JP2011102309A - Ｔ細胞媒介性疾患の処置 - Google Patents

Ｔ細胞媒介性疾患の処置 Download PDF

Info

Publication number
JP2011102309A
JP2011102309A JP2010292763A JP2010292763A JP2011102309A JP 2011102309 A JP2011102309 A JP 2011102309A JP 2010292763 A JP2010292763 A JP 2010292763A JP 2010292763 A JP2010292763 A JP 2010292763A JP 2011102309 A JP2011102309 A JP 2011102309A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
protein
peptide
diketopiperazine
solution
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2010292763A
Other languages
English (en)
Inventor
David Bar-Or
バー−オア，デイヴィッド
Raphael Bar-Or
バー−オア，ラフェール
Richard Shimonkovitz
シモンコヴィツ，リチャード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DMI Biosciences Inc
Original Assignee
DMI Biosciences Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DMI Biosciences Inc filed Critical DMI Biosciences Inc
Publication of JP2011102309A publication Critical patent/JP2011102309A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/06—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/08—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having one or two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms

Abstract

【課題】Ｔ細胞媒介性疾患を処置する方法、およびＴ細胞の活性化を抑制する方法を提供する。
【解決手段】動物において通常に見出されるペプチドまたはタンパク質の使用であって、上記ペプチドまたはタンパク質は、ペプチドまたはタンパク質から誘導される少なくとも１つのジケトピペラジンを含むように処理される方法。及びジケトピペラジンを合成する方法、および特定のジケトピペラジンを含む薬学的組成物を合成する方法を提供する。さらに、薬学的組成物中のジケトピペラジンの量を増加または減少させることにより、タンパク質およびペプチドの改善された薬学的組成物を製造する方法、および得られた薬学的組成物。
【選択図】図１

