoria que esta causada o agravada, al menos en parte, por la activacion de los linfocitos T.
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37. Una composicion farmaceutica que comprende un vehlcuio farmaceuticamente aceptable y una dicetopiperazina que tiene la siguiente formula:
imagen6
en la que:
R5 y R6, que pueden ser iguaies o diferentes, es cada uno:
(a) una cadena lateral de un aminoacido, en la que el aminoacido es giicina, aianina, vaiina, norvalina, acido a- aminoisobutlrico, acido 2,4-diaminobutlrico, acido 2,3-diaminobutlrico, ieucina, isoieucina, norieucina, serina, homoserina, treonina, iisina, hidroxiiisina, histidina, arginina, homoarginina, citruiina, feniiaianina, p- aminofeniiaianina, tirosina, triptofano, tiroxina u ornitina; sin embargo, siempre que, cuando R5 sea la cadena lateral de asparagina o giutamina, entonces R6 no pueda ser la cadena lateral de iisina u ornitina, y cuando R5 sea la cadena lateral de iisina u ornitina, entonces R6 no pueda ser la cadena lateral de asparagina o giutamina;
(b) R5 es -CH2-CH2-CH2- o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del aniiio adyacente, forma proiina o hidroxiproiina, R6 es -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CH(OH)-CH2- y, junto con el nitrogeno del aniiio adyacente, forma proiina o hidroxiproiina; o tanto R5 como R6 son cada uno, de manera independiente, -CH2-CH2-CH2-o -CH2-CH(OH)-CH2-, y, junto con ios nitrogenos de aniiios adyacentes forman proiina e hidroxiproiina; o
(c) un derivado de una cadena lateral de un aminoacido, en el que el aminoacido es uno de ios citados en (a), y la cadena lateral derivatizada tiene:
(i) un grupo -NH2 reempiazado por un grupo -NHR3 o -N(R3)2, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un aiquiio, cicioaiquiio, heterocicioaiquiio, ariio, aiquiiariio, ariiaiquiio o heteroariio sustituido o no sustituido;
(ii) un grupo -OH reempiazado por un grupo -O-PO3H2 u -OR3, en el que cada R3 puede ser, de manera independiente, un aiquiio, cicioaiquiio, heterocicioaiquiio, ariio, aiquiiariio, ariiaiquiio o heteroariio sustituido o no sustituido;
(iii) un grupo -CH2- reempiazado por un grupo -CH(NH2)- o un grupo -CH(OH)-;
(iv) un grupo -CH3 reempiazado por un grupo -CH2-NH2 o un grupo -CH2-OH; y/o
(v) un H que esta unido a un atomo de carbono reempiazado por un halogeno; o una sal fisiologicamente aceptable de la misma.
38. El metodo de la Clausula 37, en el que R5 y R6 son ambos una cadena lateral hidrofoba o un derivado de cadena lateral hidrofoba.
39. La composicion de la Clausula 38, en la que:
(a) R5 y R6, que pueden ser iguaies o diferentes, es cada uno la cadena lateral de giicina, aianina, vaiina, norvalina, acido a-aminobutlrico, ieucina, isoieucina, norieucina o feniiaianina;
(b) R5 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma proiina, y R6 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma proiina; o
(c) R5 es la cadena lateral de giicina, aianina, vaiina, norvalina, acido a-aminobutlrico, ieucina, isoieucina, norieucina o feniiaianina, y R6 es -CH2-CH2-CH2- y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, forma proiina.
40. La composicion de la Clausula 39, en la que R5 es la cadena lateral de giicina y R6 es la cadena lateral de ieucina.
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41. La composition de la Clausula 39, en la que R5 es -CH2-CH2-CH2- forma prolina, y R6 es la cadena lateral de fenilalanina.
42. La composition de la Clausula 39, en la que R5 es -CH2-CH2-CH2- forma prolina, y R6 es la cadena lateral de alanina.
43. La composition de la Clausula 37, en la que R5, R6 o ambos es la cadena lateral de metionina, la cadena lateral de arginina o un derivado de estas cadenas laterales.
44. La composition de la Clausula 43, en la que R5 es la cadena lateral de metionina y R6 es la cadena lateral de arginina.
45. Un metodo de tratamiento de una enfermedad mediada por los linfocitos T, que comprende administrar, a un
animal que la necesita, una cantidad eficaz de una composition farmaceutica que comprende una protelna o un peptido que se encuentra normalmente en el animal, habiendo sido tratados la protelna o el peptido de manera que la composition tambien comprenda al menos una dicetopiperazina derivada de la protelna o del peptido.
46. El metodo de la Clausula 45, en el que la protelna es albumina.
47. El metodo de la Clausula 45, en el que la protelna es inmunoglobulina.
48. El metodo de la Clausula 45, en el que la protelna es eritropoyetina.
49. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 45-48, en el que la composition farmaceutica se administra por via oral.
50. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 45-48, en el que el animal es un ser humano y la protelna o el peptido es una protelna humana o un peptido humano.
