DE4201147A1 - Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen - Google Patents

Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen

Info

Publication number
DE4201147A1
DE4201147A1 DE19924201147 DE4201147A DE4201147A1 DE 4201147 A1 DE4201147 A1 DE 4201147A1 DE 19924201147 DE19924201147 DE 19924201147 DE 4201147 A DE4201147 A DE 4201147A DE 4201147 A1 DE4201147 A1 DE 4201147A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
thieno
triazolo
allergic rhinitis
web
allergic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19924201147
Other languages
English (en)
Inventor
Burkhard Dr Blank
Hans-Michael Dr Brecht
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim GmbH
Original Assignee
Boehringer Ingelheim GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim GmbH filed Critical Boehringer Ingelheim GmbH
Priority to DE19924201147 priority Critical patent/DE4201147A1/de
Publication of DE4201147A1 publication Critical patent/DE4201147A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft die Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur Behandlung der allergischen Rhinitis und verwandter Indikationen.
PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur werden als wertvolle pharmakologisch aktive Verbindungen angesehen und finden großes Interesse bei der Suche nach neuen Behandlungsmethoden.
Es konnte jetzt gezeigt werden, daß Hetrazepine wertvolle Eigenschaften bei der Behandlung von allergischen Reaktionen der Nasenschleimhaut (allergische Rhinitis) und der Bindehaut (allergische Konjunktivitis) aufweisen.
Aus dem Stand der Technik sind zahlreiche Arzneimittel, z. B. Corticoide oder Antihistaminika bekannt, die zur Verminderung der unangenehmen Begleiterscheinungen der allergischen Rhinitis verwendet werden; diese weisen jedoch in vielen Fällen unangenehme Nebenwirkungen auf. Antihistaminika können beispielsweise stark sedierend wirken.
Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Rhinitis und verwandter Indikationen, wie z. B. allergische Konjunktivitis zur Verfügung zu stellen. Es war eine weitere Aufgabe ein Arzneimittel zur Behandlung der allergischen Rhinitis oder der allergischen Konjunktivitis mit weniger Nebenwirkungen zur Verfügung zu stellen.
Diese Aufgabe wird durch die Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur gelöst.
Weil die Symptome der allergischen Konjunktivitis oft zusammen mit denen der allergischen Rhinitis vorkommen, die Mechanismen (z. B. Einstrom von Eosinophilen und anderer Zellen, die allergische Reaktionen auslösen) ähnlich sind und derzeitige Therapeutika (z. B. Antihistaminica, Dinatrium Cromoglycat oder Steroide) ähnlich sind, ist davon auszugehen, daß PAF-Antagonisten ebenfalls zur Behandlung der allergischen Konjunktivitis geeignet sind.
Bekannte PAF-Antagonisten sind beispielsweise Y 20411, Y 24180, RO 244736, E 6123 und als PAF-Antagonisen mit hetrazepinoider Struktur werden substituierte Hetrazepine der allgemeinen Formel I
verstanden. Sie sind aus dem Stand der Technik bekannt, so z. B. aus den europäischen Patentanmeldungen EP-A-01 76 927, EP-A-01 76 928, EP-A-01 76 929, EP-A-01 94 416, EP-A-02 30 942, EP-A-02 40 899, EP-A-02 54 245, EP-A-02 55 028, EP-A-02 68 242, EP-A-02 79 681, EP-A-02 84 359, EP-A-02 91 594, EP-A-02 98 466, EP-A-03 15 698, EP-A-03 20 992, EP-A-03 42 456, EP-A-03 38 992, EP-A-03 28 924, EP-A-03 42 587, EP-A-03 38 993, EP-A-03 67 110, EP-A-03 68 175, EP-A-03 87 613, EP-A-04 07 955, und auch aus den deutschen Offenlegungsschriften DE 40 10 361, 40 10 316, 40 15 137, auf die hiermit inhaltlich Bezug genommen wird.