Description

本発明は、特定のジケトピペラジンを使用する、Ｔ細胞媒介性疾患の処置、およびＴ細胞の活性化の抑制に関する。本発明はまた、特定のジケトピペラジンを含む薬学的組成物、およびジケトピペラジンを合成する方法に関する。本発明はさらに、薬学的組成物中のジケトピペラジンの量を増加または減少させることにより、タンパク質およびペプチドの改善された薬学的組成物を製造する方法、および、得られた、改善された薬学的組成物に関する。
Ｔ細胞媒介性疾患は、多くの免疫系障害を示す。特に、Ｔ細胞は、自己免疫性疾患を開始させかつ永続させる細胞であると考えられている。自己免疫性疾患は、合衆国だけでも何百万もの人々を苦しめている８０の深刻な慢性疾患の一群である。自己免疫疾患は、内因性（自己）抗原に対する免疫系の反応によって特徴付けられる。自己抗原に対するこれらの免疫応答は、自己反応性Ｔ細胞の持続的または反回性の活性化によって維持され、そして、直接的にまたは間接的に、この自己反応性Ｔ細胞は、自己免疫性疾患に見られる特徴的な組織の損傷および破壊の原因である。自己免疫性疾患および他のＴ細胞媒介性疾患に対する多くの処置が提案されているが、さらなる処置の必要性がなお存在する。
本発明は、Ｔ細胞媒介性疾患を処置する方法を提供する。本方法は、以下の式：
Figure 2011102309
を有するジケトピペラジンまたはその生理学的に受容可能な塩の有効量を、該ジケトピペラジンまたはその塩を必要とする動物に投与する工程を含む、Ｔ細胞媒介性疾患を処置する方法であって、
ここで：
Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なってもよく、Ｒ１およびＲ２の各々は、
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸がグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、スレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ−アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミン、またはオルニチンであるが、Ｒ１がアスパラギンまたはグルタミンの側鎖である場合は、Ｒ２はリジンまたはオルニチンの側鎖ではあり得ず、Ｒ１がリジンまたはオルニチンの側鎖の場合は、Ｒ２はアスパラギンまたはグルタミンの側鎖ではあり得ない、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、または、Ｒ１およびＲ２の両方がそれぞれ独立して−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；あるいは
（ｃ）アミノ酸側鎖の誘導体であって、ここで、該アミノ酸は上記（ａ）に記載のアミノ酸の１つであり、該誘導体化された側鎖は、以下：
（ｉ）−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基、
（ｉｉ）−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基、
（ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４の各々は独立して、Ｈあるいは置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基、
（ｖ）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨまたは−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨに置き換えられた−ＳＨ基、
（ｖｉ）−ＣＨ（ＮＨ２）−または−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ２−基、
（ｖｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ３基、
および／または
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合しているＨ
を有する。
本発明はまた、Ｔ細胞の活性化を抑制する方法を提供する。本方法は、式Ｉのジケトピペラジンまたはその生理学的に受容可能な塩の有効量を、当該ジケトピペラジンまたはその塩を必要とする動物に投与する工程を含む。
本発明はさらに、薬学的に受容可能な担体および以下の式：
Figure 2011102309
を有するジケトピペラジンまたはその生理学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を提供し、
ここで：
Ｒ５およびＲ６は同一であっても異なってもよく、Ｒ５およびＲ６の々は、
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸がグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、αアミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、スレオニン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐアミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、またはオルニチンであるが、Ｒ５がアスパラギンまたはグルタミンの側鎖である場合は、Ｒ６はリジンまたはオルニチンの側鎖ではあり得ず、Ｒ５がリジンまたはオルニチンの側鎖の場合は、Ｒ６はアスパラギンまたはグルタミンの側鎖ではあり得ない、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ５は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ６は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、または、Ｒ５およびＲ６の両方がそれぞれ独立して−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；あるいは
（ｃ）アミノ酸側鎖の誘導体であって、ここで、該アミノ酸は上記（ａ）に記載のアミノ酸の１つであり、該誘導体化された側鎖は、以下：
（ｉ）−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基、
（ｉｉ）−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基、
（ｉｉｉ）−ＣＨ（ＮＨ２）−または−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ２−基、
（ｉｖ）−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ３基、
および／または
（ｖ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合しているＨ
を有する。
本発明は、Ｔ細胞媒介性疾患を処置する別の方法を提供する。本方法は、動物において正常に見出されるタンパク質またはペプチドを含む薬学的組成物の有効量を、当該薬学的組成物を必要とする動物に投与する工程を含み、また薬学的組成物が該タンパク質またはペプチドから誘導される少なくとも１つのジケトピペラジンをまた含むように該タンパク質またはペプチドが処置される。
本発明はさらに、Ｔ細胞の活性化を抑制する方法を提供する。本方法は、動物において正常に見出されるタンパク質またはペプチドを含む薬学的組成物の有効量を、当該薬学的組成物を必要とする動物に投与する工程を含み、また該薬学的組成物が該タンパク質またはペプチドから誘導される少なくとも１つのジケトピペラジンをまた含むように該タンパク質またはペプチドが処置される。
さらに、本発明は、ジケトピペラジンを合成する方法を提供する。１つの実施形態においては、本方法は、ジケトピペラジンの形成を効率的に生じさせる条件下でタンパク質またはペプチドの溶液を加熱する工程を含む。第二の実施形態においては、本方法は、タンパク質またはペプチドの溶液を酵素に接触させる工程を含み、該酵素は、ジケトピペラジンを効率的に生成させる条件下で該タンパク質またはペプチドのＮ末端の２つのアミノ酸またはＣ末端の２つのアミノ酸を切断する。
本発明はまた、タンパク質およびペプチドの改善された薬学的組成物を提供する。この改善は、該組成物におけるジケトピペラジンの減量を含む。
さらに、本発明は、タンパク質およびペプチドの改善された薬学的組成物を生成する方法を提供する。本方法は、該組成物中に存在する少なくともいくらかのジケトピペラジンを該化合物から取り除く工程を含む。
本発明はさらに、タンパク質およびペプチドの改善された薬学的組成物を製造する方法を提供する。本方法は、当該組成物中のジケトピペラジンの量が増加するように該タンパク質またはペプチドの溶液を処置する工程を含む。
本発明はまた、タンパク質およびペプチドの改善された薬学的組成物を提供する。この改善は、該組成物におけるジケトピペラジンの増量を含む。
抗ＣＤ３ ＯＫＴ３抗体を用いた刺激後２０日目に単離し、２５ｎｇのホルボールミリスチン酸（ＰＭＡ）、ＨＣ−ＲＢＬ（３ｋＤ未満の分子量の、加熱されたヒト初乳の画分（ＭＲ−ＤＫＰを含む））を１：１０希釈、および０，５ｍＭＤＡ−ＤＫＰとともに、３７℃で１５分間インキュベートしたＴｒｉＰＳ細胞（インフルエンザの予防接種を受けたドナーから単離された、ヘマグルチニンに特有のＣＤ４＋Ｔ細胞株）についての、ＥＲＫ１／２のカウント対濃度をトレースしたものである。 抗ＣＤ３ ＯＫＴ３抗体を用いた刺激１２日後の、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）およびＩＬ−１６の、ＴｒｉＰＳ細胞からの分泌の抑制を示す棒グラフであり、ヒト初乳（ＨＣ）２６２６（ＭＲ−ＤＫＰを含む）バンドＤＡ−ＤＫＰからの、ＴＮＦαおよびＩＬ−１６の両方の分泌の抑制を示しており、ＨＣ２６２６を１：１００希釈および１：１０００希釈で用いて観察された最大放出は、高濃度のヒト初乳による溶解効果に起因している。０．５ｍＭ ＤＡ−ＤＫＰを使用しても、溶解は観察されず、ＴＮＦαおよびＩＬ−１６の分泌は低減されている。 抗ＣＤ３ ＯＫＴ３抗体を用いた刺激１０日後の、ＴｒｉＰＳ細胞からのＴＮＦαの分泌の抑制を示す棒グラフであり、ＨＣ ＲＢＬおよびＤＡ−ＤＫＰは、ＨＣ２６２６を用いて観察されるような滴定可能な応答に関してさらに調査する必要があることを示しており、強力な活性が示され得る。 抗ＣＤ３ ＯＫＴ３抗体を用いた刺激後の種々の時点での、ＴｒｉＰＳ細胞からのＴＮＦαの分泌の抑制を示す棒グラフであり、刺激周期の初期においてはＤＡ−ＤＫＰおよびＨＣ ＲＢＬの効果は抑制性であるが、周期の後期（１４日目）においては刺激性であることを示しており、ＨＣ２６２６は常に抑制しており、おそらくは、他の構成因子に起因する。 抗ＣＤ３ ＯＫＴ３抗体を用いた刺激後の７〜１０日目における、Ｈ４＃９，２５細胞（ミエリン塩基性タンパク質に特有の、多発性硬化症患者の検死用脳組織から単離したＣＤ４＋Ｔ細胞株）からのＴＮＦαの分泌の抑制を示す棒グラフであり、このＴ細胞株からのＴＮＦαの分泌はまた、ＨＣ２６２６、ＨＣＲＢＬおよびＤＡ−ＤＫＰによって抑制されることを示している。
本発明は、Ｔ細胞媒介性疾患を処置する方法を提供する。「処置」は、疾患の症状、継続期間および重篤度を（完全にまたは部分的に）低減させること（疾患が治癒することを含む）、および疾患を予防することを意味するように本明細書中で使用される。
Ｔ細胞媒介性疾患としては、組織不適合性、移殖片対宿主疾患、望ましくない遅延型超過敏反応（たとえば遅延型アレルギー反応）、Ｔ細胞媒介性肺疾患または自己免疫疾患が挙げられる。Ｔ細胞媒介性肺疾患としては、サルコイドーシス、過敏性肺炎、急性間質性肺炎、歯槽骨炎、肺線維症、特発性肺線維症、および炎症性肺損傷によって特徴付けられる他の疾患が挙げられる。自己免疫疾患としては、多発性硬化症、神経炎、多発性筋炎、乾癬、白斑、シェーグレン症候群、慢性間接リウマチ、１型糖尿病、自己免疫性膵炎、炎症性腸疾患（たとえばクローン病および潰瘍性大腸炎）、セリアック病、糸球体腎炎、強皮症、サルコイドーシス、自己免疫性甲状腺疾患（たとえば橋本甲状腺炎および甲状腺機能亢進症）、重症筋無力症、アジソン病、自己免疫性ぶどう膜網膜炎、尋常性天疱瘡、原発性胆汁性肝硬変、悪性貧血および結合線維組織増殖症候群が挙げられる。
このＴ細胞媒介性疾患は、以下の式：
Figure 2011102309
を有するジケトピペラジンまたはその生理学的に受容可能な塩の有効量を、該ジケトピペラジンまたはその塩を必要とする動物に投与する工程を含む、Ｔ細胞媒介性疾患を処置する方法であって、
ここで：
Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なってもよく、Ｒ１およびＲ２の各々は、
（ａ）アミノ酸の側鎖であって、該アミノ酸がグリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、２，４−ジアミノ酪酸、２，３−ジアミノ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシン、セリン、ホモセリン、スレオニン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジン、ヒドロキシリジン、ヒスチジン、アルギニン、ホモアルギニン、シトルリン、フェニルアラニン、ｐ−アミノフェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、チロキシン、システイン、ホモシステイン、メチオニン、ペニシラミン、またはオルニチンであるが、Ｒ１がアスパラギンまたはグルタミンの側鎖である場合は、Ｒ２はリジンまたはオルニチンの側鎖ではあり得ず、Ｒ１がリジンまたはオルニチンの側鎖の場合は、Ｒ２はアスパラギンまたはグルタミンの側鎖ではあり得ない、アミノ酸の側鎖であるか；
（ｂ）Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか、または、Ｒ１およびＲ２の両方がそれぞれ独立して−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−もしくは−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンもしくはヒドロキシプロリンを形成するか；あるいは
（ｃ）アミノ酸側鎖の誘導体であって、ここで、該アミノ酸は上記（ａ）に記載のアミノ酸の１つであり、該誘導体化された側鎖は、以下：
（ｉ）−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＮＨＲ３基または−Ｎ（Ｒ３）２基に置き換えられた−ＮＨ２基、
（ｉｉ）−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＯＰＯ３Ｈ２基または−ＯＲ３基に置き換えられた−ＯＨ基
（ｉｉｉ）−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、ここで、Ｒ３の各々は独立して、置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＣＯＯＲ３基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基、
（ｉｖ）−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基であって、Ｒ４の各々は独立して、Ｈあるいは置換されたまたは非置換のアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであってもよい、−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられた−ＣＯＯＨ基、
（ｖ）−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨまたは−Ｓ−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨに置き換えられた−ＳＨ基、
（ｖｉ）−ＣＨ（ＮＨ２）−または−ＣＨ（ＯＨ）−基に置き換えられた−ＣＨ２−基、
（ｖｉｉ）−ＣＨ２−ＮＨ２または−ＣＨ２−ＯＨ基に置き換えられた−ＣＨ３基、
および／または
（ｖｉｉｉ）ハロゲンに置き換えられた炭素原子に結合しているＨ
を有する。
「置き換えられた（置き換えられる）」によって、上記アミノ酸側鎖の式を参照して、特定の基が他の特定の基に置き換えられることが意図される。例えば、イソロイシンの側鎖の式は−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３である。末端の−ＣＨ３基が、−ＣＨ２−ＯＨ基に置き換えられた場合、得られる誘導体化されたイソロイシンの側鎖の式は、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨである。別の例として、アラニンの側鎖の式は−ＣＨ３である。水素原子の１つが塩素原子に置き換えられた場合、得られる誘導体化されたアラニンの側鎖の式は、−ＣＨ２−Ｃｌである。グリシンの側鎖は−Ｈであり、このＨが塩素原子（または他のハロゲン原子）に置き換えられた場合、得られる側鎖は、−Ｃｌであり、この塩素原子は、炭素環に結合される（例えば、Ｒ１＝−Ｃｌ）。