51. Un metodo de inhibition de la activation de los linfocitos T que comprende administrar, a un animal que la necesita, una cantidad eficaz de una composition farmaceutica que comprende una protelna o un peptido que se encuentra normalmente en el animal, habiendo sido tratados la protelna o el peptido de manera que la composition tambien comprenda al menos una dicetopiperazina derivada de la protelna o del peptido.
52. El metodo de la Clausula 51, en el que la protelna es albumina.
53. El metodo de la Clausula 51, en el que la protelna es inmunoglobulina.
54. El metodo de la Clausula 51, en el que la protelna es eritropoyetina.
55. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 51-54, en el que la composition farmaceutica se administra por via oral.
56. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 51-54, en el que el animal es un ser humano, y la protelna o el peptido es una protelna humana o un peptido humano.
57. Un metodo de slntesis de una dicetopiperazina que comprende calentar una solution de una protelna o de un peptido en condiciones eficaces para generar la formation de la dicetopiperazina.
58. El metodo de la Clausula 57, en el que la protelna es albumina.
59. El metodo de la Clausula 57, en el que la protelna es una inmunoglobulina.
60. El metodo de la Clausula 57, en el que la protelna es eritropoyetina.
61. El metodo de la Clausula 57, en el que la dicetopiperazina se purifica de la solution.
62. El metodo de una cualquiera de las Clausulas 57-61, en el que la solution se calienta durante cuatro dlas a 60 °C.
63. Un metodo de slntesis de una dicetopiperazina que comprende poner en contacto una solution de una protelna o de un peptido con una enzima que escinda los dos aminoacidos N-terminales o los dos aminoacidos C-terminales de la protelna o del peptido en condiciones eficaces para producir la dicetopiperazina.
64. El metodo de la Clausula 63, en el que la protelna es albumina.
y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente, y, junto con el atomo de nitrogeno adyacente,
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65. El metodo de la Clausula 63, en el que la protelna es una inmunoglobulina.
66. El metodo de la Clausula 63, en el que la protelna es eritropoyetina.
67. El metodo de la Clausula 63, en el que la enzima es una dipeptidil peptidasa.
68. El metodo de la Clausula 63, en el que la enzima es una carboxipeptidasa.
69. El metodo de una cualquiera de las Clausulas de 63-68 en el que la dicetopiperazina se purifica de la solucion.
70. Una composicion farmaceutica mejorada de una protelna o de un peptido, mejora que comprende un menor contenido de dicetopiperazinas en la composicion.
71. La composicion de la Clausula 70, en la que la protelna es albumina.
72. La composicion de la Clausula 70, en la que la protelna es una inmunoglobulina.
73. La composicion de la Clausula 70, en la que la protelna es eritropoyetina.
74. Un metodo de fabricacion de una composicion farmaceutica mejorada de una protelna o de un peptido, metodo que comprende retirar de la composicion al menos parte de las dicetopiperazinas presentes en la composicion.
75. La composicion de la Clausula 74, en la que la protelna es albumina.
76. La composicion de la Clausula 74, en la que la protelna es una inmunoglobulina.
77. La composicion de la Clausula 74, en la que la protelna es eritropoyetina.
78. Un metodo de fabricacion de una composicion farmaceutica mejorada de una protelna o de un peptido, metodo que comprende tratar una solucion de la protelna o del peptido para aumentar el contenido de dicetopiperazinas.
79. El metodo de la Clausula 78, en el que la solucion se calienta en condiciones eficaces para generar la formacion de dicetopiperazinas.
80. El metodo de la Clausula 79, en el que la solucion se calienta durante cuatro dlas a 60 °C.
81. El metodo de la Clausula 78, en el que la solucion se pone en contacto con una enzima que escinde los dos
aminoacidos N-terminales o los dos aminoacidos C-terminales de la protelna o del peptido en condiciones eficaces para producir las dicetopiperazinas.
82. El metodo de la Clausula 81, en el que la enzima es una dipeptidil peptidasa.
83. El metodo de la Clausula 81, en el que la enzima es una carboxipeptidasa.
84. El metodo de la Clausula 78, en el que la protelna es albumina.
85. El metodo de la Clausula 78, en el que la protelna es una inmunoglobulina.
86. El metodo de la Clausula 78, en el que la protelna es eritropoyetina.
87. Una composicion farmaceutica mejorada de una protelna o de un peptido, mejora que comprende un mayor
contenido de dicetopiperazinas en la composicion.
88. La composicion de la Clausula 87, en la que la protelna es albumina.
89. La composicion de la Clausula 87, en la que la protelna es una inmunoglobulina.
90. La composicion de la Clausula 87, en la que la protelna es eritropoyetina.
91. La composicion de una cualquiera de las Clausulas 87-90 que es adecuada para la administracion oral.

Claims (3)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un metodo para sintetizar una dicetopiperazina, que comprende poner en contacto una solucion de una protelna con una enzima que escinde los dos aminoacidos N-terminales o C-terminales de la protelna en condiciones
    5 eficaces para producir la dicetopiperazina, donde la protelna es albumina, inmunoglobulina o eritropoyetina.