Von besonderem Interesse sind hierbei Hetrazepine der allgemeinen Formel
worin
R1 Wasserstoff, eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, die gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert sein kann, ein Cyclopropylgruppe, eine Cyclobutylgruppe, eine Cyclopentylgruppe, eine Cyclohexylgruppe, Halogen, bevorzugt Chlor und Brom;
R2 einen Rest der Formel
worin A eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit n Kohlenstoffatomen, wobei n eine der Zahlen 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 oder 8
R6 und R7, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Phenyl, substituiertes Phenyl, eine gegebenenfalls substituierte Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe mit 1 bis 10 - bevorzugt 1-4 - Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy, Nitro, Phenyl, substituiertes Phenyl, Amino, substituiertes Amino, C1 bis C8- bevorzugt C1 bis C4-Alkoxy substituiert sein kann;
R6 oder R7 ein gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierter, gesättigter oder ungesättigter über ein Kohlenstoffatom oder Stickstoff gebundener 5-, 6- oder 7-gliedriger heterocyclischer Ring; oder
R6 und R7 zusammen mit dem Stickstoffatom einen gesättigten oder ungesättigten gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten 5-, 6- oder 7-Ring, der als weitere Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten kann, wobei jedes weitere Stickstoffatom durch eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Methyl, substituiert sein kann;
R8 Phenyl, substituiertes Phenyl;
R9 Wasserstoff, C1 bis C4 Alkyl;
R3 Wasserstoff,
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4 - Alkyl, bevorzugt Methyl, gegebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert oder
R2 und R3 bilden zusammen einen ankondensierten fünf- oder sechsgliedrigen Ring der Formel
worin Ra einen Rest der Formel
worin A, R6, R7, R8 und R9 die zuvor genannte Bedeutung aufweisen und R10 C1-C4-Alkyl oder Cyclopropyl,
R4 Phenyl, wobei der Phenylring ein- oder mehrfach, bevorzugt Halogen, Nitro und/oder Trifluormethyl substituiert sein kann;
R5 Wasserstoff, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, bevorzugt Methyl, gebenenfalls durch Hydroxy oder Halogen substituiert bedeutet und X Stickstoff oder CH bedeuten können.
Bevorzugt sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel 1, worin
mit
Ra = CONR6R7 besonders bevorzugt ist R6/R7 = C3H7 oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Morpholinorest bedeuten.
R5 = Wasserstoff, oder Methyl
R4 = ortho Chlorphenyl.
Als Alkylgruppen (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden beispielsweise genannte: Methyl, Ethyl, Propyl, iso-Propyl, Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, iso-Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Dekanyl.
Als Alkenylgruppen werden beispielsweise oben genannte Alkylgruppen bezeichnet soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen, wie zum Beispiel Vinyl (soweit keine unbeständigen Enamine gebildet werden), Propenyl, iso-Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl.
Als Alkinylgruppen werden beispielsweise oben genannte Alkylgruppen bezeichnet, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen, wie zum Beispiel Propargyl, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl.
Als Cycloalkylreste mit 3-6 Kohlenstoffatomen werden beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl bezeichnet, die durch verzweigtes oder unverzweigtes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, und/oder Halogen substituiert sein können.
Beispielhaft für substituiertes Phenyl werden genannt:
3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 3-Bromphenyl,
4-Bromphenyl, 4-Fluormethylphenyl,
2-Chlorphenyl, 2-Bromphenyl, 3-Fluorphenyl,
2,3-Dichlorphenyl, 2-Methylphenyl, 4-Methylphenyl,
3-Ethylphenyl, 4-Propylphenyl, 4-Isopropylphenyl,
4-Butylphenyl, 4-tert.Butylphenyl, 4-Iso-butylphenyl,
4-Pentylphenyl, 2,4-Dimethylphenyl,
2-Trifluormethylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl,
4-Trifluormethylphenyl, 2-Methoxyphenyl,
4-Methoxyphenyl, 3-Ethoxyphenyl, 2-Propoxyphenyl,
4-Butoxyphenyl, 2,4-Dimthoxyphenyl,
3,4,5-Trimethoxyphenyl,
2-Chlorbenzyl, 2,3-Dichlorbenzyl, 2-Methylbenzyl,
2-Trifluormethylbenzyl, 4-Methoxybenzyl,
3,4,5-Trimethoxybenzyl, 2-(2-Chlorphenyl)ethyl,
Beispiele für gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte heterocyclische 5-, 6- oder 7-gliedrige Ringe bzw. Heteroaryleste sind:
Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, 2-Methylpyrrolidin, 3-Methylpyrrolidin, Piperidin - gegebenenfalls durch C1-C4 Alkyl ein- oder mehrfach substituiert - Piperazin, N-Methylpiperazin, N-Ethylpiperazin, N-N-Propylpiperazin, N-Benzylpiperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Imidazol, Imidazolin, Imidazolidin, Triazol, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazin, 1, 2, 3, 4 - Tetrazin, 1, 2, 3, 5 - Tetrazin, 1, 2, 4, 5 - Tetrazin - wobei die genannten Heterocyclen durch Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen - bevorzugt Methyl - substituiert sein können.