Ｒ１、Ｒ２、またはその両方が、アスパラギン酸またはグルタミン酸の側鎖か、または、このような側鎖の誘導体であるジケトピペラジンが好ましく、ここで、−ＣＯＯＨ基は−ＣＯＯＲ３基または−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられており、ここで、Ｒ３およびＲ４は上記で規定されている。この化合物の基について最も好ましくは、アスパラギン酸およびアラニンの側鎖（ＡｓＰ−ＡｌａＤＫＰまたはＤＡ−ＤＫＰ）、グルタミン酸およびアラニンの側鎖（Ｇｌｕ−ＡｌａＤＫＰまたはＥＡ−ＤＫＰ）、チロシンおよびアスパラギン酸の側鎖（Ｔｙｒ−ＡｓＰＤＫＰまたはＹＤ−ＤＫＰ）、チロシンおよびグルタミン酸の側鎖（Ｔｙｒ−ＧｌｕＤＫＰまたはＹＥ−ＤＫＰ）、およびこれら４つのジケトピペラジンのアスパラギン酸もしくはグルタミン酸の誘導体を含むジケトピペラジンであり、ここで、該−ＣＯＯＨ基は−ＣＯＯＲ３基または−ＣＯＮ（Ｒ４）２基に置き換えられており、ここで、Ｒ３およびＲ４は上記で規定されている。
また、Ｒ１およびＲ２の両方が疎水性の側鎖（例えば、フェニルアラニンの側鎖）または疎水性の側鎖の誘導体であるジケトピペラジンが好ましい。「疎水性の側鎖の誘導体」によって、疎水性である誘導体化された側鎖が意図される。特に、以下のようなジケトピペラジンが好ましい：ここで、Ｒ１およびＲ２は同一であっても異なってもよく、Ｒ１およびＲ２の々は、グリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンまたはフェニルアラニンの側鎖であるか；Ｒ１は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成し、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成するか；あるいは、Ｒ１は、グリシン、アラニン、バリン、ノルバリン、α−アミノイソ酪酸、ロイシン、イソロイシン、ノルロイシンまたはフェニルアラニンの側鎖であり、Ｒ２は−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−であり、かつ隣接する環窒素と一緒になってプロリンを形成する、ジケトピペラジンが好ましい。この化合物の基の中でもっとも好ましいのは、グリシンおよびロイシンの側鎖（Ｇｌｙ−ＬｅｕＤＫＰまたはＧＬ−ＤＫＰ）、プロリンおよびフェニルアラニンの側鎖（Ｐｒｏ−ＰｈｅＤＫＰまたはＰＦ−ＤＫＰ）およびアラニンおよびプロリンの側鎖（Ａｌａ−ＰｒｏＤＫＰまたはＡＰ−ＤＫＰ）を含む。
Ｒ１、Ｒ２、またはその両方が、メチオニンの側鎖、アルギニンの側鎖またはメチオニンの側鎖もしくはアルギニンの側鎖の誘導体であるジケトピペラジンが、さらに好ましい。この基について、Ｒ１がメチオニンの側鎖であり、Ｒ２がアルギニンの側鎖（Ｍｅｔ−ＡｒｇＤＫＰまたはＭＲ−ＤＫＰ）であるジケトピペラジンが最も好ましい。
アミノ酸の「側鎖」によって、上記に列挙されたアミノ酸全てに共通するＮＨ２−ＣＨ−ＣＯＯＨ骨格に結合しているアミノ酸の一部が意図される。例えば、グリシンの側鎖は−Ｈであり、アラニンの側鎖は−ＣＨ３であり、セリンの側鎖は−ＣＨ２−ＯＨである。
「疎水性」によって、生理学的ｐＨにおいて荷電されず、水溶液により忌避される（ｒｅｐｅｌ）側鎖または側鎖の誘導体が意図される。
「アルキル」によって、飽和した直鎖炭化水素または分枝した炭化水素が意図され、これらは、１〜１０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む。「低級アルキル」によって、飽和した直鎖炭化水素または分枝した炭化水素が意図され、これらは、１〜６個の炭素原子を含む。
「シクロアルキル」によって、少なくとも１つの環を含む、飽和した環状炭化水素が意図され、各環は、少なくとも３つの炭素原子を含む。好ましくは、このシクロアルキルは、４〜８の炭素原子の環を１つ含む。
「ヘテロシクロアルキル」によって、１つ以上の炭素環を有するシクロアルキルが意図され、これらの環の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、またはＮによって置き換えられている。
「アリール」によって、少なくとも１つの芳香環（例えば、フェニル基）を有する芳香族基が意図される。
「アルキルアリール」によって、アリール（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ５または−ＣＨ３ＣＨ（Ｃ６Ｈ５）ＣＨ３）によって置き換えられたＨを有する低級アルキルが意図される。
「アリールアルキル」によって、低級アルキル基（例えば、−Ｃ６Ｈ４−ＣＨ３）によって置き換えられたＨを有するアリールが意図される。
「ヘテロアリール」によって、１つ以上の炭素環を有するアリールが意図され、これらの環の少なくとも１つは、Ｏ、Ｓ、またはＮによって置き換えられている。
「置換された」によって、構成部分が以下の基の中より選択される１つ以上の置換基によって置き換えられていることが意図される：−ＯＨ、ＮＨ２、−ＳＨ、−ＣＯＯＨおよび／またはハロゲン原子。
「ハロゲン」によって、塩素、フッ素、臭素、またはヨウ素が意図される。好ましくは、塩素または臭素である。
式Ｉのジケトピペラジンは、Ｔ細胞媒介性疾患の処置に有効である。なぜなら、これらがＴ細胞の活性化を抑制するからである。従って、式Ｉのジケトピペラジンはまた、活性化されたＴ細胞によって引き起こされるかまたは悪化される炎症または炎症性疾患を処置するためにも使用され得る。本明細書において、「抑制」は、（完全にまたは部分的に）低減させること、または予防することを意図して使用される。
ジケトピペラジンを生成する方法は、当該分野において周知であり、これらの方法は、本発明のジケトピペラジンを合成する際に使用され得る。例えば、米国特許第４，６９４，０８１号、同第５，８１７，７５１号、同第５，９９０，１１２号、同第５，９３２，５７９号、および同第６，５５５，５４３号、米国特許出願公開番号２００４／００２４１８０、ＰＣＴ出願ＷＯ９６／００３９１およびＷＯ９７／４８６８５、ならびにＳｍｉｔｈら、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，Ｌｅｔｔｅｒｓ，８，２３６９−２３７４（１９９８）を参照のこと。これらの開示は、その全体が参考として本明細書において援用される。
例えば、ジケトピペラジンは、初めにジペプチドを合成することによって調製され得る。このジペプチドは、Ｌ−アミノ酸、Ｄ−アミノ酸、またはＬ−アミノ酸とＤ−アミノ酸とを組合せたものを使用する、当該分野において周知の方法によって合成され得る。固相ペプチド合成法が好ましい。もちろん、ジペプチドはまた、多数の供給源から市販されており、この供給源としては、ＤＭＩ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．、Ｃａｒｄｉｆｆ、ＵＫ（ｃｕｓｔｏｍ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ（ｐｒｉｍａｒｉｌｙ ｃｕｓｔｏｍ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｐｈｏｅｎｉｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ．、Ｂｅｌｍｏｎｔ、ＣＡ（ｃｕｓｔｏｍ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（ｃｕｓｔｏｍ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、およびＡｄｖａｎｃｅｄ ＣｈｅｍＴｅｃｈ， Ｌｏｕｉｓｖｉｌｌｅ， ＫＹが挙げられる。
一旦、ジペプチドが合成されるかまたは購入されると、ジペプチドは環化してジケトピペラジンを形成する。このことは、種々の技術により達成され得る。
例えば、米国特許出願公開番号２００４／００２４１８０は、ジペプチドを環化させる方法について記載している。つまり、ジペプチドは、蒸留によって水分を除去する間、有機溶媒中で加熱される。好ましくは、この有機溶媒は、アセトニトリル、アリルアルコール、ベンゼン、ベンジルアルコール、ｎ−ブタノール、２−ブタノール、第三ブタノール、酢酸ブチル、四塩化炭素、クロロベンゼンクロロホルム、シクロヘキサン、１，２ジクロロエタン、ジエチルアセタール、ジメチルアセタール、酢酸エチルエステル、ヘプタン、メチルイソブチルケトン、３ペンタノール、トルエンおよびキシレンのような、低沸点の、水との共沸混合物である。温度は、環化が行われる反応速度、および使用される共沸剤（ａｚｅｏｔｒｏｐｉｎｇ ａｇｅｎｔ）の型に依存する。反応は、好ましくは５０〜２００℃で、より好ましくは８０〜１５０℃で行なわれる。環化が行われるｐＨ範囲は、当業者により容易に決定され、有利には２〜９であり、好ましくは３〜７である。
ジペプチドのアミノ酸の一方または両方が、その側鎖上にカルボキシル基を有するか、または有するように誘導体化されている場合（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸）、このジペプチドは、米国特許第６，５５５，５４３号に記載されているように環化されることが好ましい。つまり、ジペプチドは、側鎖カルボキシルがなお保護されており、中性条件下で加熱される。典型的には、ジペプチドは、約８０℃〜約１８０℃で加熱され、好ましくは約１２０℃で加熱される。溶媒は、中性溶媒である。例えば、溶媒は、アルコール（例えば、ブタノール、メタノール、エタノール、および高級アルコール（フェノールではない））、および共沸性の共溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、またはキシレン）を含み得る。好ましくは、アルコールはブタン−２−ｏｌであり、共沸性の共溶媒はトルエンである。加熱は、反応が完了するまで継続され、そのような時間は経験的に決定される。典型的には、ジペプチドは、それを８〜２４時間還流することにより環化され、好ましくは１８時間還流される。最終的に、保護基がジケトピペラジンから除去される。このように行なう際に、最終化合物のキラリティーを維持するために、強酸（硫酸または塩化水素酸のような鉱酸）、強塩基（水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムのようなアルカリ性塩基）および強力な還元剤（例えば、水素化アルミニウムリチウム）の使用は避けられるべきである。
固相樹脂上で生成されたジペプチドは、１工程で環化されかつ該樹脂から放出され得る。例えば、米国特許第５，８１７，７５１号を参照のこと。例えば、結合したＮ−アルキル化されたジペプチドは、酢酸（例えば１％）またはトリエチルアミン（例えば４％）の存在下で、トルエンまたはトルエン／エタノール中に懸濁される。典型的には、より速い環化時間のためには、塩基性環化条件が好ましい。
アミノ酸側鎖が誘導体化された、式ＩおよびＩＩのジケトピペラジンを調製するために、ジペプチドの合成にアミノ酸誘導体が使用され得、当該分野において公知のように、このジペプチドは誘導体化され得、および／または、ジケトピペラジンは誘導体化され得る。例えば、上記に列挙された参考文献を参照のこと。
ジペプチドを環化する他の方法およびジケトピペラジンを生成する他の方法は、当該分野において公知であり、本発明の実施において有用なジケトピペラジンを調製する際に使用され得る。例えば、上記に列挙された参考文献を参照のこと。さらに、本発明における使用に適切な多くのジケトピペラジンは、以下に記載されるように、タンパク質およびペプチドから生成され得る。さらに、本発明の実施に使用するためのジケトピペラジンは、例えば、ＤＭＩ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｌｔｄ．、Ｃａｒｄｉｆｆ、ＵＫ（カスタム合成）から商業的に取得され得る。
式ＩおよびＩＩのジケトピペラジンは、個々のキラル中心、軸または表面の構成を変更することにより得られる、予想される全ての立体異性体を含む。すなわち、式ＩおよびＩＩのジケトピペラジンは、予想される全てのジアスタレオマー、および全ての光学異性体（鏡像異性体）を含む。
本発明のジケトピペラジンの生理学的に受容可能な塩は、本発明の実施においてまた使用され得る。生理学的に受容可能な塩としては、慣用的な非毒性の塩（例えば、無機酸（塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）、有機酸（酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、安息香酸、サリチル酸、シュウ酸、アスコルビン酸など）、または塩基（Ｎジベンジルエチレンジアミン、Ｄグルコサミン、またはエチレンジアミン由来の、薬学的に受容可能な金属カチオンまたは有機カチオンの、水酸化物、炭酸、または重炭酸）から誘導される塩）が挙げられる。これらの塩は、慣用的な様式で（例えば、化合物の遊離塩基形態を酸で中和することによって）調製される。
上述したように、本発明のジケトピペラジンまたはその生理学的に受容可能な塩は、Ｔ細胞媒介性疾患を処置するか、または、Ｔ細胞の活性化を抑制するために使用され得る。このように使用するために、ジケトピペラジンまたはその生理学的に受容可能な塩は、処置を必要とする動物に投与される。この動物は、ウサギ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウマ、またはヒトのような哺乳動物が好ましい。本発明の化合物についての効果的な投薬形態、投与様式、および投薬量は、経験的に決定され得、このような決定を下すことは当業者の範囲内である。投薬量は、使用される特定の化合物、処置されるべき疾患または状態、疾患または状態の重篤度、投与経路、化合物の排泄速度、処置の継続期間、この動物に投与されている他の薬物の同定、この動物の年齢、サイズおよび種類、ならびに医学分野および獣医学分野で知られている他の要因とともに変動することは、当業者によって理解される。一般に、本発明の化合物の好適な１日投与量は、治療効果を生成するために効果的な最少の投与量の、化合物の量である。しかしながら、この１日投与量は、主治医である医師または獣医師により適切な医学的判断の範囲内で決定される。所望される場合、有効な１日投与量は、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の副投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として投与され得、１日を通して適切な間隔を空けて別々に投与され得る。化合物の投与は、受容可能な応答が達成されるまで継続されるべきである。
本発明の化合物（すなわち、ジケトピペラジンまたはその生理学的に受容可能な塩）は、任意の適切な投与経路によって治療のために患者（患畜）に投与され得、その投与経路としては、経口、経鼻、経直腸、経膣、非経口（たとえば、静脈内注入、髄腔内注入、腹腔内注入、皮下または筋肉注射）、大槽内、経皮、頭蓋内、脳内、および局所（頬側および舌下を含む）が挙げられる。好ましい投与経路は、経口および静脈内である。
本発明の化合物は単独で投与されることも可能であるが、この化合物を薬学的処方物として投与することが好ましい。本発明の薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な担体、および必要に応じて、１つ以上の他の化合物、薬物または他の物質との混合物中の活性成分として本発明の化合物（単数または複数）を含む。各担体は、この処方物の他の成分と適合性であり、動物に対して有害ではないという観点において「受容可能」でなければならない。薬学的に受容可能な担体は当該分野において周知である。選択された投与経路にかかわらず、本発明の化合物は、当業者に公知の慣用的な方法によって、薬学的に受容可能な投薬形態に処方される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅを参照のこと。
経口投与に適切な本発明の処方物は、カプセル、カシュ剤、丸剤、錠剤、散剤、顆粒、または水性もしくは非水性の液体中での溶剤もしくは懸濁液として、または水中油乳剤もしくは油中水乳剤、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤、またはトローチ剤（不活性なベース（例えば、ゼラチンおよびグリセリン）、またはスクロースおよびアカシアを使用する）などの形態であり得、これらの各々は、所定量の本発明の化合物（単数または複数）を活性成分として含む。本発明の化合物（単数または複数）はまた、ボーラス、舐剤またはペーストであり得る。
経口投与のための本発明の固形の投薬形態（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣剤、散剤、顆粒など）において、活性成分（すなわち、１つ以上の本発明のジケトピペラジンおよび／またはその生理学的に受容可能な塩）は、１つ以上の薬学的に受容可能な担体（例えば、クエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム）、および／または以下のいずれかと混合される：（１）充填剤または増量剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよび／またはケイ酸）；（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシア）；（３）湿潤剤（例えば、グリセロール）；（４）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム）；（５）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）；（６）吸収促進剤（例えば、第四アンモニウム化合物）；（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）；（８）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイト土）；（９）滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、充実ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムおよびこれらの混合物）；（１０）着色剤。カプセル、錠剤および丸剤の場合、薬学的組成物は、緩衝剤を含み得る。同様の型の固体組成物は、ラククトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用して、柔和に充填されたゼラチンカプセルおよび堅固に充填されたゼラチンカプセルにおける充填剤として使用され得る。