  2. 2. El metodo de la reivindicacion 1, donde la enzima es una dipeptidil peptidasa o una carboxipeptidasa.
  3. 3. El metodo de la reivindicacion 1 o 2, donde la dicetopiperazina se purifica a partir de la solucion.
    10
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Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
CA2377204C (en) 1999-06-29 2015-01-20 Pharmaceutical Discovery Corporation Purification and stabilization of peptide and protein pharmaceutical agents
BR0112969A (pt) * 2000-08-04 2004-06-22 Dmi Biosciences Inc Método de utilização de dicetopiperazinas e composições contendo-as
SI1494732T1 (sl) 2002-03-20 2008-08-31 Mannking Corp Inhalacijski aparat
WO2004030522A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Dmi Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
KR20120091266A (ko) 2003-05-15 2012-08-17 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 Ｔ-세포 매개성 질환의 치료 방법
EP1786784B1 (en) 2004-08-20 2010-10-27 MannKind Corporation Catalysis of diketopiperazine synthesis
KR101306384B1 (ko) 2004-08-23 2013-09-09 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는디케토디옥산염
AU2006290227B2 (en) 2005-09-14 2012-08-02 Mannkind Corporation Method of drug formulation based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces for active agents
RU2403059C2 (ru) 2006-02-22 2010-11-10 Маннкайнд Корпорейшн Способ улучшения фармацевтических свойств микрочастиц, содержащих дикетопиперазин и активный агент
EP2046778B1 (en) * 2006-08-04 2013-12-04 Manus Pharmaceuticals (Canada) Ltd. Multifunctional bioactive compounds
US8039505B2 (en) * 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
AU2008316636B2 (en) * 2007-10-24 2014-02-06 Mannkind Corporation Delivery of active agents
EP2300011A4 (en) 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
KR101629154B1 (ko) 2008-06-13 2016-06-21 맨카인드 코포레이션 건조 분말 흡입기 및 약물 투여 시스템
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
DK2300083T3 (da) 2008-06-20 2013-07-22 Mannkind Corp Interaktivt apparat og fremgangsmåde til realtids-profilering af inhalationsforsøg
TWI614024B (zh) 2008-08-11 2018-02-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
ES2342997B1 (es) 2008-12-09 2011-06-06 Universitat De Les Illes Balears Alpha derivados de acidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento.
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
MX2011009512A (es) 2009-03-11 2011-11-29 Mannkind Corp Aparato, sistema y metodo para medir la resistencia de un inhalador.
SG176738A1 (en) 2009-06-12 2012-01-30 Mannkind Corp Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
BR112012033060A2 (pt) 2010-06-21 2018-02-27 Mannkind Corp métodos de sistema de liberação de fármaco em pó seco
EA023932B1 (ru) * 2010-09-07 2016-07-29 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Лечение заболеваний, связанных с гиперпроницаемостью сосудов
WO2012033792A2 (en) 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
KR101156666B1 (ko) * 2010-09-17 2012-06-15 대한민국(농촌진흥청장) 신규한 항생활성 화합물 및 그 화합물을 포함하는 항생 조성물
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
BR112014007657A2 (pt) * 2011-10-10 2017-04-11 Ampio Pharmaceuticals Inc dispositivos médicos implantáveis com tolerância imune aperfeiçoada e métodos para produção e implantação
JP6203734B2 (ja) * 2011-10-10 2017-09-27 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 変形性関節疾患の治療
US9233159B2 (en) 2011-10-24 2016-01-12 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
EA201490737A1 (ru) * 2011-10-28 2014-09-30 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Лечение ринита
SG10201605800UA (en) 2012-07-12 2016-09-29 Mannkind Corp Dry powder drug delivery system and methods
EP2911690A1 (en) 2012-10-26 2015-09-02 MannKind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
EP2950811A4 (en) * 2013-02-01 2016-06-08 Ampio Pharmaceuticals Inc PROCESSES FOR PRODUCING DICETOPIPERAZINES AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
WO2014145729A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
JP6523247B2 (ja) 2013-03-15 2019-05-29 マンカインド コーポレイション 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法
CN114848614A (zh) 2013-07-18 2022-08-05 曼金德公司 热稳定性干粉药物组合物和方法
CA2920488C (en) 2013-08-05 2022-04-26 Mannkind Corporation Insufflation apparatus and methods
WO2015148905A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
WO2015194034A1 (ja) * 2014-06-20 2015-12-23 サントリーホールディングス株式会社 尿酸値低下剤
RU2020136589A (ru) 2014-08-18 2020-12-24 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Лечение дегенеративных заболеваний суставов
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2016209969A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases
WO2017002786A1 (ja) * 2015-07-02 2017-01-05 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ－２分泌促進用組成物
US10397652B2 (en) * 2016-05-18 2019-08-27 Rovi Guides, Inc. Recommending a location based on quality of service at a location
CN107311943A (zh) * 2017-07-05 2017-11-03 四川好医生攀西药业有限责任公司 一种促进血管生成的环二肽及其制备方法
US11403132B2 (en) 2017-07-11 2022-08-02 Red Hat, Inc. Managing tasks in a cloud computing environment using multiple orchestration tools
TWI644680B (zh) * 2017-12-15 2018-12-21 長庚生物科技股份有限公司 環狀酪氨酸－纈氨酸及其類似物用於治療氣喘及呼吸道過敏之用途
KR102140910B1 (ko) * 2019-03-28 2020-08-04 주식회사 노브메타파마 Chp(사이클로-히스프로)를 포함하는 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2021195265A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with respiratory viruses
CN115068634A (zh) * 2020-05-11 2022-09-20 中国药科大学 一种肿瘤靶向多肽的应用
CN113754598B (zh) * 2021-09-29 2023-06-06 四川大学 含环肽结构的二胺、聚酰亚胺及其制备方法

Family Cites Families (222)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1003976A (en) 1909-01-04 1911-09-26 Alfred Bode Winding mechanism for electric jib-cranes.