Als heterocyclische Reste, die über ein Kohlenstoffatom verknüpft sein können, werden beispielsweise Thiophen, 2-Methylthiophen, Furan, Tetrahydrofuran, 2-Methyltetrahydrofuran, Tetrahydrofuan, 2-Hydroxymethylfuran, α-Pyran, γ-Pyran, 1,3-Dioxolan, 1,2-Oxathiolan, 1,2-Oxathiepan, Tetrahydro-pyran, Thiolan, 1,3-Dithian, 1,3-Dithiolan, 1,3-Dithiolen, genannt, wobei der Heterocyclus durch C1-C4 Alkyl, C1-C4 Alkoxy oder Halogen substituiert sein kann.
Als Heterocyclus im Rahmen der zuvor angegebenen Definition steht im allgemeinen auch für einen 5- bis 6-gliedrigen Ring, der als Heteroatome Sauerstoff, Schwefel und/oder Stickstoff enthalten kann, wie zum Beispiel Thienyl, Furyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyrazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Chinoxalyl, Thiozolyl, Benzothiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Benzooxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Benzimidazolyl, Pyrazolyl und Indolyl genannt.
Die oben beschriebenen PAF-Antagonisten eignen sich für die Anwendung gemäß der Erfindung. Hervorzuheben ist die Verwendung von 4-(2-Chlorphenyl)-9-methyl-2- [3(4-morpholinyl)-3-propanon-1-yl]-6H-thieno- [3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2086); 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8-[(4-mor­ pholinyl)carbonyl]-4H,7H-cyclopenta [4,5]thieno- [3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2170) oder das 6-(2-Chlorphenyl)-8,9-dihydro-1-methyl-8- [dipropylaminocarbonyl)-4H,7H-cyclopenta[4,5]- thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepin (WEB 2347) sowie der in den oben genannten Europaanmeldungen hervorgehobenen Verbindungen.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen, insbesondere die der allgemeinen Formel I, können bei perennialer Rhinitis wie auch bei saisonaler Rhinitis eingesetzt werden. Von besonderem Vorteil ist, daß die erfindungsgemäß genannten Verbindungen eine orale prophylaktische Behandlung der allergischen Rhinitis ermöglichen. Eine wirksame orale Dosis beträgt zwischen 10 und 100 mg 3× täglich, beispielsweise 3×10 mg, 3×40 mg oder 3×100 mg täglich.
Als besonders wirkungsvoll hat sich es erwiesen, wenn mit der Prophylaxe ca. 10-14 Tage vor Einsetzen der Pollensaison begonnen wird.
Die erfindungsgemäß vorgeschlagenen Verbindungen können aber auch therapeutisch zur Verminderung der Symptomatik bei allergischer Rhinitis angewendet werden.
Neben der oralen Applikation können die Verbindungen als Nasalspray appliziert werden, so z. B. als 0,3%ige wässerige Lösung - entsprechend 0.21 mg Wirkstoff pro Hub. Solche Lösungen werden üblicherweise mit Natriumchlorid isotonisch gestellt, mit Dihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat auf pH-6 eingestellt und enthalten ein Konservierungsmittel.