錠剤は、必要に応じて１つ以上の副成分を圧縮または成形することにより生成され得る。圧縮された錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑剤、不活性な希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、ナトリウムデンプングリコレートまたは架橋したカルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製され得る。成形された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らされた粉末状の化合物の混合物を適切な機械中で成形することによって生成され得る。
本発明の薬学的組成物の錠剤および他の固形の投薬形態（例えば、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒）は、必要に応じて、コーティングおよびシェル（ｓｈｅｌｌ）（例えば、腸溶性コーティングおよび薬学的処方物の分野において周知の他のコーティング）を用いて獲得（ｓｃｏｒｅ）または調製され得る。本発明の薬学的組成物の錠剤および他の固形の投薬形態はまた、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための種々の割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、組成物中の活性成分を徐放（ｓｌｏｗ ｏｒ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ）し得るように処方され得る。本発明の薬学的組成物の錠剤および他の固形の投薬形態は、たとえば細菌保持フィルタ（ｂａｃｔｅｒｉａ−ｒｅｔａｉｎｉｎｇ ｆｉｌｔｅｒ）を通してろ過することによって滅菌され得る。これらの組成物はまた、必要に応じて、乳白剤を含み得、または必要に応じて遅延された形態で、好ましくは胃腸管の特定の部分に、活性成分のみを放出する組成物であり得る。使用され得る包埋型の組成物としては、ポリマー性物質およびワックスが挙げられる。この活性成分はまた、マイクロカプセル化された形態中にあり得る。
本発明の化合物の経口投与のための液体投薬形態は、薬学的に受容可能な乳剤、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性成分に加えて、液体投薬形態は、当該分野においては一般に使用される不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤（例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（具体的には、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタン脂肪酸エステル、およびこれらの混合物））を含み得る。
不活性な希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤）、甘味剤、着香料、着色料、香料および保存料を含み得る。
活性成分に加えて、懸濁液は、懸濁剤（例えば、エトキシル化イソステリアルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍ ｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天、トラガカント、およびこれらの混合物）を含み得る。
経直腸投与または経膣投与のための本発明の薬学的組成物の処方物は、坐剤として提供され得、１つ以上の本発明の化合物を、例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐材のワックスまたはサリチル酸塩のような、室温では固体であるが体温では液体になり、よって、直腸または膣腔では溶解して活性成分を放出する、１つ以上の適切な無刺激の賦形剤または担体と混合することによって調製され得る。経膣投与に適切な本発明の処方物としてはまた、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー処方物（当該分野において適当であることが知られている担体を含む）が挙げられる。
本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、膏薬、点滴薬および吸入剤（ｉｎｈａｌａｎｔ）が挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に受容可能な担体、および任意の緩衝液または必要とされ得る推進剤と混合され得る。
軟膏、ペースト、クリーム、およびゲルは、活性成分に加えて、賦形剤（例えば、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはこれらの混合物）を含み得る。
散剤およびスプレーは、活性成分に加えて、例えば、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド散剤、およびこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーはさらに、推進剤（例えば、フロン（ｃｈｌｏｒｏｆｌｕｏｒｏｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎ））および揮発性の非置換の炭化水素（例えば、ブタンおよびプロパン）を慣用的に含み得る。
経皮的膏薬は、本発明の化合物の身体への制御された送達を提供するというさらなる利点を有する。このような投薬形態は、本発明の１つ以上の化合物を、好ましい媒体（例えば、エラストマーマトリクス材（ｅｌａｓｔｏｍｅｒｉｃ ｍａｔｒｉｘ ｍａｔｅｒｉａｌ））に、溶解させるか、分散させるか、または組み込むかによって製造され得る。また、吸収促進剤を使用して、皮膚を超えるこの化合物の流量を増加させ得る。この流量の速度は、速度制御された膜を設けるか、またはポリマーマトリクスまたはゲル中に化合物を分散することによって制御され得る。
薬学的処方物としては、吸入（ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ）投与もしくは通気（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ）投与、または経鼻投与もしくは眼内投与に好適な処方物が挙げられる。吸入による上気道（経鼻）または下気道への投与のために、本発明の上記化合物は、吸入器、噴霧器、もしくは加圧パック、またはエアロゾルスプレー送達の他の簡便な手段エアロゾルから簡便に送達される。可圧パックは、適切な推進剤（例えば、ジクロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、炭酸ガスまたは他の適切なガス）を含み得る。加圧型エアロゾルの場合は、測定された量を送達するために弁を設けることにより、処方単位が決定され得る。
あるいは、吸入または通気によって投与するために、組成物は、乾燥粉末の形態（例えば、１つ以上の本発明の化合物および適切な粉末ベース（例えば、ラクトースまたはデンプン）の粉体混合物）をとり得る。この粉末組成物は、例えば、カプセルもしくは薬包、または例えば、ゲラチンもしくは発泡剤パック中に、単位投与量形態で提供され得、吸入器（ｉｎｈａｌａｔｏｒ）、通気器、または測定された投与量の吸入器（ｉｎｈａｌｅｒ）を用いてそこから粉末が投与され得る。
経鼻投与のために、本発明の化合物は、点鼻剤または液体スプレーの手段（例えば、プラスチックボトル噴霧器または測定された投与量の吸入器）によって投与され得る。典型的な噴霧器はＭｉｓｔｏｍｅｔｅｒ（Ｗｉｎｔｒｏｐ）およびＭｅｄｉｈａｌｅｒ（Ｒｉｋｅｒ）である。
点眼薬または点鼻薬のようなドロップは、水性または非水性のベースを用いて処方され得、１つ以上の分散剤、可溶化剤、または懸濁剤もまた含む。液体スプレーは、加圧されたパックから簡便に送達され得る。ドロップは、単純な目薬キャップボトルによって、または特別な形状の梱包により滴下される液体内容物を送達するために適合されたプラスチックボトルによって、送達され得る。
非経口投与に好適な本発明の薬学的組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に受容可能な滅菌した等張性の水溶液または非水溶性の水溶液、分散液、懸濁液または乳剤、あるいは滅菌した注射可能な溶液もしくは分散液に使用直前に再構成され得る滅菌粉末とともに、含む。この組成物は、抗酸化剤、緩衝液、溶質を含み得、これらは、目的のレシピエントの血液、懸濁剤または濃化剤を用いてこの組成物を等張性にする。
本発明の薬学的組成物に使用され得る適切な水性担体または非水性担体としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリセロール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）、注入可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられる。好ましい流動性は、コーティング物質（例えば、レシチン）の使用によって、分散の場合は必要とされる粒子サイズの維持によって、および界面活性剤の使用によって維持され得る。
これらの組成物はまた、アジュバント（例えば、湿潤剤、乳化剤、および分散剤）を含み得る。これらの組成物中に、等張化剤（例えば、糖質、塩化ナトリウムなど）を含むことも望ましい。さらに、注入可能な薬学的な形態の延長された吸収は、吸収を遅延させる薬剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）の内包により、もたらされ得る。
いくつかの場合、薬物の効果を延長させるために、皮下注射または筋肉注射からこの薬物の吸収を遅らせることが望ましい。このことは、水溶性の低い結晶性または非晶質物質の液体懸濁液の使用によって達成され得る。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的に投与された薬物の遅延された吸収は、油ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁することによって達成され得る。
注入可能な貯蔵形態は、生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中で薬物のマイクロカプセル化マトリクスを形成することによって製造される。薬物対ポリマーの比、および使用した特定のポリマーの特性に依存して、薬物放出の速度は、制御され得る。生分解性ポリマーの他の例としては、ポリ（オルソエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注入可能な貯蔵処方物はまた、生体組織と適合性のリポソームまたはマイクロエマルジョンに薬物を閉じ込めることによって調製される。この注射可能な物質は、例えば、細菌保持フィルタを通してろ過することによって、滅菌され得る。
この処方物は、単回用量または複数回用量の封着された容器（例えば、アンプルおよびバイアル）にて提供され得、そして滅菌された液体担体（例えば、注射水）を使用直前に添加することのみが必要とされる凍結乾燥された状態で保存され得る。即時調整の注射用の溶液および懸濁液は、上記した型の滅菌された散剤、顆粒および錠剤から調製され得る。
本発明での使用に好適なジケトピペラジンは、アルブミン、免疫グロブリンおよびエリスロポエチンを含む市販されている静脈注射用の薬学的組成物のいくつかにおいて提供されていることは知られている。これらの薬学的調製物にて提供されるジケトピペラジンは、これらの薬学的組成物の製造においてしばしば使用される加熱工程によって形成される。この加熱工程により、タンパク質のＮ末端の２つのアミノ酸および／またはＣ末端の２つのアミノ酸の切断および環化が生じて、ジケトピペラジンが形成される。
従って、本発明における使用のためのジケトピペラジンは、アルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチン、ならびに他のタンパク質およびペプチドの溶液を加熱する工程によって調製され得る。例えば、中性のｐＨでのリン酸緩衝液中の、アルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチン、または別のタンパク質もしくはペプチドの溶液は、調製される。好ましくは、この溶液は、Ｎ末端アミノ酸および／またはＣ末端アミノ酸のプロトン化を達成するための濃縮溶液（例えば、約１００〜５００ｍＭ）である。この溶液は、６０℃で約２時間〜数日間、好ましくは４日間加熱されて、ジケトピペラジンの形成を生じる。好ましくは、タンパク質の変性は避けられるべきである。このことは、時間を短くすることおよび／またはカプリル酸もしくはＮ−アセチルトリプトファンを各々に対して約０，０２Ｍ添加することによって達成される。
本発明における使用のためのジケトピペラジンはまた、アルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチン、または別のタンパク質もしくはペプチドの溶液を、このタンパク質もしくはペプチド由来のＮ末端の２つのアミノ酸を切断し得る酵素（例えば、ジペプチジルペプチダーゼ）またはこのタンパク質もしくはペプチド由来のＣ末端の２つのアミノ酸を切断し得る酵素（例えば、カルボキシペプチダーゼ）と接触させる工程によって調製され得る。好適なジペプチジルペプチダーゼおよびカルボキシペプチダーゼは、例えば、Ｓｉｇｍａから市販されている。この反応は、ｐＨ６〜８、好ましくはリン酸緩衝液のような緩衝液中で、反応を速めるのに充分高いがこのタンパク質が変性されるほど高くはない温度（例えば、３７℃）で、行われるべきである。
多数のタンパク質およびペプチドのアミノ酸配列が公知であり、所望のＮ末端配列および／またはＣ末端配列を有するタンパク質またはペプチドが選択されて、いずれかの方法を用いて、所望のジケトピペラジンを得ることができる。また、所望の配列を有するペプチドは、周知の方法によって合成され得、使用され得る。
ジケトピペラジンは、これらを含有する溶液（このような溶液としては、アルブミン、免疫グロブリンおよびエリスロポエチンを含む市販の薬学的組成物が挙げられる。）から、周知の方法（サイズ排除クロマトグラフィー（例えば、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎろ過）、アフィニティークロマトグラフィー（例えば、所望のジケトピペラジンに対する抗体（単数または複数）または短縮型のタンパク質もしくはペプチドに対する抗体（単数または複数）がビーズ上に結合されているそのビーズのカラムを使用する）、陰イオン交換または陽イオン交換）によって精製され得る。精製されたジケトピペラジンは使用され得、上記のような薬学的組成物に組み込まれ得る。
ジケトピペラジンを精製する代わりに、動物レシピエント中に正常に見出されるアルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチン、ならびに／あるいは他のタンパク質および／またはペプチドを含む薬学的組成物は、Ｔ細胞媒介性疾患を処置するために投与され得、Ｔ細胞の活性化を抑制するために使用され得る。現在市販されている、これらのタンパク質および／またはペプチドを含む組成物は、これらがジケトピペラジンを含んでいる場合には使用され得るが、、このように改善された組成物を投与する前に、所望のジケトピペラジンの量を増加させるように、アルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチン、ならびに／あるいは他のタンパク質および／またはペプチドを上記のように処置することは、かなり好ましい。この動物は、好ましくはヒトであり、このタンパク質および／またはペプチドは、好ましくはヒトのタンパク質および／またはペプチドである。この組成物（単数または複数）の経口投与が好ましい。
上記タンパク質および／またはペプチドの効果的な投薬量は、経験的に決定され得、そのような決定は当業者の範囲内でなされる。特に、上記タンパク質および／またはペプチドの組成物の効果的な投薬量を決定するために、この組成物中に存在する１つ以上のジケトピペラジンの量が測定され得、有効な量のジケトピペラジンが送達されるに十分な量のこの組成物が、上記動物に投与され得る。当業者は、投薬量が、使用される特定の組成物、処置されるべき疾患または状態、疾患または状態の重篤度、投与経路、排出速度、処置の継続期間、この動物に投与されている任意の他の薬物の同定、動物の年齢、サイズおよび種類、ならびに医学分野または獣医学分野において公知の他の要因とともに変動するということは、当業者によって理解される。一般に、タンパク質および／またはペプチドの組成物の適切な１日投与量は、治療効果を生成するに効果的な最少の用量の量である。しかしながら、１日投与量は、主治医である医師または獣医師により適切な医学的判断の範囲内で決定される。所望される場合、効果的な１日投与量は、２個、３個、４個、５個、６個またはそれ以上の副投与量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として投与され得、１日を通して適切な間隔をあけて別々に投与され得る。投与は、受容可能な応答が達成されるまで継続されるべきである。