US1025193A (en) 1911-03-01 1912-05-07 Oliver Jefferson Kennedy Foldable holder for writing-pads.
US1034279A (en) 1911-03-13 1912-07-30 John H Munson Automatic belt guide and thrower.
US3941790A (en) 1967-07-03 1976-03-02 National Research Development Corporation Bis diketopiperazines
BE765030A (fr) 1970-04-02 1971-08-16 Snam Progetti Composes contenant un noyau de dicetopiperazine et leur procedede fabrication
GB1353304A (en) * 1971-03-30 1974-05-15 Sagami Chem Res Process for production of diketopiperazine dihydroxamates and intermediate therefor
US4006261A (en) * 1973-09-28 1977-02-01 Firmenich S.A. Flavoring with mixtures of theobromine and cyclic dipeptides
US3928330A (en) 1973-12-19 1975-12-23 Ciba Geigy Corp Substituted piperazinedione carboxylic acids and metal salts thereof
FR2264350B1 (es) * 1974-03-11 1978-09-29 Cii
GB1459488A (en) 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
US4088649A (en) 1975-07-02 1978-05-09 Firmenich S.A. Process for preparing a diketo-piperazine
JPS5225019A (en) 1975-08-19 1977-02-24 New Zealand Inventions Dev Production of serum albumin
US4205057A (en) 1978-01-17 1980-05-27 Government Of The United States Cerebrospinal fluid protein fragments
JPS55144675A (en) 1979-04-28 1980-11-11 Yazaki Corp Rockable nozzle for electric wire supply device
JPS6236331Y2 (es) 1979-05-16 1987-09-16
DE2940654A1 (de) 1979-10-06 1981-04-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dimeres keten der 1,2,,-triazol-3-carbonsaeure
US4289759A (en) 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
US4331595A (en) * 1980-06-23 1982-05-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
JPS5836225U (ja) 1981-08-31 1983-03-09 株式会社東芝 金属製平パレツト
JPS5973574A (ja) 1982-10-21 1984-04-25 Grelan Pharmaceut Co Ltd 環状ジペプチド類
JPS5973574U (ja) 1982-11-10 1984-05-18 三菱自動車工業株式会社 電磁式燃料噴射装置
US4694061A (en) 1983-10-12 1987-09-15 Ciba-Geigy Corporation Radiation-sensitive polycondensates, processes for their preparation coated material and its use
US4656190A (en) 1983-11-14 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
US4727018A (en) * 1984-05-18 1988-02-23 Eichner Ronald D Immunoregulation of transplantable tissue
DE3435972A1 (de) 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
JPS61112060A (ja) 1984-11-02 1986-05-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン化合物
US4806538A (en) 1984-11-02 1989-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound as PAF-antagonist
JPH0245309Y2 (es) 1984-12-21 1990-11-30
CS254868B1 (cs) * 1985-06-11 1988-02-15 Jiri Vanzura Způsob výroby cyklických dipeptidů
JPS6236331A (ja) 1985-08-12 1987-02-17 Kenji Suzuki 抗感染症剤ならびに免疫賦活剤
US4771056A (en) 1985-08-29 1988-09-13 Roman Rozencwaig Method of medical treatment with serotonin antagonists
US4661500A (en) 1985-08-29 1987-04-28 Roman Rozencwaig Method of medical treatment with serotonin antagonists
US5047401A (en) 1985-09-09 1991-09-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of dipeptide alkyl esters to treat GVHD
US4694081A (en) 1985-09-23 1987-09-15 Monsanto Company Process to prepare 2,5-diketopiperazines
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
JPS63290868A (ja) 1987-05-22 1988-11-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジケトピペラジン誘導体およびその塩類
JPS6413075A (en) 1987-07-03 1989-01-17 Nippon Chemiphar Co Production of 2, 5-piperazinedione derivative
US5512544A (en) * 1987-09-13 1996-04-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising an anticytokine
MY104933A (en) 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
US4992552A (en) 1988-08-31 1991-02-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of amino acids
US5144073A (en) * 1988-08-31 1992-09-01 Hubbs John C Process for preparation of dipeptides
JP2001055340A (ja) 1988-10-31 2001-02-27 Welfide Corp アルブミン製剤の製造方法
US5238938A (en) * 1989-02-10 1993-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5902790A (en) 1995-10-03 1999-05-11 Cytran, Inc. Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof
ATE120777T1 (de) 1989-10-13 1995-04-15 Phobos Nv Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von hochmolekularen polyester-harzen.