Am Beispiel des WEB 2086 wurde in klinischen Untersuchungen an ca. 180 Probanden der eindeutige Nachweis erbracht, daß die Verbindung eine Verminderung der Symptomatik bei der allergischen Rhinitis bewirkt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können oral, parenteral, als Zäpfchen, als Augentropfen oder nasal verabreicht werden. Die Verbindungen liegen hierbei als aktive Bestandteile in üblichen Darreichungsformen vor, z. B. in Zusammensetzungen, die im wesentlichen aus einem inerten pharmazeutischen Träger und einer effektiven Dosis des Wirkstoffes bestehen, wie z. B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Oblaten, Pulver, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Sirupe, Suppositorien usw. Eine wirksame Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt bei oraler Anwendung zwischen 1 und 100, vorzugsweise zwischen 10 und 40 mg/Dosis.
Die akuten Toxizitäten werden in der Literatur von zahlreichen PAF-Antagonisten angegeben. Aus diesen Daten geht hervor, daß die PAF-Antagonisten gut verträglich und praktisch untoxisch sind, so weist beispielsweise die Substanz WEB 2086 eine LD50 von 1960 mg/kg p.o., Substanz WEB 2170 eine LD50 von 4600 mg/kg p.o. auf.
Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Tabletten enthaltend 10 mg Substanz der Formel I
Zusammensetzung:
Substanz der Formel I 10,0 mg
Maisstärke 57,0 mg
Milchzucker 48,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4,0 mg
Magnesiumstearat 1,0 mg
120,0 mg
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Mischung wird durch ein Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite gedrückt und bei ca. 45°C getrocknet. Das trockne Granulat wird durch ein Sieb mit 1,0 mm-Maschenweite geschlagen und mit Magnesiumstearat vermischt. Die fertige Mischung preßt man auf einer Tablettenpresse mit Stempeln von 7 mm Durchmesser, die mit einer Teilkerbe versehen sind, zu Tabletten.
Tablettengewicht: 120 mg
Beispiel 2 Drag´es, enthaltend 5 mg Substanz der Formel I
Zusammensetzung:
Substanz der Formel I 5,0 mg
Maisstärke 41,5 mg
Milchzucker 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg
Magnesiumstearat 0,5 mg
80,0 mg
Herstellungsverfahren
Der Wirkstoff, Maisstärke, Milchzucker und Polyvinylpyrrolidon werden gut gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse drückt man durch ein Sieb mit 1 mm-Maschenweite, trocknet bei ca. 45°C und schlägt das Granulat anschließend durch dasselbe Sieb. Nach dem Zumischen von Magnesiumstearat werden auf einer Tablettiermaschine gewölbte Drag´ekerne mit einem Durchmesser von 6 mm gepreßt. Die so hergestellten Drag´ekerne werden auf bekannte Weise mit einer Schicht überzogen, die im wesentlichten aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Drag´es werden mit Wachs poliert.
Drag´egewicht: 130 mg
Beispiel 3 Tabletten, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I
Zusammensetzung:
Substanz der Formel I 50,0 mg
Calciumphosphat 70,0 mg
Milchzucker 40,0 mg
Maisstärke 35,0 mg
Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
200,0 mg
Herstellung
Die Substanz, Calciumphosphat, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässerigen Polyvinyl­ pyrrolidonlösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein Sieb mit 2 mm Maschenweite gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt. Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine gepreßt.
Beispiel 4 Kapseln, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I
Zusammensetzung:
Substanz der Formel I 50,0 mg
Maisstärke 268,5 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
320,0 mg
Herstellung
Substanz und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser befeuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magensiumstearat gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.
Beispiel 5 Suppositorien, enthaltend 50 m Substanz der Formel I
Zusammensetzung:
Substanz der Formel I 50 mg
Adeps solidus 1650 mg
1700 mg
Herstellung
Das Hartfett wird geschmolzen. Bei 40°C wird die gemahlene Wirksubstanz homogen dispergiert. Es wird auf 38°C abgekühlt und in schwach vorgekühlte Suppositorienformen ausgegossen.