上記のように、ジケトピペラジンは、アルブミン、免疫グロブリンおよびエリスロポエチンの、市販の静脈注射用の薬学的組成物中に見出されることが知られている。ここで、これらの組成物の製造は１回以上の加熱工程（例えば、滅菌）を含む。ジケトピペラジンはまた、おそらくは、タンパク質およびペプチドの他の薬学的組成物中に存在する。ここで、この組成物の製造は加熱工程を含む。上記のように、多くのジケトピペラジンは、Ｔ細胞の活性化を抑制するための能力を有する。従って、多くの状況において、ジケトピペラジンを含む、アルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチン、または他のタンパク質もしくはペプチドの組成物を、患者（患畜）に投与することが望ましくないかもしれない。例えば、アルブミンは、しばしば外傷を罹患する患者に投与され、免疫グロブリンは、しばしば感染症または免疫不全症を罹患する患者に投与され、そしてエリスロポエチンは、貧血性の癌を罹患する患者または慢性的体調不良の患者（この患者の免疫系はしばしば障害を生じている。）に投与される。したがって、本発明は、このような組成物から少なくともいくらかの、好ましくは実質的に全てのジケトピペラジンを除去する方法を提供する。ジケトピペラジンを、上記のように（例えば、サイズ排除クロマトグラフィー（例えば、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎろ過）、アフィニティークロマトグラフィー（例えば、所望のジケトピペラジンに対する抗体（単数または複数）またはアルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチン、または他のタンパク質もしくはペプチドに対する抗体（単数または複数）がビーズ上に結合されているビーズのカラムを使用する）、陰イオン交換または陽イオン交換）によって除去して、アルブミン、免疫グロブリン、エリスロポエチン、ならびに他のタンパク質およびペプチドの改善された組成物を生成し得る。
〔実施例１：ラットの腸からのＡｓｐ Ａｌａ ＤＫＰ（ＤＡ−ＤＫＰ）およびＧｌｕ Ａｌａ ＤＫＰ（ＥＡ−ＤＫＰ）の吸収〕
肛門括約筋から直腸までのラット腸をわずかに単離し、ウシ血清アルブミンを含む赤血球ベースの灌流液を用いて、張間膜動脈を介して潅流した。消化管から流出した赤血球を、門脈の挿管によって回収し、（再酸化後）再循環した。平衡化の期間後、約１ｍｇのＡｓｐ−Ａｌａジケトピペラジン（ＤＡ−ＤＫＰ）または約１，４ｍｇのＧｌｕ−Ａｌａジケトピペラジン（ＥＡ−ＤＫＰ）を含む溶液（約１ｍｌ）を、十二指腸の内腔に注射によって投与した。
投薬後、灌流液の一連のサンプルを、間隔をおいて投与２時間後まで回収した。これらのサンプルを遠心分離機し、両方の環状ペプチドについてタンデム液体クロマトグラフフィー質量分法（ｔａｎｄｅｍ ｌｉｑｕｉｄ ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ）によって、血漿をアッセイした。
この結果は、灌流のわずか２時間後には、腸内の内腔から循環へ吸収されたＤＡ−ＤＫＰおよびＥＡ−ＤＫＰの量は、投与された用量のそれぞれ９５％および１００％（実際には１１２％）に相当したことを示した。
したがって、両方の環状ペプチドは、腸内の内腔から血液へ迅速にかつ効果的に吸収され、腸壁を超えて輸送される間に代謝される証拠はない。よって、これらの潜在的治療薬は経口で与えられ得る。
単離され、灌流されたラット肝臓における両方の化合物の、初回通過肝クリアランス（ｆｉｒｓｔ ｐａｓｓ ｈｅｐａｔｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）の欠如（図示せず）と組み合わせて、変化していないＤＡ−ＤＫＰおよびＥＡ−ＤＫＰの胃腸管から血液への迅速な吸収は、前全身性クリアランス（ｐｒｅ−ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｃｌｅａｒａｎｃｅ）が低いことを示す。したがって、経口的な投薬は理想的な投薬経路である。
さらに、単離され、灌流されたラット腎臓の研究は、腎ペプチダーゼによって広範に代謝される多くの直鎖ペプチドとは異なり、両方の環状ジペプチドの腎クリアランスが比較的遅いことを示している。
このデータをひとまとめにすると、少ない１日投与量のジケトピペラジンの投薬レジメンは、治療目的に適しているであろうということが示唆される。
経口投与後のラットにおける予備的な薬物動態学的データは、両方の環状ジペプチドについて上述したものと一致していた：１，１〜３，７ｍｇ／ｋｇ体重（ＤＡ−ＤＫＰ）および１，５〜４，８ｍｇ／ｋｇ体重（ＥＡ−ＤＫＰ）で経口的に投薬した後の、Ｔｍａｘ値が３０分〜６０分、Ｃｍａｘ値が４〜６μｇ／ｍｌ（ＤＡ−ＤＫＰ）および０，６〜１，１μｇ／ｍｌ（ＥＡ−ＤＫＰ）（Ｔｍａｘは、濃度が最大に達する時間であり、Ｃｍａｘは、到達する最大濃度である。これらの両方を、得られたデータについてのカーブフィット方程式（ｃｕｒｖｅ ｆｉｔ ｅｑｕａｔｉｏｎ）から計算した。）。
予備的データは、ＤＡ−ＤＫＰおよび他のジケトピペラジンが血液脳関門を超えることを示唆している。従って、本発明のＤＡ−ＤＫＰおよび他のジケトピペラジンは、多発性硬化症のような神経性障害を処置するために役に立つはずである。
〔実施例２：Ｍｅｔ−Ａｒｇ ＤＫＰ（ＭＲ−ＤＫＰ）を含むヒト初乳画分およびＡｓｐ−Ａｌａ ＤＫＰ（ＤＡ−ＤＫＰ）による、ヒトＴリンパ球サイトカイン産生のインビトロでの抑制〕
〔Ａ．材料〕
本実施例は、ＤＡ−ＤＫＰ、ＭＲ−ＤＫＰを含むヒト初乳（ＨＣ２６２６）、およびまたＭＲ−ＤＫＰを含むヒト初乳（ＨＣＲＢＬ；脱脂した初乳のＣｅｎｔｒｉｃｏｎろ過によって調製した、３０００未満の分子量の成分を含むヒト初乳画分）の低分子量画分がヒトＴリンパ球サイトカイン産生を抑制したことを実証する。ＤＡ−ＤＫＰおよびＭＲ−ＤＫＰを、ＤＭＩ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｌｔｄ．，Ｃａｒｄｉｆｆ，ＵＫから入手した。これら２つのジケトピペラジンは、炎症に対する生理学的応答の間に生成される、天然に存在する小さな化合物である。これらはまた、時折、ヒト静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）、ヒトアルブミン、および他の生物学的調製物中に見出される。
〔Ｂ．Ｔリンパ球サイトカイン産生の抑制〕
異なる２つのＣＤ４−陽性ヒトＴリンパ球クローンを試験した。細胞株の１つ（ＴＲｉＰＳ）を、インフルエンザの予防接種を受けたドナーから単離した。この細胞は、ヘマグルチニンペプチド３０７−３１９について特有のものである。他の細胞株（Ｈ４＃９，２５）を、複数の硬化症ドナーの検死用脳組織から単離した。この細胞は、ミエリン塩基性タンパク質（アミノ酸８７−９９）について特有のものである。Ｔリンパ球クローンの両方が、（１）特異的抗原およびＨＬＡ−ＤＲ２−陽性提示細胞、または（２）抗−ＣＤ３抗体および抗−ＣＤ２８抗体、のいずれかを用いるインビトロ刺激後に、インターロイキン８（ＩＬ−８）、ＩＬ−１６、インターフェロン−ガンマ（ＩＦＮ−γ）、および腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）を生成する。
これらのＴ細胞株を、刺激後１８〜２０日目に約４×１０５個の細胞を使用する継代のために刺激した。細胞を、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ））を含む冷Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ Ｄｕｌｂｅｃｃｏ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｍｅｄｅｉｕｍ（ＩＭＤＭ，Ｓｉｇｍａ）中で洗浄し、抗−ＣＤ３モノクローナル抗体ＯＫＴ３（ラット腹水から調製した）の１：５００希釈物を含む、１．０ｍｌの冷ＩＭＤＭ培地中で再懸濁した。細胞を抗体とともに氷上で３０分間インキュベートし、次いで、ＦＢＳを含まない冷培地で洗浄し、５０Ｕ／ｍｌのヒトＩＬ−２（Ｘｅｎｏｍｅｔｒｉｘ）を含む培地中で、フィーダー細胞として、４０００Ｒ照射した約２×１０６個の正常ヒトドナーの末梢血白血球（ＰＢＬ）と結合させた。３日目に、ＦＢＳおよびＩＬ−２を加えた新鮮なＩＭＤＭ培地の添加によって、培養物を播いた。培養の日数を、ＯＫＴ３を用いる刺激の日から測定した。細胞を、７日目（最大増殖時）、典型的には１４日目（再刺激に対し最も感受性）および２１日目（残りの細胞が老化に近づく）まで使用し得る。
活性化実験を、細胞のアリコートを回収し、加温した（３７℃）ＩＭＤＭ培地で２度洗浄することにより、実行した。各特異的アッセイのために、２×１０５個の生存細胞を、特定量の治療添加物（例えば、ＨＣ２６２６、ＤＡ−ＤＫＰ、ＰＭＡなど）を含む、全量０．９ｍｌの加温したＩＭＤＭ培地で、３７℃で１５分間予めインキュベートした。次いで、活性化刺激としての０，１ｍｌの加温したＩＭＤＭ中の２×１０５個のＣＤ３／ＣＤ２８ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｄｙｎａｌ）のアリコートを添加し、、この培養物を一晩（１８時間）３７℃でインキュベートした。細胞培養物の上清を、遠心分離によって細胞をペレット化した後に回収した。サイトカイン量を、特異的ＥＬＩＳＡ（例えば、ＴＮＦα、ＩＦＮγ、ＩＬ−８、ＩＬ−１６；Ｅｎｄｒｏｇｅｎ）によってアッセイした。
図１〜５に示すように、ヒト初乳（ＨＣ２６２６）は、用量依存的様式で両方のＴリンパ球細胞株によるインビトロでのサイトカイン産生を抑制した。また、図１〜５に示すように、ＨＣ ＲＢＬおよびＤＡ−ＤＫＰは、促進サイクルの初期において、用量依存的様式で両方のＴリンパ球細胞株によるインビトロでのサイトカイン産生を抑制した。しかしながら、周期後期（１４日目以降）におけるＨＣ ＲＢＬおよびＤＡ−ＤＫＰの効果は、刺激性であった（図４参照）。ＨＣ ＲＢＬおよびＤＡ−ＤＫＰの両方が、ＭＲ−ＤＫＰを含んでいる（質量分析法によって決定されたように）が、ＨＣ２６２６は、ＭＲ−ＤＫＰ（細胞周期の後期における抑制性効果の原因であり得る）に加えて他の構成成分（★２００３年１１月２５日出願の係属中の出願１０／７２３，２４７に記載されるようなカゼイン（これは、相対的な脱リン酸化タンパク質であり、よって抗炎症性であり得る）を含む）を含む。したがって、ＨＣＲＢＬおよびＨＣ２６２６（いずれもＭＲ−ＤＫＰを含んでいる）、ＭＲ−ＤＫＰおよびＤＡ−ＤＫＰは、全て刺激周期の初期においてＴ細胞によるサイトカイン産生を抑制するため、Ｔ細胞媒介性疾患および／または自己免疫性疾患（例えば、多発性硬化症）における炎症性サイトカイン応答を下方調節する際に有用であるはずである。これらの結果はまた、ＨＣ ＲＢＬ、ＨＣ２６２６、ＭＲ−ＤＫＰおよびＤＡ−ＤＫＰが、残りのＴ細胞に影響することなく、抗原特異的Ｔ細胞に選択的に影響を与えることを示唆する。
〔Ｃ．作用機構〕
ＤＡ−ＤＫＰおよびＨＣ２６２６（ＭＲ−ＤＫＰを含む）の作用機構を試験した。試験するために、何も加えず（「Ｎｉｌ」）、ＣＤ３／ＣＤ２８ Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズ）、ＣＤ３／ＣＤ２８ビーズおよび０．５ｍＭＤＡ−ＤＫＰ、またはＣＤ３／ＣＤ２８ビーズおよびＨＣ２６２６の１：５００希釈物のいずれかとともに、１×１０６個の１８日目のＴＲｉＰＳ細胞を、３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、これらの細胞をＣｅｌｌ−Ｌｙｔｉｃ Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｃｅｌｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔ（Ｓｉｇｍａ）中で溶解した。
次いで、細胞抽出物を、２連のＨｙｐｒｏｍａｔｒｉｘ Ａｒｒａｙｓとともに、室温で２時間別々にインキュベートし、続いて、製造者（Ｈｙｐｒｏｍａｔｒｉｘ）のプロトコルに従って２回洗浄した。Ｈｙｐｒｏｍａｔｒｉｘ Ａｒｒａｙｓは、表１に列挙される転写調節因子に対する抗体（Ｈｙｐｒｏｍａｔｒｉｘによりカスタム製造された）を用いてブロットされたナイロン膜である。リン酸化チロシン、リン酸化セリン、およびリン酸化スレオニンに特異的な抗体カクテル（Ｚｙｍｅｄ）を添加して、１時間インキュベートした。次いで、ビオチンで標識された抗免疫グロブリン抗体を添加した。抗免疫グロブリンビオチンを洗浄した後、スプレプトアビジン−ペルオキシダーゼを添加し、このアレイを、ペルオキシダーゼ−反応性発光基材を加える前に最終洗浄に供した。
結果をフィルムに曝露することにより視覚化し、表２が示すように、０（陰性）または＋から＋＋＋＋（陽性）とスコア付けした。表２に示すように、いくつかのサイトカイニン転写因子活性化（ＥＲＫ１／２）および予め形成されたサイトカイニンの放出が、ＨＣ２６２６（ＭＲ−ＤＫＰを含む）およびＤＡ−ＤＫＰによって抑制された。
Figure 2011102309
Figure 2011102309
〔実施例３：Ｇｌｙ−Ｌｅｕ ＤＫＰ（ＧＬ−ＤＫＰ）およびＡｌａ−Ｐｒｏ ＤＫＰ（ＡＰ−ＤＫＰ）による、インビトロでのヒトＴリンパ球サイトカイン産生抑制〕
ＧＬ−ＤＫＰおよびＡＰ−ＤＫＰ（ＤＭＩ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｌｔｄ．， Ｃａｒｄｉｆｆ， ＵＫから入手した）を、実施例２に記載したように、ＴＲｉＰＳ細胞株およびＨ４＃９．２５細胞株を使用して試験した。ＧＬ−ＤＫＰおよびＡＰ−ＤＫＰが、用量依存的様式でこれらのＴリンパ球細胞株の両方によるインビトロでのサイトカイン産生を抑制することを見出した。この作用機構は、実施例２に記載したように、現在調査中であり、サイトカイン転写調節因子の活性化および予め形成されたサイトカインの放出の両方が影響を受けたようである。
〔実施例４：Ａｓｐ Ａｌａ ＤＫＰ（ＤＡ−ＤＫＰ）およびＴｙｒ Ｇｌｕ ＤＫＰ（ＹＥ−ＤＫＰ）による、インビトロでのヒトＴリンパ球サイトカイン産生の抑制〕
正常なヒトリンパ球を、Ｈｉｓｔｏｐａｑｕｅ（Ｓｉｇｍａ）を用いて、正常なヒトドナーの末梢血白血球から単離した。次いで、３〜４×１０５個のリンパ球を、血清を含まない１ｍｌのＩＭＤＭ培地中で懸濁した。これらの細胞を、１：２０００希釈した抗ＣＤ３抗体希釈物（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ， Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ＣＡ ）２５μｌを添加し、３７℃で１８時間インキュベートすることによって刺激した。
次いで、３つのＤＫＰ製剤のうちの１つおよびデキサメタゾン（最終濃度１０−５Ｍ）を３連の培養物に添加した。これらの３つのＤＫＰ調製物は、以下の通りである：
１．ＤＡ−ＤＫＰ（ＤＭＩ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｌｔｄ．，Ｃａｒｄｉｆｆ， ＵＫ）より入手；培養液中の最終濃度２５μｇ／ｍｌ）
２．ＤＫＰ−ＺＬＢ、６０℃で４日間加熱した後に質量分析法による測定にて０，５ｍＭ ＤＡ−ＤＫＰを含むことがわかった２５％アルブミン調製物（ＺＬＢ Ｂｉｏｐｌａｓｍａ，ＡＧ ３０００ Ｂｅｒｎｅ ２２ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄより入手）（培養液中の最終濃度１４μｇ／ｍｌ ＤＡ−ＤＫＰ）
３．ＤＫＰ−γ−ｇｌｏｂ、リン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）中に１２ｍｇ／ｍｌのγ−グロブリンを含むγ−グロブリン調製物（Ｓｉｇｍａより入手、番号Ｇ−４３８６）を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ ３０００フィルタを使用してろ過し、このろ液（３０００未満のＭＷを有する成分を含む）を使用した。このろ液は質量２９２（これは、Ｔｙｒ−Ｇｌｕ ＤＫＰ（ＹＥ−ＤＫＰ）の質量である）を含んでいた。この質量を、陰性電気スプレイ質量分析法と結合した陰イオン交換ＨＰＬＣによって測定した。このろ液を、培養液中にて１：４の最終希釈で使用した。
ＤＫＰ調製物またはデキサメタゾンを添加した後、培養物を、３７℃で１８時間インキュベートした。次いで、各培養液に放出されたＩＬ−２、ＩＦＮγ、およびＴＮＦαの量を、ＥＬＩＳＡ（Ｐｉｅｒｃｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｒｏｃｋｆｏｒｄ， ＩＬ６１１０５）によって測定した。
結果を、以下の表３に示す。表に見られるように、３つ全てのサイトカインの放出の減少は、ＤＫＰ−γ−グロブリンを用いて得られた。ＣＤ６９＋Ｔ細胞（ＣＤ６９は活性化されたＴ細胞上に見られるマーカーである。）の数を調べるフローサイトメトリーもまた、デキサメタゾンによる約５０％の低減と比較した場合に、ＤＫＰ−γ−ｇｌｏｂは、Ｔ細胞受容体複合体が内部移行するにもかかわらず、ＣＤ６９＋Ｔ細胞の数を約９０％まで減少させたことを示した。
Figure 2011102309