JPH03176478A (ja) 1989-12-05 1991-07-31 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規なジケトピペラジン誘導体及びこれを有効成分とする免疫抑制剤
ATE141613T1 (de) 1990-03-15 1996-09-15 Nutrasweet Co Prozess zur darstellung von aspartam aus einem diketopiperazin sowie neue zwischenprodukte und derivate dafür
US6180616B1 (en) 1990-05-10 2001-01-30 Atsuo F. Fukunaga Use of purine receptor agonists to alleviate or normalize physiopathologically excited sensory nerve function
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6331318B1 (en) * 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
GB9022543D0 (en) * 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Antibody production
JP2506541Y2 (ja) 1990-10-31 1996-08-14 エヌテイエヌ株式会社 軸受の潤滑装置
CA2095539A1 (en) 1990-11-14 1992-05-15 Robert D. Cook Diagnosis and treatment of multiple sclerosis
US5776892A (en) 1990-12-21 1998-07-07 Curative Health Services, Inc. Anti-inflammatory peptides
JPH04234374A (ja) 1990-12-27 1992-08-24 Ajinomoto Co Inc ジケトピペラジン誘導体の製造方法
GB9102997D0 (en) 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5543503A (en) * 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
US5538993A (en) * 1991-09-12 1996-07-23 Yissum Research Development Company Certain tetrahydrocannabinol-7-oic acid derivatives
DE69230500D1 (de) 1991-10-28 2000-02-03 Cytran Ltd Pharmazeutische Dipeptid Zusammensetzungen und Verwendungsmethoden.
JPH05244982A (ja) * 1991-12-06 1993-09-24 Sumitomo Chem Co Ltd 擬人化ｂ−ｂ１０
JPH05163148A (ja) 1991-12-18 1993-06-29 Kanebo Ltd 抗腫瘍剤
GB9200210D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
DE4201147A1 (de) 1992-01-17 1993-07-22 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
JP3176478B2 (ja) 1992-05-29 2001-06-18 いすゞ自動車株式会社 居眠り運転防止装置
US5418218A (en) 1992-07-10 1995-05-23 The University Of Maryland At Baltimore Histidyl-proline diketopiperazine (cyclo his-pro) a cns-active pharmacologic agent
US5463083A (en) 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5358938A (en) 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5648486A (en) 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5434151A (en) 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
GB9217331D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
EP0656004A1 (en) 1992-08-20 1995-06-07 Cytomed, Inc. Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5728553A (en) 1992-09-23 1998-03-17 Delta Biotechnology Limited High purity albumin and method of producing
EP0674661B1 (en) 1992-12-18 2003-07-02 Molecular Rx., Inc. Assay and treatment for demyelinating diseases such as multiple sclerosis
ES2068742B1 (es) * 1993-02-11 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de piridinio.
AU6359594A (en) 1993-03-04 1994-09-26 Cytoven International N.V. Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof
US6107050A (en) 1993-05-03 2000-08-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Diagnostic test for alzheimers disease
JPH09503749A (ja) * 1993-07-23 1997-04-15 エルエックスアール バイオテクノロジー インコーポレイテッド アポトーシスおよび関連した状態の処置方法
GB9324872D0 (en) 1993-12-03 1994-01-19 Univ Pasteur Pharmaceutical compounds
IL112627A0 (en) 1994-02-14 1995-05-26 Xenova Ltd Diketopiperazines, their preparation and pharmaceutical or veterinary compositions containing them
JP2921731B2 (ja) 1994-03-10 1999-07-19 日清製油株式会社 有機溶媒または油脂類のゲル化剤
FR2717484A1 (fr) 1994-03-16 1995-09-22 Pf Medicament Nouveaux composés pseudo-bis-peptidiques analogues de la CCK, leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant .
GB9410387D0 (en) 1994-05-24 1994-07-13 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5550132A (en) * 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
US5990112A (en) 1996-06-18 1999-11-23 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
WO1996000391A1 (en) 1994-06-23 1996-01-04 Affymax Technologies N.V. Methods for the synthesis of diketopiperazines
US5817751A (en) 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
US5792776A (en) 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
DE69532077T2 (de) 1994-06-27 2004-09-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc., Cambridge Verbindungen und verfahren zur behandlung von cardiovaskulären, inflammatorischen und das immunsystem betreffende erkrankungen
US5750565A (en) 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5843950A (en) 1994-07-29 1998-12-01 Nikken Chemicals Co., Ltd. 1,4-dihydropyridine compound and pharmaceutical composition containing the same
US5561115A (en) 1994-08-10 1996-10-01 Bayer Corporation Low temperature albumin fractionation using sodium caprylate as a partitioning agent
US6096737A (en) 1994-10-05 2000-08-01 Loder; Cari Treatment of multiple sclerosis (MS) and other demyelinating conditions using lofepramine in combination with L-phenylalanine, tyrosine or tryptophan and possibly a vitamin B12 compound
ES2087038B1 (es) 1994-11-07 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas con actividad antagonista del paf.