Beispiel 6 Orale Suspension, enthaltend 50 mg Substanz der Formel I pro 5 ml
Zusammensetzung:
Substanz der Formel I 50 mg
Hydroxyethylcellulose 50 mg
Sorbinsäure 5 mg
Sorbit 70%ig 600 mg
Glycerin 200 mg
Aroma 15 mg
Wasser, ad 5 ml
Herstellung
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren Hydroxyethylcellulose gelöst. Nach Zugabe von Sorbitlösung und Glycerin wird auf Raumtemperatur abgekühlt. Bei Raumtemperatur werden Sorbinsäure, Aroma und Substanz zugegeben. Zur Entlüftung der Suspension wird unter Rühren evakuiert.
Beispiel 7 Lösung, enthaltend 1 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Substanz der Formel I 1 mg
Natriumchlorid 45 mg
Wasser für Injektions-ad 5 ml
Herstellung
Die Substanz I wird bei Eigen-pH in Wasser gelöst und Natriumchlorid als Isotenz zugegeben. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden.
Beispiel 8 Lösung, enthaltend 5 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Substanz der Formel I 5 mg
Natriumchlorid 45 mg
Wasser, ad 5 ml
Herstellung analog Beispiel 6.
Beispiel 9 Lösung, enthaltend 10 mg Substanz pro 5 ml
Zusammensetzung:
Substanz der Formel I 10 mg
Methylglucamin 35 mg
Glucofurol 1000 mg
Polyethylenglykol-Polypropylenglykol-Blockpolymer 250 mg
Wasser, ad 5 ml
Herstellung
In einem Teil des Wassers wird Methylglucamin gelöst und die Wirksubstanz unter Rühren in Lösung gebracht. Nach Zugabe der Lösungsmittel wird mit Wasser auf das Nennvolumen aufgefüllt.
Beispiel 10 Lösung, enthaltend 20 mg Substanz pro 10 ml
Zusammensetzung:
Substanz der Formel I 20,000 mg
Natriumchlorid 85,000 mg
Natriumdihydrogenphosphat @ × 2 H₂O 0,925 mg
Dinatriumhydrogenphosphat @ × 2 H₂O 1,320 mg
0,1 N NaOH ad pH 6
Wasser für Injektionszwecke ad 10 ml
Herstellung
Die obigen Bestandteile werden in Wasser gelöst und nach Filtration wird die Lösung in sterilisierte braune Ampullen abgefüllt.

Claims (11)

1. Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der allergischen Rhinitis und der allergischen Konjunktivitis.
2. Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur oralen prophylaktischen und therapeutischen Behandlung der allergischen Rhinitis und der allergischen Konjunktivitis.
3. Verwendung von PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur zur oralen Prophylaxe der allergischen Rhinitis und der allergischen Konjunktivitis.
4. Nasalspray zur Behandlung der allergischen Rhinitis enthaltend einen PAF-Antagonisten hetrazepinoider Struktur.
5. Verwendung nach Anspruch 1, 2, oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist ein Derivat eines Thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]­ diazepins, eines Cyclopenta[4,5]thieno [3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepins ist,
oder eines 2,3,4,5-Tetrahydro-8H-pyrido- [4,5]thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo- [4,3-a] [1,4]diazepins ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist WEB 2086 oder WEB 2170 verwendet wird.
7. Nasalspray nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß der PAF-Antagonist ein Derivat eines Thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo- [4,3-a] [1,4]- diazepins, eines Cyclopenta[4,5] thieno[3,2-f] [1,2,4]triazolo[4,3-a] [1,4]diazepins ist.
8. Nasalspray nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Web 2086 oder Web 2170 verwendet wird.
9. Nasalspray nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Y 20 411, Y 24 180, RO 24 4736, E 6123, BN 50 730, BN 50 739 oder BN 50 726 verwendet wird.
10. Verwendung nach Anspruch 1-5, dadurch gekennzeichnet, daß als PAF-Antagonist Y 20 411, Y 24 180, RO 24 4736, E 6123, BN 50 730, BN 50 739 oder BN 50 726 verwendet wird.