Claims (37)

  1. Ｔ細胞媒介性疾患を処置するか、またはＴ細胞の活性化を阻害する薬剤の製造における、動物において通常に見出されるペプチドまたはタンパク質の使用であって、
    上記ペプチドまたはタンパク質は、上記薬剤が上記ペプチドまたはタンパク質から誘導される少なくとも１つのジケトピペラジンを含むように処理される、方法。
  2. 上記タンパク質がアルブミンである、請求項１に記載の使用。
  3. 上記タンパク質が免疫グロブリンである、請求項１に記載の使用。
  4. 上記タンパク質がエリスロポエチンである、請求項１に記載の使用。
  5. 上記薬剤が経口投与用に調合されている、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
  6. 上記タンパク質またはペプチドがヒトのタンパク質またはペプチドである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
  7. 上記薬剤が炎症または炎症性の疾患もしくは障害の処置に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
  8. 上記薬剤が自己免疫疾患の処置に使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
  9. 上記自己免疫疾患が関節炎である、請求項８に記載の使用。
  10. ジケトピペラジンを合成する方法であって、
    ａ．ジケトピペラジンを形成するのに有効な状況下において、タンパク質もしくはペプチドの溶液を加熱すること；または
    ｂ．ジケトピペラジンを生成するために有効な状況下おいて、タンパク質もしくはペプチドの溶液を、Ｎ末端もしくはＣ末端の２つのアミノ酸を切断する酵素と接触させることを包含している、方法。
  11. 上記タンパク質がアルブミンである、請求項１０に記載の方法。
  12. 上記タンパク質が免疫グロブリンである、請求項１０に記載の方法。
  13. 上記タンパク質がエリスロポエチンである、請求項１０に記載の方法。
  14. 上記タンパク質またはペプチドがヒトのタンパク質またはペプチドである、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 上記酵素がジペプチジルペプチダーゼである、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 上記酵素がカルボキシペプチダーゼである、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  17. 上記溶液が６０℃において４日間にわたって加熱される、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  18. 上記ジケトピペラジンが上記溶液から精製される、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 上記溶液が、サイズ排除クロマトグラフィーによって分画化されて、３０００未満の組成物を含んでいる画分を生成する、請求項１０〜１８のいずれか１項に記載の方法。
  20. 静脈内投与以外の経路による投与のために調合されるタンパク質またはペプチドの薬学的な組成物であって、上記タンパク質またはペプチドから誘導された少なくとも１つのジケトピペラジンを含んでいる、組成物。
  21. 上記タンパク質がアルブミンである、請求項２０に記載の組成物。
  22. 上記タンパク質が免疫グロブリンである、請求項２０に記載の組成物。
  23. 上記タンパク質がエリスロポエチンである、請求項２０に記載の組成物。
  24. 上記タンパク質またはペプチドがヒトのタンパク質またはペプチドである、請求項２０〜２３のいずれか１項に記載の組成物。
  25. 経口投与用に調合されている、請求項２０〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
  26. タンパク質またはペプチドから誘導されるジケトピペラジンを含有しているろ過物を含んでいる薬学的な組成物であって、上記ろ過物が、上記ジケトピペラジンを生成するために処理されている上記タンパク質またはペプチドの溶液のサイズ排除クロマトグラフィーによって生成されている、組成物。
  27. 上記ろ過物が３０００未満の分子量を有している、請求項２６に記載の組成物。
  28. タンパク質またはペプチドから誘導されるジケトピペラジンを含んでいる薬学的組成物を製造する方法であって、
    タンパク質またはペプチドの上記溶液が、あらかじめ加熱によって処理されているタンパク質またはペプチドの静脈内投与用の溶液であり、当該溶液におけるジケトピペラジンの含有量が処理前の水準を超えて上記処理によって増加させられるという条件の下に、
    タンパク質またはペプチドの溶液を準備することを包含しており、その後に
    ａ．ジケトピペラジンを形成するのに有効な状況下において、タンパク質もしくはペプチドの溶液を加熱すること；または
    ｂ．ジケトピペラジンを生成するために有効な状況下おいて、タンパク質もしくはペプチドの溶液を、Ｎ末端もしくはＣ末端の２つのアミノ酸を切断する酵素と接触させることを包含している、方法。
  29. 上記タンパク質がアルブミンである、請求項２８に記載の方法。
  30. 上記タンパク質が免疫グロブリンである、請求項２８に記載の方法。
  31. 上記タンパク質がエリスロポエチンである、請求項２８に記載の方法。
  32. 上記タンパク質またはペプチドがヒトのタンパク質またはペプチドである、請求項２８〜３１のいずれか１項に記載の方法。
  33. 上記酵素がジペプチジルペプチダーゼである、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  34. 上記酵素がカルボキシペプチダーゼである、請求項２８〜３２のいずれか１項に記載の方法。
  35. 上記溶液が６０℃において４日間にわたって加熱される、請求項２８〜３２に記載の方法。
  36. 上記ジケトピペラジンが上記溶液から精製される、請求項２８〜３５のいずれか１項に記載の方法。
  37. 上記溶液がサイズ排除クロマトグラフィーによって分画化されて、３０００未満の分子量の組成物を含有している画分を生成する、請求項２８〜３６のいずれか１項に記載の方法。
JP2010292763A 2003-05-15 2010-12-28 Ｔ細胞媒介性疾患の処置 Pending JP2011102309A (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47101703P 2003-05-15 2003-05-15
US60/471,017 2003-05-15
US48927003P 2003-07-21 2003-07-21
US60/489,270 2003-07-21
US51493003P 2003-10-27 2003-10-27
US60/514,930 2003-10-27
US51733803P 2003-11-04 2003-11-04
US60/517,338 2003-11-04

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006533125A Division JP2007500747A (ja) 2003-05-15 2004-05-14 Ｔ細胞媒介性疾患の処置

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014093779A Division JP6102822B2 (ja) 2003-05-15 2014-04-30 Ｔ細胞媒介性疾患の処置

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2011102309A true JP2011102309A (ja) 2011-05-26

Family

ID=33479817

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006533125A Pending JP2007500747A (ja) 2003-05-15 2004-05-14 Ｔ細胞媒介性疾患の処置
JP2010292763A Pending JP2011102309A (ja) 2003-05-15 2010-12-28 Ｔ細胞媒介性疾患の処置
JP2014093779A Active JP6102822B2 (ja) 2003-05-15 2014-04-30 Ｔ細胞媒介性疾患の処置

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2006533125A Pending JP2007500747A (ja) 2003-05-15 2004-05-14 Ｔ細胞媒介性疾患の処置

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2014093779A Active JP6102822B2 (ja) 2003-05-15 2014-04-30 Ｔ細胞媒介性疾患の処置

Country Status (16)

Country Link
US (15) US7732403B2 (ja)
EP (7) EP2517718B1 (ja)
JP (3) JP2007500747A (ja)
KR (5) KR20060022659A (ja)
CN (7) CN103191409A (ja)
AU (2) AU2004241101B2 (ja)
CA (2) CA2523467C (ja)
DK (1) DK2537524T3 (ja)
ES (5) ES2575563T3 (ja)
HK (7) HK1148690A1 (ja)
HU (1) HUE031620T2 (ja)
IL (3) IL171961A (ja)
NZ (2) NZ542886A (ja)
PL (1) PL2537524T3 (ja)
PT (1) PT2537524T (ja)
WO (1) WO2004103304A2 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016515533A (ja) * 2013-03-15 2016-05-30 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 幹細胞の動員、ホーミング、増殖および分化のための組成物ならびにその使用方法

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1196430E (pt) 1999-06-29 2012-04-18 Mannkind Corp Purificação e estabilização de péptidos e proteínas em agentes farmacêuticos
US9006175B2 (en) 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
BR0112969A (pt) 2000-08-04 2004-06-22 Dmi Biosciences Inc Método de utilização de dicetopiperazinas e composições contendo-as
CA2479751C (en) 2002-03-20 2008-06-03 Trent Poole Inhalation apparatus
CA2500652A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Dmi Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
PL2537524T3 (pl) 2003-05-15 2017-01-31 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Leczenie chorób mediowanych przez komórki T
ES2385934T3 (es) 2004-08-20 2012-08-03 Mannkind Corporation Catálisis de la síntesis de dicetopiperazina.
KR101644250B1 (ko) 2004-08-23 2016-07-29 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
DK1928423T3 (en) 2005-09-14 2016-02-29 Mannkind Corp A method for drug formulation based on increasing the affinity of the active substances to the crystalline microparticle surfaces
US8039431B2 (en) 2006-02-22 2011-10-18 Mannkind Corporation Method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
CA2659875C (en) * 2006-08-04 2015-01-27 Manus Pharmaceuticals (Canada) Ltd. Multifunctional bioactive compounds
US8039505B2 (en) * 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
WO2009055742A2 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 Mannkind Corporation Delivery of active agents
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
JP5856843B2 (ja) * 2008-05-27 2016-02-10 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ジケトピペラジンを用いた医薬組成物
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
AU2009257311B2 (en) 2008-06-13 2014-12-04 Mannkind Corporation A dry powder inhaler and system for drug delivery
US9364619B2 (en) 2008-06-20 2016-06-14 Mannkind Corporation Interactive apparatus and method for real-time profiling of inhalation efforts
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
ES2342997B1 (es) 2008-12-09 2011-06-06 Universitat De Les Illes Balears Alpha derivados de acidos grasos cis-monoinsaturados para ser usados como medicamento.
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
JP5667095B2 (ja) 2009-03-11 2015-02-12 マンカインド コーポレイション 吸入器の抵抗を測定するための装置、システムおよび方法
CA2764505C (en) 2009-06-12 2018-09-25 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
RU2571331C1 (ru) 2010-06-21 2015-12-20 Маннкайнд Корпорейшн Системы и способы доставки сухих порошковых лекарств
AU2011299353B2 (en) * 2010-09-07 2016-02-25 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases
JP2013537195A (ja) 2010-09-07 2013-09-30 ディエムアイ アクイジション コーポレイション 疾患の治療
KR101156666B1 (ko) * 2010-09-17 2012-06-15 대한민국(농촌진흥청장) 신규한 항생활성 화합물 및 그 화합물을 포함하는 항생 조성물
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
ES2795803T3 (es) * 2011-10-10 2020-11-24 Ampio Pharmaceuticals Inc Tratamiento de artropatía degenerativa
WO2013055749A1 (en) * 2011-10-10 2013-04-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
CA2852536A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
EA201490737A1 (ru) * 2011-10-28 2014-09-30 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Лечение ринита
US9802012B2 (en) 2012-07-12 2017-10-31 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system and methods
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
SG11201505715RA (en) * 2013-02-01 2015-08-28 Ampio Pharmaceuticals Inc Methods for producing diketopiperazines and compositions containing diketopiperazines
ES2754388T3 (es) 2013-03-15 2020-04-17 Mannkind Corp Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina
US9925144B2 (en) 2013-07-18 2018-03-27 Mannkind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
JP5690028B1 (ja) * 2014-06-20 2015-03-25 サントリーホールディングス株式会社 尿酸値低下剤
US9956217B2 (en) 2014-08-18 2018-05-01 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of joint conditions
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
WO2016209969A1 (en) * 2015-06-22 2016-12-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases
WO2017002786A1 (ja) * 2015-07-02 2017-01-05 サントリーホールディングス株式会社 Ｇｌｐ－２分泌促進用組成物
US10397652B2 (en) * 2016-05-18 2019-08-27 Rovi Guides, Inc. Recommending a location based on quality of service at a location
CN107311943A (zh) * 2017-07-05 2017-11-03 四川好医生攀西药业有限责任公司 一种促进血管生成的环二肽及其制备方法
US11403132B2 (en) 2017-07-11 2022-08-02 Red Hat, Inc. Managing tasks in a cloud computing environment using multiple orchestration tools
TWI644680B (zh) * 2017-12-15 2018-12-21 長庚生物科技股份有限公司 環狀酪氨酸－纈氨酸及其類似物用於治療氣喘及呼吸道過敏之用途
KR102140910B1 (ko) * 2019-03-28 2020-08-04 주식회사 노브메타파마 Chp(사이클로-히스프로)를 포함하는 섬유증의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
WO2021195265A1 (en) 2020-03-24 2021-09-30 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating diseases associated with respiratory viruses
CN111558050B (zh) * 2020-05-11 2022-07-15 中国药科大学 肿瘤靶向多肽及其应用
CN113754598B (zh) * 2021-09-29 2023-06-06 四川大学 含环肽结构的二胺、聚酰亚胺及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5732272A (en) * 1980-06-23 1982-02-20 Ortho Pharma Corp Diketopiperazine compound
JPS61112060A (ja) * 1984-11-02 1986-05-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン化合物
WO2002011676A2 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them

Family Cites Families (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1003976A (en) 1909-01-04 1911-09-26 Alfred Bode Winding mechanism for electric jib-cranes.
US1025193A (en) 1911-03-01 1912-05-07 Oliver Jefferson Kennedy Foldable holder for writing-pads.
US1034279A (en) 1911-03-13 1912-07-30 John H Munson Automatic belt guide and thrower.
US3941790A (en) * 1967-07-03 1976-03-02 National Research Development Corporation Bis diketopiperazines
FR2092556A5 (ja) 1970-04-02 1972-01-21 Snam Progetti
GB1353304A (en) * 1971-03-30 1974-05-15 Sagami Chem Res Process for production of diketopiperazine dihydroxamates and intermediate therefor
US4006261A (en) * 1973-09-28 1977-02-01 Firmenich S.A. Flavoring with mixtures of theobromine and cyclic dipeptides
US3928330A (en) * 1973-12-19 1975-12-23 Ciba Geigy Corp Substituted piperazinedione carboxylic acids and metal salts thereof
FR2264350B1 (ja) * 1974-03-11 1978-09-29 Cii
GB1459488A (en) * 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
US4088649A (en) * 1975-07-02 1978-05-09 Firmenich S.A. Process for preparing a diketo-piperazine
JPS5225019A (en) 1975-08-19 1977-02-24 New Zealand Inventions Dev Production of serum albumin
US4205057A (en) * 1978-01-17 1980-05-27 Government Of The United States Cerebrospinal fluid protein fragments
JPS55144675A (en) 1979-04-28 1980-11-11 Yazaki Corp Rockable nozzle for electric wire supply device
JPS6236331Y2 (ja) 1979-05-16 1987-09-16
DE2940654A1 (de) * 1979-10-06 1981-04-16 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Dimeres keten der 1,2,,-triazol-3-carbonsaeure
US4331595A (en) * 1980-06-23 1982-05-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
JPS5836225U (ja) 1981-08-31 1983-03-09 株式会社東芝 金属製平パレツト
JPS5973574A (ja) 1982-10-21 1984-04-25 Grelan Pharmaceut Co Ltd 環状ジペプチド類
JPS5973574U (ja) 1982-11-10 1984-05-18 三菱自動車工業株式会社 電磁式燃料噴射装置
US4694061A (en) * 1983-10-12 1987-09-15 Ciba-Geigy Corporation Radiation-sensitive polycondensates, processes for their preparation coated material and its use
US4656190A (en) 1983-11-14 1987-04-07 Merck & Co., Inc. Indene derivatives and their use as PAF-antagonists
US4727018A (en) * 1984-05-18 1988-02-23 Eichner Ronald D Immunoregulation of transplantable tissue
DE3435972A1 (de) 1984-10-01 1986-04-10 Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
US4806538A (en) * 1984-11-02 1989-02-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine compound as PAF-antagonist
JPH0245309Y2 (ja) 1984-12-21 1990-11-30
CS254868B1 (cs) * 1985-06-11 1988-02-15 Jiri Vanzura Způsob výroby cyklických dipeptidů
JPS6236331A (ja) 1985-08-12 1987-02-17 Kenji Suzuki 抗感染症剤ならびに免疫賦活剤
US4771056A (en) * 1985-08-29 1988-09-13 Roman Rozencwaig Method of medical treatment with serotonin antagonists
US4661500A (en) * 1985-08-29 1987-04-28 Roman Rozencwaig Method of medical treatment with serotonin antagonists
US5047401A (en) * 1985-09-09 1991-09-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of dipeptide alkyl esters to treat GVHD
US4694081A (en) 1985-09-23 1987-09-15 Monsanto Company Process to prepare 2,5-diketopiperazines
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
JPS63290868A (ja) 1987-05-22 1988-11-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジケトピペラジン誘導体およびその塩類
JPS6413075A (en) 1987-07-03 1989-01-17 Nippon Chemiphar Co Production of 2, 5-piperazinedione derivative
US5512544A (en) * 1987-09-13 1996-04-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. Pharmaceutical compositions comprising an anticytokine
MY104933A (en) 1987-09-30 1994-07-30 Pfizer Ltd Platelet activating factor antagonists
US5144073A (en) * 1988-08-31 1992-09-01 Hubbs John C Process for preparation of dipeptides
US4992552A (en) * 1988-08-31 1991-02-12 Eastman Kodak Company Process for preparation of amino acids
JP2001055340A (ja) 1988-10-31 2001-02-27 Welfide Corp アルブミン製剤の製造方法
US5238938A (en) * 1989-02-10 1993-08-24 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives
DE3906952A1 (de) * 1989-03-04 1990-09-06 Boehringer Mannheim Gmbh (3-(c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)6(pfeil abwaerts)-c(pfeil abwaerts)1(pfeil abwaerts)(pfeil abwaerts)8(pfeil abwaerts))alkansulfinyl- und sulfonyl-2-methoxymethyl-propyl)-(2-trimethylammonio-ethyl) phosphate, verfahren zu deren herstellung diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US5902790A (en) 1995-10-03 1999-05-11 Cytran, Inc. Pharmaceutical angiostatic dipeptide compositions and method of use thereof
EP0422282B1 (en) 1989-10-13 1995-04-05 Phobos N.V. Process for the continuous production of high molecular weight polyester resin
JPH03176478A (ja) 1989-12-05 1991-07-31 Snow Brand Milk Prod Co Ltd 新規なジケトピペラジン誘導体及びこれを有効成分とする免疫抑制剤
ATE141613T1 (de) 1990-03-15 1996-09-15 Nutrasweet Co Prozess zur darstellung von aspartam aus einem diketopiperazin sowie neue zwischenprodukte und derivate dafür
US6180616B1 (en) * 1990-05-10 2001-01-30 Atsuo F. Fukunaga Use of purine receptor agonists to alleviate or normalize physiopathologically excited sensory nerve function
US5578323A (en) * 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
GB9022543D0 (en) * 1990-10-17 1990-11-28 Wellcome Found Antibody production
JP2506541Y2 (ja) 1990-10-31 1996-08-14 エヌテイエヌ株式会社 軸受の潤滑装置
AU646522B2 (en) 1990-11-14 1994-02-24 University Company Pty Limited, The Diagnosis and treatment of multiple sclerosis
US5776892A (en) * 1990-12-21 1998-07-07 Curative Health Services, Inc. Anti-inflammatory peptides
JPH04234374A (ja) 1990-12-27 1992-08-24 Ajinomoto Co Inc ジケトピペラジン誘導体の製造方法
GB9102997D0 (en) 1991-02-13 1991-03-27 Pfizer Ltd Therapeutic agents
US5543503A (en) * 1991-03-29 1996-08-06 Genentech Inc. Antibodies to human IL-8 type A receptor
US5538993A (en) * 1991-09-12 1996-07-23 Yissum Research Development Company Certain tetrahydrocannabinol-7-oic acid derivatives
ATE188219T1 (de) 1991-10-28 2000-01-15 Cytran Ltd Pharmazeutische dipeptid zusammensetzungen und verwendungsmethoden.
JPH05244982A (ja) * 1991-12-06 1993-09-24 Sumitomo Chem Co Ltd 擬人化ｂ−ｂ１０
JPH05163148A (ja) 1991-12-18 1993-06-29 Kanebo Ltd 抗腫瘍剤
GB9200210D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 British Bio Technology Compounds
DE4201147A1 (de) 1992-01-17 1993-07-22 Boehringer Ingelheim Kg Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
JP3176478B2 (ja) 1992-05-29 2001-06-18 いすゞ自動車株式会社 居眠り運転防止装置
US5418218A (en) * 1992-07-10 1995-05-23 The University Of Maryland At Baltimore Histidyl-proline diketopiperazine (cyclo his-pro) a cns-active pharmacologic agent
US5358938A (en) * 1992-07-13 1994-10-25 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5434151A (en) * 1992-08-24 1995-07-18 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of disorders mediated by platelet activating factor or products of 5-lipoxygenase
US5648486A (en) * 1992-07-13 1997-07-15 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of inflammatory and immune disorders
US5463083A (en) 1992-07-13 1995-10-31 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
GB9217331D0 (en) 1992-08-14 1992-09-30 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
AU5016793A (en) 1992-08-20 1994-03-15 Cytomed, Inc Dual functional anti-inflammatory and immunosuppressive agents
US5728553A (en) * 1992-09-23 1998-03-17 Delta Biotechnology Limited High purity albumin and method of producing
RU2137131C1 (ru) * 1992-12-18 1999-09-10 Молекьюлар Ар-Экс, Инк. Гибридная клеточная линия (варианты), препарат антител (варианты), способ диагностики рассеянного склероза у человека (варианты), способ лечения человека, полипептид
ES2068742B1 (es) * 1993-02-11 1995-11-16 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de piridinio.
AU6359594A (en) 1993-03-04 1994-09-26 Cytoven International N.V. Pharmaceutical tryptophan containing dipeptide compositions and methods of use thereof
US6107050A (en) * 1993-05-03 2000-08-22 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Diagnostic test for alzheimers disease
AU7370594A (en) * 1993-07-23 1995-02-20 Lxr Biotechnology Inc. Methods of treating apoptosis and associated conditions
GB9324872D0 (en) * 1993-12-03 1994-01-19 Univ Pasteur Pharmaceutical compounds
IL112627A0 (en) * 1994-02-14 1995-05-26 Xenova Ltd Diketopiperazines, their preparation and pharmaceutical or veterinary compositions containing them
JP2921731B2 (ja) 1994-03-10 1999-07-19 日清製油株式会社 有機溶媒または油脂類のゲル化剤
FR2717484A1 (fr) 1994-03-16 1995-09-22 Pf Medicament Nouveaux composés pseudo-bis-peptidiques analogues de la CCK, leur procédé de préparation, leur utilisation à titre de médicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant .
GB9410387D0 (en) * 1994-05-24 1994-07-13 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US5550132A (en) * 1994-06-22 1996-08-27 University Of North Carolina Hydroxyalkylammonium-pyrimidines or purines and nucleoside derivatives, useful as inhibitors of inflammatory cytokines
US5817751A (en) 1994-06-23 1998-10-06 Affymax Technologies N.V. Method for synthesis of diketopiperazine and diketomorpholine derivatives
AU2871195A (en) 1994-06-23 1996-01-19 Affymax Technologies N.V. Methods for the synthesis of diketopiperazines
US5990112A (en) 1996-06-18 1999-11-23 Affymax Technologies N.V. Inhibitors of metalloproteases pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5750565A (en) * 1995-05-25 1998-05-12 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5703093A (en) * 1995-05-31 1997-12-30 Cytomed, Inc. Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
US5792776A (en) * 1994-06-27 1998-08-11 Cytomed, Inc., Compounds and methods for the treatment of cardiovascular, inflammatory and immune disorders
CN1151125C (zh) 1994-06-27 2004-05-26 千年药品公司 治疗心血管疾病,炎症和免疫疾病的化合物和方法
CA2196215C (en) * 1994-07-29 2000-08-15 Shigeyuki Tasaka 1,4-dihydropyridine compound and pharmaceutical composition containing the same
US5561115A (en) 1994-08-10 1996-10-01 Bayer Corporation Low temperature albumin fractionation using sodium caprylate as a partitioning agent
AU710339B2 (en) 1994-10-05 1999-09-16 Amarin Neuroscience Limited Treatment of multiple sclerosis (ms) and other demyelinating conditions using lofepramine in combination with l-phenylalanine, tyrosine or tryptophan and possibly a vitamin b12 compound
ES2087038B1 (es) 1994-11-07 1997-03-16 Uriach & Cia Sa J Nuevas piperidinas con actividad antagonista del paf.
CZ282794A3 (en) 1994-11-16 1996-04-17 Galena Pentapeptidic precursors of biologically active cyclic dipeptides
CN1170409A (zh) * 1994-12-01 1998-01-14 富山化学工业株式会社 新的2,3－二氧代哌嗪衍生物及其盐
JP3634891B2 (ja) * 1995-04-06 2005-03-30 株式会社海洋バイオテクノロジー研究所 キチナーゼ阻害物質
US6096871A (en) 1995-04-14 2000-08-01 Genentech, Inc. Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life
EP0842195A1 (en) * 1995-07-06 1998-05-20 Zeneca Limited Peptide inhibitors of fibronectine
US5811241A (en) 1995-09-13 1998-09-22 Cortech, Inc. Method for preparing and identifying N-substitued 1,4-piperazines and N-substituted 1,4-piperazinediones
US5665714A (en) 1995-12-07 1997-09-09 Clarion Pharmaceuticals Inc. N-substituted glycerophosphoethanolamines
US6060452A (en) 1996-03-13 2000-05-09 Cytran, Inc. Analogs of L-Glu-L-Trp having pharmacological activity
US6541224B2 (en) * 1996-03-14 2003-04-01 Human Genome Sciences, Inc. Tumor necrosis factor delta polypeptides
JP2000507576A (ja) 1996-04-03 2000-06-20 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド ファルネシル―タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤
US5919785A (en) * 1996-04-03 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
CA2251464A1 (en) * 1996-04-03 1997-10-16 Pepresearch A/S Non-dendritic backbone peptide carrier
GB2328155B (en) * 1996-04-12 2000-08-02 Peptide Technology Pty Limited Methods of treating immunopathologies using polyunsaturated fattyacids
US5932579A (en) 1996-06-18 1999-08-03 Affymax Technologies N.V. Collagenase-1 and stromelysin-1 inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same and methods of their use
US5985581A (en) * 1996-07-25 1999-11-16 The Mclean Hospital Corporation Use of presenilin-1 for diagnosis of alzheimers disease
AU4720397A (en) 1996-09-09 1998-03-26 Microbial Screening Technologies Pty. Limited Terpenylated diketopiperazines, (drimentines)
NZ335544A (en) 1996-10-04 2001-08-31 Neuronz Ltd Use of GPE (tripeptide or dipeptide) in form of Gly-Pro-Glu or Gly-Pro or Pro-Glu as a neuromodulator
RU2125728C1 (ru) 1996-10-10 1999-01-27 Пермская государственная медицинская академия Способ иммунодиагностики рассеянного склероза
EP0835660A1 (en) 1996-10-14 1998-04-15 Gaston Edmond Filomena Merckx Products containing methylcobalamin for the treatment of multiple sclerosis or other demyelinating conditions
US6441172B1 (en) * 1996-11-07 2002-08-27 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof
US6091737A (en) * 1996-11-15 2000-07-18 Multi-Tech Systems, Inc. Remote communications server system
US5932112A (en) * 1996-11-27 1999-08-03 Browning Transport Management, Inc. Method and apparatus for killing microorganisms in ship ballast water
RU2112242C1 (ru) 1996-12-09 1998-05-27 Пермская государственная медицинская академия Способ диагностики рассеянного склероза
JPH10226615A (ja) 1997-02-18 1998-08-25 Pola Chem Ind Inc アスパラギン酸フェニルアラニン環状ジペプタイド誘導体を含有する組成物
JPH10245315A (ja) 1997-03-05 1998-09-14 Pola Chem Ind Inc シクロジペプタイド誘導体を含有する組成物
US6306909B1 (en) * 1997-03-12 2001-10-23 Queen's University At Kingston Anti-epileptogenic agents
AU6465798A (en) 1997-03-14 1998-09-29 Neuromark Diagnosing neurologic disorders
US6265535B1 (en) * 1997-05-30 2001-07-24 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Peptides and peptide analogues designed from binding sites of tumor necrosis factor receptor superfamily and their uses
RU2128840C1 (ru) 1997-06-16 1999-04-10 Пермская государственная медицинская академия Способ диагностики рассеянного склероза
US6222029B1 (en) * 1997-08-01 2001-04-24 Genset 5′ ESTs for secreted proteins expressed in brain
US5834032A (en) * 1997-08-11 1998-11-10 Song; Moon K. Compositions and methods for treating diabetes
US5856950A (en) * 1997-08-22 1999-01-05 Micron Technology, Inc. Cancellation of redundant elements with a cancel bank
US7202279B1 (en) 1998-02-11 2007-04-10 Georgetown University Cyclic dipeptides and azetidinone compounds and their use in treating CNS injury and neurodegenerative disorders
EP0939124A3 (en) * 1998-02-24 2001-03-21 Smithkline Beecham Plc MGBP1 sequences
WO1999049865A1 (en) 1998-03-31 1999-10-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Use of platelet activating factor (paf) inhibitors to inhibit il-5 induced eosinophil activation or degranulation
AU3467099A (en) * 1998-04-03 1999-10-25 Cytran Ltd. Methods for production of therapeutic cytokines
CA2326760A1 (en) * 1998-04-03 1999-10-14 Cytran, Ltd. Use of l-glu-l-trp in the treatment of hiv infection
AU767241B2 (en) * 1998-09-14 2003-11-06 Qiang Xu Immunosuppressive agents
US6475743B1 (en) * 1998-10-02 2002-11-05 Ischemia Technologies, Inc. Marker useful for detection and measurement of free radical damage and method
US6461875B1 (en) * 1998-10-02 2002-10-08 Ischemia Technologies, Inc. Test for rapid evaluation of ischemic states and kit
WO2000020840A1 (en) 1998-10-02 2000-04-13 Ischemia Technologies, Inc. Tests for the rapid evaluation of ischemic states and kits
US6492179B1 (en) 1998-10-02 2002-12-10 Ischemia Techologies, Inc. Test for rapid evaluation of ischemic states and kit
DE69939121D1 (de) 1998-10-02 2008-08-28 Ischemia Tech Inc Verfahren und materialien zum nachweis und zur messung von durch freie radikale verursachten schäden
DE19847690A1 (de) 1998-10-15 2000-04-20 Brahms Diagnostica Gmbh Verfahren und Substanzen für die Diagnose und Therapie von Sepsis und sepsisähnlichen systemischen Infektionen
US6358957B1 (en) * 1998-11-12 2002-03-19 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
US7026322B2 (en) 1998-11-12 2006-04-11 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Phenylahistin and the phenylahistin analogs, a new class of anti-tumor compounds
CA2359561A1 (en) * 1999-01-20 2000-07-27 Shiro Akinaga Proteasome inhibitors
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
EP1166117A2 (en) 1999-03-19 2002-01-02 Vanderbilt University Diagnosis and treatment of multiple sclerosis
US6090780A (en) * 1999-04-07 2000-07-18 Chandon Prasad Histidyl-proline diketopiperazine and method of use
US6689765B2 (en) * 1999-05-04 2004-02-10 Schering Corporation Piperazine derivatives useful as CCR5 antagonists
JP2000327575A (ja) 1999-05-26 2000-11-28 Teika Seiyaku Kk ジケトピペラジン誘導体含有炎症疾患治療剤および新規なジケトピペラジン誘導体
US6451224B1 (en) * 1999-07-21 2002-09-17 The Dow Chemical Company Stable free-flowing solid chelants
DE19937721A1 (de) 1999-08-10 2001-02-15 Max Planck Gesellschaft Neue Diketopiperazine
AU1468001A (en) 1999-11-12 2001-06-06 Wyeth Branched adamantyl and noradamantyl aryl- and aralkylpiperazines with serotonin 5-HT1a activity
AU1624801A (en) * 1999-11-19 2001-05-30 Corvas International, Inc. Plasminogen activator inhibitor antagonists related applications
US20050096323A1 (en) * 1999-11-30 2005-05-05 Novoscience Pharma Inc. Diketopiperazine derivatives to inhibit thrombin
EP1260230A4 (en) 2000-02-29 2008-08-06 Chugai Pharmaceutical Co Ltd LONG-TERM STABILIZED PREPARATIONS
DE10019879A1 (de) * 2000-04-20 2001-10-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung
US7288545B2 (en) * 2000-05-09 2007-10-30 Angiorx Corporation Piperazinedione compounds
CN100522949C (zh) * 2000-05-09 2009-08-05 安新药物开发股份有限公司 哌嗪二酮类化合物
DE10026998A1 (de) 2000-05-31 2001-12-13 Fresenius Kabi De Gmbh Verfahren zur Herstellung einer kosmetischen Zusammensetzung, die humanes Serum Albumin umfasst, welches aus transgenen nicht-menschlichen Säugern erhalten wurde
EP1289990A1 (en) * 2000-06-08 2003-03-12 Lilly Icos LLC Tetracyclic diketopierazine compounds as pdev inhibitors
US7175844B2 (en) * 2000-07-18 2007-02-13 Joslin Diabetes Center, Inc. Methods of modulating fibrosis
CZ20002681A3 (cs) 2000-07-21 2002-03-13 Ev®En Ing. Csc. Kasafírek Cyklické tyrosinové dipeptidy
CZ20002680A3 (cs) 2000-07-21 2002-03-13 Ev®En Ing. Csc. Kasafírek Cyklické alkylthiopeptidy
GB2382346B (en) * 2000-08-04 2004-08-11 Dmi Biosciences Inc Method of synthesizing diketopiperazines
US20070208087A1 (en) * 2001-11-02 2007-09-06 Sanders Virginia J Compounds, compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
US6815214B2 (en) * 2000-12-29 2004-11-09 Celltech R & D, Inc. Pharmaceutical uses and synthesis of diketopiperazines
GB2372740A (en) 2001-01-17 2002-09-04 Xenova Ltd Diketopiperazines
AU2002225219A1 (en) 2001-01-26 2002-08-06 Oxford Glycosciences (Uk) Ltd Diagnosis and treatment of multiple sclerosis
EP1372571A4 (en) 2001-03-20 2006-06-07 New Century Pharmaceuticals METHOD AND COMPOSITIONS FOR OPTIMIZING THE STABILITY OF BLOOD AND TISSUES CONFERRED BY CAMPTOTHECIN AND OTHER THERAPEUTIC COMPOUNDS BINDING ALBUMIN
JP2004535381A (ja) * 2001-04-13 2004-11-25 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド ｃ−ＪｕｎＮ末端キナーゼ（ＪＮＫ）および他のプロテインキナーゼのインヒビター
CA2446380A1 (en) * 2001-05-08 2002-11-14 Yale University Proteomimetic compounds and methods
US7368421B2 (en) * 2001-06-27 2008-05-06 Probiodrug Ag Use of dipeptidyl peptidase IV inhibitors in the treatment of multiple sclerosis
WO2003032809A2 (en) 2001-10-15 2003-04-24 The Medstar Research Institute Modulation of akt-dependent response to prevent restenosis
AU2002368202B2 (en) * 2001-11-02 2008-06-05 Insert Therapeutics, Inc Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
US20040063654A1 (en) * 2001-11-02 2004-04-01 Davis Mark E. Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
GB0128108D0 (en) 2001-11-23 2002-01-16 Astrazeneca Ab Therapeutic use
WO2003056026A1 (fr) 2001-12-27 2003-07-10 Ajinomoto Co., Inc. Procede de production de derives d'acide glutamique
RU2336072C2 (ru) * 2002-01-18 2008-10-20 Унилевер Нв Косметические композиции, содержащие циклическое дипептидное соединение
EP1497268A4 (en) * 2002-04-05 2006-01-18 Nitromed Inc NITROGEN OXIDE DISPENSER, COMPOSITIONS AND METHOD OF USE
ES2204294B2 (es) * 2002-07-02 2005-02-01 Universidade De Santiago De Compostela Nuevos antibioticos activos frente al vibrio anguillarum y sus aplicaciones en cultivos de peces, crustaceos, moluscos y otras actividades de acuicultura.
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US20040038865A1 (en) * 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US7919497B2 (en) * 2002-08-02 2011-04-05 Nereus Pharmaceuticals, Inc. Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use
NZ538433A (en) 2002-08-02 2008-02-29 Nereus Pharmaceuticals Inc Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof
KR20050042146A (ko) * 2002-08-06 2005-05-04 아플라겐 게엠베하 결합 분자
DE10238144A1 (de) * 2002-08-15 2004-02-26 Basf Ag Verwendung von Diketopiperazin-Derivaten als photostabile UV-Filter in kosmetischen und pharmazeutischen Zubereitungen
AU2003270087B2 (en) * 2002-09-03 2009-04-23 Georgetown University Akt inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA2500652A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-15 Dmi Biosciences, Inc. Diagnosis and monitoring of diseases
US7196169B2 (en) 2002-10-11 2007-03-27 Queen's University At Kingston Isolated post-translationally modified mammalian proteins for monitoring and diagnosing muscle damage
WO2004048345A2 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Novo Nordisk A/S 2,5-diketopiperazines for the treatment of obesity
PL2537524T3 (pl) * 2003-05-15 2017-01-31 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Leczenie chorób mediowanych przez komórki T
JP4838128B2 (ja) * 2003-07-30 2011-12-14 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ピペラジン誘導体および治療剤としてのその用途
US8067425B2 (en) * 2003-09-03 2011-11-29 Neuren Pharmaceuticals Limited Neuroprotective bicyclic compounds and methods for their use
US7376534B2 (en) * 2004-05-21 2008-05-20 Bea Systems, Inc. Watches and notifications
EP1768986A2 (en) 2004-06-29 2007-04-04 Amgen Inc. Furanopyrimidines
CN101035439B (zh) 2004-08-20 2013-02-06 普洛麦提生命科学有限公司 通过亲和色谱法进行的连续蛋白质分离和提纯方案
ATE540705T1 (de) 2005-09-21 2012-01-15 Surmodics Inc Überzüge und artikel mit natürlichen biologisch abbaubaren polysacchariden
US20080017576A1 (en) * 2006-06-15 2008-01-24 Rensselaer Polytechnic Institute Global model for optimizing crossflow microfiltration and ultrafiltration processes
US20080015265A1 (en) 2006-07-11 2008-01-17 Byron Rubin Methods of treating obesity using satiety factors
US8231929B2 (en) 2006-11-09 2012-07-31 Cook Medical Technologies Llc Medical device coating process
US20090038416A1 (en) 2007-08-07 2009-02-12 Aleta Behrman Bonner System and method for biological sample collection and analyte detection
CN101808515A (zh) 2007-09-25 2010-08-18 雅培制药有限公司 作为趋化因子受体拮抗剂的八氢并环戊二烯化合物
US20090163936A1 (en) 2007-12-21 2009-06-25 Chunlin Yang Coated Tissue Engineering Scaffold
US20100042206A1 (en) 2008-03-04 2010-02-18 Icon Medical Corp. Bioabsorbable coatings for medical devices
US8383124B2 (en) 2008-03-12 2013-02-26 Children's Hospital Medical Center Mobilization of hematopoietic stem cells
JP5856843B2 (ja) 2008-05-27 2016-02-10 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ジケトピペラジンを用いた医薬組成物
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
MX2012004793A (es) 2009-10-30 2012-07-20 Novozymes Biopharma Dk As Variantes de albumina.
JP2013537195A (ja) * 2010-09-07 2013-09-30 ディエムアイ アクイジション コーポレイション 疾患の治療
AU2011299353B2 (en) * 2010-09-07 2016-02-25 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diseases
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
ES2795803T3 (es) 2011-10-10 2020-11-24 Ampio Pharmaceuticals Inc Tratamiento de artropatía degenerativa
WO2013055749A1 (en) 2011-10-10 2013-04-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting
EA201490737A1 (ru) 2011-10-28 2014-09-30 Ампио Фармасьютикалз, Инк. Лечение ринита
JP3176478U (ja) 2012-04-11 2012-06-21 ネイス株式会社 運動用エアートランポリン
SG11201505715RA (en) 2013-02-01 2015-08-28 Ampio Pharmaceuticals Inc Methods for producing diketopiperazines and compositions containing diketopiperazines
CA2906864A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same
US10745475B2 (en) 2013-08-30 2020-08-18 Takeda Gmbh Antibodies neutralizing GM-CSF for use in the treatment of rheumatoid arthritis or as analgesics
US9956217B2 (en) 2014-08-18 2018-05-01 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of joint conditions
WO2016209969A1 (en) 2015-06-22 2016-12-29 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5732272A (en) * 1980-06-23 1982-02-20 Ortho Pharma Corp Diketopiperazine compound
JPS61112060A (ja) * 1984-11-02 1986-05-30 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ピペラジン化合物
WO2002011676A2 (en) * 2000-08-04 2002-02-14 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012056755; Ｅｕｒｏ．　Ｊ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｖｏｌ．２２７, 1995, ｐ．５２４-５２８ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2016515533A (ja) * 2013-03-15 2016-05-30 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 幹細胞の動員、ホーミング、増殖および分化のための組成物ならびにその使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
US9730924B2 (en) 2017-08-15
EP1622633A4 (en) 2010-02-17
CN103191410B (zh) 2015-03-04
JP2007500747A (ja) 2007-01-18
EP2799114A3 (en) 2015-02-18
HK1173669A1 (zh) 2013-05-24
HK1178810A1 (zh) 2013-09-19
KR20150080004A (ko) 2015-07-08
CN102210852A (zh) 2011-10-12
US11369598B2 (en) 2022-06-28
CN103191409A (zh) 2013-07-10
CN101947306B (zh) 2014-06-18
JP2014167014A (ja) 2014-09-11
WO2004103304A3 (en) 2005-07-07
KR20170038128A (ko) 2017-04-05
AU2004241101A1 (en) 2004-12-02
US20100190696A1 (en) 2010-07-29
CN104095851A (zh) 2014-10-15
ES2596180T3 (es) 2017-01-05
EP2517718A2 (en) 2012-10-31
US8969308B2 (en) 2015-03-03
US9707227B2 (en) 2017-07-18
HK1173394A1 (zh) 2013-05-16
US20160015705A1 (en) 2016-01-21
US20130065839A1 (en) 2013-03-14
US20120022004A1 (en) 2012-01-26
US20210121457A1 (en) 2021-04-29
CA2523467C (en) 2021-10-26
US20050119177A1 (en) 2005-06-02
KR20120091266A (ko) 2012-08-17
US20130079284A1 (en) 2013-03-28
CN103191410A (zh) 2013-07-10
US20180140598A1 (en) 2018-05-24
EP1622633B1 (en) 2016-02-24
HUE031620T2 (en) 2017-07-28
CN101947306A (zh) 2011-01-19
US20130072684A1 (en) 2013-03-21
AU2004241101B2 (en) 2010-05-13
EP2517718B1 (en) 2016-03-02
PL2537524T3 (pl) 2017-01-31
AU2010203293B2 (en) 2014-01-09
US20100143338A1 (en) 2010-06-10
IL231142A0 (en) 2014-03-31
US20220288062A1 (en) 2022-09-15
EP2517719B1 (en) 2016-03-30
EP2517721A3 (en) 2013-04-10
IL230815A0 (en) 2014-03-31
PT2537524T (pt) 2016-09-05
CN102727861B (zh) 2015-05-13
EP2537524B1 (en) 2016-07-06
AU2010203293A1 (en) 2010-08-12
ES2572454T3 (es) 2016-05-31
CA2523467A1 (en) 2004-12-02
EP2537524A3 (en) 2013-03-27
NZ576931A (en) 2010-12-24
CN102210852B (zh) 2016-10-19
US20100144611A1 (en) 2010-06-10
EP2517722A2 (en) 2012-10-31
CN103142599A (zh) 2013-06-12
EP2517722B1 (en) 2016-03-02
EP2799114A2 (en) 2014-11-05
HK1178427A1 (zh) 2013-09-13
IL171961A (en) 2014-02-27
WO2004103304A2 (en) 2004-12-02
US10828296B2 (en) 2020-11-10
EP2517718A3 (en) 2013-04-03
US8513196B2 (en) 2013-08-20
HK1203164A1 (en) 2015-10-23
HK1148690A1 (en) 2011-09-16
CA3050734A1 (en) 2004-12-02
US20130071436A1 (en) 2013-03-21
US8324167B2 (en) 2012-12-04
EP1622633A2 (en) 2006-02-08
KR20060022659A (ko) 2006-03-10
CN102727861A (zh) 2012-10-17
HK1203056A1 (en) 2015-10-16
EP2517721A2 (en) 2012-10-31
IL230815A (en) 2017-11-30
US8962568B2 (en) 2015-02-24
ES2575563T3 (es) 2016-06-29
US7732403B2 (en) 2010-06-08
EP2517722A3 (en) 2013-04-24
IL231142A (en) 2016-10-31
DK2537524T3 (en) 2016-10-24
NZ542886A (en) 2009-06-26
EP2517719A1 (en) 2012-10-31
US20130071448A1 (en) 2013-03-21
ES2579635T3 (es) 2016-08-12
US8551953B2 (en) 2013-10-08
KR20120101164A (ko) 2012-09-12
IL171961A0 (en) 2006-04-10
US8183209B2 (en) 2012-05-22
JP6102822B2 (ja) 2017-03-29
US20200030321A1 (en) 2020-01-30
EP2537524A2 (en) 2012-12-26
ES2572975T3 (es) 2016-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6102822B2 (ja) Ｔ細胞媒介性疾患の処置
AU2013270553B2 (en) Treatment of t-cell mediated diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20121030

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20130128

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20130131

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130430

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20131029

A711 Notification of change in applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711

Effective date: 20140124

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20140127

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20140213

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140708