CZ280726B6 (cs) 1994-11-16 1996-04-17 Galena, A.S. Pentapeptidické prekurzory biologicky účinných cyklických dipeptidů
US5877174A (en) 1994-12-01 1999-03-02 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts
JP3634891B2 (ja) * 1995-04-06 2005-03-30 株式会社海洋バイオテクノロジー研究所 キチナーゼ阻害物質
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
JPH11508583A (ja) 1995-07-06 1999-07-27 ゼネカ・リミテッド ペプチド系のフィブロネクチン阻害薬
US5811241A (en) 1995-09-13 1998-09-22 Cortech, Inc. Method for preparing and identifying N-substitued 1,4-piperazines and N-substituted 1,4-piperazinediones
US5665714A (en) 1995-12-07 1997-09-09 Clarion Pharmaceuticals Inc. N-substituted glycerophosphoethanolamines
US6060452A (en) 1996-03-13 2000-05-09 Cytran, Inc. Analogs of L-Glu-L-Trp having pharmacological activity
US6541224B2 (en) * 1996-03-14 2003-04-01 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor delta polypeptides
CA2251464A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-16 Pepresearch A/S Non-dendritic backbone peptide carrier
US5919785A (en) 1996-04-03 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0891349A4 (en) 1996-04-03 2001-01-24 Merck & Co Inc FARNESYL-PROTEIN TRANSFERASE INHIBITORS
US6262119B1 (en) * 1996-04-12 2001-07-17 Peptide Technology Limited Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fatty acids
US5932579A (en) 1996-06-18 1999-08-03 Affymax Technologies N.V. Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5985581A (en) 1996-07-25 1999-11-16 The Mclean Hospital Corporation Use of presenilin-1 for diagnosis of alzheimers disease
WO1998009968A1 (en) 1996-09-09 1998-03-12 Novartis Animal Health Australasia Pty. Limited Terpenylated diketopiperazines, (drimentines)
NZ335544A (en) 1996-10-04 2001-08-31 Neuronz Ltd Use of GPE (tripeptide or dipeptide) in form of Gly-Pro-Glu or Gly-Pro or Pro-Glu as a neuromodulator
RU2125728C1 (ru) 1996-10-10 1999-01-27 Пермская государственная медицинская академия Способ иммунодиагностики рассеянного склероза
EP0835660A1 (en) 1996-10-14 1998-04-15 Gaston Edmond Filomena Merckx Products containing methylcobalamin for the treatment of multiple sclerosis or other demyelinating conditions
US6441172B1 (en) 1996-11-07 2002-08-27 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof
US6091737A (en) * 1996-11-15 2000-07-18 Multi-Tech Systems, Inc. Remote communications server system
US5932112A (en) * 1996-11-27 1999-08-03 Browning Transport Management, Inc. Method and apparatus for killing microorganisms in ship ballast water
RU2112242C1 (ru) 1996-12-09 1998-05-27 Пермская государственная медицинская академия Способ диагностики рассеянного склероза
JPH10226615A (ja) 1997-02-18 1998-08-25 Pola Chem Ind Inc アスパラギン酸フェニルアラニン環状ジペプタイド誘導体を含有する組成物
JPH10245315A (ja) 1997-03-05 1998-09-14 Pola Chem Ind Inc シクロジペプタイド誘導体を含有する組成物
US6306909B1 (en) 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
AU6465798A (en) 1997-03-14 1998-09-29 Neuromark Diagnosing neurologic disorders
US6265535B1 (en) 1997-05-30 2001-07-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Peptides and peptide analogues designed from binding sites of tumor necrosis factor receptor superfamily and their uses
RU2128840C1 (ru) 1997-06-16 1999-04-10 Пермская государственная медицинская академия Способ диагностики рассеянного склероза
US6222029B1 (en) * 1997-08-01 2001-04-24 Genset 5′ ESTs for secreted proteins expressed in brain
US5834032A (en) 1997-08-11 1998-11-10 Song; Moon K. Compositions and methods for treating diabetes
US5856950A (en) * 1997-08-22 1999-01-05 Micron Technology, Inc. Cancellation of redundant elements with a cancel bank
US7202279B1 (en) 1998-02-11 2007-04-10 Georgetown University Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders
EP0939124A3 (en) * 1998-02-24 2001-03-21 Smithkline Beecham Plc MGBP1 sequences
AU3370099A (en) 1998-03-31 1999-10-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of platelet activating factor (paf) inhibitors to inhibit il-5 induced eosinophil activation or degranulation
WO1999051720A2 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Cytran Ltd. Methods for production of therapeutic cytokines
CA2326760A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Cytran, Ltd. Use of l-glu-l-trp in the treatment of hiv infection
AU767241B2 (en) 1998-09-14 2003-11-06 Qiang Xu Immunosuppressive agents
ATE401342T1 (de) 1998-10-02 2008-08-15 Ischemia Tech Inc Verfahren und materialien zum nachweis und zur messung von durch freie radikale verursachten schäden
US6475743B1 (en) 1998-10-02 2002-11-05 Ischemia Technologies, Inc. Marker useful for detection and measurement of free radical damage and method
US6461875B1 (en) 1998-10-02 2002-10-08 Ischemia Technologies, Inc. Test for rapid evaluation of ischemic states and kit
US6492179B1 (en) 1998-10-02 2002-12-10 Ischemia Techologies, Inc. Test for rapid evaluation of ischemic states and kit
WO2000020840A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Ischemia Technologies, Inc. Tests for the rapid evaluation of ischemic states and kits
DE19847690A1 (de) 1998-10-15 2000-04-20 Brahms Diagnostica Gmbh Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen
US7026322B2 (en) 1998-11-12 2006-04-11 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
US6358957B1 (en) 1998-11-12 2002-03-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
WO2000043000A1 (fr) * 1999-01-20 2000-07-27 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Inhibiteurs de proteasome
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
AU3760400A (en) 1999-03-19 2000-10-09 Vanderbilt University Methods and reagents for the diagnosis and treatment of multiple sclerosis
US6090780A (en) 1999-04-07 2000-07-18 Chandon Prasad Histidyl-proline diketopiperazine and method of use
US6689765B2 (en) 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP2000327575A (ja) 1999-05-26 2000-11-28 Teika Seiyaku Kk ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体
US6451224B1 (en) * 1999-07-21 2002-09-17 The Dow Chemical Company Stable free-flowing solid chelants
DE19937721A1 (de) * 1999-08-10 2001-02-15 Max Planck Gesellschaft Neue Diketopiperazine
WO2001034586A2 (en) 1999-11-12 2001-05-17 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-ht1a activity
US6677473B1 (en) 1999-11-19 2004-01-13 Corvas International Inc Plasminogen activator inhibitor antagonists
US20050096323A1 (en) 1999-11-30 2005-05-05 Novoscience Pharma Inc. Diketopiperazine derivatives to inhibit thrombin
WO2001064241A1 (fr) 2000-02-29 2001-09-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Preparations stabilisees a long terme
DE10019879A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung
CZ301743B6 (cs) 2000-05-09 2010-06-09 Angiorx Corporation Piperazindionové slouceniny a protinádorové využití
US7288545B2 (en) 2000-05-09 2007-10-30 Angiorx Corporation Piperazinedione compounds
DE10026998A1 (de) 2000-05-31 2001-12-13 Fresenius Kabi De Gmbh Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung, die humanes Serum Albumin umfasst, welches aus transgenen nicht-menschlichen Säugern erhalten wurde
WO2001094347A1 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Lilly Icos Llc Tetracyclic diketopiperazine compounds as pdev inhibitors
AU2001276934A1 (en) 2000-07-18 2002-02-05 Joslin Diabetes Center Inc. Methods of modulating fibrosis
CZ20002681A3 (cs) 2000-07-21 2002-03-13 Ev®En Ing. Csc. Kasafírek Cyklické tyrosinové dipeptidy
CZ20002680A3 (cs) 2000-07-21 2002-03-13 Ev®En Ing. Csc. Kasafírek Cyklické alkylthiopeptidy
BR0112969A (pt) * 2000-08-04 2004-06-22 Dmi Biosciences Inc Método de utilização de dicetopiperazinas e composições contendo-as
GB2382346B (en) 2000-08-04 2004-08-11 Dmi Biosciences Inc Method of synthesizing diketopiperazines
US20070208087A1 (en) * 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
US6815214B2 (en) * 2000-12-29 2004-11-09 Celltech R & D, Inc. Pharmaceutical uses and synthesis of diketopiperazines
GB2372740A (en) 2001-01-17 2002-09-04 Xenova Ltd Diketopiperazines
EP1354199A2 (en) 2001-01-26 2003-10-22 Oxford GlycoSciences (UK) Limited Diagnosis and treatment of multiple sclerosis
EP1372571A4 (en) 2001-03-20 2006-06-07 New Century Pharmaceuticals METHOD AND COMPOSITIONS FOR OPTIMIZING THE STABILITY OF BLOOD AND TISSUES CONFERRED BY CAMPTOTHECIN AND OTHER THERAPEUTIC COMPOUNDS BINDING ALBUMIN
JP2004535381A (ja) * 2001-04-13 2004-11-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター
ATE409181T1 (de) * 2001-05-08 2008-10-15 Univ Yale Proteomimetische verbindungen und verfahren
US7368421B2 (en) 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
AU2002332122A1 (en) 2001-10-15 2003-04-28 The Medstar Research Institute Modulation of akt-dependent response to prevent restenosis
US20040063654A1 (en) * 2001-11-02 2004-04-01 Davis Mark E. Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
JP2005527639A (ja) * 2001-11-02 2005-09-15 インサート セラピューティクス インコーポレイテッド Ｒｎａ干渉の治療的利用のための方法及び組成物
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
ATE497013T1 (de) 2001-12-27 2011-02-15 Ajinomoto Kk Verfahren zur herstellung von glutaminsäurederivaten
WO2003059306A1 (en) 2002-01-18 2003-07-24 Unilever Plc Cosmetic compositions comprising a cyclodipeptide compound
JP2005537223A (ja) * 2002-04-05 2005-12-08 ニトロメッド，インク． 酸化窒素供与体、組成物および使用法
ES2204294B2 (es) * 2002-07-02 2005-02-01 Universidade De Santiago De Compostela Nuevos antibioticos activos frente al vibrio anguillarum y sus aplicaciones en cultivos de peces, crustaceos, moluscos y otras actividades de acuicultura.
US20040038865A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US7919497B2 (en) 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
IL166628A0 (en) 2002-08-02 2006-01-15 Nereus Pharmaceuticals Inc Dehydrophenyl lahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenyllahistins and analogs thereof
KR20050042146A (ko) * 2002-08-06 2005-05-04 아플라겐 게엠베하 결합 분자
DE10238144A1 (de) 2002-08-15 2004-02-26 Basf Ag Verwendung von Diketopiperazin-Derivaten als photostabile UV-Filter in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen
US7378403B2 (en) 2002-09-03 2008-05-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Akt inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2004030522A2 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Dmi Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
US7196169B2 (en) 2002-10-11 2007-03-27 Queen's University At Kingston Isolated post-translationally modified mammalian proteins for monitoring and diagnosing muscle damage
EP1572669A2 (en) 2002-11-22 2005-09-14 Novo Nordisk A/S 2,5-diketopiperazines for the treatment of obesity
KR20120091266A (ko) * 2003-05-15 2012-08-17 디엠아이 바이오사이언시스, 인크 Ｔ-세포 매개성 질환의 치료 방법
KR20060037409A (ko) * 2003-07-30 2006-05-03 제논 파마슈티칼스 인크. 피페라진 유도체 및 그의 치료제로서의 용도
JP4842817B2 (ja) 2003-09-03 2011-12-21 ニューレン ファーマシューティカルズ リミテッド 神経保護二環式化合物およびその使用方法
US7376534B2 (en) * 2004-05-21 2008-05-20 Bea Systems, Inc. Watches and notifications
JP2008505084A (ja) 2004-06-29 2008-02-21 アムゲン インコーポレイティッド フラノピリミジン
JP4970260B2 (ja) 2004-08-20 2012-07-04 プロメティック バイオサイエンシズ，リミテッド 親和性クロマトグラフィーによるタンパク質の逐次的単離および精製スキーム
WO2007040557A1 (en) 2005-09-21 2007-04-12 Surmodics, Inc. Coatings and articles including natural biodegradable polysaccharides
US20080017576A1 (en) 2006-06-15 2008-01-24 Rensselaer Polytechnic Institute Global model for optimizing crossflow microfiltration and ultrafiltration processes
EP2051725A4 (en) 2006-07-11 2011-06-15 Harkness Pharmaceuticals Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF GRAIN WITH SATURATION FACTORS
US8231929B2 (en) 2006-11-09 2012-07-31 Cook Medical Technologies Llc Medical device coating process
US20090038416A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Aleta Behrman Bonner System and method for biological sample collection and analyte detection
CN101808515A (zh) 2007-09-25 2010-08-18 雅培制药有限公司 作为趋化因子受体拮抗剂的八氢并环戊二烯化合物
US20090163936A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Chunlin Yang Coated Tissue Engineering Scaffold
US20100042206A1 (en) 2008-03-04 2010-02-18 Icon Medical Corp. Bioabsorbable coatings for medical devices
WO2009114725A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic stem cells
EP2300011A4 (en) 2008-05-27 2012-06-20 Dmi Life Sciences Inc METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
BR112012009450A2 (pt) 2009-10-30 2017-05-23 Novozymes Biopharma Dk As variantes de albumina
WO2012033792A2 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Dmi Acquisition Corp. Treatment of diseases
EA023932B1 (ru) * 2010-09-07 2016-07-29 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Лечение заболеваний, связанных с гиперпроницаемостью сосудов
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
JP6203734B2 (ja) * 2011-10-10 2017-09-27 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 変形性関節疾患の治療
BR112014007657A2 (pt) 2011-10-10 2017-04-11 Ampio Pharmaceuticals Inc dispositivos médicos implantáveis com tolerância imune aperfeiçoada e métodos para produção e implantação
EA201490737A1 (ru) 2011-10-28 2014-09-30 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Лечение ринита
JP3176478U (ja) 2012-04-11 2012-06-21 ネイス株式会社 運動用エアートランポリン
EP2950811A4 (en) 2013-02-01 2016-06-08 Ampio Pharmaceuticals Inc PROCESSES FOR PRODUCING DICETOPIPERAZINES AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME
WO2014145729A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
RU2714919C2 (ru) 2013-08-30 2020-02-21 Такеда Гмбх Антитела, нейтрализующие gm-csf, для применения в лечении ревматоидного артрита или в качестве анальгетиков
RU2020136589A (ru) 2014-08-18 2020-12-24 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Лечение дегенеративных заболеваний суставов
WO2016209969A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases

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