11. Augentropfen enthaltend eine der in einem der Ansprüche 1, 5, 6 oder 9 genannten Verbindungen.
DE19924201147 1992-01-17 1992-01-17 Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen Withdrawn DE4201147A1 (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924201147 DE4201147A1 (de) 1992-01-17 1992-01-17 Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19924201147 DE4201147A1 (de) 1992-01-17 1992-01-17 Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE4201147A1 true DE4201147A1 (de) 1993-07-22

Family

ID=6449721

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19924201147 Withdrawn DE4201147A1 (de) 1992-01-17 1992-01-17 Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE4201147A1 (de)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1004309A1 (de) * 1997-05-27 2000-05-31 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Israpafant enthaltende wässerige zusammensetzungen
JP2014532659A (ja) * 2011-10-28 2014-12-08 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 鼻炎の処置
US9730924B2 (en) 2003-05-15 2017-08-15 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of T-cell mediated diseases
US10039760B2 (en) 2000-08-04 2018-08-07 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1004309A1 (de) * 1997-05-27 2000-05-31 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Israpafant enthaltende wässerige zusammensetzungen
EP1004309A4 (de) * 1997-05-27 2001-01-17 Senju Pharma Co Israpafant enthaltende wässerige zusammensetzungen
US10039760B2 (en) 2000-08-04 2018-08-07 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
US9730924B2 (en) 2003-05-15 2017-08-15 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of T-cell mediated diseases
US10828296B2 (en) 2003-05-15 2020-11-10 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of T-cell mediated diseases
US11369598B2 (en) 2003-05-15 2022-06-28 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of T-cell mediated diseases
JP2014532659A (ja) * 2011-10-28 2014-12-08 アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 鼻炎の処置
US10881710B2 (en) 2011-10-28 2021-01-05 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rhinitis

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0176927B1 (de) Diazepine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen mit Plättchen aktivierender Faktor (PAF)-antagonistischer Wirkung
DE3435974A1 (de) Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
EP1285653A1 (de) Verwendung von alpha/1L-Agonisten zur Behandlung der Harninkontinenz
EP1626967A1 (de) Substituierte pyrazole
DE4010528A1 (de) Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine
EP0407955A1 (de) Neue Hetrazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE60103909T2 (de) 2-pyridinyl-6,7,8,9-tetrahydropyrimido[1,2-a]pyrimidin-4-on- und 7-pyridinyl-2,3-dihydroimidazo[1,2-a]pyrimidin-5 1honderivate
DE4219659A1 (de) Die Verwendung von PAF-Antagonisten in Kombination mit Anticholinergika
DE4128581A1 (de) Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis
DE4200610A1 (de) Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung der dysmenorrhea
DE19816882A1 (de) Triazolone mit neuroprotektiver Wirkung
DE4201147A1 (de) Verwendung von paf-antagonisten hetrazepinoider struktur zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen
EP0475204A2 (de) Neue hetrazepinoide Amide
EP1222193B1 (de) Imidazolderivate als phosphodiesterase vii-hemmer
DE2845406A1 (de) 1-arylalkylimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende formulierungen
DE3929763A1 (de) Paf-antagonisten zur herstellung eines arzneimittels, welches zur behandlung der durch verminderte ss-rezeptorstimulation verursachten herzkrankheiten geeignet ist
EP0314984A2 (de) Verwendung von 2-Pyrimidinyl-1-piperazin-Derivaten
DE4128288A1 (de) Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung und diagnose von cholestase und anderen krankheiten, die durch einen erhoehten lipoprotein-x spiegel gekennzeichnet sind
EP0384421A2 (de) Verwendung von PAF-Antagonisten zur Behandlung von pathologischen Blutgasveränderungen
DE4005421A1 (de) Verwendung von paf-antagonisten zur behandlung von pathologischen blutgasveraenderungen
EP1140098A2 (de) Tricyclische stickstoffheterocyclen als pde iv inhibitoren
DE3435972A1 (de) Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung
DE4132763A1 (de) Verbessertes verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen saeureamiden hetrazepinoider struktur
DE4201148A1 (de) Verwendung von 4-(2-chlorphenyl)-9-methyl-2-(3(4-motpholinyl)-3-propanon-l-yl)-6h-thieno(3,2-f)(1,2,4)triazolo(4,3-a)(1,4)diazepin zur behandlung der allergischen rhinitis und verwandter indikationen
DE10031585A1 (de) 2-Aminoalkyl-thieno[2,3-d]pyrimidine

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination